JP2001521760A - Ｌ−カルニチンの製造法 - Google Patents

Ｌ−カルニチンの製造法

Info

Publication number
JP2001521760A
JP2001521760A JP2000519591A JP2000519591A JP2001521760A JP 2001521760 A JP2001521760 A JP 2001521760A JP 2000519591 A JP2000519591 A JP 2000519591A JP 2000519591 A JP2000519591 A JP 2000519591A JP 2001521760 A JP2001521760 A JP 2001521760A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carnitine
crotonobetaine
reactor
escherichia coli
medium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000519591A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001521760A5 (ja
Inventor
ハンス−ペーター・クレーバー
マヌエル・カノバス−ディアス
ホセ・マリア・オボン
ホセ・ルイス・イボラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of JP2001521760A publication Critical patent/JP2001521760A/ja
Publication of JP2001521760A5 publication Critical patent/JP2001521760A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/007—Carnitine; Butyrobetaine; Crotonobetaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/848—Escherichia
    • Y10S435/849—Escherichia coli

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Abstract

(57)【要約】 この発明はＬ(−)−カルニチンの製造法に関する。本発明の目的は、経済的に有利な方法により、大腸菌０４４Ｋ７４の細胞を連続操作型細胞循環反応器内で固定化させることによって、Ｌ(−)−カルニチンをクロトノベタイン、クロトノベタイン塩またはこれらの誘導体から合成する方法を提供することである。大腸菌の成長細胞または休止細胞は、偏平膜モジュールまたは中空繊維モジュールとして配設された精密濾過膜または限外濾過膜によって連続操作型細胞循環反応器内に保持する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この発明は、クロトノベタイン、クロトノベタインの塩およびクロトノベタイ
ンのその他の誘導体等からＬ−カルニチンを製造する方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 動植物界に汎存する化合物であるＬ−カルニチンが物質代謝、特に、長鎖脂肪
酸が生体内のミトコンドリア膜を経て輸送される際に重要な役割を果たすことが
知られている。真核生物の物質代謝におけるカルニチンの機能に起因して多数の
臨床的用途が誘導されている。このような用途としては、カルニチン欠乏症候群
の患者の処置、種々の心臓疾患の予防と治療および血液透析患者の処置等が例示
される。さらに、Ｌ−カルニチンは補助栄養分として重要であり、また、発酵培
地および酵母やバクテリアの増殖培地への添加成分としても必要である。このよ
うな用途やその他の用途における生活性なＬ−カルニチン鏡像体の需要量の増大
は、このベタインを光学的に純粋な形態でもたらす合成法の世界的な規模での研
究を誘発している。この理由は、化学的方法で合成されるラセミ体はカルニチン
アセチルトランスフェラーゼおよびカルニチン担体タンパク質の機能を阻害する
ので使用できないからである。
【０００３】 Ｌ−異性体を分離するために今日まで利用されている方法は、光学的に活性な
酸を用いる分別結晶によってラセミ体を分割させることに基づくものであり［例
えば、米国特許第４,２５４,０５３号（１９８１年）明細書参照］、この場合、
Ｄ(＋)−カルニチンが分解生成物として生成する。この問題は、低コストでアキ
ラルな前駆体に基づく種々の生物学的方法によって克服された［Adv．Biochem．
Eng．Biotechnol．第５０巻、第２１頁〜第４４頁（１９９３年）参照］。特に 興味のある研究は、エシェリキア属の菌株［次の文献参照：ＥＤ０１２１４４４
