KR0140890B1 - 살충제 - Google Patents

살충제

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KR0140890B1
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존 블라드 로버트
스튜어트 카커릴 조지
에드워드 로빈슨 존
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쟝-끌로드 비에이유포스
루셀-위클라프
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Abstract

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Description

[발명의 명칭]
살충제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 살충제 화합물, 그것의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 해충 구제에 상기 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
적어도 하나의 산소 또는 부가의 메틸렌 기를 임의 포함하는 1 내지 적어도 10개의 탄소원자를 함유하는 메틸렌 사슬을 지닌 불포화 아미드는 살충제로서 알려져 있으며, 이 살충제는 각종 말단기를 갖는데, 여러가지의 말단기는 이들의 범주내에 임의 치환된 페닐(유럽 특허출원 제228,222호, 제194,764호, 제225,011호, 일본 특허출원 제57-212150호, Meisters 및 Wailes; Aust. J. Chem. 1966, 19, 1215, Vig 등:J. Ind. Chem. Soc. 1974, 51(9), 827), 또는 피리딜(유럽 특허출원 제269,457호) 또는 융합된 비시클릭 고리 시스템(유럽 특허출원 제143,593호, 제228,853호), 디할로비닐 또는 임의로 치환된 에티닐(유럽 특허출원 제228,222호)을 포함한다.
디엔 단위(diene unit)를 말단기에 연결시켜 주는 어떤 사이클로알킬 간극 그룹에 관한 어떠한 발표도 없었다.
H.O. Huisman 등은 Rev. trav. chim. 77, 97-102(1958)에서 살충제로서 5-(2,6,6-트리메틸 사이클로 헥세닐) 2,4-펜타디엔아미드의 그룹에 관해 기술하고 있다.
최근 우리는 디엔 단위를 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 또는 융합된 비시클릭 고리 시스템, 디할로비닐 또는 임의로 치환된 에티닐로부터 선택된 말단기에 연결한 디엔 단위에 인접한 1,2-시클로프로필 고리를 가지는 신규 불포화 아미드가 흥미있는 살충 성질을 지닌다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염을 제공한다.
QQ1CR2=CR3CR4=CR5C(=X)NHR1
식중, Q는 모노시클릭 방향족 고리, 또는 하나의 원자가 질소이고, 나머지 탄소 각각의 고리 시스템은 임의로 치환되는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 방향족인 적어도 하나의 고리를 지닌 융합된 비시클릭 고리 시스템, 또는 Q는 디할로비닐기 또는 R6가 C1-4알킬, 트리 C1-4알킬실릴, 할로겐 또는 수소인 R6-C≡C-기이며; Q1는 C1-3알킬, 할로, C1-3할로알킬, 알키닐, 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 1,2-시클로프로필 고리이며; R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 서로 다르며, 적어도 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로부터 각각 선택되며; X는 산소 또는 황이며; R1은 수소 및 디옥살란일, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환된 C1-8히드로카르빌로부터 선택된다.
Q가 모노시클릭 방향족 고리일때, 이것은 적당하게는 페닐, 피리딜 또는 티에닐이며, 바람직하게는 페닐이다.
Q가 비시클릭 고리 시스템일때, 이것은 바람직하게는 나프틸이다.
Q가 방향족 시스템을 함유할때, 적당한 치환체는 1 내지 3개의 할로에 의해 임의 치환된 C1-6히드로카르빌, C1-6알콕시 또는 메틸렌 디옥시, 또는 할로, 시아노 또는 니트로로부터 선택된 1 내지 4개의 기를 포함하며, 상기 치환체는 n이 0, 1 또는 2이고, R7이 1 이상의 할로에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 또는 R7이 1 또는 2개의 C1-6알킬기에 의해 임의 치환된 아미노인 S(O)nR7기 또는 상기 치환체는 R8및 R9가 각각 수소, C1-6알킬로부터 각각 선택된 NR8R9기 또는 R10이 C1-6알킬인 COR10기이다.
Q 고리 시스템은 통상적으로 3개 이하의 치환체를 함유하며, 적당하게는 할로 또는 트리플루오로메틸과 같은 C1-4할로알킬과 같은 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환된다. Q 고리 시스템의 치환은 이 고리 시스템의 특성에 따라 좌우되나, Q가 6-원자 고리일때 바람직하게는 3,4 또는 5위치이다.
적당하게는 R2, R3, R4및 R5는 수소, 메틸 또는 플루오로로부터 선택된다. 적당하게는 이중 결합의 입체 화학은 (E)이다. 적당하게는 R3또는 R4가 플루오로일때, R3또는 R5가 부착된 이중 결합의 입체 화학은 (Z)이다.
바람직하게는 R2는 수소이고, R3는 수소 또는 플루오로이고, R5는 수소 또는 플루오로이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는 사슬중의 Q1의 입체 형성은 치환체가 고리에 부착하여 트랜스 기하학이 산출하도록 형성된다. 바람직하게는 시클로프로필 고리의 3-위치는 비치환된다. 시클로프로필 고리의 1-및 2-위치에서의 적당한 치환체는 플루오로, 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 포함한다. 바람직하게는 1-위치는 비치환되며, 2-위치는 플루오로 또는 클로로에 의해 치환 또는 비치환된다.
적당하게는 R1은 시클로알킬, 디옥살란일에 의해 임의 치환된 알킬 또는 R1은 C2-5알케닐이다. 가장 적합하게는 R1은 이소부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 2,2-디메틸프로필과 같은 측쇄 C4-6알킬기 또는 2-메틸프로프-2-에닐 또는 (2-메틸-1,3-디옥살란-2-일)메틸이다. 바람직하게는 R1은 이소부틸 또는 2-메틸-프로프-2-에닐로서, 여기서 R2및 R3은 수소이고, R4는 메틸이고, R5는 수소 또는 메틸이다.
식(Ⅰ)의 화합물의 적당한 그룹은 하기식(Ⅱ) 또는 그 염의 그룹이다.
QaQ1aCR2a=CR3aCR4a=CR5aC(=Xa)NHR1a(Ⅱ)
식중, Qa는 임의 치환된 페닐 또는 피리딜기 또는 하나의 원자가 질소이고, 나머지가 탄소인 9 또는 10개의 원자를 함유하는 방향족인 적어도 하나의 고리를 갖는 융합된 비시클릭 고리 시스템 또는 Qa는 디할로비닐기 또는 R6a가 C1-4알킬, 트리알킬실릴 또는 수소인 R6a-C≡C-기이며; Q1a는 C1-3알킬, 할로 또는 C1-3할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환된 1,2-시클로프로필 고리이며; R2a, R3a, R4a및 R5a는 동일하거나 서로 다르며, 적어도 하나는 수소이고, 나머지는 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로부터 각각 선택되며; Xa는 산소 또는 황이며; R1a는 수소 및 디옥살란일, 할로, 시아노, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-6알콕시로 임의 치환된 C1-6히드로카르빌로부터 선택된다.
Qa가 방향족 시스템을 함유할때, 적당한 치환체는 할로, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함하며, 각각의 기는 1 내지 5개의 할로에 의해 임의 치환되며, 상기 치환체는 n이 0, 1 또는 2이고 R7a가 할로에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 또는 아미노인 S(O)nR7a기이다.
바람직하게는 Qa는 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
적합하게는, R2a, R3a, R4a및 R5a는 수소, 메틸 또는 플루오로로부터 선택된다.
적당하게는 R1a는 디옥살란일에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 또는 R1a는 C2-5알케닐이다. 가장 적당하게는 R1a는 이소부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸 프로필, 2,2-디메틸프로필과 같은 측쇄 C4-6알킬기 또는 R1a는 2-메틸-프로프-2-에닐 또는 (2-메틸-1,3-디옥살란-2-일)메틸이다. 바람직하게는 R1a는 이소부틸 또는 2-메틸프로프-2-에닐이며, 이때 R2a및 R3a는 수소이고 R4a는 메틸이다.
식(Ⅱ)의 화합물의 바람직한 그룹은 하기식(Ⅲ)의 화합물을 포함한다:
QaQ1aCH=CHCR4a=CHCONHR1a(Ⅲ)
식중, Qa, Q1a, R4a및 R1a는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 하기식(Ⅳ)의 화합물을 포함한다.
QQ1CH=CR3CR4=CR5CXNHR1(Ⅳ)
식중, Q, Q1및 R1내지 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
식(Ⅳ)의 바람직한 화합물은 Q가 치환된 페닐이고, Q1이 트랜스 1,2-시클로프로필고리로, 시클로프로필 고리의 2-위치가 플루오로 또는 클로로에 의해 치환 또는 비치환되고, R4가 메틸 또는 수소이고, R2가 수소이고, R3및 R5가 수소 또는 플루오로이고, R1이 이소부틸 또는 1,2-디메틸프로필 또는 2-메틸프로프-2-에닐이고, X가 산소 또는 황인 화합물을 포함한다.
그래서, 식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E/Z,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-(트랜스-2-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)시클로프로필)-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-(트랜스-2-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)시클로프로필)-2,4-디엔아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-(트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-(트랜스-2-(3,4-디클로로페닐 시클로프로필)2,4-디엔아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-(트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로필)-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3,4-디브로모페닐)-시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필 펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-메틸-5-［트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,5-디클로로-4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4,5-트리클로로페닐)-시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-4-플루오로-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3-클로로-4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2(3-클로로-4-클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5［트랜스-2-(3-브로모-4-클로로 페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4,5-트리클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4,5-트리클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드
(±)-(2Z,4E) N-이소부틸-2-플루오로-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2Z,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-2-에닐)-2-플루오로-3-메틸-5-(트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(s-부틸)-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］-펜타-2,4-디엔아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E/Z,4E) N-2-메틸프로프-2-에닐)-3-에닐-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E/Z,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E/Z,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［r-1-클로로-c-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-메틸-4-플루오로-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로프로필)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［r-1-클로로-2-c-(3,4-디클로로-페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E/Z,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-메틸-5-［r-1-플루오로-2-c-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E/Z,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-메틸-5-［r-1-플루오로-2-c-(3,4,5-트리클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디브로모 페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［c-2-(3,4-디클로로페닐)-r-1-플루오로-시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드
용어 할로란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드이다.
용어 히드로카르빌기란 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 알킬을 포함하는 아랄킬 또는 알킬, 알케닐 또는 알키닐에 의해 임의 치환된 알케닐기; 및 사이클릭 알킬 및 알케닐 및 페닐기에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐이다.
본 발명의 화합물의 염은 통상적으로 산부가염이다.
이러한 염은 광물산 또는 유기산, 또는 시클로알킬산으로부터 형성될 수 있다. 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 구연산, 질산, 주석산, 인산, 유산, 벤조산, 글루타민산,아스파르트산, 피루빈산, 아세트산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 히드록시나프토산, 이소티온산, 스테아르산, 메탄산, 설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔-p-설폰산, 락토비온산, 글루쿠론산, 티오시안산, 프로피온산, 엠본산, 나프테논산 및 과염소산으로부터 형성된 염을 포함한다.
식(Ⅰ)의 화합물은 많은 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 기하 이성체 및 입체 이성체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 방사성 동위원소, 구체적으로 1 내지 3개의 수소원자가 트리튬으로 치환되거나, 1 이상의 탄소원자가 14C로 치환된 방사성 동위원소를 함유하는 식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기를 포함하는 상기에서 정의한 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다(참조:반응도해 1).
a) X가 산소일때, 상응하는 산 또는 산 유도체
QQ1CR2=CR3CR4=CR5C(=X)Z1를 아민 H2NR1과 반응시키는 방법［식중 Q, Q1, R2, R3, R4, R5및 R1은 상기에서 정의한 바와 같으며, X는 산소이고, Z1은 히드록시, C1-6알콕시, 할로 또는 포스포로이미데이트 에스테르(-P(O)(O-아릴)NH-아릴(여기서, 아릴은 C6-10아릴임)］.
b) 위티그(Wittig)형 반응을 통하여 CR2=CR3CR4=CR5C(=X)NHR1을 형성하고, 이어서 임의로 식(Ⅰ)의 화합물을 해당 기술분야에서 공지된 방법에 의해 식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 방법.
방법 (a)는 통상적으로 심하지 않은 온도, 예를 들면 -25℃ 내지 150℃의 온도에서, 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 비양자성 용매중에서 실시된다. 정밀한 조건들은 Z1기의 특성에 따라 달라지는데, 예를 들면, Z1이 알콕시일때, 반응은 편리하게는 상승된 온도 즉 50℃ 내지 120℃의 온도 및 편리하게는 환류하에서, 바람직하게는 아민 H2NR1과 착체를 형성하는 트리메틸알루미늄과 같은 트리알킬알루미늄 화합물의 존재하에서 실시된다. Z1이 할로 또는 포스포로이미데이트일때, 반응은 편리하게는 0℃ 내지 30℃의 온도 및, 적당하게는 실온에서, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민의 존재하에서 실시된다.
만일 산 유도체가 산 할라이드, 예를 들면 산 클로라이드인 경우, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적당한 시약과의 반응에 의해 상응하는 산으로부터 형성된다.
Z1이 포스포로이미데이트기이면, 이것은 적당하게는 Ph가 페닐인 (PhO)P(→O)NHPhCl로부터 형성된다.
산, 또는 화합물 QQ1CR2=CR3CR4=CR5COZ1
중의 산 기능은 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 제조된다.
에스테르는 많은 다른 루트를 통해서 제조할 수 있는데 일례로(반응도해 2 참조):
(ⅰ) 예를 들면, 알데히드 및 에톡시 카르보닐메틸렌 트리페닐포스포란 또는 트리에틸포스포노크로토네이트 또는 3-메틸 트리에틸포스포노크로토네이트로부터 얻은 음이온을 사용하는 종래의 위티그 반응 또는 웨즈워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons)반응이 있다. 후자의 반응은 예를 들면(Z) 및 (E) 치환된 디에노에이트의 혼합물과 같은 이성체 혼합물을 생성할 수 있다; 이러한 혼합물은 상기와 같이 반응할 수 있으며, 결과의 아미드 혼합물은 크로마토그래피 또는 다른 편리한 기술에 의해 분리된다. 위티그형 시약은 예를 들면 다음 방법 또는 이것을 변경한 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00001
식중, Z2=(아릴)3P, (아릴)2P(O) 또는 (C1-4알콕시)2P(O)로 여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐이며, 알콕시는 바람직하게는 에톡시이다.
(1) N-브로모 숙신이미드
(2) (EtO)3P 또는 (Ph)3P
(3) 이 반응은 통상적으로 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 소디움 알콕사이드 또는 소디움 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 실시된다.
(ⅱ) 하기식의 화합물로부터 HS(→O)Z3를 재배열 및 제거하는 방법:
Figure kpo00002
식중, Q, Q1, R2, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같으며, Z3는 치환 가능한 기(예:페닐), 4-클로로페닐과 같은 치환된 페닐 또는 C1-4알킬(예; 메틸)이고, Z4는 C1-4알킬(예; 메틸 또는 에틸)이다.
상기 화합물은 화합물 QQ1CHR2CHR3CR4O를 화합물 Z3S(O)CH2CO2Z4와 반응시켜 얻을 수 있다.
(ⅲ) 화합물 QQ1CHR2CR3(OZ5)CR4=CR5CO2Z4를 제거하는 방법. (식중, Q, Q1, R2, R3, R4, R5및 Z4는 상기에서 정의한 바와 같으며, Z5는 수소 또는 아세틸과 같은 C1-4아실이다).
