UA75864C2 - Prolactin-inhibiting agent - Google Patents

Prolactin-inhibiting agent Download PDF

Info

Publication number
UA75864C2
UA75864C2 UA2001053311A UA2001053311A UA75864C2 UA 75864 C2 UA75864 C2 UA 75864C2 UA 2001053311 A UA2001053311 A UA 2001053311A UA 2001053311 A UA2001053311 A UA 2001053311A UA 75864 C2 UA75864 C2 UA 75864C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
medicinal product
ring
reducing
prolactin levels
compound
Prior art date
Application number
UA2001053311A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bionorica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bionorica Ag filed Critical Bionorica Ag
Publication of UA75864C2 publication Critical patent/UA75864C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
    • C07C35/36—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.4.0) system, e.g. naphols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується лікарських засобів для зменшення рівнів пролактину. 2 Екстракти вербняку звичайного (Мі(ех адпиз-сазіиз) вже давно використовуються в медицині природних засобів для лікування передменструального синдрому. Незадовго перед менструацією пацієнтки часто скаржаться на відчуття напруженості в грудях, що клінічно супроводжується підвищеним рівнем пролактину.
Екстракти вербняку звичайного мають властивість зменшувати рівень пролактину, що клінічно та фармакологічно підтверджується в попередньому рівні техніки. У попередньому рівні техніки робились численні 70 спроби охарактеризувати або навіть виділити ті речовини вербняку звичайного, які саме полегшують стан передменструального синдрому.
Так, дисертація Юапіє! Вегдег "Міех адпивз-савіив: ОпредепкКіїсиКей па УУїгкзаткКей Бреїт ргатепвзігоейПеп
Зупагот, УмМігкрипгіріеп апа УМігКтеспапізтеп еїпез пе епіміскеМеп Ехігакіез" |Вербняк звичайний: Визнана безпечність та ефективність при передментруальному синдромі, діючі принципи і механізми нового 12 розробленого екстракту), Факультет Філософії та Природничих наук Базельського університету, 13 січня 1998р., розглядає численні аспекти, пов'язані з вербняком звичайним.
У цій дисертації описано ряд різних складових, які вивчались для пояснення фармакологічних властивостей лікарського засобу.
Так і в препаратах з листя, і в препаратах з плодів вербняку звичайного було виявлено іридоїдні глікозиди аукубін, агнузид та евростозид.
Крім того, з плодів можна виділити ліпофільні флавоноли кастицин, пендулетин, хризоспленол ОЮ і 3,6,7,4-тетраметиловий ефір б-гідроксикемпферолу.
У попередньому рівні техніки також описується, що в плодах вербняку звичайного можна виявити прогестерон, 17А-гідроксипрогестерон, тестостерон і епітестостерон. с
Крім цього, ще близько 73 різні сполуки було виявлено у плодах вербняку звичайного, в основному Ге) монотерпени, такі як А-пінен, сабінен, В-феландрен і 4-терпінеол, та сесквітерпени, такі як В-каріофілен, ало-аромадендрен, гермакрен В, спатуленол та --кадінол.
Окрім зазначених вище класів речовин, у плодах вербняку звичайного виявлені значні кількості жирних « кислот: насичених, мононенасичених і поліненасичених. Так, у плодах виявлено, наприклад, А-ліноленову кислоту, олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, лінолеву кислоту та адренову кислоту. (Се)
Подальше дослідження ефірної олії з плодів вербняку звичайного також виявляє присутність дитерпенів. У со зазначеній вище дисертації повідомляється, що з плодів вербняку звичайного було виділено такі дитерпени: ротундифуран, вітексилактон і 6В,7В-діацетокси-13-гідрокси-лабда-8,14-дієн, структурні формули яких юю подано нижче: і - зи й З. -етк: лік Й Рі ий жк
ЩЕ т: ШИ св Ж без ДУ ВІЙ; ч си АЕС Ин с-й Ж -йй шко у; н- с В; . и?