（１９８４年）；ＤＤ２２１９０５（１９８７年）；ＥＰ０３２０４６０（１９
８９年）］またはプロテウス属の菌株［次の文献参照：Agric．Biol．Chem．第 ５２巻、第２４１５頁〜第２４２１頁（１９８８年）；米国特許第５,３００,４
３０号（１９９４年）］を用いるトランス−クロトノベタインからＬ−カルニチ
ンへの立体特異的水和である。この方法の利点は、アキラルな前駆体が副生成物
Ｄ−カルニチンの化学的脱水によっても得られることである。
【０００４】 連続操作型反応器内において固定化微生物を用いる多くの文献に記載されてい
る方法は次の利点を有する： （ｉ）純粋な反応培地を使用することができるので、抽出と精製過程が容易に
なる。 （ii）生体触媒を比較的高濃度で反応培地中に添加することによって高い生産
性が得られると共に、汚染の可能性が低減される。 （iii）インヒビターに対する感受性と栄養分欠乏が低減される。 （iv）生体触媒の比較的高い安定性が得られる。 これらの利点は商業的に利用されている方法においても応用されている。
【０００５】 微生物が精密濾過膜もしくは限外濾過膜によって保持される連続操作型反応器
は固定化法を利用するものであって、該固定化法には、上記の利点のほかに、固
定化のコストを低くすると共に、大規模生産を極めて容易に可能とするという利
点がある。
【０００６】 （発明が解決しようとする技術的課題） この発明は、上記の連続操作型反応器内において特定の微生物を用いてクロト
ノベタインまたはその誘導体からＬ−カルニチンを製造する方法を提供するため
になされたものである。
【０００７】 （その解決方法） 即ちこの発明は、連続操作型反応器内において、精密濾過膜もしくは限外濾過
膜によって偏平膜モジュールもしくは中空繊維モジュール内に保持された大腸菌
０４４Ｋ７４（ＤＳＭ ８８２８）の遊離状もしくは固定化された成長細胞もし
くは休止細胞を用いてクロトノベタイン、クロトノベタイン塩もしくはその他の
クロトノベタイン誘導体からＬ−カルニチンを製造する方法に関する。
【０００８】 （発明を実施するための最良の形態） 大腸菌は上記の反応器内において、カルニチン−代謝性酵素の誘発に必要な嫌
気性条件で、温度２０〜４０℃、ｐＨ値６.０〜８.０の条件下で保持される。反
応培地としては、最少培地または複合培地が使用される。いずれの培地の場合も
、クロトノベタイン、クロトノベタイン塩またはその他のクロトノベタイン誘導
体は２５ｍＭ〜１Ｍの濃度範囲で添加される。最少培地は異なる濃度のカゼイン
水解物および塩［（ＮＨ4）2ＳＯ4、ＫＨ2ＰＯ4、Ｋ2ＨＰＯ4、ＭｇＳＯ4・７Ｈ 2 Ｏ、ＭｎＳＯ4・４Ｈ2Ｏ、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ］を含有し、複合培地は異なる 濃度の膵臓ペプトンおよびＮａＣｌを含有する。大腸菌の成長を改善するために
はグリセリン、グルコース、リボース、サッカロースまたはラクトースを添加す
る。さらに、培地には、クロトノベタインからγ−ブチロベタインへの変換を阻
止するインヒビター（例えば、フマル酸塩、グルコースまたは硝酸塩）および誘
発剤であるカルニチン−代謝性酵素（例えば、Ｄ−カルニチン、Ｌ−カルニチン
、ＤＬ−カルニチン、これらの塩もしくはその他の誘導体あるいはクロトノベタ
イン、その塩もしくはその他の誘導体）が添加される。
【０００９】 ここで使用する連続操作型の細胞循環反応器内における反応過程は２つの段階
に分けることができる。１つの段階は、反応器のタンク内において、大腸菌の細
胞が反応培地と協働してクロトノベタインの大部分をＬ−カルニチンに変換させ
る段階である。この反応器タンクはｐＨ−値、温度および攪拌速度を制御する手
段並びに酸素濃度の制御修正手段を具有する。反応器内への反応培地の補給は配
量ポンプを用いておこなう。必要な場合には、反応器タンク内から過剰の培地を
排出させなければならない。第２の段階は外部の循環路内での段階である。該循
環路は反応器タンクに連結され、反応器内の内容物をポンプ経由でフィルターユ
ニットを通して輸送する。反応生成物からＬ−カルニチンを分離するために濾液
を捕集する間に濾過残渣を反応器へ再び戻す。細胞懸濁液を濾過するためには、
大腸菌の細胞の大きさよりも小さな孔径を有する種々のメーカーから市販されて
いるフィルターシステムを使用することができる。最良の濾過速度を得ると共に
、濾過過程中の偏光膜の形成を最小限にするためには循環ポンプの送給速度は一
定に保維する。
【００１０】 大腸菌の遊離細胞という表現は、排出液による細胞流出が阻害されることなく
、全細胞が反応培地中に懸濁された状態を意味する。「固定化細胞」という表現
は、全細胞が可溶性ポリマーもしくは不溶性担体に結合した状態あるいは全細胞
が膜システム内に包囲された状態を意味する［Methods in Enzymol．、第１３５
