JPWO2020126064A5

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Publication number: JPWO2020126064A5
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Publication date: 2023-01-11

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第１の細胞表面分子の第１のエピトープに結合するための第１の結合部位を含む第１のタンパク質性分子であって、第１のタンパク質性分子が、少なくとも１つのリンカーを介して及び／又はオリゴマー若しくはポリマー骨格を介して前記第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基に共有結合され或いは直接的に前記第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基に共有結合され、
第１の結合部位が、抗体若しくはＩｇＧなどの免疫グロブリンを含むか若しくはそれからなり、又はＥＧＦ若しくはサイトカインなどの細胞表面分子に結合するための少なくとも１つのリガンドを含むか若しくはそれからなり、
少なくとも１つのサポニンは、ＳＯ１８６１、ＳＡ１６４１、ＧＥ１７４１、ＱＳ－２１、ＱＳ－２１Ａ、ＱＳ２１－Ｂ、Ｑｕｉｌ－Ａ、ＳＯ１８３２、ＳＯ１９０４、及びＳＯ１８６２からなる群から選択される、第１のタンパク質性分子。
第１の細胞表面分子の第１のエピトープが、第１の腫瘍細胞表面分子の腫瘍細胞特異的な第１のエピトープである、請求項１に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのサポニンが、ＳＯ１８６１である、請求項１または２に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのサポニンが、位置Ｃ－２３にアルデヒド官能基を有する１２，１３－デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンであり、
少なくとも１つのサポニンは、第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基に、サポニン上のアルデヒド官能基、好ましくは位置Ｃ－２３の前記アルデヒド官能基を介して、好ましくは少なくとも１つのリンカーを介して、より好ましくは少なくとも１つの切断可能なリンカーを介して共有結合的にカップリングされ、アミノ酸残基は、好ましくはシステイン及びリジンから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのサポニンが、位置Ｃ－２３にアルデヒド官能基を有しかつサポニンのＣ－３ベータ－ＯＨ基の炭水化物置換基としてグルクロン酸官能基を含む１２，１３－デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンであり、
少なくとも１つのサポニンは、第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基に、サポニンのＣ－３ベータ－ＯＨ基の炭水化物置換基としてのグルクロン酸官能基を介して、好ましくは少なくとも１つのリンカーを介して、共有結合的にカップリングされ、アミノ酸残基は、好ましくはシステイン及びリジンから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのサポニンの位置Ｃ－２３のアルデヒド官能基が、リンカーＮ－ε－マレイミドカプロ酸ヒドラジドに共有結合的にカップリングされ、このリンカーが、チオ－エーテル結合を介して、第１のタンパク質性分子上のスルフヒドリル基、例えばシステインのスルフヒドリル基に共有結合的にカップリングされる、請求項４または５に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのサポニンのＣ－３ベータ－ＯＨ基の炭水化物置換基としてのグルクロン酸官能基が、リンカーの１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートに共有結合的にカップリングされ、このリンカーは、アミド結合を介して、第１のタンパク質性分子上のアミン基、例えば第１のタンパク質性分子のリジン又はＮ末端のアミン基に共有結合的にカップリングされる、請求項５または６に記載の第１のタンパク質性分子。
第１のタンパク質性分子の第１の結合部位が結合する第１の細胞表面分子の第１のエピトープが、腫瘍細胞特異的受容体の腫瘍細胞特異的な第１のエピトープであり、好ましくは、ＣＤ７１、ＣＡ１２５、ＥｐＣＡＭ（１７－１Ａ）、ＣＤ５２、ＣＥＡ、ＣＤ４４ｖ６、ＦＡＰ、ＥＧＦ－ＩＲ、インテグリン、シンデカン－１、血管インテグリンアルファ－Ｖベータ－３、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、葉酸受容体１、ＣＤ１４６、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ１３８、ＣＤ２７Ｌ受容体、ＰＳＭＡ、ＣａｎＡｇ、インテグリン－アルファＶ、ＣＡ６、ＣＤ３３、メソテリン、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ２３９、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ３５２、ＤＬＬ３、ＣＤ２５、エフリンＡ４、ＭＵＣ１、Ｔｒｏｐ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＨＥＲ３、ＣＤ７４、ＰＴＫ７、Ｎｏｔｃｈ３、ＦＧＦ２、Ｃ４．