JP2007506713A - 例えば、抗血管新生活性を有するペプチドおよび治療におけるその適用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、配列番号１：X1X2RGDX3FGX4X5LLFIHFX6IGSX7HSX8IX9に相当する環状ペプチドに関し、ここで、数値表示のない文字は、一文字国際記号によって定義されるアミノ酸であり；Ｘ１は、置換されてもされなくてもよいアミノ末端を有するＧまたはＧＧであり；Ｘ２はＣであるか（ここで、Ｘ２＝Ｘ４である場合、２つのＣは、ジスルフィド結合により架橋する）、または、Ｘ２はＸ４とラクタムによる架橋を形成し得るか（Ｘ２またはＸ４のいずれかは、Ａ、Ｄ等の酸基を有するアミノ酸であり、他方は、Ｑ、Ｎ等のアミノ基を有する）かのいずれかであり；Ｘ３は、Ｍモチーフまたはノルロイシンモチーフのいずれかであり；Ｘ５は、Ｇを含む１または複数のジ−、トリ−またはテトラ−ペプチドモチーフであるか、または、ＧおよびＳの組み合わせであるか、または、Ｘ５は、次のアミノ酸（Ｌ）のＮ末端上に位置する３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基との共有結合点として機能を果たす側鎖を有するＣモチーフであり；Ｘ６はＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり；Ｘ７はＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり；Ｘ８はＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり；Ｘ９は、アミドＣ末端を有する脂肪族アミノ酸（Ｇ、Ａ等）である。本発明のペプチドは、例えば、血管分布過多に関連する病状の治療用の医薬の有効成分として用いられ得る。
Description
本発明は、特に、抗血管新生活性を有するペプチドおよび治療におけるその適用に関する。
本発明者らによって行われた、治療的に活性なペプチドに関する研究により、本発明者らは抗血管新生特性に関して非常に興味深いものであることが判明した構造物を開発するに至った。
したがって、本発明は、そのようなペプチドおよびそれらの薬品を開発するための治療的な特性を利用することを目的とする。このため、本発明は、これらのペプチドを有効成分として含む医薬組成物を目的とする。本発明はまた、血管分布過多（hypervascularization）に関連する病状の治療のために抗血管新生作用（antiangiogenic effect）を有する薬物を製造するためのこれらのペプチドの使用を目的とする。
本発明によるペプチドは、下記配列に相当する環状ペプチドであることを特徴とする：
配列番号１：X1X2RGDX3FGX4X5LLFIHFX6IGSX7HSX8IX9
ここで、
− 数値表示のない文字は、一文字国際記号によって定義されるアミノ酸であり、
− Ｘ１は、ＧまたはＧＧのいずれかであり、そのアミノ末端は、無置換であるか、アルキル化されているか、アシル化されているか、または、特にはアセチル化されているか、または、ビオチニル基等の標識基を含んでいる、
− Ｘ２は、Ｃであるか（ここで、Ｘ２＝Ｘ４の場合、２つのＣは、ジスルフィド結合により架橋される）、または、Ｘ２は、Ｘ４とラクタムによる架橋を形成し得るか（Ｘ２またはＸ４の一方は、ＡまたはＤ等の酸基を有するアミノ酸であり、他方は、アミノ基を有するもの、例えばＱまたはＮである）のいずれかであり、
− Ｘ３は、Ｍモチーフまたはノルロイシンモチーフのいずれかであり、
− Ｘ５は、Ｇからなるモチーフ、Ｇからなる２つのジ−、トリ−またはテトラペプチドのモチーフの連続またはＧおよびＳの結合、例えば、ＧＧ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＧＧＳ、ＧＧＧＳ、ＧＧＳＧＧＳであるか、または、ＸはＣモチーフであり、その側鎖（チオール基）は、次のアミノ酸（Ｌ）のＮ末端上に位置する３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基（Ｎｐｙｓ；Drijfhout et al.,1988 Int J Peptide protein Res, 32:161-166）と共有結合する点として機能を果たし、
− Ｘ６は、ＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ７は、ＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ８は、ＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ９は、脂肪族アミノ酸（Ｇ、Ａ等）であり、そのＣ末端はアミド化されている。