巻、第３頁〜第３０頁（１９８７年）参照］。
【００１１】 成長条件という概念は、全細胞がそれらの生存サイクル中に培養基を消費して
生産物を生成する状態として定義される。休止細胞は完全であるが成長性のない
細胞であって、一定の条件下で特定の物質代謝能を発揮する細胞を意味する［「
バイオテクノロジー」、キースリッヒＫ．著；レームＨ．Ｊ．およびリードＧ．
編；フェアラーク・ヘミー、バインハイム（ドイツ）、第６ａ巻、第５頁〜第３
０頁（１９８４年）参照］。
【００１２】 本発明を以下の実施例によって詳述する。 実施例１ 縁部まで内容物を充填して気密状に閉鎖したエーレンマイヤーフラスコ内での
嫌気性条件下において、大腸菌０４４Ｋ７４を３７℃で培養した。この場合、該
フラスコは回転振盪機（１５０ｒ.ｐ.ｍ.）上に載置した。複合培地としては次 の組成を有するものを使用した：５０ｍＭクロトノベタイン、５０ｍＭフマル酸
塩、５ｇ／ｌ ＮａＣｌおよび種々の濃度（０.５〜１０ｇ／ｌ）の膵臓ペプト ン。ｐＨはＫＯＨを用いて７．５に調整した。ペプトン濃度が相違する場合の比
成長速度を表１にまとめて示す。
【００１３】
【表１】
【００１４】 上記の条件下において、大腸菌の成長性細胞は実験の終了までに２０〜３０ｍ
ＭのＬ−カルニチンを生産した。 ペプトンの濃度が５ｇ／ｌよりも高い場合には、類似の成長パラメーター、速
度パラメーターおよびバイオマス含有量［ＯＤ（６００ｎｍ）］が得られた。こ
れに対して、ペプトン濃度が比較的低い場合には、より小さな成長パラメーター
が得られた。
【００１５】 実施例２ 縁部まで内容物を充填して気密状に閉鎖したエーレンマイヤーフラスコ内での
嫌気性条件下において、大腸菌０４４Ｋ７４を３７℃で培養した。この場合、該
フラスコは回転振盪機（１５０ｒ.ｐ.ｍ.）上に載置した。次の組成を有する複 合培地を使用した：５０ｍＭクロトノベタイン、５ｇ／ｌ膵臓ペプトン、５ｇ／
ｌ ＮａＣｌおよび種々の濃度（０〜７５ｍＭ）のフマル酸塩。ｐＨはＫＯＨを
用いて７．５に調整した。
【００１６】 以下の表２から明らかなように、フマル酸塩の添加によって大腸菌０４４Ｋ７
４の高い成長速度と約１.０のＯＤ（６００ｎｍ）が定常状態において得られた 。さらに、フマル酸塩は実験の終了までに２０〜３０ｍＭのＬ−カルニチンの生
成をもたらした。、フマル酸塩の不存在下では、得られたカルニチンの濃度はわ
ずかに５ｍＭであった。
【００１７】
【表２】
【００１８】 実施例３ クロトノベタインからＬ−カルニチンを生成する大腸菌０４４Ｋ７４の特性は
クロトノベタインによって誘発される。この誘発実験は、休止細胞を使用する条
件下において、５〜７５ｍＭのクロトノベタインを用いておこなった。クロトノ
ベタインの濃度が高い場合には、６０％よりも高い変換率でＬ−カルニチンが得
られた（以下の表３参照）。
【００１９】
【表３】
【００２０】 実施例４ 縁部まで内容物を充填して気密状に閉鎖したエーレンマイヤーフラスコ内での
嫌気性条件下において、大腸菌０４４Ｋ７４を３７℃で培養した。この場合、該
フラスコは回転振盪機（１５０ｒ.ｐ.ｍ.）上に載置した。次の組成を有する複 合培地を使用した：５０ｍＭクロトノベタイン、５ｇ／ｌ膵臓ペプトン、５ｇ／
ｌ ＮａＣｌおよび５０ｍＭフマル酸塩。ｐＨはＫＯＨを用いて７.５に調整し た。
【００２１】 反応器内の生体触媒の濃度を高めると共に、種々の希釈率におけるＬ−カルニ
チンの生成速度を最大比成長速度よりも高くするために、膜反応器を使用した。
細胞は、排除限界が０.１μｍのポリスルホン−精密濾過膜を用いて回収して再 使用に供した。このような膜は偏平モジュール内に配設した。以下の表４にはバ
イオマス含有量に関するデータを示し、表５にはカルニチンの生産率、クロトノ
ベタインの変換率および生産性に関するデータを示す。
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】 これらの表から明らかなように、細胞循環反応器内において、大腸菌０４４Ｋ
７４の固定化細胞使用することによって、代謝率約４０％でクロトノベタインか
らＬ−カルニチンを６.５／ｌ／ｈの生産性で得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マヌエル・カノバス−ディアス スペイン、エ−30001サント・アンヘル− ムルシア、ウルバニサシオン・アサール・ デ３、クエスタ・デ・ラ・ルス31番 (72)発明者 ホセ・マリア・オボン スペイン、エ−30009ムルシア、リベルタ ッド１．７ア番 (72)発明者 ホセ・ルイス・イボラ スペイン、エ−30008ムルシア、ヌエスト ラ・セドラ・デ・ロス・ブエノサ・リブロ ス５．４エフェ番 Ｆターム(参考） 4B064 AE01 CA02 CC03 CC08 CD12 CE06 DA01