상기 반응은 바람직하게는 방향족 용매, 편리하게는 몰리브덴 촉매 및 비스-트리메틸실릴아세트아미드와 같은 염기의 존재하에서 실시된다.
상기 화합물은 적당한 알데히드를 적당한 설페닐 화합물과 반응시킨 뒤, 아실화를 행함으로서 얻을 수 있다.
(ⅳ) 식 QQ1CR2=CR3C(=O)R4의 화합물을 식 Me3SiCHR5CO2Z4의 화합물과 반응시키는 방법으로, 상기 식에서, Q, R2내지 R5, Q1및 Z4는 상기에서 정의한 바와 같다.
이 방법은 산소가 없는 상태에서, 염기(예:리튬 시클로헥실 이소프로필아미드)의 존재하에서 무수용매(예; 테트라히드로푸란)중에서 실시된다.
(ⅴ) 식 QQ1CR2=CR3C(OZ6)=CR5CO2Z4의 화합물을 식 R4M1의 화합물과 반응시키는 방법으로, 식중 Q, Q1, R2, R3, R4, R5및 Z4는 상기에서 정의한 바와 같으며, Z6은 디알킬포스페이트 또는 트리플루오로메탄설포네이트와 같은 적당한 기이며, M1은 구리(Ⅰ) 또는 리튬 또는 마그네슘과 연합된 구리(Ⅰ)와 같은 금속이다.
이 방법은 산소가 없는 상태에서 디에틸에테르, 디메틸설파이드 또는 테트라히드로푸란과 같은 무수 에테르 용매중에서 저온하에서 실시할 수 있다.
(ⅵ) 식 QQ1CR2=CR3M2의 화합물을 식 YCR4=CR5CO2Z4의 화합물과 반응시키는 방법으로, 식중 Q, Q1, R2, R3, R4, R5및 Z4는 상기에서 정의한 바와 같으며, Y는 할로 또는 주석이며, M2는 트리메틸실릴 또는 지르코늄, 주석, 알루미늄 또는 아연을 함유하는 기(예; 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄 클로라이드기)를 함유하는 실릴 또는 금속이다. 이 방법은 통상의 온도 즉 0℃ 내지 100℃의 온도에서, 편리하게는 실온하에, 테트라히드로푸란과 같은 비수용성 에테르 용매중에서, 팔라듐(O) 촉매(예; 비스(트리페닐포스핀)팔라듐)의 존재하 및 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 분위기하에서 실시된다.
(ⅶ) 식
Figure kpo00003
의 화합물로부터 Z3S(→O)H를 제거하는 방법.
상기식에서, Q, Q1, R2, R3, R4, R5, Z3및 Z4는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 화합물 QQ1CHR2CR3=CHR4와 Z3S(O)CH2CO2Z4를 반응시켜 얻을 수 있다.
방법 (b)는 알데히드 또는 케톤기를 아미드/티오아미드 터미너스 또는 식(Ⅰ)의 QQ1분절에 부착시킨 뒤, 이것을 적당한 포스포러스 일리드 예를 들면
QQ1(CR2=CR3)COR4+Z2CHR5.C(=X)NHR1또는
QQ1COR2+Z2CHR3.CR4=CR5C(=X)NHR1또는
QQ1(CR2=CR3)CHR5Z2+R5CO.C(=X)NH.R1과 반응시킴으로서 실시된다.
식중, Q, Q1, R2, R3, R4, R5, R1, X 및 Z2는 상기에서 정의한 바와 같다.
방법 (b)는 무수 불활성 용매인 테트라히드로푸란과 같은 에테르 중에서, 임의로 포스포러스 일리드를 제조할때 유도되는 아민과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 산소의 존재하에, 질소 분위기하, 저온(-60℃ 내지 20℃)하에서 실시된다.
포스포러스 일리드는 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬, 소디움 알콕사이드 또는 소디움 하이드라이드와 같은 염기와 반응시키는 방법에 의해 상술한 바와 같은 이것의 전구체로부터 얻을 수 있다. X가 황인 식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 Z2가 (C1-4알콕시)2=P=O기일 때 상기 방법(b)에 의해 제조된다.
알데히드 중간체 QQ1CR2=O은 아세톤-물과 같은 용매중에서 케탈, 에놀 에테르 또는 아세탈을 가수분해 시키거나 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 또는 옥살릴 클로라이드-디메틸설폭사이드를 사용하여 적당한 알콜류를 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
알데히드는 또한 적당한 니트릴류를 헥산중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 시약으로 환원시켜 제조할 수 있다.
알콜(기구 3)은 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
a) QCH=CX2OH와 (Z7)2M2및 CH2X3 2를 헥산 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 적당한 온도(-20 내지 +20℃)에서 반응시키는 방법으로, 식중 X2는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸기이고, X3는 요오드와 같은 할로겐이고, Z7은 에틸과 같은 알킬기이고, M2는 아연과 같은 금속이고, CH2와 CH=CX2는 결합하여 Q1을 형성한다.
b) QCH=CX2OH와 CX4 2X5CO2M3를 디글림과 불활성 용매중에서, 적당한/상승 온도(150℃-200℃)에서 반응시키는 방법으로, 식중 X4및 X5는 불소 및 염소와 같은 할로겐이고, M2는 나트륨과 같은 알칼리 금속이고, CX4 2및 CH=CX2는 결합하여 Q1을형성한다.
중간체 알콜은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재하, 적당한 온도(-20℃ 내지 25℃)에서 에스테르 QCH=CX2CO2Z4를 예를 들면 디이소부틸알루미늄하이드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다.
c) 에스테르 QQ1CO2Z4또는 적당한 카르복실산을 예를 들면 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매중에서, 적당한 온도(-20℃ 내지 25℃)로 디이소부틸알루미늄하이드라이드 또는 디보란으로 환원시키는 방법이 있다.
상기 에스테르는 황산 구리와 같은 구리 함유 촉매의 존재하에 디아조아세테이트 N2CH.CO2Z4를 화합물 QCH=CH2와 반응시켜 제조할 수 있으며, CH 및 CH-=CH2는 결합하여 Q1을 형성한다. 에스테르는 또한, QCH=CHCO2Z4를 MezS(O)mC(Z7)2와반응시켜 제조할 수 있으며, 식중 Z7은 수소 또는 C1-6알킬이며, m은 1 또는 2이다.
첨부된 반응기구는 중간체의 제조 및 중간체에서 식(Ⅰ)의 화합물로의 전환을 설명하고 있다. 본 발명의 중간체는 본 발명의 추가적인 면을 구성하며, 기술하지 않은 이외의 다른 표준 방법으로 제조할 수 있다.
식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 곤충 및 진드기류 해충, 및 기생충과 같은 절지동물의 해충을 구제하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 절지 동물 및/또는 기생충 또는 이들이 사는 환경에 식(Ⅰ)의 화합물을 효과적인 함량만큼 투여하는 것을 포함하는 절지 동물 및/또는 기생충의 구제방법을 제공하는데 있다. 또한, 본 발명은 효과적인 함량의 식(Ⅰ)의 화합물을 동물 또는 부위에 투여하는 것을 포함하는 동물(사람 포함) 및/또는 식물(나무 포함) 및/또는 저장 제품에 들어 있는 절지 동물 및/또는 기생충 감염을 구제 및/또는 박멸하는 방법을 제공한다. 본 발명은 절지 동물 및/또는 기생충의 구제를 위해 의학 및 수의학 분야, 대중의 보건 및 농업 분야에 사용하기 위해 식(Ⅰ)의 화합물을 제공하는데 있다.
식(Ⅰ)의 화합물은 들판, 먹이, 농장, 온실, 과수원, 포도원 및 숲의 보호, 예를 들면 곡류(예; 옥수수, 밀, 쌀, 사탕수수), 면, 담배, 야채 및 샐러드(콩, 평지과 작물, 커커버트, 상치, 양파, 토마토 및 후추), 농작물(감자, 사탕무우, 콩, 평지씨 기름), 사탕수수, 잔디 및 먹이(옥수수, 사탕수수, 투선), 재배 작물(차, 코피, 코코아, 바나나, 팜오일, 코코넛, 고무, 향료), 과수원 및 숲 재배 작물(돌 및 피프 과일, 감귤, 키위 과실, 아보카도, 만고, 올리버 및 왈 넛츠), 포도원, 장식용 식물, 꽃 온실 및 정원, 및 공원에 있는 관목, 삼림(낙엽수, 활엽수 포함), 재배지, 묘목밭을 보호하는데 특히 가치가 있다.
이들 화합물은 또한 톱날집게 밸러(예; 우로세러스) 또는 투구풍댕이(예; 스콜리티스, 플라티포리드 리기드, 보스트리키드, 세람비시드, 아노비드)에 의한 공격으로 부터 목재(입목, 벌목, 개조목, 저장목 또는 건축목)를 보호하는데 가치가 있다.
이들은 저장 제품에 밀화 또는 화합되던 간에 상관 없이 나방, 딱정벌레, 및 진드기의 공격으로부터 곡물, 과일, 견과, 향료 및 담배 등과 같은 저장 제품의 보호에 사용된다.
또한, 천연 또는 합성 형태(카페트 또는 텍스타일 등)의 스킨, 헤어, 울 및 깃 등과 같은 동물의 저장 제품을 나방 및 딱정벌레의 공격으로부터 보호하고, 딱정벌레, 진드기 및 파리의 공격으로부터 저장 육류 및 어류를 보호한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 언급된 바와 같은 사람 및 가축에 해롭거나 사람 및 가축의 질병인자로서 작용 및 확산되는 절지동물 또는 기생충의 구제에 특히 유효하다. 또한, 진드기, 이, 벼룩, 작은 곤충 및 파리목의 구제에 특히 유효하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 딥, 스프레이, 포그, 랙커, 포움, 분진, 파우더, 수용성 현탁액, 페이스트, 겔, 크림, 샴푸, 그리이스, 발연성 고체, 증기 매트, 발연성 코일, 미끼, 식이보조제, 습윤성 파우더, 과립, 에어로졸, 유화성 농축물, 오일 현탁액, 오일용액, 압력팩, 함침 제품, 주입 제제 등과 같은 공지 형태의 희석제 또는 화합물 그 자체로 사용할 수도 있으며, 또한, 본 기술에 의해 숙련된 사람에게 공지되어 있는 이외의 표준 제제로 사용할 수 있다.
딥 농축물은 그 자체로 사용되지 않고, 물과 희석하여 사용하며, 침지 세척물을 포함하고 있는 욕탕에 동물을 담그어 사용할 수도 있다. 스프레이는 손으로 또는 스프레이 레이스 혹은 아아치(arch)에 의해 사용할 수 있다. 처리는 동물, 토양 또는 표면은 많은 양을 가하는 스프레이로 투여되거나, 소량의 빛을 가하여 스프레이로 투여될 수도 있다. 수용성 현탁액은 스프레이 또는 딥과 동일한 방법으로 투여된다. 분진은 파우더 어플리케이터에 의해 분산되거나, 동물의 경우에 있어서는 나무 또는 루빙 바아에 부착된 천공백에 배합될 수도 있다. 페이스트, 샴푸 및 그리이스는 손으로 사용하거나, 또는 동물이 이들의 피부에 상기 물질들을 문지르거나 전달하는 방법 등으로 비활성 물질의 표면에 분산될 수도 있다. 주입 제제는 동물의 등에 소량의 액체 단위로서 현탁되어 모든 또는 대부분의 액체가 동물에 보유되도록 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 동물, 식물 또는 표면위에 쉽게 사용할 수 있는 제제로서, 또는 사용하기 전에 희석액에 필요한 제제로서 제조될 수 있으나, 이들 양 형태의 제제는 1 이상의 담체 또는 희석제와 혼합된 일반식(Ⅰ)의 화합물로 구성된다. 담체는 액체, 고체 또는 기체이거나, 또는 상기 물질의 혼합물일 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 희석에 필요한 제제에 따라서 0.025-99w/v%의 농도로 존재할 수도 있다.
분진, 파우더 및 과립, 그리고 이외의 고형 제제는 점토, 카올린, 벤토나이트, 아타풀가이트, 흡수 카본블랙, 탈크, 운모, 목탄, 석고, 트리칼슘 포스페이트, 분말 코르크, 마그네슘 실리케이트, 야채담체, 전분 및 규조토 등과 같은 분말 고체 비활성 담체와 친화 혼합한 일반식(Ⅰ)의 화합물로 구성된다. 이러한 고형 제제는 휘발성 용매내에서 일반식(Ⅰ) 화합물의 용액으로 고형 희석제를 함침시킨 다음, 용매를 증발시키고, 필요에 따라서, 제품을 분쇄하여 파우더로 만들고, 그것을 과립, 컴팩팅 또는 캡슐화함으로써 제조된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 스프레이는 딥핑 목적으로 사용할 수도 있는 유화성 농축물(그렇지 않으면, 물과 혼화성이 있는 오일 등)의 분야에서 제조되는 유기 용매내의 용액(하기 기술된 것들임) 또는 물내의 유화액(딥 워시 또는 스프레이 워시)으로 구성된다. 그 농축물은 유기용매 및 1 이상의 유화제와 활성 성분의 혼합물 또는 활성 성분 그 자체로 구성되는 것이 양호하다. 용매는 제한되어 있지 않지만, 조성물중에 0-90w/v% 양으로 존재하는 것이 양호하며, 제제 기술에서 공지되어 있는 케로센, 케톤, 알코올, 크실렌, 방향족 나프타 및 이외의 용매로부터 선택될 수도 있다. 유화제의 농도는 제한되어 있지 않지만, 5-25w/v% 양으로 존재하는 것이 양호하다. 유화제는 알킬 페놀의 폴리옥시알킬렌 에스테르와 헥시톨 무수물의 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 비이온 계면 활성제 및 Na 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 알킬 아릴 설포네이트와 설포숙시네이트의 Na와 Cu염 등과 같은 음이온 계면 활성제이다. 양이온 유화제로는 벤즈알코늄 클로라이드와 4급 암모늄 에토시페이트를 들 수 있다.
양성 유화제로는 카르복실 메틸레이트화 올레인 이미다졸과 알킬 디메틸 베타인을 들 수 있다.
증기 매트는 보편적으로 약 35×22×3mm의 치수의 판으로 압축된 다음, 유기용매내의 활성 성분, 및 선택적으로 산화 방지제, 염료 및 향료로 구성된 0.3ml 이하의 농축물로 처리된 면 및 셀룰로오스 믹스로 구성된다. 살충제는 전기 작동매트 히터 등과 같은 열원을 사용하여 증발된다.
발연성 고체는 일반적으로 활성성분과 혼합되어 성형 스트립(보통 코일로 된 스트립)으로 형성된 목재 파우더 및 바인더로 구성된다. 염료 및 진균제도 가할 수 있다.
습윤성 분말은 비활성 고형 담체, 1 이상의 계면 활성제, 및 선택적으로 안정제 및/또는 산화 방지제로 구성된다.
유화성 농축물은 유화제, 그리고 케로센, 케톤, 알코올, 크실렌, 방향족 나프타 등과 같은 유기용매, 및 이외의 용매로 구성된다.
습윤성 분말 및 유화성 농축물은 보편적으로 활성 성분중에 5-95중량%로 구성되며, 사용하기 전에 물로 희석된다.
