EA004588B1 - Препарат, снижающий выделение пролактина - Google Patents

Препарат, снижающий выделение пролактина Download PDF

Info

Publication number
EA004588B1
EA004588B1 EA200100564A EA200100564A EA004588B1 EA 004588 B1 EA004588 B1 EA 004588B1 EA 200100564 A EA200100564 A EA 200100564A EA 200100564 A EA200100564 A EA 200100564A EA 004588 B1 EA004588 B1 EA 004588B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
prolactin
compound
ring
following formula
release
Prior art date
Application number
EA200100564A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100564A1 (ru
Inventor
Вольфганг Вутке
Хубертус Ярри
Михаель Поп
Волкер Кристоффель
Барбара Шпенглер
Original Assignee
Бионорика Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бионорика Аг filed Critical Бионорика Аг
Publication of EA200100564A1 publication Critical patent/EA200100564A1/ru
Publication of EA004588B1 publication Critical patent/EA004588B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к препарату, снижающему выделение пролактина и содержащему по меньшей мере один бициклический дитерпен типа лабдана или клероданагде R1=Н, С-С-алкил или С-С-ацил.

Description

Настоящее изобретение относится к препаратам, снижающим выделение пролактина.
Экстракты из УДех адпиз-сазШз (адпиз сазШз, сйаз1е 1гее) давно используют в медицине природных средств для лечения предменструального синдрома. Непосредственно перед началом менструации пациентки часто жалуются на ощущение напряжения в грудных железах, которое клинически сопровождается повышенным выделением пролактина.
Экстракты из УДех адпиз-сазШз обладают особенностью снижать выделение пролактина, что можно подтвердить известными способами клинически и фармакологически. Неоднократно предпринимались попытки определить или даже выделить вещества, содержащиеся в УДех адпиз-сазШз, ответственные за ослабление предменструального синдрома.
Так, диссертация Даниэля Бергера (Т)ате1 Вегдег) на тему: УДех адпиз-сазШз: очевидная безопасность и эффективность для лечения предменструального синдрома, принципы и механизмы воздействия новой разработки экстракта, защищенная 13 января 1998г. на факультете философии и естественных наук Базельского университета, рассматривает различные аспекты УДех адпиз-сазШз.
В данной диссертации рассмотрен целый ряд различных компонентов, которые могут быть приняты во внимание для объяснения фармакологических свойств препарата.
Так, аукубин гликозидов иридоида, агнусид и евростосид были обнаружены в препаратах, полученных как из листьев, так и из плодов УДех адпиз-сазШз.
Кроме того, из плодов можно выделить кастицин липофильных флавонолов, пендулитин, хризоспленол Э и 3,6,7,4'-тетраметиловый эфир 6-гидроксикаэмферола.
В данной работе указано также, что в плодах УДех адпиз-сазШз могут быть обнаружены прогестерон, α-гидроксипрогестерон, тестостерон и эпитестостерон.
Помимо этого, в плодах УДех адпиз-сазШз можно обнаружить 73 различных соединения, прежде всего - монотерпены, в частности αпинен, сабинен, β-фелландрен и 4-терпинеол, и сесквитерпены, в частности β-кариофиллен, алло-аромадендрен, гермакрен В, спатуленол и τ-кадинол.
Кроме классов веществ, указанных выше, в плодах УДех адпиз-сазШз можно обнаружить значительные количества жирных кислот, а, именно, предельных, мононепредельных и полинепредельных жирных кислот. Так, например, в плодах обнаружили α-линоленовую кислоту, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, линолевую кислоту и адреновую кислоту.
Дальнейшие исследования эфирного масла из плодов УДех ацть-са^Ш позволили обнару жить также присутствие дитерпенов. В указанной диссертации содержится информация о том, что из плодов УДех адпиз-сазШз выделили следующие дитерпены:
ротундифуран, витексилактон и 6β,7βдиацетокси-13-гидрокси-лабда-8,14-диен, структурные формулы которых представлены ниже:
6β,7β-диацетокси-13-гидрокси-лабда-8,14-диен
В данной работе содержится описание множество испытаний, проведенных для определения механизмов воздействия экстрактов, полученных из УДех адпиз-сазШз, а также для определения участия отдельных веществ или отдельного класса веществ для объяснения фармакологического воздействия всего экстракта.