Як чу Ше в. ще са "й ч бе . . са що
Ф б (ее) ж в. ША ї» -- о котундиФфуран іме) 60 б5 ди. й Е с-вЙй й, З " ГА "знач, Й, бе | НЕ ре о о: кої: 5 ЩО Я Я
ЧИ ся, ев ! .
Я сло «Й
Й Ще дося тн «т: і ій і вена ще т всижи й зас. ха Й. сн, бод
К С г. с дна ЩЕ. о й т лсс ИН
ТВ; ме сі сн МИЩН й не т. Ши и Бе Р і й сжтсту й о пліжк І ря М. їй - ів . . . и? 6В,78-Діацетокси-13-гідрокси-лабда-8,14-дієн
У попередньому рівні техніки застосовувались численні способи тестування з метою визначення механізмів
Дії екстрактів вербняку звичайного і того, чи може якась певна речовина або клас речовин пояснити -І фармакологічні ефекти повного екстракту.
Так, проводились, наприклад, вимірювання на різних опіоїдних рецепторах, на рецепторі бензодіазепіну, на о сайті репоглинання серотоніну, на рецепторі гістаміну-Н. та рецепторі допаміну-О».
Го! З метою перевірки результатів досліджень зв'язування рецепторів, проведених на рецепторі допаміну-О2 з Фракціями, одержаними з вербняку звичайного, і, отже, визначення дійсних діючих речовин у зазначеному
Ме. попередньому рівні техніки проводились експерименти з відомими складовими вербняку звичайного (чистими ї» речовинами). Такими чистими складовими були аукубін, кастицин, гоморієнтин, лінолева кислота, лутеолін-7-глікозид, орієнтин і дитерпени вітексин, ротундифуран, 6В,7р-діацетокси-13-гідрокси-лабда-8,14-дієн.
Проте, у зазначеній дисертації (сторінка 154, Глава 2.3.4.5) ясно вказується, що жодна з випробовуваних дв бполук не мала достатньо низьку величину ІСво, щоб можна було пояснити (лише цією єдиною сполукою) дію і, отже, фармакологічні ефекти повного екстракту або ліпофільної гексанової фракції вербняку звичайного. (Ф, Виходячи з зазначеного попереднього рівня техніки, мета цього винаходу полягає у забезпеченні чистих ка речовин з плодів вербняку звичайного, що зробить можливим виробництво лікарського засобу для лікування передменструального синдрому у вигляді фармацевтичної композиції. 60 Зазначена мета досягається лікарським засобом за пунктом 1 та новими речовинами за пунктом 12 і пунктом 14.
У рамках даного винаходу було несподівано виявлено, що сполуки з класу біциклічних дитерпенів справляє вплив, що полягає у зменшенні рівнів пролактину, на культивовані гіпофізарні клітини щурів. Дуже ймовірно, що цей механізм може бути перенесено на людей. 65 Діючі дитерпени можуть мати скелетну структуру, як лабданового, так і клероданового типу:
я Ша ; щи жено жа
А ЗЕ зе й Есе шк чо л я І ш й рок ЩІ "
Пабданова структура ай 1. Не. «ВШ Між па чі н хо, ЕМННЕ ше ч-- а щ К-т т с
Ей й й ЯН зд, - ях я Шк с зі м ою й Кк клеюероданова структура «
Зокрема, було виявлено, що ефект зменшення рівнів пролактину на культивовані гіпофізарні клітини може З с досягатись з використанням сполук відповідно до загальних формул І-ІМ, які мають, у той самий час, низьку "» цитотоксичність:
Кк ()
Ге : - ; ж й ж ро ах ст, ЧІ (ос) р ще о а Рак в. й о, ОО; (о) . и І: : К. г є: нь бо вчи (у б5 ре ЩО
Ко ЗАВ й. ж їх г. Ще КО: - реч о. й Й. 4 ши чно
ГИ: : 70 М М НИ, ЧИНИ з ра: ж є: (1) р В 1: її ний Ул не ; «ка яке о. як оч їй сей: с й с а НИ ту сяг Се
Ме ій - г. Ще к. що Й су
Ше мк Ше ем в. 16 « о Як) - с (М) 2» нк
Ф. КЕ Орож о 4: щ
М. во їХУ де К1-Н, С.4-Сз алкіл або С.-Сз ацил; де кільця А і/або В у випадку загальної формули (І) або (Ії) необов'язково заміщені в положенні 1, 2, З, 65 4,6, 7,8 або 9, принаймні, одним радикалом ОХ, де ХУ-Н, С.4-Сз алкіл або С.4-С»з ацил; де кільця А і/або В у випадку загальної формули (Ії) або (ІМ) необов'язково заміщені у положенні 1, 2,
З, 4, 6, 7 або 8, принаймні, одним радикалом ОХ, де Х-Н, С.-Сз алкіл або С.4-Сз ацил; де, необов'язково, принаймні один атом вуглецю у положеннях 17, 18, 19 і 20 заміщений радикалом ОХ, де
ХЕН, С.-Сз алкіл або С.-Сз ацил; де, необов'язково, принаймні, одна група СН» у положеннях 17, 18, 19 і 20 заміщена групою СООН; де, необов'язково, принаймні, одне з положень кільця 1, 2, 3, б або 7 є кетогрупою; і де, необов'язково, принаймні, один подвійний зв'язок присутній в положеннях кільця 1,2, 3,66, 7, 8, 8(17) формули (І) і (ІП); та де, необов'язково, принаймні, один подвійний зв'язок присутній в положеннях кільця 1, 2, З, 4(18), 6, 7, 70.8, 8(17) формули (ІЇ) і (ІМ).
Наведені нижче сполуки є більш прийнятними втіленнями даного винаходу: се о «І «со (ее) юю ч- - с з -І 1 (ее) б 50
ГТ» (Ф. ко бо б5 що в жк. де ще р й й шо т за ак век й а чл ПИ ся; Ї ву а й сн, (Се)
ІС в)
Що "би | - щи ж й ; --- СН Й - са -І со р. Я І ц о б) не г й що х е шк тари Ак й о пу ай я о ю ! і бо б5 жі М у і М й ! й с сш ай т "й о т кт шк й -айй роя сн ва" о пущі и Я
ШК йно ЩЕ ро: ЦИ и АЖ. ел 7 св
Ф Й і; як 2 і.
Б ень я м 1 «
СЕ, со а також с клерода-У,14-дієн-13-ол, де У- положення кільця 1, 2, З, 4 (18), 6, 7 або 8 (17); та клерода-У,72,14-триєн-13-ол, де М або 7- положення кільця 1, З або 1, 4(18) або 1, 6 або 1, 7 або 1, 8(17) о або положення кільця 2, 4(18) або 2, 6 або 2, 7 або 2, 8(17) або положення кільця 4(18), 6 або 4(18), 7 або ча 4(18), 8(17) або положення кільця 6, 8(17).
Вдалося збагатити та охарактеризувати подібні сполуки з етанольно-водного екстракту плодів вербняку звичайного, одержаного фракціонованою ліпофільною екстракцією, та визначити їх структуру. «
Зокрема, екстракція високоліпофільними розчинниками, такими як вуглеводні С5-Сіоу з середньою довжиною 70 ланцюга, зокрема, н-гексан, давала збільшення ефекту зменшення рівнів пролактину. Більше того, екстракція з - с плодів вербняку звичайного надкритичною вуглекислотою давала посилення діючого принципу, що можна звести ц до сполук загальних формул І-ІМ. "» Усі сполуки відповідно до цього винаходу, структурні формули яких наведені вище, демонструють інгібування виділеного пролактину на лактотропних клітинах гіпофізу щурів.
В окремих тестах на цитотоксичність було виявлено, що всі виділені та охарактеризовані відповідно до -І цього винаходу сполуки мали низьку цитотоксичність, що робить їх особливо привабливими для створення фармацевтичних композицій. і-й Крім того, було виявлено, що названі речовини також зв'язуються з рецептором рекомбінантного допаміну-О 2 о людини.
Подальші вигоди і ознаки даного винаходу випливають з опису втілень та креслень, де: б Фіг.1 ілюструє вплив біциклічних дитерпенів на вивільнення пролактину з культивованих гіпофізарних клітин їж» щурів.
Етанольний екстракт з плодів вербняку звичайного готують у відомий по суті спосіб шляхом мацерації або перколяції органічними розчинниками або сумішами органічних розчинників з водою або надкритичною Вуглекислотою.
З цією метою застосовують, більш прийнятно, суміші етанолу з водою у співвідношенні від 50:50 до 90:10
Ф, при температурі від 20 до 60260. ко Одержаний таким чином екстракт розподіляють між двома незмішуваними фазами, що мають різну полярність. Для цього в якості ліпофільної фази використовують алкани, галогеновані вуглеводні, кетони, 60 складні ефіри, а в якості гідрофільної фази - спирти і воду. Більш прийнятно, використовують ідентичні об'єми
С5-С7 алканів та сумішей етанолу/води у співвідношенні 1:2-1:10.
Ліпофільна фаза має активність зменшення рівню пролактину. Вона може бути далі очищена у відомі способи, такі як, наприклад, рідинна хроматографія високого тиску та препаративна тонкошарова хроматографія відомим, по суті, методом. 65 З Якг розмелених плодів вербняку звичайного готують екстракт шляхом перколяції 1Ол етанолу/води 6/4(о6./06.). Одержаний з цього концентрований екстракт, що має сухий залишок 1,75г, розподіляють між 375 мл
1596 ЕЮН та 375мл н-гексану у ділильній лійці, фазу н-гексану вилучають, а водну фазу екстрагують знову струшуванням з н-гексаном.
Подальша концентрація за пониженого тиску об'єднаних гексанових фаз дає З0Омг залишку.
Одержаний таким чином залишок далі відділяють за допомогою рідинної хроматографії високого тиску. Для цього використовують колонку 21,4300мм з С-18 матеріалом, що має розмір частинок 8мкм, в якості нерухомого середовища. Хроматографію проводять у потоку 1Омх/хвил. суміші ацетонітрилу/води 60/40 в якості розчинника.
Після завантаження зразку вміст ацетонітрилу лінійно збільшується до 10095 протягом 60 хвилин.
Усі дитерпени елююють в об'ємі між 350 та 450мл. З ЗООмг гексанової фази одержують приблизно З8мг 7/о буміші дитерпенів. Ці дитерпени у підхожий спосіб збирають у вигляді фракцій.
Подальше очищення одержаної таким чином суміші дитерпенів проводять за допомогою препаративної тонкошарової хроматографії на силікагельних шарах завтовшки 1 мм з різними агентами потоку відповідно до опису, наведеного нижче для окремих речовин. Виявлення здійснюють реагентом анісового альдегіду (АВ 10, 1997). Зони чистих дитерпенів на тонкошаровій пластині елююють, використовуючи хлороформ/метанол, та /5 аналізують за допомогою поєднаної газової хроматографії та мас-спектрометрії.
Приготування 98-146 (позначений "146" на Фіг.1): 6В-Ацетокси-9А-гідрокси-15,16-епокси-13(16),14-лабдадієн (ротундифуран) фей г мій чек Ч я й
Й ин ч й 2 й: р. шо се » | ше о є г го й Шо с т я , ч й. ї ЗОЛИ, со . ій. ІС
Агент потоку: хлороформ/метанол 95/5
Величина КЕ. 0,75 «
Характеристичні фрагменти недериватованої речовини у ГХ-МС: т/2-362 (МІК, 344, 302, 287, 284, 207, 150, 135, 95, 81. З с Приготування 98-119 (позначений "119" на Фіг 1.): "» Клерода-у,14,-дієн-13-ол " Агент потоку: хлороформ / метанол 95/5
Величина КЕ. 0,63
Характеристичні фрагменти недериватованої речовини у ГХ-МС: - т/2-290 (МІК, 272, 257, 243, 229, 191, 189, і-й Ким со юн б 50 Ще а ' ча і ! :-я є ча ее касНе В ор
Приготування 98-153 (не зображено на Фіг.1): 65 х,13-Дигідрокси-14-лабден
Агент потоку: хлороформ/метанол 95/5
Величина КТХ. 0,37
Характеристичні фрагменти недериватованої речовини у ГХ-МС: т/2-290 |М-Н2О|, 275, 272, 257, 191, 177 о Ст Св : Фе В зад злий Із ся ше 1 шк й ще - як п.
Приготування 98-152 (не зображено на Фіг.1): 6В,78-Діацетокси-13-гідрокси-лабда-8,14-дієн
Агент потоку: хлороформ/метанол 99/1
Відстань потоку 1бсм, розвинутий Зх
Величина ВЕ 0,5 с
Характеристичні фрагменти недериватованої речовини у ГХ-МС: г) т/2-346 |М-6О|к, 307, 304, 286, 247, 205, 187, 177, 135
Й й й . Й «І з0 Й З і я І сдяй че - св | о : М се «В Не м в шо горя я я. й: . о
С : "На «І ше "ве У - - ООН, ше Сну бек -і ши с Приготування 98-166 (позначений "166" на Фіг.1): х-Гідрокси-у-кето-15,16-епокси-13(16),14-лабдадієн со Агент потоку: хлороформ/н-гексан 90/10 бу 70 Розвинутий Зх, відстань потоку 16см
Величина КТ. 0,74
Т» Характеристичні фрагменти недериватованої речовини у ГХ-МС: т/2-318 (МІК, 300, 285, 193, 166, 95, 81
Ф) іме) 60 б5 шт. па а чт -та й ї і нк | Й ї - ск: у я -- й 7 ОН. вра. З ії г «Я жк 5 . хх. ях 15 . ТЕ. ру-й
Приготування 98-167 (позначений "167" на Фіг.1): х-Ацетокси-13-гідрокси-лабда-у,14-дієн
Агент потоку: хлороформ/н-гексан 90/10
Розвинутий Зх, відстань потоку 1бсм
Величина ЕХ. 0,55
Характеристичні фрагменти недериватованої речовини у ГХ-МС: т/2-330 |М-НьОЇ 288, 270, 255, 249, 189, 132, 119, 71 » он . В) к. и (8) ер » Ух: « ци п: ся ЩО о гзджт п: Ге)
Бо с су й кт хе Не
Що щі зе сок ная (ее)
Й ' й що) зі Тов що ий. ния : ДНЯ КЕ ї- ць - с
Й Вплив на вивільнення пролактину: и?» Визначення вивільнення пролактину з культивованих гіпофізарних клітин самців щурів проводили, як описано в дату сеї. аїЇ., Ехрегітепіа!ї апа Сіїпісаї Епдосгіпоїоду, Мої.102, (1994) 448-454). Дитерпени додавали до культур клітин в етанольному розчині. Відповідні етанольні концентрації та допамін -І використовували в якості контролю.
Середнє значення виміряної концентрації пролактину у надосадовій рідині клітин, інкубованих у о недоповненому середовищі, прийняте за 10095. Дитерпени значно зменшують вивільнення пролактину.
Го! Результати подані на Фіг.1, яка ілюструє зменшення вивільнення пролактину з культивованих гіпофізарних клітин щурів, спричинене біциклічними дитерпенами. В якості контролю використовувались середовище, середовище б плюс етанол і 1077 молярний допамін (-ОА-4М). Концентрації наведені у мг дитерпену на мл середовища. с»

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину, який містить принаймні один біциклічний дитерпен (Ф, лабданового чи клероданового типу відповідно до принаймні однієї загальної формули (1), (1), (ПІ) або (ІМ): іме) 60 б5
    ; (І) ов1 12 14 11 ее Й 29 і 9 16 2 и и 17 в» З л 7 о 4 6 й ; (Ії) юю 12 їх 40 - с чо т» іі о; й 1 17 "г ю 3 5 7 бо « Й 19 189
    (ІТ) од 70 12 15 11 о 29 Ме: 15 Я 16 2 17 з 2 о 6 « 19 со 16 й « т с г д 55
    ; (М) Мк й хх й 20 2 се 3 1 о в « «со 19 со 16 о - де К1 - Н, С.4-Сз-алкіл або С.-Сз-ацил; де кільця А і/або В у випадку загальної формули (І) або (Ії) необов'язково заміщені в положенні 1, 2, З, 6, 7, 8 або 9 принаймні одним радикалом ОХ, де Х - Н, С.4-Сз-алкіл або С.-Сз-ацил; « де кільця А і/або В у випадку загальної формули (Ії) або (ІМ) необов'язково заміщені у положенні 1, 2, 70 З, 4, 6, 7 або 8 принаймні одним радикалом ОХ, де Х - Н, С4-Сз-алкіл або Сі-Сз-ацил; 8 с де, необов'язково, принаймні один атом вуглецю у положенні 17, 18, 19 і 20 заміщений радикалом ОХ, де Х - й Н, С4-Сз-алкіл або С.-Сз-ацил; и"? де, необов'язково, принаймні, одна група СН» у положенні 17, 18, 19 і 20 заміщена однією групою СООН; де, необов'язково, принаймні одне з положень кільця 1, 2, З, б або 7 є кетогрупою; і де, необов'язково, принаймні один подвійний зв'язок присутній в положеннях кільця 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) -І формули (І) і (ІП); та де, необов'язково, принаймні один подвійний зв'язок присутній в положеннях кільця 1, 2, 3, 6, 7, 8, 8(17) і-й формули (І) і 1, 2, З, 4(18), 6, 7, 8, 8(17) формули (ІМ); Ге | за винятком таких сполук: Ф 50 ротундифуран, склареол, лариксолацетат, 7 00 -гідрокси-маноол, (Ж) гардвікіїва кислота, кролехінова кислота, гуатриваїнова кислота, ент-15,1б6-епокси-9 с Н-лабда-13(16)14-дієн-3 Е )8 с -діол, солідагенон і Т» 15,16-епокси-8(17),14,16-лабдатриєн-19-оїнової кислоти метиловий ефір.
    2. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, яка має таку формулу: (Ф) ко бо б5 і но 70 ее й ' СН с о си, ч й зі 3 що с ІС)
    м.
    З. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, яка має таку формулу: « ші с ;» -І 1 (ее) б 50 с» Ф) іме) 60 б5
    З с н.е сн 7 он .
    с
    4. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, 00 яка має таку формулу: ю й он й « - 5 |і г» 3 с З 1 со ФО З с» о ОН й н.с ся о 3 З
    5. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, 65 яка має таку формулу:
    і он і. й й н.с вх Й си, " Но с о н.с СН І 3 З ч «со
    6. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, со яка має таку формулу: ю | ї- вх « » Н ї с і З й , с т З 1 (ее) б 50 й в) " нс сн о 3 3 з с, 60
    7. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, яка має таку формулу: б5
    М З н.с 3 сч й о о
    8. Лікарський засіб для зменшення рівнів пролактину за п. 1, який відрізняється тим, що містить сполуку, яка має таку формулу: З «со с ІС)
    м. « ші с ;» -І 1 (ее) б 50 с» Ф) іме) 60 б5
    70 и Мх Й сн с н.с сн, о с «со с ІС) » сн й 70 9. Застосування сполуки відповідно до будь-якого з пунктів 1-3 для приготування лікарського засобу для 8 с зменшення рівнів пролактину для лікування передменструального синдрому, мастодинії, розладів з» менструального циклу, зокрема від оліго- до аменореї.
    10. Клерод-у,14-дієн-13-ол, де У - положення кільця 1, 2, З, 4(18), 6, 7 або 8(17).
    11. Застосування клероду-У,14-дієн-13-олу, де У - положення кільця 1, 2, З, 4(18), 6, 7 або 8(17), для приготування лікарського засобу для зменшення рівнів пролактину або для приготування ліків для лікування і передменструального синдрому, мастодинії, розладів менструального циклу, зокрема від оліго- до аменореї. 4! 12. Клерод-у,7,14-триєн-13-о0л, де М або 7 - положення кільця 1, З або 1, 4(18), або 1, 6, або 1, 7, або 1, 8(17), або положення кільця 2, 4(18) або 2, 6, або 2, 7, або 2, 8(17) або положення кільця 4(18), 6 або со 4(18), 7, або 4(18), 8(17), або положення кільця 6, 8(17). Ге») 20 13. Застосування клероду-у,7,14-триєн-13-олу, де М або 7 - положення кільця 1, З або 1, 4(18), або 1, 6, ч або 1, 7, або 1, 8(17), або положення кільця 2, 4(18) або 2, 6, або 2, 7, або 2, 8(17), або положення кільця т 4(18), 6 або 4(18), 7, або 4(18), 8(17), або положення кільця 6, 8(17), для приготування лікарського засобу для зменшення рівнів пролактину або для приготування ліків для лікування передменструального синдрому, мастодинії, розладів менструального циклу, зокрема від оліго- до аменореї.
    14. Застосування сполуки, вибраної з групи, яка складається з сполук, що мають таку формулу: Ф) іме) 60 б5
UA2001053311A 1998-11-19 1999-05-11 Prolactin-inhibiting agent UA75864C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853476A DE19853476A1 (de) 1998-11-19 1998-11-19 Prolaktin-senkendes Mittel
PCT/EP1999/008507 WO2000030623A2 (de) 1998-11-19 1999-11-05 Prolaktin-senkendes mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75864C2 true UA75864C2 (en) 2006-06-15

Family

ID=7888392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001053311A UA75864C2 (en) 1998-11-19 1999-05-11 Prolactin-inhibiting agent

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6635672B1 (uk)
EP (1) EP1131061B1 (uk)
JP (1) JP4290889B2 (uk)
KR (1) KR100609765B1 (uk)
CN (1) CN1172664C (uk)
AT (1) ATE296623T1 (uk)
BR (1) BR9915514A (uk)
DE (2) DE19853476A1 (uk)
EA (1) EA004588B1 (uk)
ES (1) ES2241373T3 (uk)
HK (1) HK1037523A1 (uk)
PT (1) PT1131061E (uk)
UA (1) UA75864C2 (uk)
WO (1) WO2000030623A2 (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005076748A2 (en) * 2004-02-13 2005-08-25 Janakiram Chodavarapu Therapeutic composition and method for preparing from dodonaea sp
CN101948453B (zh) * 2006-05-23 2012-05-23 山东绿叶制药有限公司 Neo-克罗烷型二萜化合物及其应用
EP2556829B1 (en) 2011-08-10 2015-08-19 Universität Leipzig Bicyclic labdane diterpenes for use in the treatment of TRPC6 associated diseases
WO2013072332A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-23 Givaudan Sa Methods of using antagonists of bitter taste receptors
CN103553919B (zh) * 2013-11-05 2014-12-31 成都中医药大学 一种萜类化合物及其制备方法和用途
CN103804330A (zh) * 2014-02-25 2014-05-21 中国药科大学 ent-半日花烷二萜衍生物的制备及抗肿瘤用途
CN105085449B (zh) * 2014-05-13 2019-03-26 上海中医药大学 半日花型二萜衍生物及其制备方法和应用
CN106565641B (zh) * 2016-11-14 2019-04-02 中国科学院昆明植物研究所 呋喃半日花烷二萜衍生物及其药物组合物和其在制药中的应用
EP3498306A1 (de) 2017-12-16 2019-06-19 Bionorica SE Extrakte aus vitex agnus castus zur behandlung und diagnose von brustkrebs
CN110305082A (zh) * 2019-08-21 2019-10-08 成都格利普生物科技有限公司 采用蔓荆子提取蔓荆呋喃的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5883074A (en) * 1995-02-08 1999-03-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Potentiators of antibacterial agents