４Ａ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＦＧＦＲ３、ＣＤ７、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ５２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２から選択され、より好ましくはＣＤ７１、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２から選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
第１のタンパク質性分子の第１の結合部位が、セツキシマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、モキセツモマブ、ポラツズマブ、オビヌツズマブ、ＩｇＧ型のＯＫＴ－９抗ＣＤ７１モノクローナル抗体、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ハーセプチン、アレムツズマブ、ピナツズマブ、ＯＫＴ－１０抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、表Ａ２又は表Ａ３又は表Ａ４の抗体、好ましくはセツキシマブ又はトラスツズマブ又はＯＫＴ－９、或いはその少なくとも１つの腫瘍細胞受容体結合フラグメント及び／又はその少なくとも１つの腫瘍細胞受容体結合ドメイン、好ましくはその少なくとも１つの腫瘍細胞特異的受容体結合フラグメント及び／又はその少なくとも１つの腫瘍細胞特異的受容体結合ドメインのいずれか１つを含むか或いはそれからなる、請求項８に記載の第１のタンパク質性分子。
第１のタンパク質性分子が、１つよりも多くのサポニン、好ましくは２、３、４、５、６、８、１０、１６、３２、６４、又は１～１００個のサポニン、或いはその間のいずれかの数のサポニン、例えば７、９、１２個のサポニンを含み、直接的に第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基に、好ましくはシステインに及び／又はリジンに共有結合され、並びに／或いは、少なくとも１つのリンカーを介して及び／又は少なくとも１つの切断可能なリンカーを介して及び／又は少なくとも１つのポリマー若しくはオリゴマー骨格、好ましくはかかる骨格の１～８つ若しくはかかる骨格の２～４つを介して共有結合され、少なくとも１つの骨格は、任意にデンドロンに基づき、１～３２個のサポニン、例えば、２、３、４、５、６、８、１０、１６、３２個のサポニン、或いはその間のいずれかの数のサポニン、例えば７、９、１２個のサポニンは、少なくとも１つの骨格に共有結合される、請求項１～９のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのリンカーが、非切断可能なリンカー又は切断可能なリンカーであり、切断可能なリンカーは、サポニンに結合されるときに、例えば酸性条件、還元的条件、酵素的条件、又は光誘導性条件下で切断を受け、好ましくは、切断可能なリンカーは、サポニンに結合されるときに、酸性条件下で切断を受けるヒドラゾン結合若しくはヒドラジド結合を含み、及び／又は、タンパク質分解、例えばカテプシンＢによるタンパク質分解に感受性の結合を含み、及び／又は、還元的条件下における切断に感受性の結合、例えばジスルフィド結合である、請求項４～１０のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
切断可能なリンカーがサポニンに結合されるときに、切断可能なリンカーが、哺乳類細胞、好ましくはヒト細胞のエンドソーム及び／又はリソソームに存在する酸性条件下において、好ましくはｐＨ４．０～６．５で、より好ましくはｐＨ≦５．５で、インビボでの切断を受ける、請求項４～１１のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
オリゴマー又はポリマー骨格が、ポリマー又はオリゴマー構造を含み、化学基、前記第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基への骨格の共有結合的カップリングのための化学基を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
少なくとも１つのサポニンが、オリゴマー又はポリマー骨格のポリマー又はオリゴマー構造に、請求項１０又は１１に記載の少なくとも１つの切断可能なリンカーを介して共有結合される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
前記第１のタンパク質性分子のアミノ酸残基へのオリゴマー又はポリマー骨格の共有結合的カップリングのためのオリゴマー又はポリマー骨格の化学基が、クリックケミストリー基であり、好ましくは、テトラジン、アジド、アルケン、若しくはアルキン、又はこれらの基の環状誘導体から選択され、より好ましくは、前記化学基はアジドである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
オリゴマー又はポリマー骨格のポリマー又はオリゴマー構造が、直鎖、分岐、及び／若しくは環状ポリマー、オリゴマー、デンドリマー、デンドロン、デンドロン化ポリマー、デンドロン化オリゴマー、ＤＮＡ、ポリペプチド、ポリリジン、ポリエチレングリコール、又はこれらのポリマー若しくはオリゴマー構造の集合体を含み、この集合体が、好ましくは共有結合的な架橋によって組み上げられる、請求項１～１５のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子。
（ａ）及び（ｂ）又は（ｃ）を含む治療薬の組み合わせ。
（ａ）請求項１～１３のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む第１の医薬組成物。
（ｂ）第１のタンパク質性分子とは異なる第２のタンパク質性分子を含む第２の医薬組成物であって、
第２のタンパク質性分子は、第１の細胞表面分子とは異なる第２の細胞表面分子の第２のエピトープに結合するための第２の結合部位を含み、かつ毒素、酵素またはオリゴヌクレオチドであるエフェクター部分を含み、第２の医薬組成物は、任意にさらに薬学的に許容される賦形剤を含み、第２のエピトープは第１のエピトープとは異なる、第２の医薬組成物。
（ｃ）第３のタンパク質性分子を含み、任意選択で薬学的に許容される賦形剤をさらに含む第３の医薬組成物であって、
第３のタンパク質性分子は、（ａ）の細胞表面分子上の第１のエピトープに結合するための第３の結合部位を含み、かつ毒素、酵素またはオリゴヌクレオチドであるエフェクター部分を含む、第３の医薬組成物。
ここで、第１の結合部位と第３の結合部位は同じであり、第１の細胞表面分子と、第１のタンパク質性分子が結合できる第１の細胞表面分子上の第１のエピトープと、第１の細胞表面分子は、第３のタンパク質性分子が結合できる第１の細胞表面分子上の第１のエピトープは同じである。
（ａ）または（ｂ）である、請求項１７に記載の治療薬の組み合わせ。
（ａ）前記治療薬の組合せが、前記第１の医薬組成物および前記第２の医薬組成物を含み、
第１の細胞表面分子上の第１のエピトープは、第１の腫瘍細胞特異的表面分子上の腫瘍細胞特異的第１のエピトープ、好ましくは、腫瘍細胞に特異的に存在する第１の細胞表面受容体上の腫瘍細胞特異的第１のエピトープであり、且つ
第２の細胞表面分子は、第１の腫瘍細胞特異的表面分子とは異なる第２の腫瘍細胞特異的表面分子、好ましくは、前記腫瘍細胞に特異的に存在する第１の細胞表面受容体とは異なる腫瘍細胞に特異的に存在する第２の細胞表面受容体であり、第２のエピトープは、腫瘍細胞特異的第２のエピトープであり、前記第２のエピトープは、前記腫瘍細胞に特異的に存在する第１の細胞表面受容体と異なる、治療薬の組合せ。
（ｂ）前記治療薬の組合せが、前記第１の医薬組成物および前記第３の医薬組成物を含み、
第１の細胞表面分子は、腫瘍細胞表面上に発現し、好ましくは、第１の細胞表面分子は、腫瘍細胞特異的な表面分子であり、好ましくは、第１のエピトープは、第１の腫瘍細胞特異的エピトープである、治療薬の組合せ。
第２のタンパク質性分子の第２の結合部位及び／又は第３のタンパク質性分子の第１の結合部位が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの少なくとも１つの結合ドメイン、及び／又は免疫グロブリンの少なくとも１つの結合フラグメント、例えば抗体、ＩｇＧ、Ｖｈｈドメイン若しくはＶｈドメインを含むか若しくはそれからなる分子、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄＡｂ、Ｆ（ａｂ）２、Ｆｃａｂフラグメントを含むか又はそれからなり、並びに／或いは、ＥＧＦ又はサイトカインなどの細胞表面分子に結合するための少なくとも１つのリガンドを含むか又はそれからなる、請求項１７又は１８に記載の治療薬の組み合わせ。
前記第１の結合部位は、第１の腫瘍細胞特異的受容体上の第１の腫瘍細胞特異的エピトープと結合し、
前記第２の結合部位が、第２の腫瘍細胞特異的受容体上の第２の腫瘍細胞特異的エピトープと結合しており、
前記第１および第２の腫瘍細胞特異的受容体は異なるが、同じ腫瘍細胞上に存在し、
前記第１および第２の結合部位が異なり、かつ
第１及び第２の腫瘍細胞特異的エピトープが異なる、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の治療薬の組み合わせ。
同じである前記第１及び第３結合部位が、第１の腫瘍細胞特異的受容体上の第１の腫瘍細胞特異的エピトープに結合するための結合部位である、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の治療薬の組み合わせ。
第１の受容体及び／又は第２の受容体が、ＣＤ７１、ＣＡ１２５、ＥｐＣＡＭ（１７－１Ａ）、ＣＤ５２、ＣＥＡ、ＣＤ４４ｖ６、ＦＡＰ、ＥＧＦ－ＩＲ、インテグリン、シンデカン－１、血管インテグリンアルファ－Ｖベータ－３、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、葉酸受容体１、ＣＤ１４６、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ１３８、ＣＤ２７Ｌ受容体、ＰＳＭＡ、ＣａｎＡｇ、インテグリン－アルファＶ、ＣＡ６、ＣＤ３３、メソテリン、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ２３９、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ３５２、ＤＬＬ３、ＣＤ２５、エフリンＡ４、ＭＵＣ１、Ｔｒｏｐ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＨＥＲ３、ＣＤ７４、ＰＴＫ７、Ｎｏｔｃｈ３、ＦＧＦ２、Ｃ４．４Ａ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＦＧＦＲ３、ＣＤ７、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ５２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２から選択され、好ましくはＣＤ７１、ＥＧＦＲ、及びＨＥＲ２から選択される、請求項２０又は２１に記載の治療薬の組み合わせ。
第１の結合部位及び／又は第２の結合部位が、モノクローナル抗体又はその少なくとも１つの細胞表面分子結合フラグメント及び／若しくはドメインであるか又はそれを含み、好ましくは、セツキシマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、モキセツモマブ、ポラツズマブ、オビヌツズマブ、ＩｇＧ型のＯＫＴ－９抗ＣＤ７１モノクローナル抗体、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ハーセプチン、アレムツズマブ、ピナツズマブ、ＯＫＴ－１０抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、及び表Ａ４の抗体、好ましくはセツキシマブ又はトラスツズマブ又はＯＫＴ－９、或いはその少なくとも１つの細胞表面分子結合フラグメント又はドメインのいずれか１つを含むか又はそれからなり、但し、第１のタンパク質性分子の第１の結合部位は、第２のタンパク質性分子の第２の結合部位とは異なる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子、または請求項１７～２２のいずれか１項に記載の治療薬の組み合わせ。
以下の（ａ）または（ｂ）である、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の治療薬の組み合わせ。
（ａ）第１のタンパク質性分子及び第３のタンパク質性分子の第１の結合部位が、モノクローナル抗体、又はその少なくとも１つの細胞表面分子結合ドメイン及び／若しくはフラグメントを含み、好ましくは、セツキシマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、モキセツモマブ、ポラツズマブ、オビヌツズマブ、ＩｇＧ型のＯＫＴ－９抗ＣＤ７１モノクローナル抗体、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ハーセプチン、アレムツズマブ、ピナツズマブ、ＯＫＴ－１０抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、表Ａ２又は表Ａ３又は表Ａ４の抗体、好ましくはセツキシマブ又はトラスツズマブ又はＯＫＴ－９、或いはその少なくとも１つの細胞表面分子結合フラグメント及び／又はドメインのいずれか１つを含むか或いはそれからなり、但し、第１のタンパク質性分子の第１の結合部位は、第３のタンパク質性分子の第１の結合部位と同じである。
（ｂ）第２のタンパク質性分子の第２の結合部位又は第３のタンパク質性分子の第１の結合部位が、モノクローナル抗体、又はその少なくとも１つの細胞表面分子結合フラグメント若しくはドメインであるか又はそれを含み、好ましくは、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトクス、及びポラツズマブベドチン、並びに表Ａ２及び表Ａ３の抗体－薬物コンジュゲートのいずれか１つを含むか又はそれからなる。
第２のタンパク質性分子又は第３のタンパク質性分子に含まれるエフェクター部分が、以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）からなる、請求項１７～２４のいずれか１項に記載の治療薬の組み合わせ。
（ｉ）オリゴヌクレオチド、核酸、ゼノ核酸のいずれか１つ以上を含むか又はそれからなり、好ましくは、ベクター、遺伝子、細胞自殺を誘導するトランスジーン、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ、ＡＯＮ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマー、ＲＮＡアプタマー、ｍＲＮＡ、ミニサークルＤＮＡ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ホスホロアミダートモルフォリーノオリゴマー（ＰＭＯ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ブリッジ型核酸（ＢＮＡ）、２’－デオキシ－２’－フルオロアラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（ＭＯＥ）、２’－Ｏ，４’－アミノエチレンブリッジ型核酸、３’－フルオロヘキシトール核酸（ＦＨＮＡ）、プラスミド、グリコール核酸（ＧＮＡ）、及びトレオース核酸（ＴＮＡ）、又はその誘導体、より好ましくはＢＮＡ、例えばＨＳＰ２７タンパク質発現をサイレンシングするためのＢＮＡのいずれか１つ以上から選択される。
（ｉｉ）少なくとも１つのタンパク質性分子を含むか又はそれからなり、好ましくは、ペプチド、タンパク質、酵素、例えばウレアーゼ及びＣｒｅリコンビナーゼ、リボソーム不活性化タンパク質、タンパク質性毒素のいずれか１つ以上から選択され、より好ましくは、表Ａ５から選択されるタンパク質毒素、及び／又はウイルス毒素、例えばアポプチン、細菌毒素、例えば志賀毒素、志賀毒素様毒素、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＡｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素（ＰＥ）若しくはＰＥの外毒素Ａ、全長若しくは短縮型ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒素；真菌毒素、例えばアルファサルシン；リボソーム不活性化タンパク質及び２型リボソーム不活性化タンパク質のＡ鎖を包含する植物毒素、例えばジアンチン、例えばジアンチン－３０若しくはジアンチン－３２、サポリン、例えばサポリン－Ｓ３若しくはサポリン－Ｓ６、ブーガニン若しくはブーガニンの脱免疫化誘導体デブーガニン、志賀毒素様毒素Ａ、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、リシン、リシンＡ鎖、モデシン、モデシンＡ鎖、アブリン、アブリンＡ鎖、ボルケンシン、ボルケンシンＡ鎖、ビスクミン、ビスクミンＡ鎖；又は動物若しくはヒト毒素、例えばカエルＲＮａｓｅ、又はヒトからのグランザイムＢ若しくはアンギオゲニン、又はそのいずれかのフラグメント若しくは誘導体のいずれか１つ以上から選択され；好ましくは、タンパク質毒素はジアンチン及び／又はサポリンである。
（ｉｉｉ）リボソームを標的化する毒素、伸長因子を標的化する毒素、チューブリンを標的化する毒素、ＤＮＡを標的化する毒素、及びＲＮＡを標的化する毒素のいずれか１つ以上、より好ましくは、エムタンシン、パスドトクス、メイタンシノイド誘導体ＤＭ１、メイタンシノイド誘導体ＤＭ４、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ、ベドチン）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ、マホドチン）、カリケアミシン、Ｎ－アセチル－γ－カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、ベンゾジアゼピン、ＣＣ－１０６５アナログ、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドセタキセル、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ミトキサントロン、チューブリシン、インドリノベンゾジアゼピン、ＡＺ１３５９９１８５、クリプトフィシン、リゾキシン、メトトレキサート、アントラサイクリン、カンプトテシンアナログ、ＳＮ－３８、ＤＸ－８９５１ｆ、エキサテカンメシレート、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＡｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素の短縮型形態（ＰＥ３８）、デュオカルマイシン誘導体、アマニチン、α－アマニチン、スプライソスタチン、タイランスタチン、オゾガマイシン、テシリン、アンバースタチン２６９、及びソラブタンシンのいずれか１つ以上、又はその誘導体から選択される。
請求項１～１６のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子と、以下のいずれかを含む組成物。
請求項１７～２５のいずれか１項に定義される第２のタンパク質性分子、および任意に薬学的に許容される賦形剤、または
請求項１７～２５のいずれか１項に定義される第３のタンパク質性分子、および任意に薬学的に許容される賦形剤、
ここで、任意に、第２のタンパク質性分子または第３のタンパク質性分子に含まれるエフェクター部分が、いずれか１つのエフェクター部分である、請求項１７～２５のいずれか１項に定義されるエフェクター部分：オリゴヌクレオチド、核酸、ゼノ核酸、好ましくは、ベクター、遺伝子、細胞自殺を誘導するトランスジーン、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ、ＡＯＮ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマー、ＲＮＡアプタマー、ｍＲＮＡ、ミニサークルＤＮＡ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、リンアミド酸モルホリノオリゴマー（ＰＭＯ）、など。ロックド核酸（ＬＮＡ）、ブリッジド核酸（ＢＮＡ）、２’－デオキシ－２’－フルオロアラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、２’－Ｏ－メトキシエチルＲＮＡ（ＭＯＥ）、２’－Ｏ，４’－アミノエチレンブリッジ型核酸。３’－フルオロヘキシトール核酸（ＦＨＮＡ）、プラスミド、グリコール核酸（ＧＮＡ）、スレオース核酸（ＴＮＡ）、またはそれらの誘導体、より好ましくはＢＮＡ、例えばＨＳＰ２７タンパク質発現抑制用ＢＮＡのいずれか１つ以上から選択されるものである。
請求項１～１６のいずれか１項に記載の、または請求項１７～２３のいずれか１項に定義された、第１のタンパク質性分子と、
好ましくはベクター、遺伝子、細胞自殺を誘導するトランスジーン、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ、ＡＯＮ）、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＤＮＡアプタマー、ＲＮＡアプタマー、ｍＲＮＡ、ミニサークルＤＮＡ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ホスホロアミダートモルフォリーノオリゴマー（ＰＭＯ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ブリッジ型核酸（ＢＮＡ）、２’－デオキシ－２’－フルオロアラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、２’－Ｏ－メトキシエチル－ＲＮＡ（ＭＯＥ）、２’－Ｏ，４’－アミノエチレンブリッジ型核酸、３’－フルオロヘキシトール核酸（ＦＨＮＡ）、プラスミド、グリコール核酸（ＧＮＡ）、及びトレオース核酸（ＴＮＡ）、又はその誘導体、より好ましくはＢＮＡ、例えばＨＳＰ２７タンパク質発現をサイレンシングするためのＢＮＡの少なくとも１つから選択されるオリゴヌクレオチド、核酸、及びゼノ核酸のいずれか１つ以上とを含む、組成物。
以下の（ｉ）及び／又は（ｉｉ）である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の第１のタンパク質性分子とエフェクター部分とを含む、抗体－薬物コンジュゲート又はリガンド－薬物コンジュゲート。
（ｉ）抗体が、ＣＤ７１、ＣＡ１２５、ＥｐＣＡＭ（１７－１Ａ）、ＣＤ５２、ＣＥＡ、ＣＤ４４ｖ６、ＦＡＰ、ＥＧＦ－ＩＲ、インテグリン、シンデカン－１、血管インテグリンアルファ－Ｖベータ－３、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＣＤ２２、葉酸受容体１、ＣＤ１４６、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ１３８、ＣＤ２７Ｌ受容体、ＰＳＭＡ、ＣａｎＡｇ、インテグリン－アルファＶ、ＣＡ６、ＣＤ３３、メソテリン、Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＤ３、ＣＤ３０、ＣＤ２３９、ＣＤ７０、ＣＤ１２３、ＣＤ３５２、ＤＬＬ３、ＣＤ２５、エフリンＡ４、ＭＵＣ１、Ｔｒｏｐ２、ＣＥＡＣＡＭ５、ＣＥＡＣＡＭ６、ＨＥＲ３、ＣＤ７４、ＰＴＫ７、Ｎｏｔｃｈ３、ＦＧＦ２、Ｃ４．４Ａ、ＦＬＴ３、ＣＤ３８、ＦＧＦＲ３、ＣＤ７、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ５２、ＰＤＧＦＲＡ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、好ましくはＣＤ７１、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲのいずれか１つに結合し得、並びに／或いは、セツキシマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、モキセツモマブ、ポラツズマブ、オビヌツズマブ、ＩｇＧ型のＯＫＴ－９抗ＣＤ７１モノクローナル抗体、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ハーセプチン、アレムツズマブ、ピナツズマブ、ＯＫＴ－１０抗ＣＤ３８モノクローナル抗体、表Ａ２又は表Ａ３又は表Ａ４の抗体、好ましくはセツキシマブ又はトラスツズマブ又はＯＫＴ－９、或いはその少なくとも１つの腫瘍細胞受容体結合フラグメント及び／又はその少なくとも１つの腫瘍細胞受容体結合ドメインのいずれか１つであるか又はそれを含み、並びに／或いは、抗体－薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトクス、及びポラツズマブベドチン、並びに表Ａ２及び表Ａ３の抗体－薬物コンジュゲートからなる。
（ｉｉ）エフェクター部分が、請求項２６に記載のエフェクター部分のいずれか１つ以上である。
請求項２８に記載の抗体－薬物コンジュゲート又はリガンド－薬物コンジュゲートを含み、かつ任意にさらに薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、又は癌若しくは自己免疫疾患の処置若しくは予防において使用するための、請求項１７～２５のいずれか１項に記載の治療薬の組み合わせ、又は請求項２６もしくは２７に記載の組成物、又は請求項２８に記載の抗体－薬物コンジュゲート若しくはリガンド－薬物コンジュゲート、又は請求項２９に記載の医薬組成物。