Так например, проведены измерения на различных опиоидных рецепторах, на бензодиацепиновом рецепторе, на сайте повторного поглощения серотонина, на гистаминовом рецепторе Н1 и на допаминовом рецепторе ϋ2.
Для проверки результатов исследований связывания рецепторов на допаминовом рецепторе Э2 с фракциями из УДех адпиз-сазШз и установления при этом подлинно активных веществ в вышеуказанной работе были проведены опыты с известными компонентами УДех ацгиьса81из (чистые вещества). Эти чистые компоненты представляли собой аукубин, кастицин, гомоориентин, линолевую кислоту, лутеолин-7глюкозид, ориентин и дитерпеновый витексин, ротундифуран, а также 6β,7β-диацетокси-13гидрокси-лабда-8,14-диен.
Однако в диссертации на странице 154 в главе 2.3.4.5 ясно указано, что ни одно из испытанных веществ не имело достаточно низкого значения 1С50, чтобы объяснить участием одного этого вещества активность и, следовательно, фармакологическое действие всего экстракта или липофильной гексановой фракции Уйех адпиз-еазШз. По данным других литературных источников, известны следующие соединения, выделенные из Уйех адпиз-еазШз и обладающие различными фармакологическими свойствами. Так, например, ротундифуран по данным Копйо Υ. е! а!., 8!ий1е8 оп !Ье Сопз1йиеп18 о£ УйехтоШпййоНа I.. Рй. СЬет. РЬагт. Ви11. (Токуо), 1986, 34, 11, 4829-4932, ингибирует пролиферацию лейкоцитов, см. также Гоой & СЬет1са1 Тох1со1о§у, 38, 861-865 (2000). Ко У. С., Капд Т.Н., 1.ее 8й., К1т Υ.Ο, Иее В.Н.; склареол имеет антифунгицидную активность, по данным Ма1е8 Ζ., В1а/е\пс11 N. Сотрозйюп о£ !Ье еззеп£1а1 ой о£ Уйех адпи8-сас!и8 Ь.£. гозеа £гаЙ8, РЬагта/к', Вй.53, 1998, раде8 728-729, лариксол ацетат используется как ароматическое вещество (У О 96/24684), 7-а-гидроксиманул применяют как диуретик (ОЬ8ак1, Ауит1 е! а1. ТЬе 1зо1аИоп апб т у1уо ро!еп! ап!йитот асйуйу о£ с1егойапе ййегрепоП £гот !Ье о1еогезт о£ !Ье Вга/Шап тей1ста1 р1ап!, Сорайега 1апдзйот£й Ие8£оп' Вюодт. Мей. СЬет. Ие!!., 1994, 4(24), 288992 1994, ХР000913600), (+) хардвиковая кислота эффективна в лечении язвы желудка, а также, по данным ОЙ8ак1, Ауит1 (соединение 2) имеет противоопуховую активность, и по данным СЬеп, ΖΙκί^-Ι’ιι^ (СЬеп, ΖΙκί^-Ι’ιι^ е! а1. 8!ий1е8 оп !Ье ап!йитот, ап!1Ьас!ег1а1, апй \оипй-Ьеа1тд рторетйез о£ йгадоп'з Ь1оой, Р1ап!а Мей. СЬет. Ьей., 1994, 60(6), 541-5, 1994, радез 1469-1470, ХР000913598) (соединение 3) используется в качестве антибактериального и ранозаживляющего средства, кролехиниковая кислота используется в качестве антибактериального и ранозаживляющего средства (соединение 6,) отриваиковая кислота, по данным К.О1А8 (Кщаз, А. е! а1. 8тоо!Ь ти8с1е-те1ахтд сотроипйз £гот 1)ойопаеа У18соза, Р1ап!а Мей., Вй. 62, №. 2, 1996, радез 154-159, ХР000913597, левая колонка, предпоследний параграф, левая колонка и правая колонка, соединение 3) имеет слабое спазмолитическое действие, а также оказывает антимикробное и противовоспалительное действие и эффективна в лечении ревматизма, лихорадки, кашля, и т.п., энт-15,16,эпокси-9а-Нлямбда-13(16),14-диен-33,8а-диол имеет смазмолитическое действие, см. там же, Кщаз с. 156, левая колонка, предпоследний параграф, левая колонка и правая колонка, соединение 4), солидагенон (Ап!Ьопзеп, Т. е! а1. Сопз!йиеп!8 о£ зо11йадо 8рес1е8, ТейаЬейтоп, 1970, 26(13), 3091-7, с.3092, соединение 1) используется в качестве гомеопатического средства, повышающего иммунитет, а 63,73-диацетокси-13-гидроксилабда-8,14-диен (Вегдег И. Уйех адпи8-са8!и8: ипЬейепкИсЬкей апй УпУаткеП Ье1т ргатеп8!ие11еп 8упйгот, Уп+ргт/циеп апй УйктесЬаШ8теп ете8 пей еп!\1ске1!еп Ех!гак!е8, 13.1.1998, И188ег!а!1оп, РЬйо8орЬ18сЬ№!иг\188еп8сЬа£!11сЬе РакиЙа! йег итует8Йа! Ва8е1, с.29, фиг. 3,4) описаны в той же диссертации Вегдег'а. Однако в указанных источниках отсутствуют сведения об эффективности данных индивидуальных соединений в отношении предменструального синдрома.