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 連続操作型細胞反応器内において、出発物質としてのクロト
    ノベタイン、その塩またはこれらの誘導体を固定化微生物によってＬ−カルニチ
    ンに変換させることを特徴とする、クロトノベタインからのＬ−カルニチンの製
    造法。
  2. 【請求項２】 微生物が大腸菌０４４Ｋ７４（ＤＳＭ ８８２８）である請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 大腸菌が、その生存能力を損うことのない担体上に固定され
    る請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 担体としてセラミック、ガラスビーズまたはポリウレタン製
    ディスクを使用する請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 微生物を担持するセラミックによって反応混合物を濾過した
    後、既知の方法でＬ−カルニチンを分離させ、次いでクロトノベタインを循環さ
    せる請求項１から４いずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 反応培地中のクロトノベタインの濃度が２５ｍＭ〜１Ｍであ
    る請求項１から５いずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】 反応器内へ流入する常套の市販の複合培地または適当に調製
    された大腸菌用最少培地に、クロトノベタインのγ−ブチロベタインへの水素化
    を阻害するインヒビターである呼吸に係る電子受容体、例えば、フマル酸塩、硝
    酸塩、酸素、Ｎ−オキシドまたはグルコースを添加する請求項１から６いずれか
    に記載の方法。
  8. 【請求項８】 最少培地中にカルニチン代謝酵素である誘導剤、例えば、Ｌ
    −カルニチン、Ｄ−カルニチンもしくはＤＬ−カルニチン、これらの誘導体およ
    び塩並びにクロトノベタイン、その誘導体および塩を添加する請求項１から７い
    ずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 フマル酸塩の濃度を５０ｍＭに維持して大腸菌０４４Ｋ７４
    を複合培地上で嫌気性もしくは部分嫌気性条件下で培養する請求項１記載の方法
    。
  10. 【請求項１０】 クロトノベタイン（５０ｍＭ）、膵臓ペプトン（５ｇ／ｌ
    ）、ＮａＣｌ（５ｇ／ｌ）およびフマル酸塩（５ｍＭ）を含有し、ｐＨが７．５
    の複合培地上で大腸菌０４４Ｋ７４を嫌気性もしくは部分嫌気性条件下で培養し
    、反応を連続操作型膜反応器内でおこなう請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 異なる化学組成、例えば、セルロース製、ポリスルホン製
    またはポリサルホン化ポリスルホン製の既知の限外濾過膜または、精密濾過膜（
    排除限界：３３０ｋＤａもしくは０．２μ）から構成される市販の逆流濾過モジ
    ュールまたは中空繊維モジュールを使用することによって、反応器内での微生物
    の循環を連続的におこなう請求項１から８いずれかに記載の方法。
  12. 【請求項１２】 合成を嫌気性または部分嫌気性条件下でおこなう請求項１
    から１０いずれかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】 連続操作型反応器内でのカルニチンの製造を、２台のポン
    プ（配量用ポンプおよび濾過用ポンプ）によって調整される異なる希釈率および
    種々の攪拌速度とバイオマス濃度の条件下においておこなう請求項１記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 濾過液の流出速度をプロセスパラメーターによって調整す
    る請求項１３記載の方法。
JP2000519591A 1997-11-08 1998-11-09 Ｌ−カルニチンの製造法 Pending JP2001521760A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19749480A DE19749480A1 (de) 1997-11-08 1997-11-08 Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin aus Crotonobetain
DE19749480.3 1997-11-08
PCT/EP1998/007124 WO1999024597A1 (de) 1997-11-08 1998-11-09 Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus crotonobetain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001521760A true JP2001521760A (ja) 2001-11-13