랙커는 수지 및 선택적으로 가소제와 함께 유기용매내의 활성 성분 용액으로 구성된다.
딥 워시는 유화성 농축물로부터 제조될 뿐만 아니라 분산제 및 1 이상의 계면 활성제와 친화 혼합된 일반식(Ⅰ) 화합물로 구성된 수용성 현탁액, 습윤성 분말, 및 비누 기초 딥으로부터 제조될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 수용성 현탁액은 현탁제, 안정제 또는 이외의 작용제와 함께 물내의 현탁액으로 구성된다. 현탁액 또는 용액은 그 자체로 사용되거나 또는 공지 형태의 희석액으로사용될 수도 있다.
그리이스(또는 고약)은 연질 파라핀 등과 같은 비활성염기와 함께 식물성 오일, 지방산 합성 에스테르, 또는 물로부터 제조될 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 용액 또는 현탁액내의 혼합물과 함께 일정하게 분산된다. 그리이스도 고약 염기와 함께 희석하여 유화성 농축물로부터 제조될 수 있다.
페이스트 및 샴푸도 일반식(Ⅰ)의 화합물이 연질 또는 액체 파라핀 등과 같은 적합한 염기내에서 일정한 현탁액으로 존재하거나, 또는 글리세린, 점질물 또는 적합한 비누를 포함하는 비 그리이스 염기로 제조되는 반 고형 제제이다. 그리이스와 같이, 샴푸 및 페이스트는 치료에 필요한 일반식(Ⅰ)화합물의 적당한 양을 함유하여 더 이상의 희석 없이 사용된다.
에이로졸 스프레이는 에어로졸 포사약, 및 할로겐화 알칸 등과 같은 공용매, 그리고 상기 언급한 이외의 용매내에서 간단한 활성 성분 용액으로서 제조될 수 있다. 주입 제제는 액체 담체내에서 일반식(Ⅰ)화합물의 용액 도는 현탁액으로서 제조될 수 있다. 또한, 일반식(Ⅰ)화합물로 함침된 적합한 성형 플라스틱 제품을 지님으로써 진드기류의 외부 기생충의 감염에 대하여 조류 및 포유류도 보호할 수 있다. 이러한 제품으로는 상기 동물 몸의 적당한 부위에 적합하게 부착되는 함침 칼러, 테그, 밴드, 시이트 및 스트립을 들 수 있다. 플라스틱 물질은 염화 폴리 비닐(PVC)이 양호하다.
동물, 가옥 및 외부 지역에 가해질 일반식(Ⅰ)의 화합물의 농도는 선택된 화합물, 처리간격, 제제의 성질, 만연 상태에 따라서 변화하지만, 일반적으로 가해진 제제내에 0.001-20.0w/v%, 양호하게는 0.01-10w/v%로 존재해야 한다. 동물에 가해지는 화합물의 양은 사용방법, 동물의 크기, 가해진 제제내의 화합물 농도, 제제를 희석하는 인자, 및 제제의 성질에 따라 다르지만, 일반적으로 0.0-20%, 양호하게는 0.1-10% 범위 농도로 가해지는 주입 제제 등과 같은 비희석된 제제를 제외하곤, 0.0001%-0.5%의 범위이다. 저장 제품에 가해질 화합물의 양은 일반적으로 0.1-20ppm의 범위이다. 스페이스 스프레이는 처리되는 스페이스의 m2당 일반식(Ⅰ) 화합물중에 0.001-1mg의 평균 초기 농도로 가해질 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물도 식물의 치료 및 보호에 사용된다. 그러한 경우에 있어서, 유효 살충, 진드기 구충 또는 선충 박멸양의 활성 성분을 가한다. 투여 비율은 선택된 화합물, 제제의 성질, 투여 방식, 식물 부류, 식물 밀도, 상기 해충의 만연 정도에 따라서 달라지나, 일반적으로 0.001-3kg/Ha, 양호하게는 0.01 내지 1kg/Ha의 범위로 농작물에 투여된다. 농작용에 대표적인 제제는 0.0001-50%의 일반식(Ⅰ)화합물, 보편적으로는 0.1-15중량%의 일반식(Ⅰ)화합물을 사용한다.
분진, 그리이스, 페이스트 및 에어로졸 제제는 상기 언급한 바와 같이 자유형으로 투여되며, 투여 제제내에서 0.001-20w/v%의 일반식(Ⅰ)화합물이 사용될 수도 있다.
식(Ⅰ)의 화합물은 흔한 집파리(무스카 도데스티카)에 활성을 지닌 것으로 밝혀졌다. 또한, 식(Ⅰ)의 특정 화합물은 미저스 페르시카, 테트라니커스 우리티카, 플루텔라 키실로스텔라, 큐렉스 spp., 트리볼륨 카스타늄, 시토필러스, 그라나리어스, 페리플라네타 아메이트 카나 및 블라텔라 케르마니카를 포함하는 다른 절지 동물 해충에도 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 식(Ⅰ)의 화합물은 절지 동물(예; 곤충 및 진드기) 및 이들 해충이 기거하는 농업, 동물, 대중 보건 및 가정 환경에서 유용하게 사용된다.
곤충 해충은 많은 콜레오프테라종(예. 아노븀, 슈토르힌커스, 린코포러스, 코스모포리티스, 리소르호프트러스, 멜리게테스, 히포텐네머스, 힐레시너스, 아칼림마, 레마, 실리오데스, 테프티노타르사, 게노세파럼, 아그리오테스, 데르모레피다, 헤테로니커스, 파에돈, 트리볼륨, 시토필러스, 다이아브로티카, 안토노머스 또는 안트레너스 spp.), 레피도프테라(예. 에페스티아, 마메스트라, 에아리아스, 펙티노포라, 오스트리니아, 트리고플러시아, 피에리스, 라피그마, 아그로티스, 아마테스, 위세아나, 트리포리사, 디아트레아, 스포르가노티스, 시디아, 아르키프스, 플루텔라, 칠로, 헬리오티스, 스포도프테라 또는 티네올라 spp.), 디프테라(예. 무스카, 아에데스, 아노펠레스, 큐게서, 글로시나, 시멀륨, 스토목시스, 헤마토비아, 타바너스, 히드로테아, 루실리아, 크리소미아, 칼리트로가,데르바토비아, 가스테로필러스, 히포데르마, 힐레미아, 아데리고나, 클로로프스, 리토미자, 세라티티스, 리리오미자 및 멜로파거스 spp.), 트티라프테라(말로파가 예. 다말리나 app. 및 아노플우라 예. 리노그나터스 및 헤마토피너스 spp.), 헤미프테라(예. 아피스, 베미시아, 프로돈, 아에네올라미아, 엠포아스카, 파킨시엘라, 피릴라, 아오니디엘라, 코커스, 슈도코커스, 헬로펠티스, 리거스, 디스데르커스, 옥시카레너스, 제자라, 알레우로데스, 트리아토마, 프실라, 미서스, 메고우라, 필 옥세라, 아델리에스, 닐로파르바타, 네프로테틱스 또는 시멕스 spp.), 오르토프테라(예, 로커스타, 글릴러스, 스키스토세르카 또는 아케타 spp.), 딕티오프테라(예. 블라텔라, 페리플라네타 또는 블라타 spp.), 히메노프테라(예. 아탈리아, 세퍼스, 아타, 솔레노프시스 또는 모노모륨 spp.), 이소프테라(예. 오돈 토테르메스 및 레티큘리테르메스 spp.), 시포나프테라(예. 크테노세팔리데스 또는 퍼렉스 spp.), 티사누라(예. 레피스마 spp.), 데르마프테라(예. 포로피큘러 spp.), 프스코프테라(예, 페리프소커스 spp.), 및 티사노프테라(예. 티립스 타바키)가 있다.
진드기 해충으로는 진드기, 예를들면, 게네라 부필러스, 오르니토도러스, 피리세팔러스, 암블리옴마, 히알로마, 익소데스, 헤마피살리스, 데르마 센토르 및 아노센토르, 및 진드기(mites) 및 가축 개선, 예를 들면, 아카러스 테트라니커스, 프소로프테스, 노토에드네스, 사르코프테스, 프소테르가테스, 코티오프테스, 유트롬비큘라, 데모덱스, 파노미머스, 브리오비아, 에리오피에스, 블라니울러스, 폴리파고타르소에머스, 스커티게렐라 및 오니스커스 spp.가 있다.
네마토데스는 박테리아, 바이러스, 미코플라스마 또는 식물들의 곰팡이를 전염시킴으로서 농업, 삼림, 원예에 중요한 식물 및 나무를 공격하는데, 이들의 실례로는 멜로이도진 spp.(예. M. 인코그니타)와 같은 루트-노트 네마토데스, 글로보데타 spp.(예. G. 로스토키엔시스)와 같은 시스트 네마토데스; 헤테로데라 spp.(예. 하이드로진 아베네); 라도포서스 spp.(예, R. 시밀리스); 프라틸렌커스 spp.(예. p. 프라텐시스)와 같은 레시온 네마토데스; 벨로놀아미너스 spp.(예, B. 그라실리스); 티렌큐러스 spp.(예. T. 세미펜네트란스); 로틸렌큐러스 spp.(예. R. 레니포르미스); 로틸렌커스 spp.(예. R. 로버스터스); 헬리코틸렌커스 spp.(예. 하이드로진 멀티신크터스); 헤미실클리오포라 spp.(예. 하이드로진 그라실리스); 크리코네모이데스 spp.(예. C. 시일리스); 트리코도저스 spp.)(예. T. 프리미티버스); 키피네마 spp.(예. X. 디버시 카우다텀), 톤지도러스 spp.(예. L. 엘론가터스)와 같은 데게르 네마토데스; 호플로라이머스 spp.(예. 하디르로진 코로나터스); 아펠렌 코이데스 spp.(예. A. 릿츠에마-보시, A. 에세이); 디틸렌커스 spp.(예. D. 디프사시)와 같은 스팀 및 벌브 뱀장어 선충이 있다.
본 발명의 화합물 등은 친화제, 발수제, 살균액, 살균제, 선충 박멸제, 구충제 등과 함께 하나이상의 다른 살균성 활성 성분(예. 피레트로이드, 카바메이트 및 오르가노포스페이트)과 결합시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 상승 작용제, 예를들면, 피페로닐 부톡사이드 또는 프로필 2-프로피닐페닐 포스포네이트와 같은 상승 작용제의 옥시다제 억제제 부류; 본 발명의 제2화합물; 또는 피레트로이드 살충 화합물을 첨가함으로써 향상될 수 있다. 옥시다제 억제제 상승 작용제가 본 발명의 식에 존재할때, 상승 작용에 식(Ⅰ)의 화합물의 비율은 25:1 내지 1:25의 범위, 예를들면 10:1의 범위로 존재할 것이다.
어떤 화학적인 분해를 방지하기 위한 안정제는 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는데, 이들의 실례로는 산화방지제(토코페롤, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔) 및 식세포(에피클로히드린) 및 안정제 및 식세포로서 작용하는 유기염기 또는 무기염기(예. 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민류)가 있다.
[산업상의 이용 가능성]
본 발명의 화합물은 살충제로서 활성을 나타내었다.
다음 실시에는 비제한적인 방법으로 본 발명의 바람직한 면을 설명한다.
[제제]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
*=계면활성제
#=반응하여 마이크로캡슐의 폴리우레아 벽을 형성.
산화방지제는 다음성분 또는 이들의 결합된 성분일 수 있다.
부티레이트 히드록시 톨루엔
부티레이트 히드록시 아니솔
비타민 C(아스코르빈산)
다음 실시예는 비제한적인 방법으로 본 발명의 바람직한 면을 설명한다.
(실험)
일반 합성 방법 및 절차:
여러가지 화합물을 합성한뒤, 다음 실험 절차에 따라서 특성화 하였다.
1H N.M.R. 스펙트럼은 내부 기준으로서 테트라메틸 실란을 지닌 듀테로클로로포름 용액중의 Bruker AM-250 스펙트로미터상에서 얻었으며, TMS는 ppm으로, 양자수, 피크수, 커플링 상수 J Hz로서 나타내었다.
반응의 진행은 형광 지시계가 부착된 0.25cm 두께의 실리카겔 층으로 예비코팅시킨 알루미늄 시이트(40×80mm) 상에서 편리하게 모니터링할 수 있으며, 적당한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 발현된다. 온도는 모두 섭씨(0℃)로 나타내었다.
종래의 작업 실시예는 다음과 같다.
반응 혼합물을 유기 용매와 물층으로 나눈다. 상들을 분리한 후, 유기상을 적어도 동등한 부피의 묽은 염기성 용액으로 적당히 세척한 뒤, 포화 염수로 세척한다. 이어서, 유기상을 건조제, 적당하게는 황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과한다. 휘발성 용매를 제거하고, 여기서 얻어진 생성물을 적절히 정제한 후 다음 합성 단계에서 사용하거나 최종 생성물로서 분석하였다.
알데히드, 신나민산 및 아민 출발 물질은 하기에 기술된 제제를 제외하고는 알드리히, BDH, 플루오로켐, 플루카 또는 란카스테르 합성법으로부터 얻어진다.
a) 에탄올(100ml)중의 4-트리플루오로메톡시벤조산(5g)(엑스 플루오로켐)을 진한 황산(1ml)으로 처리한다. 환류하에서 수시간 지난후, 혼합물을 진공 농축한뒤, 그 잔여물을 통상의 방법으로 처리하여 에틸-4-트리플루오로메톡시 벤조에이트(5g)를 산출하였다.
NMR1H:8.90(2H,d), 7.22(2H,d), 4.37(2H,q), 1.40(3H,t)
질소하 -20℃에서 디클로로메탄(40ml)중의 상기 에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(43ml)로 처리한다. 25℃에서 8시간 경과후, 묽은 염산을 첨가하고, 그 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 4-트리플루오로메톡시 벤질 알콜(4.1g)을 산출하였다.
NMR1H:7.24(2H,d), 7.15(2H,d), 4.52(2H,s), 3.37(3H,d)
상기 알콜을 디클로로메탄중에서 Swern 조건(옥살릴클로라이드, 2.05ml; 디메틸 설폭사이드, 3.33ml 및 트리에틸아민, 14.8ml)을 사용하여 산화시켜 4-트리플루오로메톡시 벤즈알데히드(4g)를 산출하였다.
NMR1H:10.04(2H,s), 7.98(2H,d), 7.35(2H,d)
b) 빙초산(88ml) 및 무수아세트산(89.7g) 중의 4-브로모-2-플루오로톨루엔(엑스 플루오로켐)을 -10℃로 냉각하였다.
황산(11.7g)을 적하하면서, 반응온도를 -5℃ 이하로 유지시킨다. 3산화크로뮴(14.7g)을 0도시에서 조금씩 가한 뒤, 혼합물을 얼음(300g)에 쏟아부은 뒤, 통상의 방법으로 처리하여 디아세톡시메틸-2-플루오로-4-브로모-벤젠을 산출하였다.
에탄올(30ml) 및 물(300ml)중의 상기 디아세테이트를 진한 황산(3ml)으로 처리하였다. 환류하에서 수시간 경과한 후, 용액을 농축한뒤, 그 잔여물을 통상의 방법으로 처리하여 2-플루오로-4-브로모 벤즈알데히드(4.89g)를 산출하였다.
NMR1 1H:10.3(1H,s), 7.5(3H,m)
c) 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드를 유사한 방법으로 제조하였다.
d) 물(16ml)중의 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린(엑스 플루오로켐)(15.9g) 현탁액에 진한 염산(18g)을 첨가하였다. 얼음(30g)을 첨가한뒤, 그 혼합물을 0℃로 냉각한뒤, 물(8ml)중의 질산나트륨(5.6mg)을 처리하였다. 15분 경과후, 혼합물을 중화하여 물(10ml)중에 소디움 아세테이트(8g)를 지닌 콩고레드(congo red)를 제조하였다. 10℃에서 물(57ml)중의 포르말독심 하이드로클로라이드(엑스 란카스테르)(9.9g) 및 소디움 아세테이트(12g)(엑스 BDM)로부터 제조한 포르말독심 용액을 황산구리(2g)(엑스 BDM) 및 아황산나트륨(0.34g)으로 처리한뒤, 물(60ml)중의 소디움 아세테이트(55g)로 처리하였다. 이전에 제조한 혼합물(아닐린으로 부터)을 10-15℃에서 적하한다. 15℃에서 한시간 경과한 후, 염산(77ml)을 첨가하고, 그 혼합물을 통상의 방법으로 처리한다. 증류(80℃, 0.5mmHg)정제하여 4-클로로-3-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(1.5g)를 산출하였다.
환류하에서 빙초산중의 나프톤산(50g)(엑스 알드리히)에 몇 방울의 염수(엑스 BDH)를 가한뒤, 요오드(0.5g)(엑스 BDH)를 가한다. 브롬(15ml)을 1시간에 걸쳐서 적하한다. 혼합물을 25℃로 냉각한뒤, 18시간동안 교반한다. 여기서 얻은 백색 침전물을 여과한 뒤, 뜨거운 물에 용해시키고, 진한 염산으로 처리한다. 침전물을 여과, 건조(S 산화 인상에서)(엑스 BDH)하여 5-브로모-2-나프톤산(에탄올로부터 재결정한 것)(28g)하였다. 융점 261-262℃.
NMR1 1H:(DMSO,CDCl3), m 8.60(1H,s), 8.00(5H,m), 7.40(1H,ml)
상기 산(34g)을 에탄올(240ml)중의 진한 황산으로 환류하에서 6시간 처리한다. 통상의 방법으로 처리하여 에틸-5-브로모-2-나프토 에이트(23g)를 산출하였다.
NMR1 1H:8.68(1H,s), 7.80-8.35(4H,m), 7.43(1H,dd), 4.50(2H,q), 1.48(3H,t).
[실시예 1]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드(화합물 1)
(ⅰ) 질소하 25℃에서 무수 디클로로메탄(250ml) 중에 4-브로모벤즈알데히드(9.25g)를 용해시킨다. 카르보메톡시메틸렌트리페닐포스포란(17.4g)(엑사 란카스테르)을 첨가한 뒤, 이 용액을 25℃에서 18시간 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 헥산으로 세척한 뒤 여과한다. 진공하에서 헥산을 제거하여 에틸 4-브로모신나메이트(12.12g)를 얻었다.
NMR1H:7.35(5H,m), 6.38(1H,d), 4.1(2H,q), 1.35(3H,t)
(ⅱ) 질소하에서 무수 디클로로메탄(50ml)을 에틸 4-브로모신나메이트(12.12g)를 용해시킨 뒤, -20℃로 냉각하였다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(100ml, 디클로로메탄중의 1M 용액)(엑스 알드리히)를 적하하였다. 용액을 25℃로 가온한 뒤, 18시간 교반하고, 에테르와 묽은 염산으로 분할하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척한 뒤, 황산 마그네슘상에서 건조한 뒤, 진공하에서 농축하여 3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(8.9g)을 산출하였다.
NMR1H:7.28(2H,d), 7.05(2H,d), 6.45(1H,d), 6.25(1H,t), 4.25(2H,d), 2.0(1H,s)
(ⅲ) 상기 알콜(1.07g)을 실온에서 헥산(50ml)에 현탁시킨 후 질소하에 -20℃로 냉각시킨다. 디에틸 아연(엑스 알드리히)헥산중의 1.1M 용액(22.7ml)을 적하한 뒤, 디요오드메탄(엑스 알드리히)(4.1ml)을 첨가한다. 혼합물을 25℃로 서서히 가온한 뒤, 18시간 동안 교반하였다. 포화된 염화 암모늄을 첨가하고, 그 혼합물을 에테르로 추출하였다. 합친 에테르 추출액을 포화 소디움 티오설페이트 용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 건조한 뒤 진공하에 용매를 제거한다. 크로마토그래피로 정제(실리카, 에테르/헥산)하여 (±)-트랜스-2-(4-브로모페닐)-1-히드록시메틸 시클로프로판(0.53g)을 얻었다.
NMR1H:7.38(2H,d), 6.95(2H,d), 3.65(2H,d), 1.8(1H,m), 1.55(1H,s), 1.44(1H,m), 0.95(2H,m).
(ⅳ) 옥살릴 클로라이드(엑스 알드리히)(0.22ml)를 디클로로메탄(3ml) 중에 용해시킨 후 질소하에 -70℃로 냉각한다. 디클로로메탄(1ml)중의 디메틸설폭사이드(엑스 BDH)(0.36ml)를 적하한다. 5분 후에, 디클로로메탄(4ml)중의 상기 알콜(0.53g)을 첨가한 뒤, 그 현탁액을 -70℃에서 30분간 교반시킨다. 트리에틸아민(엑스 알드리히)(1.6ml)을 첨가한 뒤 그 혼합물을 1시간에 걸쳐서 0℃로 가온한다. 종래의 방법으로 실시하여 (±)-트랜스-［2-(4-브로모페닐)시클로프로필］-메탄알을 산출하였으며, 직접 사용하였다.
NMR1H:9.4(1H,d), 7.33(2H,d), 6.9(2H,d), 2.54(1H,m), 2.20(1H,m), 1.0-1.9(2H,m)
(ⅴ) n-부틸 리튬(엑스 알드리히)(1.6ml) 및 디이소프로필아민(엑스 알드리히)(0.4ml)으로부터 제조한 무스테트라히드로푸란중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 질소하에서 테트라히드로푸란중의 트리에틸 4-포스포노크로토네이트(0.58g)로 -60℃에서 처리한다. -60℃에서 2시간 경과한 후, 상기 알데히드(0.52g)를 첨가한다. 18시간 경과 후 25℃에서 혼합물을 에테르와 물층으로 나눈 뒤, 에테르 부분을 상기에 기술한대로 처리하였다. 크로마토그래피(실리카; 에테르/헥산)로 정제하여 (±)-에틸-5-［트랜스-2-(4-브로모페닐)-시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트(0.36g)를 산출하였다.
NMR1H:7.4(2H,d), 7.26(1H,dd), 6.93(2H,d), 6.28(1H,dd), 5.80(1H,d), 5.76(1H,dd), 4.20(2H,q), 2.05(1H,m), 1.75(1H,m), 1.35(2H,m), 1.30(3H,t)
(ⅵ) 무수 톨루엔중의 상기 에스테르(0.18g)를 -10℃에서 트리메틸알루미늄(엑스 알드리히)(톨루엔중 2M 용액 0.62ml) 및 1,2-디메틸프로필아민(엑스 알드리히)(무수톨루엔중 0.055g)으로부터 제조된 착체에 첨가하였다. 전체 용액을 환류하에서 3시간 동안 가열한 뒤, 2N 염산으로 처리한 후, 유기층을 분리하고 상기의 방법으로 처리하였다. 크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)로 정제하여 표제의 화합물(0.096g)을 산출하였다. TiC(실리카, 에틸 아세테이트:헥산, 3:7) Rf 0.25, m.p. 141.9-143.2℃.
화합물 2-17, 63, 64, 99 및 100은 열거한 바와 같이 알데히드, 위티그(Wittig) 시약 및 아민을 사용함으로서 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 2]
(±)-(2E/Z,4E) N-이소부틸-5-［트랜스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드(화합물 18)
(ⅰ) m-트리플루오로메틸 신나민(계피)산(10.4g)을 황산(6ml)의 존재하에 환류하에서 8시간 동안 가열한다. 진공하에서 용매를 제거하고, 종래의 방법으로 실시하여 에틸-m-트리플루오로메틸 신나메이트(12.1g)를 산출하였다.
NMR1H:7.58(4H,m), 6.4(1H,d), 4.25(2H,q), 1.3(3H,t)
(ⅱ 내지 ⅵ) 실시예 1의 단계(ⅱ) 내지 (ⅵ)와 유사한 방법으로 처리하나 1,2-디메틸프로필아민 대신에 이소부틸아민을 사용하여 상기 화합물을 최종 생성물로 전환시킨다.
화합물 19-43 및 95-98은 상기한 바와 같이, 신나민산, 위티그 시약 및 아민을 사용하여 유사한 방법으로 제조한다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
* 2-메톡시-2-메틸프로필아민(참조:V. Harder, E. Pfeil 및 K.F. Zenner, Ber., 97(2), 510, 1964)는 2-메톡시-2-메틸프로판니트릴의 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원에 의해 제조된다(참조:R.A. Navdokina, E.N. Ziberman, Zh, Org. Khim., 1980, 16(8), 1629).
[실시예 3]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［시스/트랜스-2-(2,2-디브로모에테닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 44)
(ⅰ) 디클로로메탄중의 시스/트랜스(3:1) 에틸-2-포르밀시클로프로필 카르복실레이트(1.42g)(엑스 알드리히)용액에 질소하, 실온에서 트리페닐포스핀(엑스 알드리히)(12g) 및 카본 테트라 브로마이드(6.6g)(엑스 알드리히)를 첨가하였다.
용액을 에테르와 물층으로 나누기 전에 실온에서 3시간 동안 용액을 교반하였다. 종래의 방법으로 실시하여 트리페닐포스핀옥사이드를 여과 제거한 뒤, 크로마토그래피로 정제하여 에틸-2-(2,2-디브로모에테닐)시클로프로필카르복실레이트(2.9g)를 얻었다.
NMR1H:5.92(1H,d), 4.16(2H,q), 2.44-0.95(4H,m), 1.26(3H,t)
(ⅱ) 디클로로메탄(12ml)중의 상기 에스테르(1.8g)를 -20℃로 냉각한 뒤, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(헥산중의 1M 용액(12ml)를 적하하였다. 용액을 0도시로 가온 유지한 뒤, 2N 염산을 첨가하고, 종래의 방법으로 실시하여 2-(2,2-디브로모에테닐)-1-히드록시메틸시클로프로판(1.58g)을 산출하였다.
NMR1H:6.0, 5.7(1H,d), 3.44(2H,d), 2.52(1H,s), 1.8-1.0(2H,m), 0.8(2H,m)
(ⅲ) 상기 알콜(1.58g)을 디클로로메탄중에서 Swern 조건(옥살릴 클로라이드, 0.6ml; 디메틸설폭사이드, 1.0ml; 트리에틸아민, 4ml)을 사용하여 산화시켜 2-(2,2-디브로모에테닐)시클로프로필-메탄알을 산출하였으며, 다음 단계에 바로 사용하였다.
NMR1H 9.6, 9.43(1H,d), 5.80(1H,d), 2.46-1.82(2H,m), 1.82-1.0(2H,m)
(ⅳ) n-부틸리튬(헥산중의 1.6M 용액 2.3ml) 및 디이소프로필아민(0.55ml)으로부터 제조한 무수 테트라히드로푸란중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 질소하에서 THF 중의 트리에틸포스포늄크로토네이트(0.85g)로 -60℃에서 처리하였다. 25℃에서 18시간 경과 후, 혼합물을 에테르와 물층으로 나눈 뒤, 종래의 방법으로 실시하였다. 크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)로 정제하여 (±)-(2E,4E)-에틸-5-［시스/트랜스-2-(2,2-디브로모에테닐)시클로프로필］-펜타-2,4-디에노에이트(1.223g)를 산출하였다.
NMR1H:7.24(1H,dd), 6.28(1H,dd), 5.87(1H,d), 5.80(1H,d(, 5.67(1H,dd), 4.20(2H,q), 1.75(2H,m), 1.30(3H,t), 1.15(m).
(ⅴ) 수산화 칼륨(0.25g)을 에탄올(5ml) 및 물(2ml)중의 상기 에스테르 용액에 첨가한다. 이 용액을 18시간 교반한 뒤 진공하에서 에탄올을 제거하였다. 묽은 2N 염산을 첨가한 뒤, 에테르로 추출한 뒤, 황산 마그네슘에서 건조한 뒤, 진공하에 농축하여 (±)-(2E,4E)-5-［시스/트랜스-(2,2-디브로모에테닐)시클로프로필］펜타-2,4-디에논산(0.74g)을 산출하였다.
NMR(CD3OD):7.30(1H,dd), 0.45(1H,dd), 6.15(1H,d), 5.00(1H,s), 1.92(2H,m), 1.28(2H,m)
(ⅵ) 상기 산(0.32g)을 디클로로메탄(5ml)에 용해한 뒤, 트리에틸아민(0.14ml)을 첨가한다. 페닐 N-페닐 포스포르아미도 클로리데이트(엑스 란카스테르)를 첨가한다. 실온에서 30분 경과 후, 1,2-디메틸 프로필아민(0.087g) 및 트리에틸아민(0.14ml)을 첨가한다. 용액을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 종래의 방법으로 처리한다. 크로마토그래피(실리카:에테르/헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 산출하였다.
[실시예 4]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(2,2-디플루오로-3-페닐시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드(화합물 45)
통상적인 방법(에탄올, 120ml; 농황산 16ml)으로 신나민산(7.4g)을 에스테르화하여 에틸 신나메이트(8.5g)를 산출하였다.
NMR1H:7.55(1H,d), 7.15(5H,m), 6.2(1H,d), 4.05(2H,q), 1.15(3H,t)
상기 에스테르(3.52g)를 통상적인 방법으로 디클로로메탄(40ml)중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(헥산중의 1M 용액 40ml)로 처리하여 3-페닐프로프-2-엔 1-올(2.8g)을 산출하였다.
NMR1H:7.2(5H,m), 6.55(1H,d), 6.35(1H,t), 4.25(2H,d), 1.97(1H,s)
무수 아세트산(1.8g)을 지닌 피리딘(1.6ml)중의 상기 알콜(2.05g)을 25℃에서 3시간 교반한 뒤, 에테르와 묽은 염산으로 분리하였다. 종래의 방법으로 실시하여 3-페닐프로프-2-에틸 아세테이트(2.2g)를 산출하였다.
NMR1H:7.15(5H,m), 6.52(1H,d), 6.22(1H,t), 4.57(2H,d), 2.00(3H,s)
상기 아세테이트(1.65g)를 디글릴(엑스 알드리히)에 용해시킨 뒤, 소디움 클로로디플루오로아세테이트(엑스 플루오로켐)(8.4g)를 질소하에서 25℃에 첨가한다. 용액을 180℃까지 가열한 후, 30분간 유지한다. 40℃로 냉각한 후 소디움 클로로디플루오로아세테이트(6.2g)를 추가로 첨가한 뒤, 그 혼합물을 180°까지 30분간 재가열한다. 혼합물을 냉각하고, 헥산으로 희석한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 뒤, 감압하에 용매를 제거한다. 크로마토그래피(실리카; 에테르/헥산)로 정제하여 트랜스-2,2-디플루오로-3-페닐 시클로프로필메틸아세테이트(1.56g)를 산출하였다.
NMR1H:7.30(5H,m), 4.37(1H,dd), 4.26(1H,dd), 2.67(1H,dd), 2.29(1H,ddd), 2.13(3H,s)
상기 아세테이트(1.56g)를 탄산칼륨(2.94g)과 함께 메탄올 용액(10ml)중에서 18시간 교반한다. 종래의 방법으로 실시하여 2,2-디플루오로-3-페닐시클로프로필메탄올(1.08g)을 산출하였다.
NMR1H:7.30(5H,m), 3.94(2H,m), 2.63(1H,m), 2.24(1H,m), 1.67(1H,s)
상기 알콜(0.55g)을 25℃에서 디클로로메탄(6ml)중에 교반시킨 후, 피리디늄 디클로메이트(28)(엑스 알드리히) 및 3Å 분자체 에테르로 희석한 후, 실리카를 통해 여과한 후, 에테르로 세척한다. 감압하에서 용매를 제거하여 2,2-디플루오로-3-페닐 시클로프로필 메탄알(0.255g)을 산출하였다.
NMR1H:9.49(1H,dd), 7.2-7.65(5H,m), 3.61(1H,ddd), 2.955(1H,ddd)
n-부틸 리튬(헥산중의 1.6M 용액 1ml) 및 디이소프로필아민(0.24ml)으로부터 제조한 무수 테트라히드로푸란중의 리튬디이소프로필아미드 용액을 질소 분위기하 THF 중의 트리에틸 포스포노크로토네이트(0.375g)로 -60℃에서 처리한다. -60℃에서 2시간 경과 후, 상기 알데히드(0.255g)를 첨가한다. 25℃에서 18시간 경과 후, 혼합물을 에테르와 물로 분리한 후, 종래의 방법으로 처리한다.
크로마토그래피(실리카; 에테르/헥산)로 정제하여 (±)-(2E,4E)-에틸-5-［트랜스-2,2-디플루오로-3-페닐시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트를 산출하였으며, 이것을 실시예 3의 단계(ⅵ)와 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물로 전환시킨다.
[실시예 5]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-(2,2-디플루오로-3-(4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드(화합물 46)
3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(2.13g)(실시예 1 참조)을 통상적인 방법으로 무수 아세트산(1.2g)과 반응시켜 3-(4-브로모페닐)프로프-2-에닐 아세테이트(2.25g)를 산출하였다.
NMR1H:7.35(2H,d), 7.08(2H,d), 6.52(1H,d), 6.10(1H,dt), 4.65(2H,d), 2.1(3H,s)
상기 아세테이트(2.25g)를 통상적인 방법으로 소디움 클로로디플루오로 아세테이트(12.6g)와 반응시켜 트랜스-2,2-디플루오로-3-(4-브로모페닐)시클로프로필메틸 아세테이트(2.39g)를 산출하였다.
NMR1H:7.48(2H,d), 7.1(2H,d), 4.30(2H,m), 2.62(1H,dd), 2.23(2H,m), 2.12(3H,s)
상기 아세테이트를 통상적인 방법으로 탄산칼륨(2.36g)과 반응시켜 2,2-디플루오로-3-(4-브로모페닐)시클로프로필메탄올(1.93g)을 산출하였다.
NMR1H:7.3(2H,d), 7.0(2H,d), 3.8(2H,m), 3.18(1H,s), 2.55(1H,m), 2.1(1H,m)
실시예 3의 단계(ⅲ) 내지 (ⅵ)와 유사한 방법으로 상기 알콜(1.93g)을 표제의 화합물로 전환시킨다.
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2,2-디플루오로-3-(4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 47)는 트리에틸 3-메틸포스포노크로토네이트 및 이소부틸아민을 사용하여 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 6]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-6-［시스, 트랜스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］헥사-2,4-디엔아미드(화합물 48)
(ⅰ) 부탄-4-올(0.31g)을 트리부틸렌 하이드라이드(엑스 알드리히)(1.6g) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.01g)(엑스 알드리히)과 함께 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 및 증류(Kugelrohr 150°, 1mmHg)시켜 디-트리부틸틴부트-3-엔-1-올(1.17g)을트랜스:시스 올레핀 이성체의 1:1 혼합물로서 산출하였다.(참조 J.K. Stille, Ang. Chem., Itn. Ed. Engl. 1986, 25, 508)
NMR1H:5.95(2H,m), 3.60(2H,m), 2.3(2H,m), 0.9-2.0(21H,m)
(ⅱ) 팔라듐 비스 아세토니트릴 디클로라이드(0.01g)를 아로근하에 25℃에서 무수 디메틸 포름아미드(10ml)중에 용해시킨다. 3-트리플루오로메틸 요오드벤젠(1.03g)(엑스 플루오로켐)을 DMF 중에 첨가한 후, 상기 알콜(1.17g)을 첨가한다. 72시간 경과 후, 용액을 에테르와 10% 수산화암모늄 용액으로 분리한 후, 통상적인 방법으로 실시한다.
크로마토그래피(실리카:에테르/헥산)로 정제하여 시스:트랜스 올레핀 이성체의 1:1혼합물로서 4-(3-트리플루오로메틸페닐)부트-3-엔-1-올(0.67g)을 산출하였다(참조 J.K. Stille 및 B.L. Groh, J. Am. Chem. Soc., 109, 1987, 815)
NMR1H:7.5(4H,m), 6.55(1H,d), 6.32(1H,dt), 3.78(2H,m), 2.55(2H,m), 1.50(1H,s)
(ⅲ 및 ⅵ) 실시예 1의 단계(ⅲ) 내지 (ⅵ)의 방법으로 상기 알콜을 표제의 화합물로 전환시킨다.
[실시예 7]
(±)-(E) N-(1,2-디메틸프로필)-3-［시스-2,(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］프로프-2-엔아미드(화합물 49)
(ⅰ) 에틸 프로피오레이트(0.98g)(엑스 란카스테르) 및 트리부틸틴하이드라이드(3.01g)와 아조비스요오드부티로니트릴(0.01g)을 60℃에서 18시간 동안 가열한다. 냉각 후, 크로마토그래피(실리카; 에테르/헥산)로 정제하여 (±)-에틸-3-트리부틸틴프로페노에이트(1.9g)를 산출하였다(참조 J.K. Stille외 다수, J. Amer. Chem. Soc., 109, 1987, 815).
NMR1H:7.14(1H,d), 6.73(1H,d), 4.22(2H,q(, 1.38(18H,m), 0.9(12H,m)
(ⅱ) 상기 에스테르(0.78g)를 디클로로메탄(4ml)에 용해시킨 후,질소하에 -20℃로 냉각하였다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(헥산중의 1M 용액 4ml)를 적하한다. 25℃에서 18시간 경과 후, 묽은 염산을 주의스럽게 첨가한 뒤, 통상적인 방법을 사용하여 3-트리부틸틴-프로프-2-엔-1-올(0.75g)을 산출하였다.
NMR1H:6.72(1H,dt), 6.10(1H,d), 4.15(2H,dd), 1.40(18H,m), 0.90(9H,m)
(ⅲ 내지 ⅴ) 상기 알콜(0.75g)을 실시예 6(ⅱ) 및 실시예 1의 (ⅲ)과 (ⅳ)와 유사한 방법으로 처리하여 (±)-시스-2,3-트리플루오로메틸페닐-1-포르밀 시클로프로판(0.2g)으로 전환하였다.
NMR1H:8.95(1H,d), 7.50(4H,m), 1.0-2.5(4H,m)
(ⅵ) 상기 알데히드(0.2g)를 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란과 함께 질소하에서 25℃로 18시간 동안 디클로로메탄(5ml)중에서 교반하였다:진공 농축한 뒤, 그 잔여물을 헥산으로 세척하고, 진공하에 헥산을 제거하여 (±)-(E)-에틸-3-［시스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로판］프로프-2-에노에이트(0.18g)을 산출하였다.
NMR1H:7.43(4H,m), 6.18(1H,dd), 5.94(1H,d), 4.06(2H,q), 2.62(1H,m), 2.09(1H,m), 1.55(1H,m), 1.34(1H,m), 1.22(3H,t)
(ⅶ) 상기 에스테르를 실시예 1의 (ⅵ)과 유사한 방법으로 처리하여 표제의 화합물로 전환시킨다.
[실시예 8]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［시스,트랜스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 50)
(±)-(E)-에틸-3-［시스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］프로프-2-에노에이트(0.18g)(실시예 7)를 디클로로메탄(3ml)에 용해시킨 후, 질소하에 -20℃로 냉각시킨다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(헥산중 1M 용액 1.3ml)를 첨가한 뒤, 그 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 묽은 염산의 주의 깊은 첨가를 통상의 방법으로 행하여 시스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(3-히드록시프로프-2-엔-1-일)시클로프로판(0.15g)을 산출하였다.
NMR1H:7.43(4H,m), 5.79(1H,dt), 4.98(1H,dd), 3.95(2H,d), 2.40(1H,m), 1.94(1H,m), 1.33(1H,m), 1.10(2H,m)
상기 알콜(1.35g)을 디클로로메탄중에서 Swern 절차(옥살릴 클로라이드, 0.54ml; 디메틸설폭사이드, 0.86ml; 트리에틸아민, 3.8ml를 사용하여 산화시켜 시스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(1-프로펜-3-알릴)시클로프로판(1.3g)을 산출하였다.
NMR1H:9.21(4H,d), 7.50(4H,m), 6.28(1H,dd), 5.98(1H,dd), 2.79(1H,m), 2.12(1H,m), 1.68(1H,m), 1.42(1H,m)
상기 알데히드(1.3g)를 실시예 7(ⅵ)와 유사한 방법으로 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(1.74g)과 반응시켜 (±)-(2E,4E)-에틸-5-［시스-2-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트(1.1g)를 산출하였다.
NMR1H:7.42(4H,m), 7.05(1H,dd), 6.31(1H,dd), 5.73(1H,d), 5.31(1H,dd), 4.17(2H,q), 2.56(1H,m), 2.03(1H,m), 1.48(1H,m), 1.25(4H,m)
상기 에스테르를 실시예 1의 (ⅵ)단계와 유사한 방법으로 처리하여 표제의 화합물로 전환시켜 시스:트랜스 시클로프로필 이성체의 6:1 혼합물을 산출하였다.
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-5-［시스, 트랜스-2,(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 51)는 1,2-디메틸프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용하여 유사한 방법에 의해 시스:트랜스 시클로프로필 이성체의 4:1 혼합물로서 제조하였다.
[실시예 9]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-5-［시스, 트랜스-2,(4-클로로페닐)-2-메틸시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 52)
TMF중의 리튬 이소프로필시클로헥실아미드 용액(12.5ml)의 n-부틸리튬 1.6M 용액과 3.3ml의 이소프로필시클로헥실아민으로부터 제조된 용액, 엑스 알드리히)에 에틸트리메틸실릴아세테이트(3.6ml)(엑스 플루카)를 -60℃에서 첨가하였다. -60℃에서 30분 경과한 후에, 4-클로로 아세토페논(엑스 알드리히)(1.55g)을 첨가한다. 25℃에서 18시간 경과후, 화합물을 에테르와 물층으로 분리한 후, 통상적인 방법으로 처리한다. 크로마토그래피(실리카:에테르/헥산)로 정제하여 E:Z 올레핀 이성체의 1:1 혼합물로서 에틸-3-(4-클로로페닐)-부트-2-에노에이트(1.22g)를 산출하였다.
NMR1H:7.2(4H,m), 6.0 5.0(1H,m), 4.12(2H,m), 2.51 1.90(3H,s), 1.25(3H,m)
상기 에스테르(1.44g)를 디클로로메탄(13ml)중에 용해시킨 뒤, -20℃로 냉각한다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(헥산중의 1M 용액 12.8ml)를 적하한다. 25℃에서 18시간 경과후, 묽은 염산을 주의스럽게 가하고, 그 혼합물을 통상적인 방법을 사용하여 처리함으로서 3-(4-클로로페닐)부트-2-엔-1-올(0.44g)을 산출하였다.
NMR1H:7.18(4H,s), 5.85(1H,t), 4.25(2H,d), 3.05(1H,s), 2.05(3H,s)
상기 알콜을 실시예 1의 단계(ⅲ) 내지 (ⅵ)의 방법으로 처리하여 표제의 화합물로 전환시킨다.
[실시예 10]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2,2-디메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 53)
질소하에 테트라히드로푸란 중의 에틸-3-트리플루오로메틸 신나메이트(0.98g, 실시예 2)를 이소프로필 트리페닐포스포늄 아이오다이드(2.12g) 및 n-부틸리튬(2.8ml)로부터 제조한 일리드로 처리한다. 80℃에서 20시간 후에 보통의 방식으로 혼합한다. 크로마토그래피(실리카; 에테르/헥산)로 정제하여 (±)-n-부틸［트랜스-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로필］-포르메이트(0.78g)가 산출된다.
NMR1H:7.22(4H,m), 4.20(2H,m), 2.72(1H,m), 2.00(1H,m), 1.40(7H,m), 0.89(6H,m)
상기 에스테르(0.78g)를 질소하에 12ml의 디클로로메탄에 용해시키고 -20℃에서 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(7.4ml)를 가하고 용액을 18시간동안 25℃에서 교반한다. 묽은 염산을 조심스럽게 보통 방식으로 가하여 (±)-［트랜스-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-2,2-디메틸시클로프로필］메탄올(0.31g)이 산출되었다.
NMR1H:7.5(4H,m), 3.65(2H,d), 2.55(1H,bs), 1.62(1H,d), 1.14(1H,m), 1.15(3H,s), 0.90(3H,s)
상기 알콜을 실시예(1) 단계(ⅳ)-(ⅵ)와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다. 에틸-3,4-디클로로신나메이트로부터 출발하여 유사한 방식으로 (±)-(2E,4E)-N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2,2-디메틸-3-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 54)를 제조한다.
[실시예 11]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5［트랜스-2-(4-클로로페닐)-1-메틸시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 55)
디클로로메탄(250ml)중의 4-클로로벤즈알데히드(6.8g 예 Aldrich)를 25℃에서 18시간동안 카르보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란(17.5g, 예 Lancaster)과 반응시킨다. 잔사를 세척하는 대량의 헥산으로 진공 농축을 행한다. 혼합 헥산을 농축하여 (E)-에틸-3-(4-클로로페닐-2-메틸프로프-2-에노에이트(11.6g)를 산출시켰다.
NMR1H:7.35(4H,m), 4.25(2H,q), 2.05(3H,s), 1.31(3H,t)
상기 에스테르(11.6g)를 디클로로메탄(100ml)에 용해시켜 -20℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(100ml)를 가하였다. 25℃에서 18시간 후 염산을 조심스레 가한다. 통상의 방식으로 혼합물을 워크업시키면 (E)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-올(8.6g)이 산출된다.
NMR1H:7.34(2H,d), 7.22(2H,d), 6.49(1H,s), 4.18(2H,s), 1.90(3H,s), 1.66(1H,s)
상기 알콜을 헥산중의 디에틸 아연(45.5ml) 및 디아이오도메탄(8.1ml)으로 처리하여 (±)-［트랜스-［2-(4-클로로페닐)-1-메틸시클로프로필］메탄올(1.94g)이 산출된다.
NMR1H:8.94(1H,s), 7.30(2H,d), 7.06(2H,d), 2.68(1H,dd), 2.24(1H,dd), 1.46(1H,dd), 0.98(3H,?)
실시예(3)의 단계(ⅳ-ⅵ)와 유사한 방식으로 산출물을 표제화합물로 전환시킨다.
[실시예 12]
(-) N-이소부틸-5-［(1S,2R)-트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로픽］-펜타-2,4-디엔아미드(화합물 56)
3-(3,4-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-올(1.0g, 실시예 2(ⅰ) 및 실시예 1(ⅱ)와 유사하게 제조)을 Swern 절차(염화옥살릴, 0.5ml; 디메틸설폭사이드, 0.7ml 트리에틸아민, 3.4ml)를 사용하여 산화시키면 3-(3,4-디클로로페닐)-프로프-2-에날(0.9g)이 산출된다.
NMR1H:9.76(1H,d), 7.53(3H,m), 7.41(1H,d), 6.68(2H,dd)
상기 알데히드(0.66g)를 에탄올(5ml)중에서 트리에틸오르토포르메이트(0.6ml, 예 Aldrich) 및 암모늄 니트레이트(예, Aldrich, 0.01g)와 함께 3.5 시간 동안 25℃에서 교반시킨다.
진공 농축하여 보통 방식으로 수행하면 E-1-(3,4-디클로로페닐)-3,3-디에톡시부트-1-엔(0.97g)이 산출된다.
NMR1H:7.32(3H,m), 6.79(1H,d), 6.19(1H,dd), 5.08(1H,d), 3.69(4H,m), 1.29(6H,m)
상기 아세탈(0.67g)을 벤젠(25ml)에 용해시키고 (+)-L-디이소프로필 타르타레이트(0.7g, 예 Aldrich) 및 P-톨루엔설폰산(0.01g, 예 Aldrich)으로 처리한다. 혼합물을 Deam-Stark 장치를 사용하여 80°에서 6시간동안 가열하였다. 용액을 냉각하고 보통의 방식을 수행하면, (-)-4,5-디카르보이소프로폭시-2-(E)-2-(3,4-디클로로페닐)에테닐］-1,3-디옥소란(0.92g)이 산출된다.
NMR1H:7.50(1H,d), 7.40(1H,d), 7.25(1H,dd), 6.74(1H,d), 6.25(1H,dd), 5.81(1H,d), 5.14(2H,m), 4.77(1H,d), 4.69(1H,d), 1.33(12H,m)
상기 아세탈(0.9g)을 헥산중의 디에틸 아연(11ml) 및 디아이오도메탄(1.8ml)으로 보통의 방식을 수행하여 반응시키면 (-)-4,5-디카르보이소프로폭시-2［트랜스-(2R,3R)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로프-1-일］-1,3-디옥산(0.8g)이 산출된다.
［α］D-96.1°(c 0.96 에탄올) NMR1H:7.21(1H,d), 7.31(1H,d), 6.85(1H,dd), 5.05(1H,d), 5.02(2H,m), 4.65(1H,d), 4.52(1H,d), 2.08(1H,m), 1.47(1H,m), 1.21(12H,m), 1.14(1H,m), 0.92(1H,m)
묽은 염산(3ml) 존재하에 테트라히드로푸란(5ml)중에서 상기 아세탈(0.8g)을 70°에서 12시간 동안 가열한다. 보통 방식으로 수행하면 (-)-［트랜스-(2R,3R)-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］-메탄올(0.23g)이 산출된다.
NMR1H:9.39(1H,d), 7.39(2H,m), 6.94(1H,dd), 2.56(1H,m), 1.09(1H,m), 1.65(2H,m)
n-부틸리튬(0.6ml) 및 디이소프로필아민(0.14ml)으로부터 제조한 리튬 디이소프로필아미드를 테트라히드로푸란중에서 질소 분위기하에 -60°로 테트라히드로푸란중의 트리에틸-4-포스포노크로토네이트(0.21g)로 처리한다. -60°에서 2시간 상기 알데히드를 가한다. 25°에서 18시간 후, 물을 가하고, 혼합물은 보통 방식으로 수행한다. 크로마토그래피(실리카; 헥산/에테르)로 정제하면 (-)-(2E,4E)-에틸-5-［트랜스-(2R,3S)-2(3,4-디클로로페닐)시클로프로필 펜타-2,4-디에노에이트(0.16g)가 산출된다.
［α］D-304.7°(c 0.9 에탄올) NMR1H:7.28(3H,m), 6.88(1H,dd), 6.18(1H,dd), 5.84(1H,dd), 5.78(1H,d), 4.10(2H,q), 1.90(2H,m), 1.20(5H,m)
실시예 1(ⅵ)와 유사 방식으로 상기 에스테르를 표제 화합물로 전환한다.
[실시예 13]
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-5-［트랜스-2-(2,6-디클로로-4-피리딜)시클로프로필］-3-메틸펜타-2,4-디엔아미드(화합물 58)
2,6-디클로로이소니코틴산(4.0g, MM Robinson, J. Amer. Chem. Soc., 80, 5481, 1985로부터 제조)을 에탄올(20ml) 및 진한 황산(1ml)에 용해시킨다.80°에서 6시간 후, 용액을 냉각, 진공 농축시켜 보통 방식으로 잔사에 대하여 행하면 에틸-2,6-디클로로이소니코티네이트(3.7g)가 산출된다.
NMR1H:7.84(2H,s), 4.48(2H,q), 1.48(3H,t)
상기 에스테르를 디클로로메탄(60ml)에 용해하고 질소하에 -20°에 냉각한다. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(38ml)를 가한다. 0°에서 2시간 후 묽은 염산을 조심스레 가하고 보충 방식으로 혼합물에 대하여 수행하면 2,6-디클로로-4-히드록시메틸피리딘이 산출된다.
NMR1H:7.64(2H,s), 4.98(2H,s)
Swern 조건(옥살릴 클로라이드, 0.33ml; 디메틸설폭사이드, 0.54ml; 트리에틸아민, 2.35ml)하에 상기 알콜(1.2g)을 산화시키면(2,6-디클로로-4-피리딜)메타난(1.2g)이 산출된다.
NMR1H:10.02(1H,s), 7.68(2H,s)
상기 알데히드(1.2g)를 디클로로메탄(40ml)에 용해하고 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(2.4g)을 가한다. 25°에서 18시간후에 용액을 진공 농축하고 잔사를 헥산으로 세척한다. 혼합된 헥산 세척물을 진공 농축하며 에틸-3-(2,6-디클로로-4-피리딜)프로페노에이트(1.2g)가 산출된다.
NMR1H:7.50(2H,d), 2.28(2H,s), 6.52(2H,d), 4.29(2H,q), 1.32(3H,t)
상기 에스테르(0.25g)를 트리메틸설폭소듐 아이오다이드(0.24g) 및 소듐 하이드라이드(0.044g, 광유중의 60% 분산액)로부터 제조한 일리드에 질소분위기하에 25°에서 디메틸설폭사이드(4ml)에서 가한다. 25°에서 18시간 후에, 물을 조심스럽게 가하고, 혼합물을 통상의 방식으로 수행하고, 크로마토그래피(실리카; 에테르/헥산)정제하면 (±)-에틸-(트랜스-2(2,6-디클로로-4-피리딜)시클로프로필 포르메이트(0.12g)가 산출된다.
NMR1H:6.92(2H,s), 4.16(2H,q), 2.42(1H,ddd), 1.69(1H,ddd), 1.30(2H,m), 1.25(3H,t)
질소하에 상기 에스테르(0.34g)를 디크브로모메탄(7ml)중에 용해하고 -20°로 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(2.8ml)를 가한다. 0.5시간후에, 메탄올(0.5ml)을 조심스레 가하고 2M 수산화 나트륨 용액(5ml)을 가한다. 혼합물에 대하여 통상의 방식으로 수행한다.
NMR1H:6.98(2H,s), 3.64(2H,m), 3.30(1H,bs), 0.9-2.0(4H,m)
Swern(염화 옥사릴, 0.1ml; 디메틸설폭사이드, 0.15ml; 트리에틸아민, 0.66ml)조건을 사용하여 상기 알콜(0.21g)을 산화시키면 (±)-［트랜스-2-(2,6-디클로로-4-피리딜)시클로프로필］메타날(0.2g)이 산출된다.
NMR1H:9.44(1H,d), 6.96(2H,s), 1.0-2.6(4H,m)
n-부틸리튬(0.7ml) 및 디이소프로필아민(0.16ml)로부터 제조한 테트라히드로푸란(2ml)중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -60℃에서 트리에틸 4-포스포노-3-메틸크로토네이트(0.26g)로 처리한다. -60℃에서 2시간후에, 상기 알데히드(0.2g)를 가한다. 25°에서 2.5시간 후에 물을 가하고 보통의 방식으로 혼합물에 대하여 수행한다. 크로마토그래피(실리카:에테르/헥산)정제를 행하면 (±)-(2E,4E)-에틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(2,6-디클로로-4-피리딜)시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트(0.18g)가 산출된다.
NMR1H:6.92(2H,s), 6.22(1H,d), 5.75(2H,m), 4.13(2H,q), 2.24(3H,s), 1.94(2H,m), .41(1H,m), 1.28(1H,m), 1.22(3H,t)
상기 에스테르를 실시예 1(ⅵ)와 유사한 방식을 사용하여 표제 화합물로 전환한다.
[실시예 14]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 59)
물, 에탄올중의 3-니트로-4-브로모톨루엔(54g)(예, Lancasteur)용액을 재빨리 교반하고 철 분말(84g, 예 BDH)을 25℃에서 가한다. 이 혼합물을 환류가열하고, 물, 에탄올(50ml, 1:1)중의 진한 염산(2.19g)을 30분간 가한다. 환류하에 4시간후, 혼합물을 냉각하고,수산화칼륨 15% 용액을 사용하여 알카리성으로 만든다. 이후에 셀라이트에 여과후 에탄올(2×50ml)로 세척한다. 산출 혼합물을 물(1000ml)로 희석하여 통상의 방식으로 행하면 3-아미노-4-브로모톨루엔(43.6g)이 산출된다.
NMR1H:7.25(1H,d), 6.40(2H,m), 3.96(2H,bs), 2.2(3H,s)
상기 아미노톨루엔(24g)을 진한 염화브로모산(230ml)을 0℃에서 교반한다. 물(35ml)중의 질산 나트륨(9.8g, 예 BDH)을 가하여 반응 온도를 0°-5°로 유지한다. 혼합물을 물(230ml) 및 하이드로브롬산중의 브롬화 구리(37g, 예 BDH)에 50°에서 붓는다. 50°에서 2시간 및 25°에서 18시간 방치후에 보통의 방식으로 혼합물에 대하여 수행한다. 증류(100℃, 0.5mmHg) 정제하면 3,4-디브로모 톨루엔(12.7g)이 산출된다.
NMR1H:7.53(2H,m), 6.95(1H,dd), 2.30(3H,s)
빙초산(20ml, 예 BDH) 및 아세틸 무수물(32.6g)중의 상기 톨루엔(5g)을 -10°에서 냉각한다. 황산(7.8g)을 가하여 반응 온도를 -5℃ 이하로 유지한다. 크로뮴 트리옥사이드(예, BDH, 6g)를 가하여 반응 온도를 -5℃ -0℃에서 유지시킨다. 0℃에서 15분 후, 혼합물을 냉수(150g)에 붓고 통상의 방식을 수행하여 디아세톡시메틸-3,4-디브로모벤젠을 산출시킨다.
NMR1H:7.53(2H,m), 6.95(1H,dd), 2.30(6H,s)
상기 디아세테이트를 에탄올(15ml)에 용해하고, 물(15ml) 및 진한 황산을 가한다(1.5ml). 환류하에 1시간후 용액을 통상의 방식으로 처리하면 3,4-디브로모벤즈알데히드(2.25g)가 산출된다.
NMR1H:10.04(1H,s), 7.53(2H,m), 6.95(1H,dd)
상기 알데히드(2.25g)를 디클로로메탄(25ml)에 용해하고 카르보에톡시메틸렌페닐포스포란(2.96g)을 가한다. 25°에서 18시간후에 용액을 진공 농축하고 잔사를 헥산으로 세척한다. 혼합된 헥산 세척물을 진공 농축하면 에틸 3-(3,4-디브로모페닐프로페노에이트(2.4g)가 산출된다.
NMR1H:7.7(2H,m), 7.50(1H,d), 7.15(1H,dd), 6.32(1H,d), 4.26(2H,q), 1.33(3H,t)
질소하에 디클로로메탄(25ml)중의 상기 에스테르(2.4g)를 -20°에서 냉각하고 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(14.5ml)를 가한다. 25°에서 18시간후, 묽은 염산을 조심스레 가하고 통상의 방식을 혼합물에 대하여 행하면 3-(3,4-디브로모페닐)프로프-2-엔-1-올(2.04g)이 산출된다.
NMR1H:7.53(2H,m), 7.13(1H,dd), 6.56(1H,d), 6.20(1H,dt), 4.30(2H,d), 1.98(1H,s)
상기 알콜(2g)을 헥산중의 디에틸아민(35ml) 및 디아이오도메틸(15.52ml) 통상적인 방식을 사용하여 (±)-［트랜스-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］메탄올(1.3g)을 산출한다.
NMR1H:7.40(1H,d), 7.30(1H,d), 6.76(1H,dd), 3.53(2H,d), 2.30(1H,s), 1.68(1H,m), 1.33(1H,m), 0.87(2H,m)
상기 알콜을 실시예 1(ⅳ-ⅵ)와 유사한 방법을 사용하여 표제화합물로 전환한다.
(ⅰ) (±)-(2E,4E) N-이소부틸 3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물) 및 (ⅱ) (±)-(2E,4E) N-(2-메틸부트-2-에틸)-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디브로모페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔아미드(화합물 93)를 유사 방식에 의거 트리에틸-3-메틸포스폰스크로토네이트 및 (ⅰ) 이소부틸아민 및 (ⅱ) 2-메틸프롭-2-2-에닐아민을 각각 사용하여 제조한다.
[실시예 15]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3,5-디클로로-4-브로모페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔아미드(화합물 61)
질소하에 무수 클로로포름(250ml)중의 p-아미노벤조니트릴(11.8g, 예. Aldrich)을 염화설푸릴(4.05g, 예 BDH)로 처리하고 반응 온도를 35° 이하로 유지한다. 환류에서 2시간 후에 혼합물을 얼음에 붓고 2M 수산화나트륨 용액을 사용하여 알카리성으로 만든다. 통상적인 방식을 사용하여 처리하면 3,5-디클로로-4-아미노벤조니트릴(18.2g)이 산출된다.
NMR1H:7.35(2H,s), 4.70(2H,bs)
0°에서 진한 히드로브롬산(190ml)중의 상기 아미노니트릴(18.7g)을 물(30ml)중의 소듐 니트라이트(7.6g)로 처리한다. 산출 혼합물을 물(180ml) 및 히드로브롬산(30ml) 중의 브롬화구리(28.7g)상에 붓는다. 50°에서 2시간 및 25°에서 18시간 후, 혼합물을 물로 희석하고 통상의 방식을 행하면 3,5-디클로로-4-브로모벤조니트릴(9.2g)이 산출된다.
NMR1H:7.63(2H,s)
질소하에 에테르(100ml)중의 상기 니트릴(5g)을 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 1M 용액 22ml)로 처리한다. 25°에서 18시간후, 1,4-디옥산(150ml) 및 물(10ml)을 가하고 묽은 히드로클리릭산(250ml)을 가한다. 25°에서 30분후, 통상 방식을 혼합물에 대하여 행하면 3,5-디클로로-4-브로모 벤즈알데히드(4.52g)가 산출된다.
NMR1H:9.89(1H,s), 7.85(2H,s)
실시예(1)과 유사한 방식을 사용하여 상기 알데히드를 표제화합물로 전환한다. 트리에틸-4-포스포노-3-메틸크로토네이트 및 이소부틸아민을 사용하여 유사한 방식을 행하면 (±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(4-브로모-3,5-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 62)를 제조한다.
[실시예 16]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(4-2,2-디브로모에테닐)페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 65)
질소하에 디클로로메탄중의 에틸-4-포르밀벤조에이트(2.46g)를 트리페닐 포스핀(15.7g) 및 카본 테트라브로마이드(9.9g)로 0°에서 처리한다. 25°에서 1.5시간 후, 물을 가하고, 통상의 방식으로 혼합물에 대하여 수행한다. 크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)정제하면 에틸-4-(2,2-디브로모에테닐)벤조에이트(3.32g)가 산출된다.
NMR1H:8.0(2H,d), 7.50(2H,d), 7.45(1H,s), 3.85(3,s)
질소하에 0.20°하에 디클로로메탄(10ml)중의 상기 에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(21ml)로 처리하였다. 0°에서 1시간 후, 묽은 염산을 가하고 혼합물에 대하여 통상적인 방식을 행하면 4-(2)-2-디브로모에테닐 벤질 알콜(3.18g)이 산출되었다.
NMR1H:7.50(2H,d), 7.41(1H,s), 7.20(2H,d), 4.33(2H,s), 3.65(1H,s)
디클로로메탄중의 Swern 조건(염화옥사릴, 0.96ml; 디메틸 설폭사이드, 1.56ml; 트리에틸아민, 6.9ml)를 사용하여 상기 알콜(3.18g)을 산화시키면 4-(2,2-디브로모에테닐)벤즈알데히드(2.04g)가 산출된다.
NMR1H:10.94(1H,s), 7.86(2H,d), 7.61(2H,d), 7.45(1H,s)
실시예 1(ⅰ-ⅴ)과 유사한 방식으로 상기 알데히드를 (±)-(2E,4E)-에틸-5-［트랜스-(4-디브로모에테닐)페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트로 전환한다.
실시예 3(ⅴ-ⅵ)와 유사하게 행하면 상기 에스테르를 표제 화합물로 전환한다.
[실시예 17]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(4-에티닐페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 66)
-40℃에서 질소하에 무수 테트라히드로푸란중의 (±)-트랜스-2-［4-(2,2-디브로모에테닐)페닐］시클로프로필 메탄올(1.43g)(실시예 16에서 제조)을 n-부틸리튬(8.1ml)으로 처리한다. 25°에서 4시간 후, 물을 가하고 통상적 방식을 혼합물에 대하여 처리한다.
크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)정제하면 (±)-트랜스-2-(4-에티닐페닐)시클로프로필 메탄올(0.62g)이 산출된다.
NMR1H:7.41(2H,d), 6.90(2H,d), 3.30(2H,d), 2.95(1H,s), 2.59(1H,s), 1.85(1H,m), 1.34(1H,m), 0.90(2H,m)
실시예(1)과 유사한 방식으로 상기 알콜을 표제화합물로 전환한다.
[실시예 18]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3,4,5-트리페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 67)
하이드로브롬산 및 브롬화 구리 대신에 염화 및 염화구리(예, BDH)를 사용하여 실시예(15)와 유사하게 처리하면 4-아미노-3,5-디클로로벤조니트릴이 표제화합물로 전환된다.
트리에틸-3-메틸포스포노크로노에이트 및 이소부틸아민을 사용하여 유사한 방식으로 (±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4,5-트리클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 68)를 제조한다.
[실시예 19]
(±)-(2E,4Z) N-(1,2-디메틸프로필)-4-플루오로-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 69)
THF(30ml)를 에틸플루오로아세테이트(2.7ml, 예 Lancaster) 및 디에틸옥살레이트(예, BDH)(3.8ml)로 처리한다. 80℃에서 4시간 후, (±)-트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필메타날(6g, 실시예 2(ⅰ) 및 실시예 1(ⅱ)-(ⅳ))을 가한다. 25℃에서 18시간 후, 물을 가하고 혼합물에 대하여 통상적인 방식으로 처리한다. 크로마토그래피(실리카, 헥산/에테르)정제하면 (±)-에틸(2Z)-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］-2-플루오로펜트-2-에노에이트(4g)가 산출된다.
NMR1H:7.30(1H,d), 7.15(1H,d), 6.90(1H,dd), 5.70(1H,dd), 4.30(2H,q(, 2.08(2H,m), 1.35(2H,m), 1.30(3H,t)
상기 에테르(4g)를 디클로로메탄(30ml)에 용해하고 질소하에 -20℃로 냉각한다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(26ml)를 가한다. 25°에서 18시간 후, 묽은 염산을 조심스레 가하고 통상적인 방식을 혼합물에 대하여 행하면 (±)-(2Z)-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］-2-플루오로프로프-2-엔-1-올(3.3g)이 산출된다.
NMR1H:7.32(1H,d), 7.17(1H,d), 6.90(1H,dd), 4.10(2H,dd), 3.60(1H,t), 1.90(2H,m), 1.20(2H,m)
디클로로메탄중의 Swern 조건(염화옥사릴, 1.2ml; 디메틸설폭사이드, 2.0ml; 트리에틸아민 8.8ml)을 사용하여 상기 알콜(3.3g)을 산화시키면 (±)-(2Z)-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］-2-플루오로프로프-2-에날(3.25g)이 산출된다.
NMR1H:9.20(1H,d), 7.39(1H,d), 7.22(1H,d), 6.95(1H,dd), 5.60(1H,dd), 2.20(2H,m), 1.50(2H,m)
질소하에 상기 알데히드(0.5g)를 디클로로메탄(5ml)에 용해하고 25°에서 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(0.67g)으로 처리한다. 25°에서 18시간후에 용액을 진공 농축하고 헥산으로 잔사를 세척한다. 혼합된 헥산 세척물로 진공 농축하면 (±)-(2E,4Z)-에틸-4-플루오로-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트(0.58g)가 산출된다.
NMR1H:7.30(1H,d), 7.00(3H,m), 6.05(1H,d), 5.90(1H,m), 4.20(2H,q), 2.00(2H,m), 1.30(3H,t), 1.30(2H,m)
상기 에스테르를 실시예 1(ⅵ)와 유사한 방식을 사용하여 폴리화합물로 전환한다.
[실시예 20]
(±)-(2E,4Z) N-이소부틸-3-메틸-4-플루오로-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 70)
에테르(10ml)중의 (±)-(2Z)-2-플루오로-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］프로프-2-에날(2.59g)(실시예 19)를 0℃에서 질소하에 마그네슘 터닝으로부터 제조한 메틸 마그네슘 아이오다이드 및 메틸 아이오다이드(0.7ml)(에테르(20ml)에 용해된 것)로 처리한다. 25°에서 18시간 후에 보통의 방식으로 혼합을 수행하고, 크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)정제하여 (±)-(3Z)-4-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)부트-3-엔-2-올(2.0g)을 산출한다.
NMR1H:7.23(1H,d), 7.05(1H,d), 6.90(1H,dd), 4.52(1H,m), 4.23(1H,m), 3.0(1H,s), 1.80(2H,m), 1.35(3H,d), 1.18(2H,m)
디클로로메탄중의 Swern 조건(염화옥사릴, 0.7ml; 디메틸설폭사이드 61ml; 트리에틸아민 5.1ml)을 사용하여 상기 알콜(2.0ml)을 산화하면 (±)-(3Z)-3-플루오로-4-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］-부트-3-엔-2-온(1.5g)이 산출되었다.
NMR1H:7.30(1H,d), 7.10(2H,d), 6.95(1H,dd), 5.70(1H,dd), 2.32(3H,d), 2.10(2H,m), 1.43(2H,m)
염화클로로아세틸(예, Aldrich)(50g)을 교반과 함께 무수에테르(250ml)중의 이소부틸아민(예, Aldrich)에 0°에서 가한다. 혼합물이 실온에 도달하면 통상의 방식을 거쳐 N-이소부틸 2-클로로아세트아미드를 산출한다. 이를(20g) 120℃에서 3시간동안 트리에틸포스파이트(23g)와 함께 가열한다. 혼합물을 진공증류하면 N-이소부틸디에틸포스포노아세트아미드(22.5g, 0.1mm하에 bp.140-142.5℃)를 산출한다.
n-부틸리튬(2.3ml) 및 디이소프로필아민(0.51ml)으로부터 제조한 질소하의 테트라히드로푸란중의 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -70°에서 무수 테트라히드로푸란중의 디에틸-N-이소부틸포스포노아세트아미드(0.46g)로 처리한다. 25°에서 2시간후, 상기 케톤(0.5g)을 가한다. 25°에서 18시간 후에 물을 가하고 혼합물을 통상 방식으로 처리한다. 크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)정제하여 표제 화합물(0.24g)을 얻는다.
(±)-(2Z,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-3-메틸-4-플루오로-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 94)를 이소부틸아민 대신에 2-메틸프로프-2-에닐아민을 사용하여 유사방법으로 처리 제조한다.
[실시예 21]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3-클로로-4-브로모페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 71)
히드로브롬산 및 브롬화구리 대신에 염산 및 염화구리를 사용하여 실시예(14)와 유사하게 제조.
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3-클로로-4-브로모페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔아미드(화합물 72)를 트리에틸 4-포스포노크로토네이트 및 1,2-디메틸프로필아민 대신에 트리에틸 3-메틸-4-포스포노크로토네이트 및 이소부틸아민을 사용하여 유사한 방식으로 제조한다.
4-클로로-3-니트로톨루엔으로부터 출발하여 (±)-(2E,4E)-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3-브로모-4-클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 73) 및 (±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(3-브로모-4-클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 74)를 제조한다.
[실시예 22]
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［트랜스-2-(4-벤질페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 75)
물(15ml)중의 파우더화한 아연(12.5g, 예 BDH)을 염화수은(1.25g, 예 Aldrich)으로 처리한다. 농축염산을 가해 그 과량의 물을 붓는다. 4-벤조일벤조산(5g, 예 Lancaster)을 가하고 물(15ml), 빙초산(2ml), 톨루엔(15ml)을 가한다. 농축염산 20ml를 가한다. 환류한지 7시간후에 혼합물을 여과하고 묽은 염산으로 세척한다.
통상의 방식으로 처리하면 4-벤질벤조산(4g)이 산출된다.
상기 산(4g)을 에탄올(50ml)에 용해하고 진한 황산(0.5ml)으로 처리한다. 환류한지 3시간 및 25°에서 18시간 후에 4-벤질벤질알콜(2.52g)이 산출된다.
NMR1H:7.21(9H,m), 4.53(2H,s), 3.95(2H,s), 2.10(1H,bs)
상기 알콜(2.52g)을 산화시키는데 디클로로메탄중의 Swern 조건(염화옥사릴, 1.2ml; 디메틸설폭사이드, 1.8ml; 트리에틸아민, 8.8ml)을 사용하면 4-벤질벤즈알데히드(1.33g)가 산출된다.
NMR1H:9.93(1H,s), 7.78(2H,d), 7.33(2H,d), 7.20(5H,s), 4.04(2H,s)
실시예(15)와 유사방식으로 상기 알데히드를 표제 화합물로 전환시킨다.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-트랜스-2-(4-벤질페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 76)를 트리에틸-4-포스포노크로토네이트 및 1,2-디메틸프로필아민을 사용하여 유사방식으로 제조한다.
[실시예 23]
(±)-(2Z,4E) N-이소부틸-2-플루오로-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔 아미드(화합물 77)
에틸 브로모플루오로 아세테이트(예, Fluorochem, 25g)와 트리에틸포스파이트(예, Aldrich 29g)를 140-5°에서 6시간 동안 분별탑이 있는 용기에 넣어 가열한다. 모든 에틸 브로마이드가 증류할 때까지 잔사를 증류하여 트리에틸-2-플루오로-2-포스포아세테이트(22g, 0.8mmHg하에서 bp 98-108°)를 산출한다. 이것(20g)을 헥산에 가하고 무수에테르(85ml)중의 수화나트륨(3.3g, 60% 분산액)으로 세척한다. 실온에서 3시간 30분간 환류하에 아세톤(6.1ml)을 가하고 혼합물을 4일간 질소하에 실온에서 교반한다. 통상적인 절차 후에 조생성물을 증류하면 에틸 2-플루오로-3-메틸-부트-2-에노에이트(4g, 15mmHg에서 bp 60-2°)가 산출된다(Ref. Machleidt Wesendorf, Ann. 674, 1,(1964)).
에틸 2-플루오로-3-메틸-부트-2-에노에이트(4g, 27.4mmol), N-브로모숙신이미드(5.36g, 30mmol, 예 Aldrich) 및 벤조일 페록시드(30mg)를 테트라클로로메탄(60ml)중에서 환류하에 가열한다. 가열시 밝은빛을 사용한다. 2시간 후에, 용매를 제거하고 잔사를 헥산중에 용해하고 셀라이트에 여과 농축한다. 단폭 증류하면 (E) 및 (Z) 에틸 4-브로모-2-플루오로-3-메틸부트-2-에노에이트(4g) 혼합물을 산출한다. 이를 140-150°에서 Vigreaux 플라스크에 트리에틸포스파이트(3.82g, 23.07mmol)와 함께 넣고 환류하에 가열한다. 2시간 후에, 조생성물을 벌브 대 벌브 증류로 정제하면 트리에틸 2-플루오로-3-메틸-4-포스포노크로토네이트(3.5g, 0.5mm하에 160-70°)가 산출된다.
질소하에 -70°에서 THF(10ml)중의 n-부틸리튬(6.25ml) 및 디이소프로필아민(1.4ml)으로부터 제조한 리튬 디이소프로필아미드 용액을 상기 포스포노크로노에이트(2.82g)로 처리한다. -70°에서 2시간후에 (±)-트랜스-2(3,4-디클로로페닐)시클로프로필메타날(2.15g)을 가한다. 25°에서 18시간후 물을 가하고 혼합물을 통상적인 방식으로 처리한다. 크로마토그래피(실리카, 에테르/헥산)로 정제하면 (±)-(2E,4E)-에틸-2-플루오로-3-메틸-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디에노에이트(2.4g)가 산출된다.
NMR1H:7.23(1H,d), 7.10(1H,d), 6.83(1H,dd), .75(1H,dd), 5.77(1H,dd), 4.28(2H,q), 2.27(3H,d), 1.87(2H,m), 1.33(3H,t), 1.33(2H,m)
상기 에스테르는 실시예(1) 방식을 사용하여 표제 화합물로 전환시킨다.