Исходя из вышесказанного, задачей настоящего изобретения является получение чистых веществ из плодов Уйех адпи8-са8!и8 с тем, чтобы можно было получить лекарственный препарат для лечения предменструального синдрома в фармацевтическом составе.
Эта задача решена посредством лекарственного препарата по п.1, а также с помощью новых веществ по пп.10 и 12 формулы изобретения.
В рамках настоящего изобретения авторы неожиданно установили, что соединения класса бициклических дитерпенов вызывают снижение выделения пролактина в культивированных клетках гипофиза крыс. Весьма вероятно, что такой механизм можно перенести на человека.
При этом имеющие активность дитерпены могут иметь скелетную структуру как лабданового, так и клероданового типа:
Клеродановая структура
В частности, установлено, что эффект снижения выделения пролактина в культивированных клетках гипофиза можно получить с помощью обладающих низкой цитотоксичностью соединений, описанных в п.1 формулы изобретения. Такие соединения могут быть представлены в виде препарата, снижающего выделение пролактина и содержащего по меньшей мере один бициклический дитерпен типа лабдана или клеродана в соответствии по меньшей мере с одной из общих формул (I), (II), (III) и (ГУ):
где К1=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом кольца А и/или В в случае общих формул (I) или (II) могут иметь замещения в позиции 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 или 9 по меньшей мере одним радикалом ОХ, где Х=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом кольца А и/или В в случае общих формул (III) или (IV) могут иметь замещения в позиции 1, 2, 3, 4, 6, 7 или 8 по меньшей мере одним радикалом ОХ, где Х=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом по меньшей мере один атом углерода в позиции 17, 18, 19 и 20 может быть замещен радикалом ОХ, где Х=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом по меньшей мере одна группа СН3 в позиции 17, 18, 19 и 20 может быть замещена группой СООН, при этом по меньшей мере одна из позиций кольца 1, 2, 3, 6 или 7 может являться кетоновой группой, и при этом по меньшей мере одна двойная связь может присутствовать в позициях кольца 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) формул (I) и (III), и при этом по меньшей мере одна двойная связь может присутствовать в позициях кольца
1,2, 3, 6, 7, 8, 8(17) формулы (II) и 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) формулы (IV), за исключением следующих соединений: лариксолацетат, 7а-гидроксиманоол, (+)хардвиковая кислота, кролехиновая кислота, отриваиковая кислота, энт-15,16-эпокси-9аН-лабда13(16)14-диен-3в,8а-диол и метиловый эфир 15,16-эпокси-8(17),14,16-лабдатриеновой-19кислоты.
Кроме того, следующие соединения являются предпочтительными вариантами реализа-
а также клерода-У,14-диен-13-ол, где Υ-позиция кольца 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 или 8(17), и клеродаЛ'',/,14-1риен-13-ол, где Υ или Ζпозиция кольца 1, 3 или 1, 4(18) или 1, 6 или 1, 7 или 1, 8(17) или позиция кольца 2, 4(18) или 2, 6 или 2,7 или 2,8(17) или позиция кольца 4(18), 6 или 4(18), 7, или 4(18), 8(17) или позиция кольца 6,8(17).
Оказалось возможным обогатить и охарактеризовать аналогичные соединения из водноэтанольного экстракта, полученного из плодов Уйех адии8-са8!и8 путем фракционированной липофильной экстракции, и определить их структуры.
