JP2020073481A5

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Publication number: JP2020073481A5
Application number: JP2019192289A
Authority: JP
Filing date: 2019-10-21
Publication date: 2020-06-25
Anticipated expiration: 2032-05-17

Claims

ペプチドに共有結合的に付けられる界面活性物質Ｘを含むペプチド生成物であって、該ペプチドは、リンカ−アミノ酸Ｕ及び少なくとも１つの他のアミノ酸を含み：
式中；界面活性物質Ｘは式Ｉの基であり：
式中：
Ｒ^１ａは、独立的に各発生時に、単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、或いはステロイド核を含有する部分であり；
Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃ及びＲ^１ｄは、各々独立的に各発生時に、単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、或いは置換又は非置換のアラルキル基であり；
Ｗ^１は、独立的に各発生時に−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ−、或いは−ＣＨ_２−Ｓ−であり；
Ｗ^２は−Ｏ−、−ＣＨ_２−或いは−Ｓ−であり；
Ｒ^２は、独立的に、各発生時に、Ｕに対する単結合、Ｈ、置換又は非置換のＣ_１−Ｃ_３０アルキル基、置換又は非置換のアルコキシアリール基、或いは、置換又は非置換のアラルキル基、−ＮＨ_２、−ＳＨ、Ｃ_２−Ｃ_４−アルケン、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキン、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｂｒ、−（ＣＨ_２）_ｍ−マレイミド、或いは−Ｎ_３であり；
ｎは１、２或いは３であり；及び
ｍは１−１０であり；
ペプチドは、グルカゴン、ＧＬＰ１、またはそのアナログから選択され；
Ｕは、界面活性物質Ｘへの共有結合的な付着のために使用される官能基を含む天然又は非天然アミノ酸であり；および、
ここで、界面活性物質Ｘを含むペプチド生成物は、タンパク質分解から保護される、ことを特徴とする、ペプチド生成物。
ｎが１であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
Ｘが以下の構造を有し：
式中：
Ｒ ^１ａは、Ｈ、保護基、置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _３０アルキル基、或いはステロイド核を含有する部分であり；
Ｒ ^１ｂ、Ｒ ^１ｃ及びＲ ^１ｄは、各々独立的に各発生時に、Ｈ、保護基、或いは置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _３０アルキル基であり；
Ｗ ^１は、独立的に各発生時に、−ＣＨ _２ −、−ＣＨ _２ −Ｏ−、−（Ｃ=Ｏ）、−（Ｃ=Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ=Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ=Ｓ）−、−（Ｃ=Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＣＨ _２ −Ｓ−であり；
Ｗ ^２は−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒ ^２は、単結合、Ｃ _２ −Ｃ _４ −アルケン、Ｃ _２ −Ｃ _４ −アルキン、又は−（ＣＨ _２） _ｍ −マレイミドであり；及び
ｍは１−１０であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
Ｘが以下の構造を有することを特徴とする、請求項３に記載のペプチド生成物。
Ｘが以下の構造を有することを特徴とする、請求項３に記載のペプチド生成物。
Ｘが以下の構造を有し：
式中：
Ｒ ^１ａは、Ｈ、保護基、置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _３０アルキル基、又はステロイド核を含有する部分であり；
Ｒ ^１ｂ、Ｒ ^１ｃ及びＲ ^１ｄは、各々独立的に各発生時に、Ｈ、保護基、或いは置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _３０アルキル基であり；
Ｗ ^１は−（Ｃ=Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｗ ^２は−Ｏ−であり；
Ｒ ^２は単結合であることを特徴とする、請求項３に記載のペプチド生成物。
Ｘが以下の構造を有し：
式中：
Ｒ ^１ａは置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _３０アルキル基であり；
Ｒ ^１ｂ、Ｒ ^１ｃ及びＲ ^１ｄはＨであり；
Ｗ ^１は−（Ｃ=Ｏ）−ＮＨ−であり；
Ｗ ^２は−Ｏ−であり；及び
Ｒ ^２は単結合であることを特徴とする、請求項３に記載のペプチド生成物。
Ｒ ^１ａは置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _３０アルキル基であることを特徴とする、請求項１又は３に記載のペプチド生成物。
Ｒ ^１ａは置換又は非置換のＣ _６ −Ｃ _２０アルキル基であることを特徴とする、請求項１又は３に記載のペプチド生成物。
Ｒ ^１ａは置換又は非置換のＣ _１２ −Ｃ _２０アルキル基であることを特徴とする、請求項１又は３に記載のペプチド生成物。
界面活性物質Ｘは１−アルキルグリコシドのクラスの界面活性物質であることを特徴とする、請求項１又は３に記載のペプチド生成物。
