KR100575297B1 - 크로토노베타인으로부터 ｌ-카르니틴을 생산하는 방법 - Google Patents

크로토노베타인으로부터 ｌ-카르니틴을 생산하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 L(-)-카르니틴을 생산하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 연속적으로 작동하는 세포 재순환 반응기내에서 대장균(Escherichia coli) 044 K74의 고정세포에 의해 생태학적으로 유리한 방식으로 크로토노베타인, 크로토노베타인 염 또는 이들의 유도체로부터 L(-)-카르니틴을 합성하는 방법에 관한 것이다. 대장균의 성장 또는 휴지기 세포는 평평한 막 모듈(flat membrane module) 또는 속이 비어 있는 챔퍼 모듈(hollow chamfer module)로 배열된 미세분리막 또는 초미세분리막에 의해 연속적으로 작동하는 세포 재순환 반응기내에서 계속적으로 유지된다.
L(-)-카르니틴, 크로토노베타인

Description

크로토노베타인으로부터 Ｌ-카르니틴을 생산하는 방법{Method for producing L-carnitine from Crotonobetaine}
본 발명은 크로토노베타인(Crotonobetaine), 이의 염, 이의 유도체로부터 L-카르니틴을 생산하는 방법에 관한 것이다.
L-카르니틴은 여러 분야에서 이미 알려진 화합물로서, 특히 내부의 미토콘드리아막의 긴 사슬로된 지방산을 운반하는 신진대사에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 진핵세포 신진대사에서의 카르니틴의 기능으로부터 많은 임상적인 적용이 되고 있는데, 예를 들면 카르니틴결핍신드롬환자의 치료나, 다양한 심장질환의 치료와 예방, 또는 혈액투석의 치료시에 사용될 수 있다. 그외에도 L-카르니틴은 영양소의 보충으로서의 가치가 있으며, 발효의 매개물로서의 첨가물로서 효모와 박테리아의 성장에 필요하다. 이러한 적용이나 다른 적용에서의 생물학적으로 활성을 나타내는 L-카르니틴-거울상이성질체에 대하여 증대되는 필요에 따라 광학적으로 순수한 형태의 베타인(Betain)을 합성하는 방법에 대한 세계적인 시도가 되고 있으며, 화학적으로 합성된 라세미화합물은 카르니틴아세틸전 이효소나 카르니틴보균단백질을 억제하므로 사용될 수 없다.
L-이성질체의 분리를 위해 오늘날까지 사용된 방법은 다음과 같은데, 이러한 방법은 라세미화합물에 기초한 광학적 활성산의 사용에 의한 결정화에 기초하며, 이때 D(+)-카르니틴이 부산물로 생성된다[z.B. US Patent 4,254,053, 1981]. 이러한 문제는 상이한 생물학적 방법을 통하여, 즉 저렴한 비키랄성(achiral)의 초기단계에서 제외되는 것으로 해결될 수 있다[Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., 1993, 50, 21∼24]. 그리고, 속(屬) 대장균(Genera Escherichia)[ED 0121444, 1984; DD 221 905, 1987;; EP 0320460, 1989] 또는 프로테우스속(Proteus)[Agric. Biol. Chem., 1988, 52, 2415∼2421; US Patent 5,300,430, 1994]의 적용하에 입체특이성의 trans-크로토노베타인을 L-카르니틴으로 변환하는 수화작용이 특히 중요시되고 있다. 상기 방법에서는 부산물인 D-카르니틴의 화학적인 탈수를 통하여 상기 비키랄성(achiral)의 초기단계를 유지할 수 있는 이점이 있다.
문헌에서 여러 번 기술된 연속적으로 작동하는 반응계내에서 고정적인 미생물에 대한 방법은 다음과 같은 이점이 있다.
ㆍ보다 순수한 반응매체로 사용될 수 있으며, 정제방법은 추출을 용이하게 할 수 있고,
ㆍ반응매체내에서 생체촉매물보다 높은 농도의 수행을 통하여 높은 생산성을 얻을 수 있게 하고, 동시에 오염가능성을 감소시킬 수 있으며,
ㆍ억제제나 영양소결핍에 대한 민감성을 약화시켜주며,
ㆍ생물학적 촉매의 높은 안정성을 얻을 수 있다.
실제로, 이익을 나타낼 수 있는 상업적으로 유리한 방법을 사용할 수 있다.
연속적으로 작동하는 반응기는 미생물의 미세한 분리막, 또는 초미세 분리막을 통하여 제지될 수 있으며, 상기에서 서술한 이점과 아울러 고정화를 위한 저비용과 동시에 매우 가벼운 표준 크기를 가능하게 하는 고정화된 방법을 나타낸다.