Экстракция с высоко липофильными растворителями, в частности с углеводородами С5Сю, имеющими цепь средней длины, например, с н-гексаном, давала особенно сильный эффект снижения содержания пролактина. Кроме того, экстракция из плодов Уйех адпиз-савШв со сверхкритическим диоксидом углерода позволяла получать существенное усиление принципов воздействия, которые можно было объяснить наличием соединений, соответствующих формулам 1-1У.
Все соединения согласно настоящему изобретению, структурные формулы которых представлены выше, препятствуют выделению пролактина в лактотропных клетках гипофиза крыс.
В отдельных исследованиях по определению цитотоксичности было установлено, что все соединения, выделенные и описанные в соответствии с изобретением, проявляют низкую цитотоксичность. Этот факт делает их особенно привлекательными для получения фармацевтических составов.
Кроме того, было установлено, что указанные вещества также связываются с рекомбинантным допаминовым рецептором Ό2 человека.
Другие достоинства и отличительные признаки настоящего изобретения будут понятны из описания вариантов его реализации и прилагаемой фигуры, при этом данная фигура показывает влияние бициклических дитерпенов на выделение пролактина из культивированных клеток гипофиза крыс.
Этанольный экстракт из плодов Адш сак11 получают способами, известными как мацерация или перколяция с органическим растворителями или смесью органических растворителей с водой или со сверхкритическим диоксидом углерода.
При этом предпочтительно используют смеси этанола с водой в соотношении от 50:50 до 90:10 при температуре от 20 до 60°С.
Полученный таким способом экстракт распределяют между двумя несмешивающимися фазами, имеющими различные полярности. При этом алканы, галогенированные углеводороды, кетоны и сложные эфиры используют в качестве липофильной фазы, а спирты и воду - в качестве гидрофильной фазы. Предпочтительно используют одинаковые объемы алканов С5-С7 и смесей этанола и воды в соотношении от 1:2 до 1:10.
Липофильная фаза обеспечивает снижение активности пролактина и может быть дополнительно очищена известными способами, в частности, жидкостной хроматографией высокого давления и препаративной тонкослойной хроматографией.
Из 1 кг размолотых плодов Уйех Адпиз са81и8 получили экстракт путем перколяции с 10 л смеси этанола и воды в соотношении 6/4 по объему. Полученный из этого загустевший экстракт, имеющий сухой остаток 1,75 г, распределили в делительной воронке между 375 мл 15% Е1ОН и 375 мл н-гексана, н-гексановую фазу удалили и снова экстрагировали водную фазу путем встряхивания с н-гексаном.
После концентрирования при пониженном давлении из объединенных гексановых фаз получили осадок 300 мг.
После этого осадок, полученный указанным образом, отделили посредством жидкостной хроматографии высокого давления. Для этого использовали колонку, имеющую размеры 21,4х300 мм, с материалом С-18, имеющим размер частиц 8 мм, в качестве стационарной фазы. Хроматографию проводили в потоке 10 мл/мин смеси ацетонитрил/вода 60/40 в качестве растворителя. После загрузки образца содержание ацетонитрила линейно увеличивалось до 100% в течение 60 мин.
Все дитерпены элюировали в объеме от 350 до 450 мл. Из 300 мг гексановой фазы получили примерно 38 мг смеси дитерпенов. Дитерпены собирали соответствующим образом в форме фракций.
Дальнейшую очистку смеси дитерпенов, полученной указанным образом, провели посредством препаративной тонкослойной хроматографии на слоях силикагеля толщиной 1 мм с различными добавками, повышающими текучесть, в соответствии с описанием, приведенным ниже для отдельных образцов. Определение проводили с реагентом из анисового альдегида (ΌΑΒ 10, 1997). Зоны чистых детерпенов на тонкослойной пластинке элюировали с помощью смеси хлороформа и метанола и анализировали посредством масс-спектрометрии хроматографии связанного газа.
Препарат 98-146 (обозначен 146 на прилагаемой фигуре):
в-ацетокси-9а-гидрокси-15,16-эпокси
13(16),14-лабдадиен (ротундифуран)
Добавка, повышающая текучесть: хлороформ/метанол 95/5
Величина Κί: 0,75
Характеристические фрагменты непроизводного вещества в ОС-М8 (газовая хроматография - масс-спектрометрия ): т/х=362 [М]+, 344, 302, 287, 284, 207, 150, 135, 95, 81.