(±)-(2E,4E) N-(2-메틸프로프-2-에닐)-2-플루오로-3-메틸-5-［트랜스-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔아미드(화합물 78)를 이소부틸아민대신에 2-메틸프로프-2-에닐아민을 사용하여 유사한 방식으로 처리 제조한다.
[실시예 24]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［r-1-플루오로-c-2-(3,4,5-트리클로로페닐 시클로프로필)펜타-2,4-디엔 아미드(화합물 79)를 실시예(23)와 유사방법으로 에스테르 에틸-3-(3,4,5-트리클로로페닐)-2-플루오로프로프-2-에노에이트로부터 제조한다. 질소하에 테트라히드로푸란중의 소듐 하이드라이드(0.33g) 현탁액을 디에틸옥탈레이트(1.83g) 및 에틸 플루오로아세테이트(1.33g)로 처리하여 에스테르를 제조한다. 환류한지 4시간후에, 3,4,5-트리클로로벤즈알데히드(0.62g) 실시예(8)를 냉각 혼합물에가한다. 25°에서 18시간후에 물을 가하고 통상적인 방식으로 혼합물을 처리하고, 크로마토그래피(실리카, 헥산/에테르)로 정제하면 2.5g이 산출된다.
NMR1H:7.63(2H,s), 6.77(1H,d), 4.35(2H,q), 1.38(3H,t)
하기 화합물을 알데히드, Wittig 시약 및 하기 아민으로부터 출발하여 상기와 유사 방식으로 제조된다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Wittig 시약 3=트리에틸-2-플루오로-3-메틸포스포노크로토네이트
[실시예 25]
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［r-1-클로로-c-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔아미드(화합물 89)
질소하에 -70°에서 디클로로메탄중에 카르보에톡시메틸렌 트리페닐프로판(34.8g)을 트리에틸아민(10.1g)으로 처리한 뒤 카본 테트라클로라이드(100ml)에 용해된 염소(7g) 용액으로 60분간 처리한다. 용액을 25°로 데우고 물로 가하고 보통의 방식으로 혼합물을 처리하고 아세톤/헥산으로부터 재결정하면 카르보에톡시클로로메틸렌트리페닐포스포란(18.9g)이 산출된다(Reference:Deney and Ross, J. Org. Chem., 1962, 27, 998). 질소하에 25°에서 디클로로메탄(100ml)중의 카르보에톡시클로로메틸렌트리페닐포스포란(8.74g)을 3,4-디클로로벤즈알데히드로 처리한다. 25°에서 18시간 후, 진공중에서 용매를 제거하고, 헥산으로부터 분쇄하고, 헥산 세척물을 진공 농축한다. 크로마토그래피(실리카:에테르/헥산) 정제하면 에틸-3-(3,4-디클로로페닐)-2-클로로프로프-2-에노에이트(6.3g)가 산출된다. 실시예(24)와 유사 방식으로 상기 에스테르를 표제화합물로 제조한다.
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-3-메틸-5-［r-1-클로로-c-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔아미드(화합물 90) 및 (±)-(2E,4E)-w-이소부틸-3-메틸-5-［r-1-클로로-c-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔아미드(화합물 91)를 제조하는데 트리에틸-4-포스포노크로노에이트 및 1,2-디메틸프로필아민 대신에 트리에틸-4-포스포노-3-메틸크로토네이트 및 이소부틸아민을 사용하였다.
[실시예 26]
(±)-(2E,4E) N-이소부틸-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필)펜타-2,4-디엔티오아미드(화합물 106)
트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로판메탄 메탄올(3g, 실시예(18)에서 제조)을 디시클로로메탄(30ml)중의 카르보에톡시메틸렌트리페닐포스포란(4.85g)으로 처리한다. 진공 농축하고 농축 여과하여 (±)-에틸-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필 프로프-2-에노에이트(1.8g)가 산출된다.
상기 에스테르(1.8g)를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(12.6ml, 헥산중의 1M 용액)로 처리하고, 통상의 방식을 행하면 (±)-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］프로프-2-엔-1-올(1.33g)이 산출된다. 디클로로메탄중의 Swern 조건(염화 옥사릴, 0.7ml; 디메틸설폭사이드, 1.15ml; 트리에틸아민, 3.8ml)에 따라 상기 알콜(1.33g)을 산화시키면 (±)-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］프로프-2-엔-1-알을 산출한다. 이들 다음 단계에 직접 사용한다.
N-부틸리튬(62.5ml, 0.1몰)을 테트라히드로푸란(200ml)중의 디에틸메탄포스포네이트(15.2g, 01.몰)에 -70℃에서 가한다. 30분후에,테트라히드로푸란(50ml)중의 이소부틸이소티오시아네이트(5.8g, 6.05몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 뒤 냉수에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 염수로 세척하고 건조하고 용매를 제거하면 N-이소부틸-2-(디에톡시포스포닐)아세토티오아미드를 산출한다.
테트라히드로푸란(5ml)중의 N-이소부틸-2-(디에톡시포스포릴)아세토티오아미드(0.7g)를 테트라히드로푸란(15ml)중의 리튬 디이소프로필아미드(5.4mmol)에 -70℃에서 가한다. 혼합물의 온도를 -20℃에 달하고 -40℃로 재냉각한다.
테트라히드로푸란(5ml)중의 (±)-3-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］프로프-2-에날(상기 제조)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 가하고 표준 방식으로 수정한다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카; 7:3 헥산:에테르)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필］펜타-2,4-디엔티오아미드(화합물 107)를 상기와 유사 방식으로 제조하는데 이때 N-(1,2-메틸프로필)-2-(디에톡시포스포릴)아세토티오아미드를 사용한다.
(±)-(2E,4E) N-(1,2-디메틸프로필)-5-［c-2-(3,4-디클로로페닐)-r-1-플루오로시클로프로필］펜타-2,4-디엔티오 아미드(화합물 108)를 실시예 24와 유사방식으로 제조하는데 트랜스-2-(3,4-디클로로페닐)시클로프로필메탄 메탄올 대신에 (c-2-(3,4-디클로로페닐)-r-1-플루오로시클로프로필)메탄 메탄올을 사용한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
*에틸 아세테이트:헥산
기구 1. 식 Ⅰ의 화합물의 제조
Figure kpo00041
(ⅰ) 방법 (a) Z1=OR, X=O
(ⅱ) 방법 (a) Z1=OH, X=O
(ⅲ) 방법 (b) X-O,S
(ⅳ) 방법 (b) X=O,S
(ⅴ) 방법 (b) X=O,S
기구 2. 에스테르 중간체의 제조
Figure kpo00042
(ⅰ) 내지 (ⅴ)는 에스테르 중간체의 제조에 대한 상술한 방법 (ⅰ) 내지 (ⅴ)를 나타낸다.
기구 3. 알콜 및 알데히드 중간체의 제조
Figure kpo00043
[생물학적 데이터]
다음 실시예는 비제한적인 방법으로, 식(Ⅰ)의 화합물의 살충 활성을 설명한다.
[실시예 A]-스프레이 시험
본 발명의 화합물의 활성은 아세톤(5%)중에 화합물을 용해시킨 뒤, 물:Synperonic(94.5%:0.5%)에 희석시켜 물 에멀죤을 산출함으로서 시험한다. 이어서, 용액을 사용하여 다음 곤충들을 구제하여, 다음 분무 속도에서 활성을 관찰하였다:
[집파리]
20마리의 암컷 집파리를 양쪽 말단 부위에 가아제가 부착된 두꺼운 층의 실린더에 집어 넣었다. 화합물을 함유하는 용액을 곤충위에 분무한 뒤, 밀폐하여 25℃에서 48시간 경과한 후 사망율을 측정하였다.
다음 화합물은 1000ppm 또는 그 이하에서 활성이 있었다:1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 14, 15, 19, 20, 21, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 96, 48, 55, 57, 65, 66, 78.
다음 화합물은 200ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:4, 9, 13, 16, 17, 100, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 42, 95, 97, 56, 69, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 93, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 92, 87.
[플루에텔라 키실로스텔라]
8개의 2차 인스타 플루텔라 유층으로 감염시킨 중국 배추잎에 화합물을 함유하는 용액을 분무한다. 25℃에서 2일 경과후 사망율을 측정하였다.
다음 화합물은 1000ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:12, 22, 25, 26, 45, 46, 47, 48, 51, 52, 53, 54, 58, 65, 76.
다음 화합물은 200ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 13, 14, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 41, 42, 95, 44, 50, 57, 61, 66.
다음 화합물은 40ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:8, 10, 16, 17, 33, 35, 37, 38, 39, 40, 97, 55, 56, 59, 60, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 93, 79, 80, 81, 90, 92, 87.
[테트라니커스 어티카에]
감염된 프랑스산 콩 잎사귀에 화합물을 함유하는 용액을 분무하였다. 25℃에서 2일 경과후에 사망율을 측정하였다.
다음 화합물은 1000ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:8, 12, 13, 16, 17, 18, 21, 26, 28, 31, 33, 34, 37, 54, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 67, 69, 70, 77, 78, 93, 80, 82, 83, 84, 92, 87.
[스포도프테라 리토라리스]
감염되지 않은 잎에 화합물을 함유하는 시험 용액을 분무한 뒤, 잎을 건조시킨다. 이어서 이 잎을 10개 갓 부화시킨 유층으로 감염시킨다. 3일 경과후 사망율을 측정하였다.
다음 화합물은 1000ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:1, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 100, 18, 20, 21, 29, 34, 36, 37, 38, 40, 41, 42, 95, 44, 46, 49, 50, 51, 53, 55, 63, 65, 66, 67, 61.
다음 화합물은 200ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:3, 4, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 19, 30, 31, 32, 33, 35, 39, 96, 97, 56, 57, 59, 60, 61, 62, 64, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 93, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 89, 90, 92, 87.
[미저스 페르시카]
10마리의 성충 미저스를 중국 배추의 잎사귀에 올려 놓는다. 24시간 경과후에, 잎사귀에 화합물을 함유하는 용액을 분무한다. 25℃에서 2일 경과 후에 사망율을 측정한다.
다음 화합물은 1000ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:8, 9, 13, 18, 19, 20, 22, 24, 30, 31, 32, 35, 95, 44, 50, 59, 60, 61, 66, 72, 75, 77, 78, 93, 94, 82, 83, 84, 85, 86, 92, 87.
[다이아브로티카 운데심펀크타타]
2차 인스타 유층과 이들의 음식에 필터 종이를 통해 화합물을 함유하는 용액을 분무한다. 2일후에 활성도를 측정하였다:다음 화합물은 1000ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:3, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 17, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 95, 96, 97, 44, 54, 55, 56, 59, 61, 62, 63, 67, 71, 72, 74, 77, 78, 94, 80, 81, 82, 83, 86, 92.
다음 화합물은 200ppm 또는 그 이하에서 활성이 있다:10, 16, 68, 73, 79, 84, 85, 89.
[실시예 B]-국소적용 시험
[블라텔라 게르마니카]
부타논(피페로닐 부톡사이드의 존재 또는 비존재하에)에 녹아 있는 화합물용액 0.5μℓ를 수컷 블라텔라 게르마니카에 국소 적용한다. 6일후에 사망율을 측정하였다.
다음 화합물은 10μg 또는 그 이하에서 활성이 있다(+ 피페로닐 부톡사이드):10, 11, 13, 15, 16, 17, 30, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 42, 55, 56, 57, 59, 60, 61, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 77, 78, 94, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 92, 87.
다음 화합물은 10μg 또는 그 이하에서만 활성이 있다:1, 8, 9, 20, 21, 30, 31, 32, 33, 34, 95.

Claims (9)

  1. a) 위티그(Wittig)형 반응을 통해 일반식 CR2=CR3CR4=CR5C(=X)NHR1부분을 형성시키거나, 또는 b) X가 산소인 경우, 상응하는 산 또는 일반식 QQ1CR2=CR3CR4=CR5C(=X)Z1의 산유도체를 일반식 H2NR1의 아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고, 당 기술분야에 충분히 공지된 방법으로 하기 일반식(Ⅰ)의 하나의 화합물을 하기 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 임의 전환시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    QQ1CR2=CR3CR4=CR5C(=X)NHR1(Ⅰ)
    상기 식중, Q는 모노시클릭 방향족 고리; 또는 하나의 원자가 질소이고 그 나머지가 탄소인 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 방향족 고리를 하나 이상 함유하는 융합된 비시클릭 고리 시스템으로, 각각의 고리 시스템은 임의 치환되거나; 또는 디할로비닐기; 또는 R6이 C1-4알킬, 트리 C1-4알킬실릴, 할로겐 또는 수소인 R6-C≡C-기이며; Q1은 C1-3알킬, 할로, C1-3할로알킬, 알키닐, 또는 시아노로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 임의 치환된 1,2-시클로프로필 고리이고; R2, R3, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, 이들중 하나 이상이 수소이고, 나머지는 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로부터 각각 선택되며; X는 산소 또는 황이고; R1은 디옥살란일, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환된 C1-8히드로카르빌 및 수소로부터 선택되고; Z1은 히드록시, C1-6알콕시, 할로 또는 포스포로이미데이트 에스테르［-P(O)(O-아릴)NH-아릴(여기서, 아릴은 C6-10아릴임)］이다.
  2. 제1항에 있어서, Q는 1 내지 3개의 할로에 의해 각각 임의 치환된 C1-6히드로카르빌, C1-6알콕시 또는 메틸렌디옥시로부터, 또는 할로, 시아노 또는 니트로로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 각각 임의 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 나프틸기이며, 또는 상기 치환체가 n이 0,1 또는 2이고, R7이 하나 또는 그 이상의 할로에 의해 임의 치환된 C1-6알킬 또는 R7이 하나 또는 두개의 C1-6알킬기에 의해 임의 치환된 아미노인 S(O)nR7기이거나, 또는 상기 치환체가 NR8R9기(R8및 R9는 각각 수소, C1-6알킬로부터 선택됨) 또는 COR10기(R10은 C1-6알킬임)인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2, R3, R4및 R5가 수소, 메틸 또는 플루오로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시클로프로필 고리 Q1의 1- 및 3-위치가 비치환되며 2-위치가 플루오로 또는 클로로에 의해 치환 또는 비치환되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 이소부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 2-메틸프로프-2-에닐 또는 (2-메틸-1,3-디옥산-2-일)메틸인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기(a) 방법이 알데히드기 또는 케톤기를 아미드/티오아미드 말단부 또는 일반식(Ⅰ)의 QQ1분절에 부착시키고, 이어서 이것을 적당한 포스포러스 일리드와 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, QQ1(CR2=CR3)COR4를 Z2CHR5(C=X)NHR1과 반응시키거나, 또는 QQ1COR2를 Z2CHR3CR4=C(=X)NHR1과 반응시키거나, 또는 QQ1(CR2=CR3)CHR4Z2를 R5CO(C=X)NHR1과 반응시키는 것을 포함하는 방법:상기 식중, Q, Q1, X 및 R1내지 R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, Z2는 (아릴)3P, (아릴)2P(O) 또는 (C1-4알콕시)2PC(O)이다.
  8. 일반식 QQ1CR2=CR3CR4=CR5(=X)Z1, QQ1(CR2=CR3)COR4, QQ1COR2또는 QQ1(CR2=CR3)CR4Z2의 신규 화학 중간체.
  9. 제1항에 기술된 일반식(Ⅰ)의 화합물과 혼합된 담체 또는 희석제를 포함하는 살충 또는 진드기 구제 조성물.
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