US6150381A (en) * 1998-06-09 2000-11-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Methods of treating microbial infection and therapeutic formulations therefor

Also Published As

Publication number Publication date
DE19853476A1 (de) 2000-05-31
ES2241373T3 (es) 2005-10-16
CN1326343A (zh) 2001-12-12
JP4290889B2 (ja) 2009-07-08
ATE296623T1 (de) 2005-06-15
US6635672B1 (en) 2003-10-21
DE59912125D1 (de) 2005-07-07
PT1131061E (pt) 2005-08-31
KR20010080965A (ko) 2001-08-25
EP1131061A1 (de) 2001-09-12
JP2003521457A (ja) 2003-07-15
WO2000030623A3 (de) 2000-08-31
CN1172664C (zh) 2004-10-27
BR9915514A (pt) 2001-08-07
WO2000030623A2 (de) 2000-06-02
HK1037523A1 (en) 2002-02-15
EA004588B1 (ru) 2004-06-24
US20040138297A1 (en) 2004-07-15
KR100609765B1 (ko) 2006-08-09
EA200100564A1 (ru) 2001-10-22
EP1131061B1 (de) 2005-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abdelhalim et al. Antidepressant, anxiolytic and antinociceptive activities of constituents from Rosmarinus officinalis
Leeya et al. Hypotensive activity of an n-butanol extract and their purified compounds from leaves of Phyllanthus acidus (L.) Skeels in rats
Ye et al. Brazilein, an important immunosuppressive component from Caesalpinia sappan L.
Ma et al. Antimalarial compounds from Grewia bilamellata
Sándor et al. Evidence supports tradition: The in vitro effects of roman chamomile on smooth muscles
UA75864C2 (en) Prolactin-inhibiting agent
Su et al. Chemical composition and cytotoxic activities of petroleum ether fruit extract of fruits of Brucea javanica (Simarubaceae)
Zaki et al. Isolation of cytotoxic active compounds from Reichardia tingitana with investigation of apoptosis mechanistic induction: In silico, in vitro, and SAR studies
Lahrita et al. Quassinoids in Brucea javanica are potent stimulators of lipolysis in adipocytes
Dereli et al. Identification of the main active antidepressant constituents in a traditional Turkish medicinal plant, Centaurea kurdica Reichardt
Qin et al. New labdane diterpenoids from Leonurus japonicus and their anti-inflammatory activity
Su et al. Activity-guided isolation of novel norwithanolides from deprea s ubtriflora with potential cancer chemopreventive activity
Dell’Agli et al. Inhibition of NF-kB and metalloproteinase-9 expression and secretion by parthenolide derivatives
CN109771503A (zh) 一种花椒提取物及其应用
Mogue et al. Two new polyhydroxylated pentacyclic triterpenes with cytotoxic activities from Manilkara pellegriniana (Sapotaceae)
Wu et al. A caryophyllane-type sesquiterpene, caryophyllenol A from Valeriana amurensis
Wasfi et al. Antiinflammatory activity of some medicinal plants of the United Arab Emirates
Pavlović et al. Chloroform extract of underground parts of Ferula heuffelii: secondary metabolites and spasmolytic activity
CN105669605A (zh) 一种新的二萜类化合物及其制备方法和医药用途
Atilaw et al. 3-Oxo-14α, 15α-epoxyschizozygine: A new schizozygane indoline alkaloid from Schizozygia coffaeoides
Wang et al. Anti-depressant-like effect of curculigoside isolated from Curculigo orchioides Gaertn root
CN111233808A (zh) 一种新双黄酮类化合物及其制备方法和用途
KR20150134554A (ko) 사자발쑥으로부터 추출된 유파폴린과 유파티린을 포함하는 염증 완화 및 피부암 예방용 화장료 조성물
Islam et al. Phytochemical investigations of Campsis radicans L.
Amina et al. Barbaterpene and barbatusterol, new constituents from Plectranthus barbatus growing in Saudi Arabia