Препарат 98-119 (обозначен 119 на фиг. 1): Клерода -у,14,-диен-13-ол
Добавка, повышающая текучесть: хлороформ/метанол 95/5
Величина ВГ: 0,63
Характеристические фрагменты непроизводного вещества в СС-М8:
тА=290 [М]+, 272, 257, 243, 229, 191, 189,
Препарат 98-153 (не показан на фиг. 1): х,13-дигидрокси-14-лабден
Добавка, повышающая текучесть: хлороформ/метанол 95/5
Величина ВГ: 0,37
Характеристические фрагменты непроизводного вещества в ОС-М8:
тА=290 [М-Н20]+, 275, 272, 257, 191, 177
Препарат 98-152 (не показан на фиг. 1):
β,7 β-диацетокси-13-гидрокси-лабда-8,14диен
Добавка, повышающая текучесть: хлороформ/метанол 99/1
Длина потока 16 см, повторение 3х
Величина ВГ: 0,5
Характеристические фрагменты непроизводного вещества в ОС-М8:
тА=346 [М-60]+, 307, 304, 286, 247, 205,
Препарат 98-166 (обозначен 166 на фиг. 1):
х-гидрокси-у-кето-15,16-эпокси-13(16),14лабдадиен
Добавка, повышающая текучесть: хлороформ/н-гексан 90/10
Повторение 3х, длина потока 16 см
Величина ВГ: 0,74
Характеристические фрагменты непроизводного вещества в ОС-М8:
тА=318 [М]+, 300, 285, 193, 166, 95, 81
Препарат 98-167 (обозначен 167 на фиг. 1):
х-ацетокси-у-13-гидрокси-лабда-у,14-диен
Добавка, повышающая текучесть: хлороформ/н-гексан 90/10
Повторение 3х, длина потока 16 см Величина ВГ: 0,55
Характеристические фрагменты непроизводного вещества в ОС-М8:
тА=330 [М-Н20]+ 288, 270, 255, 249, 189,
Влияние на выделение пролактина:
Определение выделения пролактина из культивированных клеток гипофиза самцов крыс проведено согласно описанию 1аггу е! а1., Ехр1гетеп1а1 апб С11шса1 Епбосгто1о§у, Уо1. 102, (1994) 448-454. Дитерпены добавляли к клеточным культурам в растворе этанола. В качестве контрольных образцов использовали растворы с соответствующими концентрациями этанола и допамина.
Среднее значение измеренной концентрации пролактина в надосадочных слоях для клеток, выращенных в среде без добавок, было принято равным 100%. Дитерпены существенно снижают выделение пролактина. Результаты представлены на фиг. 1. На фигуре видно снижение выделения пролактина из культивированных клеток гипофиза крыс, вследствие влияния бициклических дитерпенов. В качестве контрольных образцов испытывали чистую среду, среду с добавкой этанола, а также среду с добавкой 10-4 молей допамина (=ИА-4М). Концентрация указана в мг дитерпена на 1 мл среды.

Claims (14)

1. Препарат, снижающий выделение пролактина и содержащий по меньшей мере один бициклический дитерпен типа лабдана или клеродана в соответствии по меньшей мере с одной из общих формул (I), (II), (III) или (IV) (I) (II) (III) (IV) где К1=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом кольца А и/или В в случае общих формул (I) или (II) могут иметь замещения в позиции 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 или 9 по меньшей мере одним радикалом ОХ, где Х=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом кольца А и/или В в случае общих формул (III) или (IV) могут иметь замещения в позиции 1, 2, 3, 4, 6, 7 или 8 по меньшей мере одним радикалом ОХ, где Х=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом по меньшей мере один атом углерода в позиции 17, 18, 19 и 20 может быть замещен радикалом ОХ, где Х=Н, С1-С3-алкил или С1-С3-ацил, при этом по меньшей мере одна группа СН3 в позиции 17, 18, 19 и 20 может быть замещена группой СООН, при этом по меньшей мере одна из позиций кольца 1, 2, 3, 6 или 7 может являться кетоновой группой, и при этом по меньшей мере одна двойная связь может присутствовать в позициях кольца 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) формул (I) и (III), и при этом по меньшей мере одна двойная связь может присутствовать в позициях кольца 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) формулы (II) и 1, 2, 3, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) формулы (IV), за исключением следующих соединений: лариксолацетат, 7а-гидрокси-маноол, (+)хардвиковая кислота, кролехиновая кислота, отриваиковая кислота, энт-15,16-эпокси-9аН-лабда13(16)14-диен-3в,8а-диол и метиловый эфир 15,16-эпокси-8(17), 14,16-лабдатриеновой-19кислоты.
2. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
3. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
4. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
5. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
6. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
7. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
8. Препарат по п.1, снижающий выделение пролактина и отличающийся тем, что содержит соединение, имеющее следующую формулу:
9. Применение соединения, охарактеризованного в пп.1-8, для получения препарата, снижающего выделение пролактина, для лечения предменструального синдрома, мастодинии и нарушений менструального цикла, в частности олиго- и аменореи.
10. Клерода-У,14-диен-13-ол, где Υ - позиция кольца 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 или 8(17).
11. Применение клерода^,14-диен-13-ола, где Υ - позиция кольца 1, 2, 3, 4(18), 6, 7 или 8(17) для получения препарата, снижающего выделение пролактина, или получения медикамента для лечения предменструального синдрома, мастодинии и нарушений менструального цикла, в частности олиго- и аменореи.
12. Клерода - Υ,Ζ,14-триен-13-ол, где Υ или Ζ - позиция кольца 1, 3 или 1, 4(18) или 1, 6 или 1, 7 или 1, 8(17) или позиция кольца 2, 4(18) или 2, 6 или 2, 7 или 2, 8(17) или позиция кольца 4(18), 6 или 4(18), 7 или 4(18), 8(17) или позиция кольца 6, 8(17).
13. Применение клерода - Υ,Ζ,14-тρиен-13ола, где Υ или Ζ - позиция кольца 1, 3 или 1, 4(18) или 1, 6 или 1, 7 или 1, 8(17) или позиция кольца 2, 4(18) или 2, 6 или 2, 7 или 2, 8(17) или позиция кольца 4(18), 6 или 4(18), 7 или 4(18), 8(17) или позиция кольца 6, 8(17) для получения препарата, снижающего выделение пролактина, или для получения медикамента для лечения предменструального синдрома, мастодинии и нарушений менструального цикла, в частности олиго- и аменореи.
14. Применение соединения, выбранного из группы, включающей соединения, имеющие следующие формулы:
в частности ротундифуран склареол, для получения препарата, снижающего выделение пролактина.
EA200100564A 1998-11-19 1999-11-05 Препарат, снижающий выделение пролактина EA004588B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853476A DE19853476A1 (de) 1998-11-19 1998-11-19 Prolaktin-senkendes Mittel
PCT/EP1999/008507 WO2000030623A2 (de) 1998-11-19 1999-11-05 Prolaktin-senkendes mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100564A1 EA200100564A1 (ru) 2001-10-22
EA004588B1 true EA004588B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=7888392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100564A EA004588B1 (ru) 1998-11-19 1999-11-05 Препарат, снижающий выделение пролактина

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6635672B1 (ru)
EP (1) EP1131061B1 (ru)
JP (1) JP4290889B2 (ru)
KR (1) KR100609765B1 (ru)
CN (1) CN1172664C (ru)
AT (1) ATE296623T1 (ru)
BR (1) BR9915514A (ru)
DE (2) DE19853476A1 (ru)
EA (1) EA004588B1 (ru)
ES (1) ES2241373T3 (ru)
HK (1) HK1037523A1 (ru)
PT (1) PT1131061E (ru)
UA (1) UA75864C2 (ru)
WO (1) WO2000030623A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005076748A2 (en) * 2004-02-13 2005-08-25 Janakiram Chodavarapu Therapeutic composition and method for preparing from dodonaea sp
CN101948453B (zh) * 2006-05-23 2012-05-23 山东绿叶制药有限公司 Neo-克罗烷型二萜化合物及其应用
EP2556829B1 (en) 2011-08-10 2015-08-19 Universität Leipzig Bicyclic labdane diterpenes for use in the treatment of TRPC6 associated diseases