JP2001521760A5 JP2001521760A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=7848083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000519591A Pending JP2001521760A (ja) 1997-11-08 1998-11-09 Ｌ−カルニチンの製造法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6653112B2 (ja)
EP (1) EP1049794B1 (ja)
JP (1) JP2001521760A (ja)
KR (1) KR100575297B1 (ja)
CN (1) CN1163615C (ja)
AT (1) ATE236989T1 (ja)
AU (1) AU743520B2 (ja)
BR (1) BR9813990A (ja)
CA (1) CA2314328A1 (ja)
DE (2) DE19749480A1 (ja)
DK (1) DK1049794T3 (ja)
ES (1) ES2152864B1 (ja)
HK (1) HK1031237A1 (ja)
PT (1) PT1049794E (ja)
WO (1) WO1999024597A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017532060A (ja) * 2014-08-28 2017-11-02 アルゴビオテク フィコビリタンパク質の合成を誘導する方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700074B2 (en) * 2002-02-07 2010-04-20 Pettegrew Jay W Method and system for diagnosis of neuropsychiatric disorders including chronic alcoholism
US7407778B2 (en) * 2002-02-07 2008-08-05 Pettegrew Jay W Compounds, compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders
ES2220219B1 (es) * 2003-05-23 2005-10-01 Universidad De Murcia Procedimiento para la produccion de l-carnitina a partir de crotonobetaina, d-carnitina, sus sales y derivados, mediante celulas permeabilizadas de proteus sp. o escherichia coli.
US20060257842A1 (en) * 2003-05-29 2006-11-16 Pettegrew Jay W Cryopreservation media and molecules
US7815894B2 (en) * 2003-05-29 2010-10-19 Jay W. Pettegrew Compounds, compositions and methods for medical imaging of neuropsychiatric disorders
CN104928225B (zh) * 2015-05-27 2018-06-12 武汉中科光谷绿色生物技术有限公司 一种产l-肉碱的大肠杆菌基因工程菌及构建方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD221905B1 (de) * 1983-11-03 1987-03-18 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von l(-)-carnitin und seinen derivaten
FI86889C (fi) * 1984-03-29 1992-10-26 Lonza Ag Foerfarande foer framstaellning av av l-karnitin pao mikrobiologiskt saett
CH664374A5 (de) * 1985-02-27 1988-02-29 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von l-carnitin auf mikrobiologischem weg.
US4978616A (en) * 1985-02-28 1990-12-18 Verax Corporation Fluidized cell cultivation process
ES2051890T3 (es) * 1987-10-26 1994-07-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimiento para aislar la enzima carnitinhidroliasa de cepas pertenecientes a la familia enterobacteriaceae y empleo de la enzima inmobilizada para producir l(-)-carnitina.
DD281735A7 (de) * 1987-10-26 1990-08-22 Univ Leipzig Verfahren zur enzymatischen synthese von l(-)-carnitin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017532060A (ja) * 2014-08-28 2017-11-02 アルゴビオテク フィコビリタンパク質の合成を誘導する方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE236989T1 (de) 2003-04-15
EP1049794B1 (de) 2003-04-09
WO1999024597A1 (de) 1999-05-20
DE19749480A1 (de) 1999-05-20
BR9813990A (pt) 2000-09-26
ES2152864B1 (es) 2001-09-01
KR100575297B1 (ko) 2006-05-02
CN1278303A (zh) 2000-12-27
DK1049794T3 (da) 2003-07-28
AU2243699A (en) 1999-05-31
CN1163615C (zh) 2004-08-25
US6653112B2 (en) 2003-11-25
ES2152864A1 (es) 2001-02-01
US20030073203A1 (en) 2003-04-17
CA2314328A1 (en) 1999-05-20
PT1049794E (pt) 2003-08-29
AU743520B2 (en) 2002-01-31
HK1031237A1 (en) 2001-06-08
DE59807901D1 (de) 2003-05-15
KR20010031894A (ko) 2001-04-16
EP1049794A1 (de) 2000-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001521760A (ja) Ｌ−カルニチンの製造法
JPH0239893A (ja) ヒドロキシ酸の製法
FR2461753A1 (fr) Procede de preparation d'une cephalosporine par fermentation et micro-organisme destine a la mise en oeuvre de ce procede
EP0320460B1 (en) Process for isolating the enzyme carnitinehydrolyase from strains belonging to the family enterobacteriaceae and use of the immobilized enzyme for producing L(-)-carnitine
JPS5974983A (ja) Ｌ−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸−デヒドロゲナ−ゼ及びその取得法
JP2001521760A5 (ja)
JPS62111693A (ja) α−ケトカルボン酸からＬ−アミノ酸を発酵により製造する方法
EP0751224B1 (en) Process for producing (r)-2-amino-1-phenylethanol or halogenated derivative thereof, process for producing optically active phenylserine or halogenated derivative thereof, and novel compound 3-(3-chlorophenyl)serine
GB2108128A (en) Production of aspartase
MXPA00004356A (en) Method for producing l-carnitine from crotonobetaine
JPS6332492A (ja) 酵素法によるマンデル酸の左旋性光学活性体の製造方法
CA1150654A (en) Process for the production of citric acid
JP3004826B2 (ja) Ｌ−アスパラギン酸の連続製造方法
WO1991002808A1 (en) Preparation of d-malic acid or derivative
JP2828729B2 (ja) 光学活性１，３―ブタンジオールの製造法
RU2142508C1 (ru) Способ промышленного получения полипептида с биологической активностью лейкоцитарного интерферона альфа-2 человека
SU871525A1 (ru) Способ получени НАД-зависимой формиатдегидрогеназы
JPH03228693A (ja) 光学活性１，３―ブタンジオールの製法
CA2339910A1 (en) Method for producing halo-l-tryptophan
JPS6332493A (ja) 酵素法による光学活性α―ヒドロキシ酸の製造法
JPH0353887A (ja) α―ケト―β―メチル吉草酸の製造方法
FR2588016A1 (fr) Procede pour la purification de la l-threonine
JP2009278914A (ja) 光学活性芳香族アミノ酸および光学活性芳香族アミノ酸アミドの製造方法
JPH04252189A (ja) ベンゼンジカルボン酸モノエステルまたはその誘導体の製造方法
JPS63207399A (ja) Ｄ−α−アミノ酸の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051006

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051006

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081021

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090317