Ｘは、１−アイコシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−テトラデシルベータＤ−グルクロン酸、１−ドデシルベータＤ−グルクロン酸、１−デシルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−オクチルベータ−Ｄ−グルクロン酸、１−アイコシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクタデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−テトラデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−ドデシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−デシルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、１−オクチルベータ−Ｄ−ジグルクロン酸、又は官能化した１−アイコシルベータ−Ｄ−グルコース、１−オクタデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−テトラデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−ドデシルベータ−Ｄ−グルコース、１−デシルベータ−Ｄ−グルコース、１−オクチルベータ−Ｄ−グルコース、１−アイコシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−オクタデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ヘキサデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−ドデシルベータ−Ｄ−マルトシド、１−デシルベータ−Ｄ−マルトシド、又は１−オクチルベータ−Ｄ−マルトシドから構成されることを特徴とする、請求項１又は３に記載のペプチド生成物。
Ｕは、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、又は界面活性物質Ｘへの共有結合的な付着のために使用された官能基を含む非天然のアミノ酸から選択されることを特徴とする、請求項１乃至１２の何れかに記載のペプチド生成物。
以下の式ＩＩＩ−Ｂの構造を有し：
Ｈｉｓ _１ −ａａ _２ −ａａ _３ −Ｇｌｙ _４ −Ｔｈｒ _５ −ａａ _６ −Ｔｈｒ _７ −Ｓｅｒ _８ −Ａｓｐ _９ −ａａ _１０ −ａａ _１１ −ａａ _１２ −ａａ _１３ −ａａ _１４ −ａａ _１５ −ａａ _１６ −ａａ _１７ −ａａ _１８ −ａａ _１９ −ａａ _２０ −ａａ _２１ −ａａ _２２ −ａａ _２３ −Ｚ式ＩＩＩ−Ｂ（配列番号３）
式中：
ＺはＯＨ、又は−ＮＨ−Ｒ ^３、ここで、Ｒ ^３はＨ、又は置換又は非置換のＣ _１ −Ｃ _１２アルキルであり；
ａａ _２はＳｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、或いはＡｃ５ｃであり；
ａａ _３はＧｌｎ、或いはＣｉｔであり；
ａａ _６はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｆ２Ｐｈｅ、Ｍｅ２Ｐｈｅ、ＭｅＰｈｅ、或いはＮａｌ２であり；
ａａ _１０はＴｙｒ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎａｌ２、Ｂｉｐ、或いはＢｉｐ２ＥｔＭｅＯであり；
ａａ _１２はＬｙｓ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１１はＳｅｒ、Ａｓｎ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１３は存在しない、或いはＴｙｒ、Ｇｌｎ、Ｃｉｔ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１４は存在しない、或いはＬｅｕ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１５は存在しない、或いはＡｓｐ、Ｇｌｕ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１６は存在しない、或いはＳｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ５ｃ、Ｌｙｓ、Ｒ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１７は存在しない、或いはＡｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｃｉｔ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１８は存在しない、或いはＡｒｇ、ｈＡｒｇ、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _１９は存在しない、或いはＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _２０は存在しない、或いはＧｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｉｔ、Ｇｌｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _２１は存在しない、或いはＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _２２は存在しない、或いは、Ｐｈｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ａａ _２３は存在しない、或いはＶａｌ、Ｉｌｅ、Ａｉｂ、Ａｃ４ｃ、Ａｃ５ｃ、或いはＵ（Ｘ）であり；
ここで、ａａ _１ −ａａ _２３のうちの何れか２つが、ラクタム結合を形成するため、それらの側鎖を介して随意に環化され；及び
ただし、ａａ _１６、ａａ _１７、ａａ _１８、ａａ _１９、ａａ _２０、ａａ _２１、ａａ _２２、又はａａ _２３の１つ、或いは少なくとも１つがＸに共有結合的に付着した天然又は非天然アミノ酸Ｕであることを条件とすることを特徴とする、請求項１又は３に記載のペプチド生成物。
ペプチドは１つ以上のＡｉｂ残基を含むことを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
ペプチドはＣ末端にて１つ以上のＡｉｂ残基を含むことを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
ペプチドのａａ _１６とａａ _２０はラクタム結合を形成するために環化されることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
Ｘはドデシルアルキル鎖を含むことを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
請求項１乃至１８の何れか１つに記載の治療上効果的な量のペプチド生成物、又はその許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項１乃至１８の何れか１つに記載の化合物を、それを必要とする個体に投与する工程を含むことを特徴とする、インスリン抵抗性に関連する疾病を処置する方法。
ペプチドは配列番号１のａａ _１ −ａａ _２０を含み、ここでａａ _１７はＵ（Ｘ）であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド生成物。
ａａ _２はＡｉｂであることを特徴とする、請求項２１に記載のペプチド生成物。
ａａ _１６とａａ _２０はラクタム結合を形成するために環化されることを特徴とする、請求項２１に記載のペプチド生成物。
界面活性物質Ｘは１−アルキルグリコシドのクラスの界面活性物質であることを特徴とする、請求項２１に記載のペプチド生成物。