配列番号１：X1X2RGDX3FGX4X5LLFIHFX6IGSX7HSX8IX9
ここで、
− 数値表示のない文字は、一文字国際記号によって定義されるアミノ酸であり、
− Ｘ１は、ＧまたはＧＧのいずれかであり、そのアミノ末端は、無置換であるか、アルキル化されているか、アシル化されているか、または、特にはアセチル化されているか、または、ビオチニル基等の標識基を含んでいる、
− Ｘ２は、Ｃであるか（ここで、Ｘ２＝Ｘ４の場合、２つのＣは、ジスルフィド結合により架橋される）、または、Ｘ２は、Ｘ４とラクタムによる架橋を形成し得るか（Ｘ２またはＸ４の一方は、ＡまたはＤ等の酸基を有するアミノ酸であり、他方は、アミノ基を有するもの、例えばＱまたはＮである）のいずれかであり、
− Ｘ３は、Ｍモチーフまたはノルロイシンモチーフのいずれかであり、
− Ｘ５は、Ｇからなるモチーフ、Ｇからなる２つのジ−、トリ−またはテトラペプチドのモチーフの連続またはＧおよびＳの結合、例えば、ＧＧ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＧＧＳ、ＧＧＧＳ、ＧＧＳＧＧＳであるか、または、ＸはＣモチーフであり、その側鎖（チオール基）は、次のアミノ酸（Ｌ）のＮ末端上に位置する３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基（Ｎｐｙｓ；Drijfhout et al.,1988 Int J Peptide protein Res, 32:161-166）と共有結合する点として機能を果たし、
− Ｘ６は、ＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ７は、ＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ８は、ＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ９は、脂肪族アミノ酸（Ｇ、Ａ等）であり、そのＣ末端はアミド化されている。
これらのペプチドは、２５〜３５個のアミノ酸を含む。
このタイプのペプチドは、次の配列に対応する：
配列番号２：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFRIGSRHSRIG
（*は、２つのＣモチーフを結ぶジスルフィド架橋を示す）。
配列番号２：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFRIGSRHSRIG
（*は、２つのＣモチーフを結ぶジスルフィド架橋を示す）。
他のペプチドは、上記定義されたものと同様であって、それらのＮ末端にアルキル化された基を有する。
さらに他のペプチドでは、１以上のアミノ酸が、それらの右旋光体（Ｄａａ）と置き換えられる。
本発明による他のペプチドは、上記の配列番号１に相当するが、１以上のペプチド結合を含み、生物異性体を形成する。例えば、アミド架橋の−ＣＨ２ＮＨ−への還元またはGoodmanおよびRoによって定義されるような鏡像体反転（retro-invrso）反応（Burger’s Medicinal Chemistry，１９９５年，第５版，第１巻，ｐｐ．８０３−８６１，ME Wolffから出版）が挙げられることになる。
２つのシステイン間のジスルフィド架橋を介してＲＧＤモチーフを露出する配列番号２のペプチドの変形として、配列番号３〜１０のペプチドが挙げられることになる：
配列番号３：GG*CRGDMFG*CGGLLRIHFRIGSRHSRIG
配列番号４：GG*CRGDMFG*CGG-LFIHFRIGSRHSRIG
配列番号５：GG*CRGDMFG*CGGSLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号６：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFKIGSRHSRIG
配列番号７：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFNRIGSRHSRIG
（ＮＲは、Ｎ−アルキルアルギニンモチーフを示す）
配列番号８：GG*CRGDMFG*CGGLLSRHFRIGSRHSRIG
配列番号９：GG*CRGDMFG*CGGLLSIHFRIGSRHSRIG
配列番号１０：GG*CRGDMFG*CGGLLFRHFRIGSRHSRIG
本発明の他のペプチドは、
配列番号１１：X-R-G-D-M-F-GX
の配列を含む。該配列は、アミノ酸Ｘ間のラクタム架橋（Ｘ）−Ｃ−Ｏ−ＮＨ−（Ｘ’）（ＸおよびＸ’は、一方が酸基を有し他方がアミンを有するアミノ酸である）を介してＲＧＤモチーフを露出する。
配列番号３：GG*CRGDMFG*CGGLLRIHFRIGSRHSRIG
配列番号４：GG*CRGDMFG*CGG-LFIHFRIGSRHSRIG
配列番号５：GG*CRGDMFG*CGGSLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号６：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFKIGSRHSRIG
配列番号７：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFNRIGSRHSRIG
（ＮＲは、Ｎ−アルキルアルギニンモチーフを示す）
配列番号８：GG*CRGDMFG*CGGLLSRHFRIGSRHSRIG
配列番号９：GG*CRGDMFG*CGGLLSIHFRIGSRHSRIG
配列番号１０：GG*CRGDMFG*CGGLLFRHFRIGSRHSRIG
本発明の他のペプチドは、
配列番号１１：X-R-G-D-M-F-GX
の配列を含む。該配列は、アミノ酸Ｘ間のラクタム架橋（Ｘ）−Ｃ−Ｏ−ＮＨ−（Ｘ’）（ＸおよびＸ’は、一方が酸基を有し他方がアミンを有するアミノ酸である）を介してＲＧＤモチーフを露出する。
このグループの好ましいペプチドは、配列番号１２〜２３に相当する。
配列番号１２：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGCRHSRIG
配列番号１３：GGXRGDMFGX'GGLLFIFFRIGCRFSRIG
配列番号１４：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１５：GGXRGDMFGX'GGLLRIHFRIGSRHSRIG
配列番号１６：GGXRGDMFGX'GG-LFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１７：GGXRGDMFGX'GGSLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１８：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFKIGSRHSRIG
配列番号１９：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFNRIGSRHSRIG
（ＮＲは、Ｎ−アルキルアルギニンモチーフを示す）
配列番号２０：GGXRGDMFGX'GGLLSRHFRIGSRHSRIG
配列番号２１：GGXRGDMFGX'GGLLSIHFRIGSRHSRIG
配列番号２２：GGXRGDMFGX'GGLLFRHFRIGSRHSRIG
配列番号２３：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGSRHSRIG
前記配列は改変され得る、すなわち、在来のペプチドに相当し得るが、化学的に改変された１以上の異なる酸を含み得る。ただし、これらの改変は、所望の機能に影響を及ぼさないという条件である。Ｍｅｔのｎｏｒ−Ｌｅｕとの置換およびＡｒｇのＮ−アルキルＡｒｇとの置換が特に挙げられることになる。この置換は、特に、構造物を安定化させることを可能にする。これらの改変はまた、Ｎ末端位にアシル（特には、アセチル）基を含む。
配列番号１３：GGXRGDMFGX'GGLLFIFFRIGCRFSRIG
配列番号１４：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１５：GGXRGDMFGX'GGLLRIHFRIGSRHSRIG
配列番号１６：GGXRGDMFGX'GG-LFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１７：GGXRGDMFGX'GGSLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１８：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFKIGSRHSRIG
配列番号１９：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFNRIGSRHSRIG
（ＮＲは、Ｎ−アルキルアルギニンモチーフを示す）
配列番号２０：GGXRGDMFGX'GGLLSRHFRIGSRHSRIG
配列番号２１：GGXRGDMFGX'GGLLSIHFRIGSRHSRIG
配列番号２２：GGXRGDMFGX'GGLLFRHFRIGSRHSRIG
配列番号２３：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGSRHSRIG
前記配列は改変され得る、すなわち、在来のペプチドに相当し得るが、化学的に改変された１以上の異なる酸を含み得る。ただし、これらの改変は、所望の機能に影響を及ぼさないという条件である。Ｍｅｔのｎｏｒ−Ｌｅｕとの置換およびＡｒｇのＮ−アルキルＡｒｇとの置換が特に挙げられることになる。この置換は、特に、構造物を安定化させることを可能にする。これらの改変はまた、Ｎ末端位にアシル（特には、アセチル）基を含む。
本発明のペプチドはまた、それらがαＶβ３レセプタを発現しているヒトの内皮細胞においてアポトーシスを誘導することを特徴とする。
それらはまた、有利には、それらがαＶβ３レセプタを発現しているヒトの内皮細胞によりエンドサイトーシスを受け、ミトコンドリア区画に局在化し、ミトコンドリアの毒性作用を働かせることを特徴とする。
上記のように開発若しくは規定されたペプチドが内皮細胞と接触させられた場合、αＶβ３インテグリンの特異的な認識が内皮細胞の表面において観察される。これは、キメラペプチドのエンドサイトーシスを可能にする。一旦取り込まれると、共焦点顕微鏡に示されるように、ペプチドは、一過性にリソソーム内に局在化し、徐々に、ミトコンドリア区画内に分配されるようになる。
本発明のペプチドの特異性は、ミトコンドリア毒性部分がインテグリン・リガンドに付加して、ミトコンドリア毒性経路を介して毒性をはたらかせるようになる結果として生じることが留意されるだろう。インテグリン・リガンドは、ターゲッティングのために存在するがそれ自体は、血管新生抑制活性（angiostatic activity）を有していない。
以下に与えられる実施例によって示されるように、１ミクロモル程度のペプチドの投与によるヒトの一次内皮細胞の処理の結果、ミトコンドリア膜電位（mitochondrial transmembrane potential）（ΔΨｍ）が消散し、ミトコンドリアのシトクロムｃが放出され、ホスファチジルセリンが露出させられ、そして、各クロマチンが凝縮する。
これらのペプチド構造物は、αＶβ３−陰性細胞に対する毒性を欠くという利点を有する。
したがって、本発明はまた、治療戦略、特には抗癌戦略、または関節炎または糖尿病性網膜症の治療に関連して血管新生内皮細胞においてＰＭＭおよびアポトーシスを選択的に誘導するためにこれらの特性を利用することを目的とする
本発明による医薬組成物は、上記に規定されたような少なくとも１種のペプチドの治療上の有効量を、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする。
本発明による医薬組成物は、上記に規定されたような少なくとも１種のペプチドの治療上の有効量を、製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする。
これらの組成物は、有利には、注射による投与に適した剤型である。
静脈内投与のための注射可能な溶液が特に挙げられることになる。
本発明はまた、血管分布過多に起因する病状の治療用の抗血管新生薬を製造するための、上記に規定されたペプチド構造物の使用を目的とする。
固形腫瘍、例えば、肺腫瘍、アデノーマ、メラノーマ、前立腺癌（prostate cancer）、乳癌（breast cancer）、大腸癌（colon cancer）、膵臓癌（pancreatic cancer）または骨肉腫（osteosarcomas）の治療が特に挙げられることになる。本発明はまた、糖尿病性網膜症および関節炎の治療に適用される。
投与形態の用量および治療法は、当業者によって、治療されるべき病状および患者の状態にしたがって決定されることになる。
本発明の他の特徴および利点は、配列番号２の構造物（以降、ＴＥＡＭ−ＶＰと称する）に関連する下記実施例において与えられることになる。
配列番号２：GG*CRGDMFG*C-GG-LLFIHFRIGSRHSRIG−アミド
該配列は、ビオチンを有するかまたは有しておらず、「＊」は、ジスルフィド架橋の形成による環化を示す。図１〜３が参照される。
該配列は、ビオチンを有するかまたは有しておらず、「＊」は、ジスルフィド架橋の形成による環化を示す。図１〜３が参照される。
（実施例）
（内皮細胞についてのＴＥＡＭ−ＶＰの細胞毒性の分析）
（ａ）２４時間にわたり、５〜３０μＭのペプチドＣｙｃＲＧＤ、LLFIHFRIGSRHSRIG-アミド（C4）またはＴＥＡＭ−ＶＰと共にＨＵＶＥＣ細胞がインキュベートされ、次いで、７−ＡＡＤによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図１ａ）。
（内皮細胞についてのＴＥＡＭ−ＶＰの細胞毒性の分析）
（ａ）２４時間にわたり、５〜３０μＭのペプチドＣｙｃＲＧＤ、LLFIHFRIGSRHSRIG-アミド（C4）またはＴＥＡＭ−ＶＰと共にＨＵＶＥＣ細胞がインキュベートされ、次いで、７−ＡＡＤによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図１ａ）。
（ｂ）２４、４８、７２および９６時間にわたり、１５μＭのＴＥＡＭ−ＶＰと共にＨＵＶＥＣ細胞がインキュベートされ、次いで、７−ＡＡＤによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図１ｂ）。
（αＶβ３インテグリンによるＣｙｃＲＧＤモチーフの認識）
（ａ．細胞バインディングの分析）
室温で４５分にわたり、GGCRGDMFGCGG−アミド（線形ＲＧＤ）、GG*CRADMFG*CGG−アミド（ＣｙｃＲＡＤ）およびGG*CRGDMFG*CGG−アミド（ＣｙｃＲＧＤ）（０．５〜２μＭ）のペプチドと共にＨＵＶＥＣ細胞がインキュベートされ、ＦＩＴＣによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図２ａ）。
（ａ．細胞バインディングの分析）
室温で４５分にわたり、GGCRGDMFGCGG−アミド（線形ＲＧＤ）、GG*CRADMFG*CGG−アミド（ＣｙｃＲＡＤ）およびGG*CRGDMFG*CGG−アミド（ＣｙｃＲＧＤ）（０．５〜２μＭ）のペプチドと共にＨＵＶＥＣ細胞がインキュベートされ、ＦＩＴＣによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図２ａ）。
（ｂ．前記ペプチドによるＣｙｃＲＧＤペプチドの追い出し（chasing off））
室温で３０分にわたり２００μＭのラベリングされていないＣｙｃＲＧＤペプチドと共にＨＵＶＥＣ細胞が予備インキュベートされたかまたはされた後に、４５分にわたりＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤペプチド（１０μＭ）が添加され、フローサイトメトリーによって分析された（図２ｂ）。
室温で３０分にわたり２００μＭのラベリングされていないＣｙｃＲＧＤペプチドと共にＨＵＶＥＣ細胞が予備インキュベートされたかまたはされた後に、４５分にわたりＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤペプチド（１０μＭ）が添加され、フローサイトメトリーによって分析された（図２ｂ）。
（ｃ．インテグリン部位の競争）
室温で３０分にわたり、２５μＭのペプチドＣｙｃＲＧＤ、ＣｙｃＲＡＤ、ＧＤＧＤＳおよびＧＲＧＥＳと共にＨＵＶＡＣ細胞が予備インキュベートされたかまたはされた後に、ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤペプチド（０．５μＭ）が添加され、その後に、フロ−サイトメトリーによって分析された（図２ｃ）。
室温で３０分にわたり、２５μＭのペプチドＣｙｃＲＧＤ、ＣｙｃＲＡＤ、ＧＤＧＤＳおよびＧＲＧＥＳと共にＨＵＶＡＣ細胞が予備インキュベートされたかまたはされた後に、ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤペプチド（０．５μＭ）が添加され、その後に、フロ−サイトメトリーによって分析された（図２ｃ）。
（ｄ．インテグリンの発現と、ペプチドのバインディングおよび毒性との間の相関）
ＨＵＶＥＣ、ＨＭＶＥＣｄ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ、ＨｅＬａ、ＨＴ−２９、Ｊｕｒｋａｔ、ＣＥＭおよびＰＢＭＣ細胞が、αＶβ３およびαＶβ５インテグリンに対して導かれた抗体によりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された。ＴＥＡＭ−ＶＰによる種々の細胞タイプ上でのＣｙｃＲＧＤペプチドのバインディングおよびアポトーシスの誘導が測定された（図２ｄ）。
ＨＵＶＥＣ、ＨＭＶＥＣｄ、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ、ＨｅＬａ、ＨＴ−２９、Ｊｕｒｋａｔ、ＣＥＭおよびＰＢＭＣ細胞が、αＶβ３およびαＶβ５インテグリンに対して導かれた抗体によりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された。ＴＥＡＭ−ＶＰによる種々の細胞タイプ上でのＣｙｃＲＧＤペプチドのバインディングおよびアポトーシスの誘導が測定された（図２ｄ）。
（＋ペプチド取り込み（entry）プロセスの研究）
ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤおよびＴＥＡＭ−ＶＰ（ＦＩＴＣ）ペプチドは、ＨＵＶＥＣに入り、デキストランビーズと共局在化する（５時間にわたる同時処理）。ＴＥＡＭ−ＶＰおよびデキストランビーズの取り込みは、（アジ化ナトリウム＋デオキシグルコース）による処理によって阻害され、エンドサイトーシスによるペプチドの取り込みを示す。ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＡＤペプチドのＨＵＶＥＣへの取り込みも、ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤペプチドのＨｅＬａｓへの取り込みも観察されない。
ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤおよびＴＥＡＭ−ＶＰ（ＦＩＴＣ）ペプチドは、ＨＵＶＥＣに入り、デキストランビーズと共局在化する（５時間にわたる同時処理）。ＴＥＡＭ−ＶＰおよびデキストランビーズの取り込みは、（アジ化ナトリウム＋デオキシグルコース）による処理によって阻害され、エンドサイトーシスによるペプチドの取り込みを示す。ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＡＤペプチドのＨＵＶＥＣへの取り込みも、ＦＩＴＣ−ＣｙｃＲＧＤペプチドのＨｅＬａｓへの取り込みも観察されない。
（＋ＴＥＡＭ−ＶＰの細胞内ルーティング）
８、２４および３２時間にわたりＴＥＡＭ−ＶＰにより処理されたＨＵＶＥＣが共焦点顕微鏡を用いて観察された。
８、２４および３２時間にわたりＴＥＡＭ−ＶＰにより処理されたＨＵＶＥＣが共焦点顕微鏡を用いて観察された。
ストレプトアビジン−Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄにより視覚化されたＴＥＡＭ−ＶＰは、処理の８時間においてリソソーム（ａｎｔｉ−Ｌａｍｐ２−ＦＩＴＣ）と共分布し（codistribute）、２４時間にこれらのオルガネラから離れるようであった。ストレプトアビジン−ＦＩＴＣにより視覚化されたＴＥＡＭ−ＶＰは、２４時間においてミトコンドリア（ａｎｔｉ−ＶＤＡＣ）と部分的に共分布し、３２時間において全体的に共分布する。ゴルジ装置（ａｎｔｉ−Ｇｏｌｇｉｎ）との共分布は、処理にわたって観察されなかった。
（単離されたミトコンドリアおよびＨＵＶＥＣ細胞についてのＴＥＡＭ−ＶＰの効果）
（ａ．単離されたミトコンドリアについての効果）
（ミトコンドリア膨潤（swelling）の誘導）
単離されたミトコンドリアがＣｙｃＲＧＤまたはＴＥＡＭ−ＶＰのペプチドと共に、ボンクレキン酸（ＢＡ，５０μＭ）、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ，１０μＭ）およびＤＩＤＳ（８μＭ）の存在下または不存在下にインキュベートされた。
（ａ．単離されたミトコンドリアについての効果）
（ミトコンドリア膨潤（swelling）の誘導）
単離されたミトコンドリアがＣｙｃＲＧＤまたはＴＥＡＭ−ＶＰのペプチドと共に、ボンクレキン酸（ＢＡ，５０μＭ）、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ，１０μＭ）およびＤＩＤＳ（８μＭ）の存在下または不存在下にインキュベートされた。
（ミトコンドリア膜電位の降下の誘導）
単離されたミトコンドリアが１μＭのＴＥＡＭ−ＶＰまたはそのコントロール（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３）と共にインキュベートされ、ＪＣ−１によりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図３ａ）。
単離されたミトコンドリアが１μＭのＴＥＡＭ−ＶＰまたはそのコントロール（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３）と共にインキュベートされ、ＪＣ−１によりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図３ａ）。
配列番号２４：C1=GG*CRADMFG*CGGLLFIHFRIGSRHSRIGアミド
配列番号２５：C2=GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFAIGSRHSAIGアミド
配列番号２６：C3 =RKKRRQRRRGGLLFIHFRIGSRHSRIGアミド
（ｂ．シトクロムｃの放出）
単離されたミトコンドリアがアラメチシン（５μｇ／ｍｌ）またはＴＥＡＭ−ＶＰ（１０μＭ）と共にインキュベートされ、抗シトクロムｃを用いるウエスタンブロットによって上澄みが分析された（図３ｂ）。
配列番号２５：C2=GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFAIGSRHSAIGアミド
配列番号２６：C3 =RKKRRQRRRGGLLFIHFRIGSRHSRIGアミド
（ｂ．シトクロムｃの放出）
単離されたミトコンドリアがアラメチシン（５μｇ／ｍｌ）またはＴＥＡＭ−ＶＰ（１０μＭ）と共にインキュベートされ、抗シトクロムｃを用いるウエスタンブロットによって上澄みが分析された（図３ｂ）。
（ｃ．核アポトーシスの分析）
８、１６、２４および４８時間にわたりカスパーゼ阻害剤の存在下または不存在下にＴＥＡＭ−ＶＰ（１５〜４０μＭ）により処理されたＨＵＶＥＣ細胞がヘキスト（登録商標）によりラベリングされ、倒立顕微鏡の下に観察された。完全な核を示す細胞、ステージＩまたはステージＩＩの細胞の百分率が報告される（図３ｃ）。
８、１６、２４および４８時間にわたりカスパーゼ阻害剤の存在下または不存在下にＴＥＡＭ−ＶＰ（１５〜４０μＭ）により処理されたＨＵＶＥＣ細胞がヘキスト（登録商標）によりラベリングされ、倒立顕微鏡の下に観察された。完全な核を示す細胞、ステージＩまたはステージＩＩの細胞の百分率が報告される（図３ｃ）。
（ｄ．ミトコンドリア膜電位の降下の誘導および細胞内ホスファチジルセリンの露出）
ＨＵＶＥＣ細胞が１５μＭのＴＥＡＭ−ＶＰ、ＣｙｃＲＧＤおよびＣ４ペプチドと共に２４時間にわたりインキュベートされ、その後、ＪＣ−１またはａｎｔｉ−ＰＡＲＰまたはアネキシン−Ｖ−ＦＩＴＣによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図３ｄ）。
ＨＵＶＥＣ細胞が１５μＭのＴＥＡＭ−ＶＰ、ＣｙｃＲＧＤおよびＣ４ペプチドと共に２４時間にわたりインキュベートされ、その後、ＪＣ−１またはａｎｔｉ−ＰＡＲＰまたはアネキシン−Ｖ−ＦＩＴＣによりラベリングされ、フローサイトメトリーによって分析された（図３ｄ）。
（＋細胞内シトクロムＣ放出）
ＴＥＡＭ−ＶＰ（１０μＭ）を用い、ａｎｔｉ−シトクロムｃおよびａｎｔｉ−ＶＤＡＣにより固定細胞を二重ラベリングした処理の２４時間後に顕微鏡によりシトクロムＣの放出が観察された。
ＴＥＡＭ−ＶＰ（１０μＭ）を用い、ａｎｔｉ−シトクロムｃおよびａｎｔｉ−ＶＤＡＣにより固定細胞を二重ラベリングした処理の２４時間後に顕微鏡によりシトクロムＣの放出が観察された。
（＋細胞内ミトコンドリア膜電位の降下）
１６〜２４時間にわたり１５μＭのＴＥＡＭ−ＶＰペプチドにより処理されたＨＵＶＥＣ細胞をＪＣ−１−ラベリングした後に電位の降下が顕微鏡の下に観察された。
１６〜２４時間にわたり１５μＭのＴＥＡＭ−ＶＰペプチドにより処理されたＨＵＶＥＣ細胞をＪＣ−１−ラベリングした後に電位の降下が顕微鏡の下に観察された。
（動物モデル）
生成物の効果を測定するために用いられた動物モデルは、従来から用いられるものである（特には、Kisher et al．，2001 Cancer Research 61：7669-7674，Galaup et al.,2003 Mol Therapy 7：731-740を参照のこと）。
生成物の効果を測定するために用いられた動物モデルは、従来から用いられるものである（特には、Kisher et al．，2001 Cancer Research 61：7669-7674，Galaup et al.,2003 Mol Therapy 7：731-740を参照のこと）。
Claims (12)
- 抗血管新生活性を特に有するペプチドであって、下記配列に相当する環状ペプチドであることを特徴とするペプチド：
配列番号１：X1X2RGDX3FGX4X5LLFIHFX6IGSX7HSX8IX9
ここで、
− 数値表示のない文字は、一文字国際記号によって定義されるアミノ酸であり、
− Ｘ１は、ＧまたはＧＧのいずれかであり、そのアミノ末端は無置換であるか、アルキル化されているか、アシル化されているか、または、特にはアセチル化されているか、または、ビオチニル基等の標識基を含んでいる、
− Ｘ２はＣであるか（ここで、Ｘ２＝Ｘ４である場合、２つのＣは、ジスルフィド結合により架橋する）、または、Ｘ２はＸ４とラクタムによる架橋を形成し得る（Ｘ２またはＸ４の一方は、Ａ、Ｄ等の酸基を有するアミノ酸であり、他方は、Ｑ、Ｎ等のアミノ基を有する）かのいずれかであり、
− Ｘ３は、Ｍモチーフまたはノルロイシンモチーフのいずれかであり、
− Ｘ５は、Ｇからなるモチーフ、Ｇからなる２つのジ−、トリ−またはテトラペプチドのモチーフの連続、またはＧおよびＳの組み合わせ、例えばＧＧ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＧＧＳ、ＧＧＧＳまたはＧＧＳＧＧＳであるか、または、Ｘ５はＣモチーフ（その側鎖（チオール基）は、次のアミノ酸（Ｌ）のＮ末端上に位置する３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基と共有結合する点としての機能を果たす）であるかのいずれかであり、
− Ｘ６はＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ７はＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ８はＲモチーフまたはＫモチーフのいずれかであり、
− Ｘ９は脂肪族アミノ酸（Ｇ、Ａ等）であり、そのＣ末端はアミド化されている。 - 下記配列に相当することを特徴とする請求項１に記載のペプチド。
配列番号２：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFRIGSRHSRIG
（＊は２つのＣモチーフを結び付けるジスルフィド架橋を示す） - 在来のペプチドと比較して改変されており、特に、Ｎ末端にアルキル化された基を有し、および／または、複数のアミノ酸が１以上のその／それらの右旋光体（Ｄａａ）と置き換えられ、および／または、生物異性体を形成する（例えば、アミド架橋の−ＣＨ２ＮＨ−への還元または鏡像体反転反応）ような１以上のペプチド結合を含むことを特徴とする請求項１または２に記載のペプチド
- ＲＧＤモチーフが２つのシステイン間のジスルフィド架橋を介して露出され、特には、下記配列番号３〜１０のペプチドである請求項２に記載のペプチド。
配列番号３：GG*CRGDMFG*CGGLLRIHFRIGSRHSRIG
配列番号４：GG*CRGDMFG*CGG-LFIHFRIGSRHSRIG
配列番号５：GG*CRGDMFG*CGGSLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号６：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFKIGSRHSRIG
配列番号７：GG*CRGDMFG*CGGLLFIHFNRIGSRHSRIG
（ＮＲは、Ｎ−アルキルアルギニンモチーフを表す）
配列番号８：GG*CRGDMFG*CGGLLSRHFRIGSRHSRIG
配列番号９：GG*CRGDMFG*CGGLLSIHFRIGSRHSRIG
配列番号１０：GG*CRGDMFG*CGGLLFRHFRIGSRHSRIG - 下記配列を含むことを特徴とする請求項１に記載のペプチド。
配列番号１１：X-R-G-D-M-F-G-X
（該配列は、アミノ酸Ｘ間のラクタム架橋（Ｘ）−Ｃ−Ｏ−ＮＨ−（Ｘ’）（ＸおよびＸ’は、一方が酸基を有し他方がアミンを有するアミノ酸である）を介してＲＧＤモチーフを露出する） - 下記配列番号１２〜２３に相当することを特徴とする請求項５に記載のペプチド。
配列番号１２：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGCRHSRIG
配列番号１３：GGXRGDMFGX'GGLLFIFFRIGCRFSRIG
配列番号１４：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１５：GGXRGDMFGX'GGLLRIHFRIGSRHSRIG
配列番号１６：GGXRGDMFGX'GG-LFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１７：GGXRGDMFGX'GGSLFIHFRIGSRHSRIG
配列番号１８：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFKIGSRHSRIG
配列番号１９：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFNRIGSRHSRIG
（ＮＲは、Ｎ−アルキルアルギニンモチーフを表す）
配列番号２０：GGXRGDMFGX'GGLLSRHFRIGSRHSRIG
配列番号２１：GGXRGDMFGX'GGLLSIHFRIGSRHSRIG
配列番号２２：GGXRGDMFGX'GGLLFRHFRIGSRHSRIG
配列番号２３：GGXRGDMFGX'GGLLFIHFRIGSRHSRIG - αＶβ３受容体を発現しているヒトの内皮細胞においてアポトーシスを誘導することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載のペプチド。
- αＶβ３受容体を発現しているヒトの内皮細胞によりエンドサイトーシスを経、ミトコンドリア区画中に局在化し、かつ、ミトコンドリア毒性作用を発揮することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載のペプチド。
- 請求項１〜８にいずれか１つに規定された少なくとも１種のペプチドの治療上の有効量を、製薬上許容される賦型剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
- 注射による投与に適した製剤形態、特には、静脈内投与のために注射可能な溶液の形態であることを特徴とする請求項９に記載された医薬組成物。
- 血管分布過多に起因する病状の治療用の抗血管新生薬を製造するための請求項１〜８のいずれか１つに記載のペプチドの使用。
- 固形腫瘍、例えば、肺腫瘍、アデノーマ、メラノーマ、前立腺癌、乳癌、大腸癌、膵臓癌または骨肉腫の治療または糖尿病性網膜症または関節炎の治療用の医薬を製造するための請求項１１に記載の使用。
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