본 발명은 대장균(Escherichia coli) 044K74(DSM8828)의 자유롭거나 고정된 세포, 성장 또는 휴지기 세포와 함께 연속적인 반응기내에서 크로토노베타인, 크로토노베타인의 염, 크로토노베타인이나 그와 유사한 유도체로부터 L-카르니틴을 생산하는 방법을 목적으로 하며, 대장균은 미세한 분리막, 또는 초미세분리막을 통하여 평평한 막 모듈 또는 속이 비어 있는 챔퍼 모듈로 제지될 수 있다. 상기 분리막은 300 kDa 또는 0.2 μ의 분리능을 갖으며, 셀룰로오스, 폴리설폰, 또는 폴리설폰화된 폴리설폰 등이 소재로 사용될 수 있다.
대장균은 반응기로 명명된 내부의 온도가 20 ∼ 30 ℃이고, pH 6.0 ∼ 8.0, 그리고 혐기성인 조건하에, 즉 카르니틴-신진대사 중인 효소를 유도하는데 필수적인 전제조건으로 구성된 반응기내에서 얻어진다.
반응매체로서는 최소배지 또는 착물 배지가 사용될 수 있다. 두 가지 경우 크로토노베타인, 크로토노베타인의 염, 크로토노베타인의 유도체는 25 mmol ∼ 1M의 농도범위로 사용한다. 최소배지의 경우 카세인 가수분해 및 염((NH4)2SO4, KH2PO4, K2HPO4, MgSO47H2O, MnSO44H2O, FeSO47H2O)에서 상이한 농도를 나타내며, 착물 배지의 경우 판크레아틴 펩톤과 NaCl에서 상이한 농도를 나타낸다. 대장균의 성장을 개선하기 위해서 글리세린, 글루코스, 리보오스, 자당 또는 락토오스가 첨가된다.
부가적으로, 상기 배지에는 크로토노베타인을 γ-부티로베타인으로 변이되는 것을 막기 위해 푸마레이트, 산소, N-산화물, 글루코스 또는 니트레이트와 같은 전자받개가 사용될 수 있으며, 그리고 상기 배지에는 유도물질로서 카르니틴-신진대사 중인 D-, L-, DL-카르니틴, 이들의 염, 및 이들의 유도체, 또는 크로토노베타인, 이의 염, 및 이의 유도체가 매체 억제제로 사용될 수 있다.
사용되는 연속적인 세포-재순환-반응기내에서의 반응경과는 두 단계로 나누어 질 수 있다. 첫 번째 단계에서는 반응탱크안에서 대장균 세포들이 반응매체와 함께 크로토노베타인의 거대한 부분으로 변형되어 L-카르니틴을 발생시킨다. 이러한 반응탱크에는 pH 값, 온도 및 산소의 농도를 조절하고, 혼합속도를 수정하고 조절할 수 있는 조절요소가 장착되어 있다. 반응매체는 반응기의 투약펌프를 이용하여 유입시킨다. 만약 필요하다면, 과잉 매체에 의한 반응탱크의 균형이 이루어지도록 한다. 두 번째 단계에서는 외부재순환루프(external recirculation loop)에서 이루어지는데, 이는 반응탱크에 연결되어 있고, 분리막을 직접 통과하여 반응기의 내용물을 재순환펌프(recirculation pump)를 통해 이끈다. 분리막을 통하여 여과된 액체가 모아지는 동안, L-카르니틴은 반응의 생산물로서 분리되며, 여과를 통한 찌꺼기에는 크로토노배타인의 미반응물이 포함되어 있는 바, 상기 여과를 통과한 찌꺼기는 반응기내로 다시 공급되는 것이 바람직하다. 세포-현탁액을 여과하기 위해, 그 원리가 다른 상업적인 여과시스템이 사용되는데, 이는 구멍의 크기에 따르며, 대장균의 세포크기 이하인 것을 사용한다. 재순환펌프(recirculation pump)의 속도는 가장 좋은 여과비율을 얻고, 여과과정에서 편극의 막을 최소한으로 형성하기 위하여 그 속도를 일정하게 유지하여야 한다.
자유로운 대장균 세포는 유출되는 용액을 통해 세포의 분비물이 방해받지 않으며, 반응매체에서는 모든 세포가 약간 현탁화되는 상태를 나타내는 특징이 있다. 고정된 세포는 모든 세포를 용해하는 고분자 부형제 또는 용해하지 않는 부형제와 연결되어 있거나 막시스템안에 갇혀있는 상태로 나타나는 특징이 있다[In Methods in Enzymol. 1987. Vol. 135, 3∼30]. 즉, 세라믹, 유리구슬, 폴리우레탄 조각 등의 부형제를 사용하여 고정화하며, 고정화되더라도 미생물의 생존능력이 약화되거나 하는 문제는 전혀 없다.
성장조건의 개념은 모든 세포에서 자신의 생명주기의 기질을 소모하고 생산물을 생성하는 동안의 상황에 의해서 정의된다. 안정적인 세포를 가지고 수행한다면 온전하지만 성장하지 않는 세포, 즉 규정된 조건하에서 특이한 신진대사율을 보여주는 세포를 의미한다[In "Biotechnology"(Kieslich, K.; Eds. Rehm, H.J. and Reed, G.) Verlag Chemie, Weinheim, Germany. 1984. Vol. 6a, 5∼30].
몇몇 실시예에 대한 방법을 다음에 설명하였다.
실시예 1:
대장균 044 K74가 가득 채워져 있는 삼각플라스크를 37 ℃ 온도의 공기가 통하지 않는 밀폐된 혐기성 조건하에 원심분리기(150 r.p.m.)에서 숙성시켰다. 사용된 착물배지는 다음과 같이 혼합하였다. 50 mM의 크로토노베타인, 50 mM 푸마레이트, 5 g/ℓ NaCl, 및 다음 표 1에 나타낸 서로 다른 농도(0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0 g/ℓ)의 판크레아틴 펩톤을 각각 사용하였다. pH값은 KOH를 이용하여 7.5에서 억제시켰다.
Figure 112000009181597-pct00001
상기에서 언급된 전제조건하에 대장균의 성장 세포는 실험 종료시까지 20 ∼ 30 mM의 L-카르니틴을 생산하였다.
5 g/ℓ 이상 농도의 펩톤은 유사한 성장 파라미터를 보였으며, 또한 생물자원유지(OD 600 nm)와 같은 동적 파라미터를 나타내었다. 이와는 반대로 낮은 펩톤 농도에서는 소량의 성장 파라미터를 보였다.
실시예 2:
대장균 044 K74가 가득 채워져 있는 삼각플라스크를 37 ℃ 온도의 공기가 통하지 않는 밀폐된 혐기성 조건하에 원심분리기(150 r.p.m.)에서 숙성시켰다. 사용된 착물배지는 다음과 같이 혼합하였다. 50 mM의 크로토노베타인, 5 g/ℓ의 판그레아틴 펩톤, 5 g/ℓ NaCl, 및 다음 표 2에 나타낸 농도(0, 25, 50, 75 mM)의 푸마레이트를 각각 함께 사용하였다. pH값은 KOH를 이용하여 7.5에서 억제시켰다.
다음 표 2는 푸마레이트의 첨가에 따른 대장균 044 K74의 보다 높은 성장률과 600 nm의 OD가 거의 1.0인 정류상태 조건을 보여주고 있다. 이외에도 푸마레이트는 실험 종료시까지 20 ∼ 30 mM의 L-카르니틴형성을 이루었다. 푸마레이트를 제거하면 카르니틴의 농도는 단지 5mM로 유지되었다.
Figure 112000009181597-pct00002
실시예 3:
크로토노베타인으로부터 L-카르니틴을 생산하는 대장균 044 K74의 능력은 크로토노베타인으로부터 유도되었다. 유도연구의 평가는 안정된 세포의 적용 하에서 다음 표 3에 나타낸 서로 다른 농도(5, 25, 50, 75 mM)의 크로토노베타인을 각각 사용하여 수행하였다. 높은 크로토노베타인 농도에서 변형률은 L-카르니틴의 60%에 달했다(표 3).
Figure 112000009181597-pct00003
실시예 4:
대장균 044 K74가 가득 채워져 있는 삼각플라스크를 37 ℃ 온도의 공기가 통하지 않는 밀폐된 혐기성 조건하에 원심분리기(150 r.p.m.)에서 숙성시켰다. 사용된 착물배지는 다음과 같이 혼합하였다. 50 mM의 크로토노베타인, 5 g/l의 판그레아틴 펩톤, 5 g/ℓ NaCl 및 50 mM의 푸마레이트를 사용하였다. pH값은 KOH를 이용하여 7.5에서 억제시켰다.
반응기는 생체촉매물의 농도를 높이고 희석방법으로 L-카르니틴의 생산의 최대 특이 성장률을 높이기 위해 막반응기가 적합하였다. 세포는 폴리설폰-미세분리막을 통하여 0.1 ㎛을 제외하고 제지되었으며, 다시 사용되기에 적합한 것이다. 이 막은 판모듈안에 배열되어 있다. 다음 표 4는 생물자원성분을 나타낸 것이고, 다음 표 5는 카르니틴의 생산, 크로토노베타인의 변화 및 이러한 시스 템의 생산성을 나타낸 것이다.
Figure 112000009181597-pct00004
Figure 112000009181597-pct00005
상기 표에서 보면, 세포-재순환-반응기에서 대장균 044 K74의 고정 세포가 6.5/ℓ/h의 크로토노베타인으로부터 수행되어 L-카르니틴의 형성은 거의 신진대사율이 40%로 얻어짐을 나타내고 있다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 세포-재순환-반응기에서 크로토노베 타인(crotonobetaine), 이의 염, 그 유도체로부터 대장균 044 K74을 이용하여 신진대사율이 40%로 얻어지는 L-카르니틴을 생산할 수 있다.

Claims (16)

  1. 삭제
  2. 연속적으로 작동하는 세포반응기내에서, 대장균(E. coli) 044 K74(DSM 8828)에 의해 크로토노베타인, 또는 이의 염 또는 이의 유도체가 L-카르니틴으로 전환되며, 상기 대장균은 세라믹, 유리구슬, 또는 폴리우레탄 조각의 부형제를 사용하여 고정화되는 것을 특징으로 하는 크로토노베타인으로부터 L-카르니틴을 생산하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 대장균(E.coli)은 부형제로 고정되며 그 생존능력은 약화되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 L-카르니틴은 미생물이 담겨 있는 혼합물로부터 여과하여 분리되며, 크로토노베타인을 포함하는 여과 찌꺼기는 반응기내로 다시 공급되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 반응매체안에서의 크로토노베타인의 농도가 25 mM ∼ 1 M인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 반응기에는 반응매체로서 최소배지 또는 착물 배지가 사용되며, 크로토노베타인이 γ-부티로베타인으로 변이되는 것을 방지하기 위해 푸마레이트, 니트레이트, 산소, N-산화물 또는 글루코스의 전자받개가 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 최소배지에는 L-, D-, DL-카르니틴, 이의 유도체, 또는 이의 염, 또는 크로토노베타인, 이의 유도체, 또는 이의 염이 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2 에 있어서, 상기 대장균(E.coli) 044 K74는 푸마레이트의 농도가 50 mM로 유지되는 착물배지내에서 혐기적 또는 부분적으로 혐기적인 조건에서 배양되는 것을 특징으로 방법.
  10. 제 2 항에 있어서, 상기 대장균(E.coli) 044 K74는 pH 7.5이고, 50 mM 크로토노베타인, 5 g/ℓ 판크레아틴 펩톤, 5 g/ℓ NaCl 및 50 mM 푸마레이트를 함유하는 착물배지에서 혐기적 또는 부분적으로 배양되며, 상기 반응은 연속적으로 작동하는 분리막반응기내에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 상기 대장균은 300 kDa 또는 0.2 μ의 분리능을 갖으며, 셀룰로오스, 폴리설폰 또는 폴리설폰화된 폴리설폰의 소재로 된 300 kDa 또는 0.2 μ의 분리능을 갖는 미세 분리막 또는 초미세 분리막을 통하여 평평한 막 모듈 또는 속이 빈 챔퍼 모듈의 사용하에 연속적으로 반응기로 재순환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 2 항에 있어서, 상기 방법은 혐기적인 또는 부분적으로 혐기적인 조건하에서 합성이 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 2 항에 있어서, 세포반응기를 연속적으로 작동시켜 L-카르니틴을 생산하되,
    pH 값, 온도, 산소의 농도, 및 혼합속도를 조절하는 장치가 장착된 반응탱크에서, 대장균 세포들이 투약펌프를 통하여 유입된 반응매체와 함께 L-카르니틴을 생산하는 첫 번째 단계와,
    상기 반응탱크와 연결되어 있는 외부재순환루프로 반응탱크의 내용물을 재순환펌프를 통해 이끌며, 상기 반응탱크의 내용물은 분리막을 통과하여 L-카르니틴을 분리하고, 여과된 찌꺼기는 상기 반응기로 다시 공급하는 두 번째 단계
    를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 재순환펌프의 속도는 일정하게 유지하는 것을 특징으로 하는 방법.
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