JPWO2021019244A5

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Publication number: JPWO2021019244A5
Application number: JP2022506048A
Authority: JP
Publication date: 2023-08-07

Description

BCY11863は、多くの投与スケジュールで顕著な抗腫瘍活性をもたらし、BIW投与スケジュール、特に、5mg/kgのBIW投与が最も効果的なスケジュールである。これは、52日目の完全レスポンダー動物の数によって示される。処置開始後52日目に、BCY11863でBIW処置した15/18のマウスが完全レスポンダーであり、BCY11863でQD処置した12/18のマウスが完全レスポンダーであり、BCY11863でQW処置した6/18のマウスが完全レスポンダーであった。5mg/kgのBIW投与は、6/6のCRで、100％の完全応答率をもたらす(図13)。BCY11863マウス血漿PKデータと合わせたこれらのデータは、連続的なBCY11863血漿曝露が、MC38#13腫瘍モデルにおいて、BCY11863に対する抗腫瘍応答に必要でないことを示している。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
(a)ネクチン-4に結合し、かつ配列
（化１）

を有する第一のペプチドリガンド;がN-(酸-PEG ₃ )-N-ビス(PEG ₃ -アジド)リンカーを介して、
(b)CD137に結合し、その両方が配列
（化２）

を有する2つの第二のペプチドリガンド;
にコンジュゲートしたもの
:を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々が2つのループ配列によって隔てられた3つの反応性システイン基(C _i 、C _ii 、及びC _iii )を含むポリペプチド並びに1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)であり、かつ該ポリペプチドの反応性システイン基と共有結合を形成する分子スキャフォールドを含み、その結果、2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成され;
ここで、Acがアセチルを表し、HArgがホモアルギニンを表し、HyPがtrans-4-ヒドロキシ-L-プロリンを表し、1Nalが1-ナフチルアラニンを表し、tBuAlaがt-ブチル-アラニンを表し、PYAが4-ペンチン酸を表し、かつNleがノルロイシンを表す、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体。
（態様２）
BCY11863:
（化３）

である、態様1記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体。
（態様３）
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、態様1又は態様2記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体。
（態様４）
態様1～3のいずれか一項記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体を1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む、医薬組成物。
（態様５）
癌の予防、抑制、又は治療において使用するための、態様1～3のいずれか一項記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体。
（態様６）
癌を治療する方法であって、態様1～3のいずれか一項記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体のインビトロEC ₅₀ を上回る該複合体の血漿濃度を維持しない投薬頻度での該複合体の投与を含む、前記方法。

Claims

(a)ネクチン-4に結合し、かつ配列

を有する第一のペプチドリガンド;がN-(酸-PEG₃)-N-ビス(PEG₃-アジド)リンカーを介して、
(b)CD137に結合し、その両方が配列

を有する2つの第二のペプチドリガンド;
にコンジュゲートしたもの
:を含み、ここで、該ペプチドリガンドの各々が2つのループ配列によって隔てられた3つの反応性システイン基(C_i、C_ii、及びC_iii)を含むポリペプチド並びに1,1',1''-(1,3,5-トリアジナン-1,3,5-トリイル)トリプロパ-2-エン-1-オン(TATA)であり、かつ該ポリペプチドの反応性システイン基と共有結合を形成する分子スキャフォールドを含み、その結果、2つのポリペプチドループが該分子スキャフォールド上に形成され;
ここで、Acがアセチルを表し、HArgがホモアルギニンを表し、HyPがtrans-4-ヒドロキシ-L-プロリンを表し、1Nalが1-ナフチルアラニンを表し、tBuAlaがt-ブチル-アラニンを表し、PYAが4-ペンチン酸を表し、かつNleがノルロイシンを表す、ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体又はその医薬として許容し得る塩。
BCY11863:

である、請求項1記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体又はその医薬として許容し得る塩。
前記医薬として許容し得る塩が、遊離酸又はナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩から選択される、請求項1又は請求項2記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体。
請求項1～3のいずれか一項記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体を1以上の医薬として許容し得る賦形剤との組合せで含む、医薬組成物。
癌の予防、抑制、又は治療において使用するための、請求項1～3のいずれか一項記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体。
請求項1～3のいずれか一項記載のヘテロタンデム二環式ペプチド複合体を含む、癌を治療するための医薬組成物であって、インビトロEC₅₀を上回る該複合体の血漿濃度を維持しない投薬頻度で該複合体が投与される、前記医薬組成物。