WO2013072332A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-23 Givaudan Sa Methods of using antagonists of bitter taste receptors
CN103553919B (zh) * 2013-11-05 2014-12-31 成都中医药大学 一种萜类化合物及其制备方法和用途
CN103804330A (zh) * 2014-02-25 2014-05-21 中国药科大学 ent-半日花烷二萜衍生物的制备及抗肿瘤用途
CN105085449B (zh) * 2014-05-13 2019-03-26 上海中医药大学 半日花型二萜衍生物及其制备方法和应用
CN106565641B (zh) * 2016-11-14 2019-04-02 中国科学院昆明植物研究所 呋喃半日花烷二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
EP3498306A1 (de) 2017-12-16 2019-06-19 Bionorica SE Extrakte aus vitex agnus castus zur behandlung und diagnose von brustkrebs
CN110305082A (zh) * 2019-08-21 2019-10-08 成都格利普生物科技有限公司 采用蔓荆子提取蔓荆呋喃的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5883074A (en) * 1995-02-08 1999-03-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Potentiators of antibacterial agents
US6150381A (en) * 1998-06-09 2000-11-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of treating microbial infection and therapeutic formulations therefor

Also Published As

Publication number Publication date
BR9915514A (pt) 2001-08-07
CN1172664C (zh) 2004-10-27
ATE296623T1 (de) 2005-06-15
JP4290889B2 (ja) 2009-07-08
DE59912125D1 (de) 2005-07-07
EP1131061A1 (de) 2001-09-12
US20040138297A1 (en) 2004-07-15
JP2003521457A (ja) 2003-07-15
EP1131061B1 (de) 2005-06-01
KR20010080965A (ko) 2001-08-25
DE19853476A1 (de) 2000-05-31
EA200100564A1 (ru) 2001-10-22
KR100609765B1 (ko) 2006-08-09
US6635672B1 (en) 2003-10-21
UA75864C2 (en) 2006-06-15
PT1131061E (pt) 2005-08-31
HK1037523A1 (en) 2002-02-15
CN1326343A (zh) 2001-12-12
WO2000030623A3 (de) 2000-08-31
WO2000030623A2 (de) 2000-06-02
ES2241373T3 (es) 2005-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ye et al. Brazilein, an important immunosuppressive component from Caesalpinia sappan L.
AU2004281707B2 (en) Composition comprising xanthoceras sorbifolia extracts, compounds isolated from same, methods for preparing same and uses thereof
US20030139350A1 (en) Use of glycosides of mono- and diacylglycerol as anti-inflammatory agents
KR101202913B1 (ko) 식물 추출물 및 그의 치료 용도
ES2197242T3 (es) Uso de glicosidos de calendula para el tratamiento de la psoriasis.
AU2003260985A1 (en) Extraction and purification method of active constituents from stem of lonicera japonica thunb., its usage for anti-inflammatory and analgesic drug
EA004588B1 (ru) Препарат, снижающий выделение пролактина
TW201136598A (en) Protoilludance norsesquiterpenoid esters and uses thereof
Nair et al. Antitumour principles from Ixora javanica
Eshiet et al. Diterpenes from Annona senegalensis
Huang et al. 3, 4-seco-Isopimarane and 3, 4-seco-pimarane diterpenoids from Callicarpa nudiflora
JP2017524709A (ja) 肺線維症の予防又は治療用医薬組成物の調製におけるアルカロイドの応用
WO2011057327A1 (en) Anti-inflammatory extract
KR101811544B1 (ko) 통증 억제용 조성물
JPH0952899A (ja) ロイコトリエン拮抗剤
CN105712982A (zh) 二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用途
de Farias Silva et al. Costus spiralis (Jacq.) Roscoe leaves fractions have potential to reduce effects of inflammatory diseases
CN109180632A (zh) 一种从雷公藤中分离出的新化合物及其制备方法和医药用途
CN105273017B (zh) 一类来源连翘的化合物，其制法及在防治帕金森病的应用
JP4607484B2 (ja) ガン転移抑制剤
KR100378323B1 (ko) 항정신병 치료제로 유효한 폴리갈라사포닌계 화합물
CN106083768A (zh) 一种茶苯海明的药物组合物及其医药用途
CN117567438A (zh) 一种新型生物碱aplysingoniopora A的制备方法及其应用
WO2013056514A1 (en) Rhizoma arisaematis extracts and uses thereof for wound-healing effects
JP4442116B2 (ja) トリテルペン化合物、その製造方法及びそれを有効成分として含有する癌抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU