JP2022515251A - 薬物コンジュゲート - Google Patents
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- A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
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- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/256—Polyterpene radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
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Abstract
Description
A1m((-L9w)((-L1q-B1n)u((-L2r-L3s)(-L4v-C)p)t))x
式中、
A1はB1が第1のエフェクター部分である場合には第1のリガンドであるか、又はA1はB1が第1のリガンドである場合には第1のエフェクター部分であり;
Cはサポニンであり;
A1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合には、m=0又は1であり;
A1が第1のエフェクター部分であり、B1が第1のリガンドである場合には、m=0~32であり;
B1が第1のリガンドであり、A1が第1のエフェクター部分である場合には、又はA1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合には、n=0又は1であり;
p=1~128のいずれかであり;
L1は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L2は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L3は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのオリゴマー又はポリマー骨格であり;
L4は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L9は、3つの化学基を共有結合的にカップリングするための三官能性リンカーであり;
q=0又は1であり;
r=0又は1であり;
s=0又は1であり;
s=0の場合にはt=0、1、又は2、s=1の場合にはt=0~16のいずれかであり;
A1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合にはu=0~32のいずれか、又はA1が第1のエフェクター部分であり、B1が第1のリガンドである場合にはu=1であり;
v=0又は1であり;
w=1又は0であり;
x=1~16である。
A2a((-L10j)((-L5d-B2b)h((-L6e-L7f)(-L8i-C)c)g))k
式中、
A2はB2が第2のエフェクター部分である場合の第2のリガンドであるか、又はA2はB2が第2のリガンドである場合の第2のエフェクター部分であり;
Cはサポニンであり;
A2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはa=0又は1、或いはA2が第2のエフェクター部分であり、B2が第2のリガンドである場合にはa=0~32であり;
B2が第2のリガンドであり、A2が第2のエフェクター部分である場合には、又はA2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはb=0又は1であり;
c=1~128のいずれかであり;
L5は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L6は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L7は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのオリゴマー又はポリマー骨格であり;
L8は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L10は、3つの化学基を共有結合的にカップリングするための三官能性リンカーであり;
d=0又は1であり;
e=0又は1であり;
f=0又は1であり;
f=0の場合にg=0、1、2、f=1の場合にg=0~16のいずれかであり;
A2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはh=0~32のいずれか、或いはA2が第2のエフェクター部分であり、B2が第2のリガンドである場合にはh=1であり;
i=0又は1であり;
j=1又は0であり;
k=1~16である。
抗EGFR抗体-トリテルペノイドサポニン、及び/又は、位置C-23にアルデヒド官能基を有し、かつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上にグルクロン酸官能基を含む、12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン;
抗EGFR抗体-SO1861;
抗EGFR抗体-GE1741;
抗EGFR抗体-SA1641;
抗EGFR抗体-Quil-A;
抗EGFR抗体-QS-21;
抗EGFR抗体-Quillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニン;
セツキシマブ-トリテルペノイドサポニン、及び/又は位置C-23にアルデヒド官能基を有しかつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン;
セツキシマブ-SO1861;
セツキシマブ-GE1741;
セツキシマブ-SA1641;
セツキシマブ-Quil-A;
セツキシマブ-QS-21;
セツキシマブ-Quillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニン;
抗HER2抗体--トリテルペノイドサポニン、及び/又は位置C-23にアルデヒド官能基を有しかつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン;
抗HER2抗体-SO1861;
抗HER2抗体-GE1741;
抗HER2抗体-SA1641;
抗HER2抗体-Quil-A;
抗HER2抗体-QS-21;
抗HER2抗体-Quillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニン;
トラスツズマブ-トリテルペノイドサポニン、及び/又は位置C-23にアルデヒド官能基を有しかつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン;
トラスツズマブ-SO1861;
トラスツズマブ-GE1741;
トラスツズマブ-SA1641;
トラスツズマブ-Quil-A;
トラスツズマブ-QS-21;
トラスツズマブ-Quillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニン;
抗CD71抗体-トリテルペノイドサポニン、及び/又は位置C-23にアルデヒド官能基を有しかつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン;
抗CD71抗体-SO1861;
抗CD71抗体-GE1741;
抗CD71抗体-SA1641;
抗CD71抗体-Quil-A;
抗CD71抗体-QS-21;
抗CD71抗体-Quillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニン;
OKT-9-トリテルペノイドサポニン、及び/又は位置C-23にアルデヒド官能基を有しかつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン;
OKT-9-SO1861;
OKT-9-GE1741;
OKT-9-SA1641;
OKT-9-Quil-A;
OKT-9-QS-21;
OKT-9-Quillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニン;
抗EGFR抗体-アンチセンスオリゴヌクレオチド;
抗EGFR抗体-siRNA;
抗EGFR抗体-アンチセンスBNA;
抗EGFR抗体-アンチセンスBNA(HSP27);
抗EGFR抗体-タンパク質性毒素;
抗EGFR抗体-リボソーム不活性化タンパク質;
抗EGFR抗体-ジアンチン;
抗EGFR抗体-サポリン;
セツキシマブ-アンチセンスオリゴヌクレオチド;
セツキシマブ-siRNA;
セツキシマブ-アンチセンスBNA;
セツキシマブ-アンチセンスBNA(HSP27);
セツキシマブ-タンパク質性毒素;
セツキシマブ-リボソーム不活化タンパク質;
セツキシマブ-ジアンチン;
セツキシマブ-サポリン;
抗HER2抗体-アンチセンスオリゴヌクレオチド;
抗HER2抗体-siRNA;
抗HER2抗体-アンチセンスBNA;
抗HER2抗体-アンチセンスBNA(HSP27);
抗HER2抗体-タンパク質性毒素;
抗HER2抗体-リボソーム不活性化タンパク質;
抗HER2抗体-ジアンチン;
抗HER2抗体-サポリン;
トラスツズマブ-アンチセンスオリゴヌクレオチド;
トラスツズマブ-siRNA;
トラスツズマブ-アンチセンスBNA;
トラスツズマブ-アンチセンスBNA(HSP27);
トラスツズマブ-タンパク質性毒素;
トラスツズマブ-リボソーム不活化タンパク質;
トラスツズマブ-ジアンチン;
トラスツズマブ-サポリン;
抗CD71抗体-アンチセンスオリゴヌクレオチド;
抗CD71抗体-siRNA;
抗CD71抗体-アンチセンスBNA;
抗CD71抗体-アンチセンスBNA(HSP27);
抗CD71抗体-タンパク質性毒素;
抗CD71抗体-リボソーム不活性化タンパク質;
抗CD71抗体-ジアンチン;
抗CD71抗体-サポリン;
OKT-9-アンチセンスオリゴヌクレオチド;
OKT-9-siRNA;
OKT-9-アンチセンスBNA;
OKT-9-アンチセンスBNA(HSP27);
OKT-9-タンパク質性毒素;
OKT-9-リボソーム不活性化タンパク質;
OKT-9-ジアンチン;
OKT-9-サポリン;
抗CD71抗体(-タンパク質性毒素)(-サポニン)。タンパク質性毒素は、リボソーム不活性化タンパク質、ジアンチン、及びサポリンのいずれか1つ以上であり、サポニンは、トリテルペノイドサポニン、及び/又は位置C-23にアルデヒド官能基を有し、かつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸基を含む、12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン、SO1861、GE1741、SA1641、Quil-A、QS-21、及びQuillaja saponariaの水溶性サポニン画分中のサポニンのいずれか1つ以上であり、抗CD71抗体は、好ましくは、OKT-9である。
A(-S)b(-E)c
式中、Aは、第1の結合部位であり;
Sはサポニンであり;
Eはエフェクター分子であり;
b=0~64、好ましくは0、1、2、3、4、8、16、32、64、又はその間のいずれかの整数若しくは分数であり;
c=0~8、好ましくは0、1、2、3、4、6、8、又はその間のいずれかの整数若しくは分数であり、
SはA及び/又はEにカップリングされ、EはA及び/又はSにカップリングされ、好ましくは、SはAにカップリングされ、EはAにカップリングされる。
用語「リンカー」はその通例の科学的意味を有し、ここでは、ペプチド結合を介して複合体化したアミノ酸残基の直線状ストレッチ又は化学的部分を言う。これは、分子又は原子を別の分子に、例えばリガンドに又はエフェクター分子に又は骨格に取り付ける。典型的には、リンカーは化学結合によって連結された原子の鎖を含む。当分野で公知のいずれかのリンカー分子又はリンカーテクノロジーが本開示に用いられ得る。指示されているところでは、リンカーは、リンカーとの共有結合的連結又は共有結合を形成することに好適なかかる分子上の化学基を介した分子の共有結合のためのリンカーである。リンカーは非切断可能なリンカーであり得る。例えば、リンカーは生理条件において安定である。リンカーは、切断可能なリンカー、例えば、酵素の存在下において、又は特定のpH範囲又は値において、又はヒト細胞などの哺乳類細胞のリソソーム及び後期エンドソームなどのエンドソームの細胞内条件などの生理条件下において切断可能であるリンカーであり得る。本開示の文脈において用いられ得る例示的なリンカーは、N-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジド(EMCH)、スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート、又は3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(SPDP)、及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)を包含するが、これらに限定されない。
A1m((-L9w)((-L1q-B1n)u((-L2r-L3s)(-L4v-C)p)t))x
(化合物I)
Cはサポニンであり;
A1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合には、m=0又は1であり;
A1が第1のエフェクター部分であり、B1が第1のリガンドである場合には、m=0~32であり;
B1が第1のリガンドであり、A1が第1のエフェクター部分である場合には、又はA1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合には、n=0又は1であり;
p=1~128のいずれかであり;
L1は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L2は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L3は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのオリゴマー又はポリマー骨格であり;
L4は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L9は、3つの化学基を共有結合的にカップリングするための三官能性リンカーであり;
q=0又は1であり;
r=0又は1であり;
s=0又は1であり;
s=0の場合にはt=0、1、又は2、s=1の場合にはt=0~16のいずれかであり;
A1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合にはu=0~32のいずれか、又はA1が第1のエフェクター部分であり、B1が第1のリガンドである場合にはu=1であり;
v=0又は1であり;
w=1又は0であり;
x=1~16である。
A2a((-L10j)((-L5d-B2b)h((-L6e-L7f)(-L8i-C)c)g))k
(化合物II)
Cはサポニンであり;
A2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはa=0又は1、或いはA2が第2のエフェクター部分であり、B2が第2のリガンドである場合にはa=0~32であり;
B2が第2のリガンドであり、A2が第2のエフェクター部分である場合には、又はA2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはb=0又は1であり;
c=1~128のいずれかであり;
L5は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L6は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L7は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのオリゴマー又はポリマー骨格であり;
L8は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L10は、3つの化学基を共有結合的にカップリングするための三官能性リンカーであり;
d=0又は1であり;
e=0又は1であり;
f=0又は1であり;
f=0の場合にg=0、1、2、f=1の場合にg=0~16のいずれかであり;
A2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはh=0~32のいずれか、或いはA2が第2のエフェクター部分であり、B2が第2のリガンドである場合にはh=1であり;
i=0又は1であり;
j=1又は0であり;
k=1~16である。
雌Balb/cヌードマウスに、ヒトA431腫瘍細胞の懸濁液を皮下注射した。マウスの皮膚下に、ヒト表皮癌腫をゼノグラフト動物腫瘍モデルにおいて発生させた。腫瘍細胞の注射後に、ゼノグラフト腫瘍がおよそ170~180mm3のサイズまで発生することを許した。A431腫瘍細胞は次の特徴を有する:高EGFR発現体、中度CD71発現体、低HER2発現体。
スキームIは、一連のQS-21サポニンの共通の分子構造を見せている(Conrado Pedebos,Laercio Pol-Fachin,Ramon Pons,Cilaine V. Teixeira Hugo Verli,Atomic Model and Micelle Dynamics of QS-21 Saponin,Molecules 2014,19,3744-3760から抜粋)。Quillaja saponariaから得られる水溶性サポニンの混合物(Sigma-Aldrich、製品No.S4521;Roth、アイテムNo.6857;InvivoGen、製品「Quil-A」)は、混合物中に存在する少なくとも1つの個々のサポニン、例えばQS-21のエンドソーム/リソソーム脱出向上特性に基づいて、又は混合物によって含まれる2つ以上のサポニンの組み合わせ、例えばQS-21及びQS-7に基づいて、本発明のエンドソーム/リソソーム脱出向上コンジュゲート、組成物、組み合わせに適用され得る。
1つのアーム上におけるSO1861分子及び他方のアーム上におけるアンチセンスHSP27BNAオリゴヌクレオチド(癌細胞の癌標的hsp27 mRNAを標的化し、その分解を誘導する)とのコンジュゲート化(不安定な(L)コンジュゲート化)のための特定の化学末端基(DBCO、TCO)を有する三官能性リンカー骨格を設計及び産生して、SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27BNAを産生した(図16-1)。SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27BNAを、その第3のアーム(マレイミド)によってシステイン残基(Cys)抗EGFR抗体のセツキシマブ(セツキシマブ-Cys-(SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27BNA)4)にコンジュゲート化した。
1標的2コンポーネント系は、図11-1に例解されるmAb1-(デンドロン(SO1861)n)nとmAb1-エフェクターとの組み合わせ処置であり、2標的2コンポーネント系は、図12-1に例解されるmAb1-(デンドロン(SO1861)n)n+mAb2-エフェクターの組み合わせである。
材料及び方法
デンドロン(SO1861)4-BNAオリゴ合成(図17-1)
HSP27BNAオリゴジスルフィド(1.1mg、0.187μmol)を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)に溶解し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。1時間後に、反応混合物を、3000Daの分子量カットオフを有する遠心フィルターを用いることによって濾過した(14000×g、30min)。残渣溶液を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)によって希釈し、もたらされた混合物を再び上に記載されている同じ条件下で濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3/アセトニトリル(3:1v/v、1.0mL)によって希釈し、もたらされた混合物をデンドロン(SO1861)4-マレイミド1(3.54mg、0.375μmol)に追加した(図17-1)。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。10min後に、反応混合物を分取LC-MS4Aに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(1.25mg、85%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度94%
LRMS(m/z):1896[M-8]8-, 2167[M-7]7-
LC-MSr.t.(min):3.776B
結果
HSP27BNAオリゴ(癌標的のmRNA転写物の熱ショックタンパク質27を標的化するアンチセンスBNAオリゴ(HSP27BNA))を、デンドロン(-L-SO1861)4にコンジュゲート化し(HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4、図17-1)、A431癌細胞に同時投与した。読み出しとしては、A431細胞におけるHSP27 mRNAの遺伝子サイレンシングを決定した。これは、HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4処置が、HSP27BNA単独と比較して、HSP27遺伝子サイレンシング活性の改善をもたらすということを明らかにした(図6-1)。
方法
SO1861放出アッセイ
デンドロン(SO1861)4-Cbz(0.05mg)(図7-1)に、水/アセトニトリル/TFA(1.00mL/1.00mL/4滴)を含有する溶液50μLを追加した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。SO1861放出を、UPLC-MS4を用いて経時的に追跡した。
結果
酸性条件下におけるデンドロン(-L-SO1861)4からのSO1861分子の放出効率が決定された(図7-1)。
材料及び方法
我々の現行の研究において、我々は、シッフ塩基(イミン)を介したサポニン結合のための4つの分子アームとクリックケミストリーのための1つのアームとからなるモデル骨格を検討した。ポリマー構造(図19-1)は第1世代(すなわち、繰り返される分岐サイクル数)の五価のポリエチレングリコールに基づくデンドリマーである。これはIris Biotech GmbH(マルクトレドヴィッツ、ドイツ)から購入した。サポニン(この例ではSA1641)を、Merck(ダルムシュタット、ドイツ)から得られたサポニナム・アルブムと呼ばれるGypsophila種からのサポニンの複合的な生抽出液から精製した。粉末状の生の抽出物(2.5g)を、水(100mL)中において水酸化ナトリウム(0.2g)によって加水分解した。溶液を40℃で20h撹拌し、それから、pH5.0に達するまで氷酢酸を足した。タンニンを除去するために、溶液を分液漏斗中で30mLのブタノールと共に振盪した。水相を再取得し、ブタノール抽出を2回繰り返した。ブタノール相に無水硫酸ナトリウムを足し、濾過し、プールした。ブタノールを蒸発させ、残りのサポニン粉末を20%メタノール中に最終濃度30mg/mLで溶かした。短いソニケーション後に、異なるサポニンを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離した。チューブ(カラム排除)を、1.5mL/minの流量の温水(40℃)によって、それから、Eurospher RP-C18カラム(5μm、250×8mm)を包含してイソプロパノール(100%)によってリンスした。サポニンをカラムにかけ、メタノール勾配によって溶出した(0.01%トリフルオロ酢酸を足した水中において1.5mL/minで30min以内の20%メタノールから70%メタノール、次にさらに60minの70%メタノール)(Sama et al, 2018)。画分のアリコートを、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)によってそれらのSA1641含量について分析した。純粋なSA1641を含有する画分をプールし、メタノールを蒸発させた。水溶液を、ドライアイスの使用によって回転丸底フラスコ中で薄膜として凍結した。-80℃での16hの保存後に、サンプルを凍結乾燥した。本発明で定められる骨格を産生するために、ポリマー構造(0.2mM)及びSA1641(3.2mM)を水(およそpH8)に溶解し、等体積を混合し、26℃で24h振盪した。それから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3;0.1M)を、SA1641を参照して4倍モル過剰で追加し、サンプルをさらに24hインキュベーションした。それから、構造を超高速高分離液体クロマトグラフィー(UPLC)/ESI-MSにより検証した。サンプルをRP-C4カラムにかけ、メタノール勾配によって溶出した(0.01%トリフルオロ酢酸を足した水中において15min以内の25%メタノールから80%メタノール、次にさらに10minの80%メタノール)。Waters CorporationからのLC-飛行時間型(LC-TOF)質量分析計を用いて、エレクトロスプレーイオン化による精密質量測定のために特に設計されたイオン源であるLockSpray(商標)の使用によって、画分を分析した。
材料及び方法
原薬の例として、我々は、標的化された毒素のジアンチン-上皮成長因子(ジアンチン-EGF)を用いた。プラスミドのHis-ジアンチン-EGF-pET11d(Weng et al,2009)(100ng)を、20μLのEscherichia coli Rosetta(商標)2(DE3)pLysSコンピテントセル(Novagen、サンディエゴ、CA、USA)に追加した。細胞を、熱ショックによってトランスフォーメーションした(氷上で30min、42℃で90s、氷上で1min)。その後に、300μLの溶原培地(LB)を追加し、懸濁液を200rpmで振盪しながら37℃で1hインキュベーションした。50μg/mLアンピシリンを有する予熱した溶原培地寒天プレートに、100μlの細菌懸濁液を接種し、プレートを37℃で一晩インキュベーションした。50μg/mLアンピシリン有する溶原培地(3mL)に、プレートからのコロニーを接種し、細菌を37℃かつ200rpmで8hインキュベーションした。懸濁液(50μL)を、50μg/mLアンピシリンを有する500mLの溶原培地に追加し、37℃かつ200rpmで一晩インキュベーションした。続いて、体積を2.0Lにスケールアップし、0.9という波長600nmの光学密度に達するまで、細菌を同じ条件下で成長させた。その後に、タンパク質発現を、1mMの最終濃度でのイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)の追加によって誘導した。タンパク質発現は37℃かつ200rpmで3h続いた。最終的に、細菌懸濁液を5,000gかつ4℃で5min遠心し、20mLのPBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4)に再懸濁し、使用まで-20℃で保存した。精製のために、細菌懸濁液を融解し、ソニケーションによりリシスした。ライセートを遠心し(15,800g、4℃、30分)、イミダゾールを最終濃度20mMで追加した。上清を、20mMイミダゾールの存在下で、4℃で30minに渡って、連続振盪下において、2mLのNi-ニトリロ三酢酸アガロースとインキュベーションした。続いて、材料を20mLカラムに注加し、10mL洗浄緩衝液(50mM NaH2PO4、300mM NaCl、20mMイミダゾール)で3回洗浄し、ジアンチン-EGFを、洗浄緩衝液中の10mLずつの増大して行く濃度のイミダゾール(31、65、125、及び250mM)によって溶出した。溶出液画分(2mL)を、2.0LのPBSに対して4℃で一晩透析した。脱塩されたジアンチン-EGFを、Amicon(登録商標)Ultra-15(10kDa)によって濃縮し、タンパク質濃度を定量した。
例のポリマー構造、五量体デンドリマー(ペントリマー)は、SA1641の不在下でも存在下でも、標的細胞に対するいずれかの細胞毒性効果を有さない(図21-1、カラム2及び3)。骨格の不在下では、標的化された毒素(ジアンチン-EGF)は、0.1nMの濃度において最大毒性の半分を示す(カラム4)。SA1641の存在下では、同じ濃度は全ての細胞の死をもたらし、エンドソーム脱出の向上因子として作用するSA1641の一般的能力を指示している(カラム5)。ポリマー構造の存在は、SA1641の存在下でも不在下でも、ジアンチン-EGFの毒性に影響せず(カラム6及び7)、骨格がジアンチン-EGFの毒性に影響しないということを指示している。クリックケミストリーによってモデルポリマー構造をジアンチン-EGFという例の原薬にカップリングするためには、物質は前にはアルキン基とカップリングされなければならなかった。原薬の製造業者は、物質の活性が影響されないままである彼の選んだ位置において、合成中にクリック位置を物質に直接的に導入し得る。アルキン修飾された原薬をポリマー構造とクリックしたときに、活性の追加の損失はなく、ポリマー構造そのものは毒性ではないということを指示した。
SO1861分子へのコンジュゲート化反応のための利用可能な化学基を考えて、4つの化学基を同定した。糖残基のアルコール及びジオール、トリテルペノイドバックボーン上のアルデヒド基、糖残基の1つの上のカルボン酸(グルクロン酸)、及びトリテルペノイドバックボーン上のアルケン基が、図19-1において強調されている。
SO1861-BNAオリゴコンジュゲート化
HSP27BNAオリゴジスルフィド(1.10mg、0.187μmol)を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)に溶解し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。1時間後に、反応混合物を、3000Daの分子量カットオフを有する遠心フィルターを用いることによって濾過した(14000×g、30min)。残渣溶液を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)によって希釈し、もたらされた混合物を再び上に記載されている同じ条件下で濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3/アセトニトリル(3:1v/v、1.00mL)によって希釈し、もたらされた混合物をSO1861-EMCH(3.54mg、0.375μmol)に追加した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。10min後に、反応混合物を分取LC-MS4Aに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(1.25mg、85%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度100%。
LC-MSr.t.(min):2.466B
デンドロン(SO1861)4-BNAオリゴコンジュゲート化
HSP27 BNAオリゴジスルフィド(1.1mg、0.187μmol)を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)に溶解し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。1時間後に、反応混合物を、3000Daの分子量カットオフを有する遠心フィルターを用いることによって濾過した(14000×g、30min)。残渣溶液を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)によって希釈し、もたらされた混合物を再び上に記載されている同じ条件下で濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3/アセトニトリル(3:1v/v、1.0mL)によって希釈し、もたらされた混合物をデンドロン(SO1861)4-マレイミド1(3.54mg、0.375μmol)に追加した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。10min後に、反応混合物を分取LC-MS4Aに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(1.25mg、85%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度94%
LRMS(m/z):1896[M-8]8-,2167[M-7]7-
LC-MSr.t.(min):3.776B
細胞培
HeLa細胞を、10%ウシ胎児血清(PAN-Biotech GmbH)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(PAN-Biotech GmbH)を足したDMEM(PAN-Biotech GmbH)によって、96ウェルプレート上に、5,000c/wで100μL/ウェルで播種し、37℃かつ5%CO2で一晩インキュベーションした。翌日、サンプルをDMEM中で調製し、細胞を処理した。
RNA単離及びQpcr分析を、標準的な方法及びプロトコールに従って行った。
HSP27BNAオリゴ
HSP27BNA(-チオール)オリゴ(配列5’-GGCacagccagtgGCG-3’)(Zhang et al.,2011)を、Bio-synthesis Inc.(ルイスビル、テキサス)に注文した。
結果
癌標的(癌細胞において上方制御される)熱ショックタンパク質27のmRNA転写物を標的化するアンチセンスBNAオリゴ(HSP27BNA)、BNAオリゴを、本発明に従って、SO1861-EMCH(HSP27BNA-L-SO1861)又はデンドロン(-L-SO1861)4(HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4)にコンジュゲート化し、A431癌細胞株に同時投与した。読み出しとしては、A431細胞におけるHSP27 mRNAの遺伝子サイレンシングを決定した。これは、HSP27BNA-L-SO1861処置は、HSP27BNA単独と比較して、HSP27遺伝子サイレンシング活性の改善をもたらしたが、HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4(4つのSO1861分子/BNA)の活性は、HSP27BNA単独の遺伝子サイレンシング活性と比較して、さらに強い(3倍)ということを明らかにした(図1-3)。これは、1つ以上のSO1861分子のコンジュゲート化が、SO1861により媒介されるエンドソーム脱出及びアンチセンスBNAの細胞質送達の向上を原因として、治療薬BNAオリゴヌクレオチドの遺伝子サイレンシング活性を改善するということを示す。
SO1861をシステイン残基(Cys)を介してコンジュゲート化し(不安定)、ジアンチン(タンパク質毒素)をリジン残基(Lys)を介してセツキシマブ(ヒトEGFRを認識し、結合するモノクローナル抗体)にコンジュゲート化し(安定)、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9(Lys-S-ジアンチン)2の産生をもたらした。コンジュゲートを、図9-4に例解される通りEGFR腫瘍標的化殺細胞について、A431(EGFR++)ゼノグラフマウス腫瘍モデルにおいて試験した。腫瘍が~150mm3のサイズに達した第12日に投薬を開始し、腫瘍体積を毎投薬後に測定した。マウス(n=3)を、第12日:0.5mg/kg;第15日:1mg/kg、及び第24日:1.5mg/kgで、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9(Lys-S-ジアンチン)2又はセツキシマブ-(Lys-S-ジアンチン)1,6によって処置した(腹腔内;i.p.;用量漸増)。第26日に、対照群と比較して、腫瘍体積縮減が、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9(Lys-S-ジアンチン)2で処置した腫瘍を持つマウスにおいて観察され得た(図1-4A)。これは、抗体-タンパク質毒素(安定)コンジュゲートへのSO1861の不安定なコンジュゲート化が、腫瘍標的化抗体-タンパク質毒素の標的化治療有効性を向上させ得、それによってより有効な腫瘍標的化治療を誘導するということを示す。
本発明に従う別の例では、SO1861(不安定)及びタンパク質毒素ジアンチン(不安定又は安定)を、HER2標的化抗体トラスツズマブにコンジュゲート化した。トラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-L-ジアンチン)1,7又はトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-S-ジアンチン)1,7を産生し、図9-4に例解される通り、SK-BR-3(HER2++)及びMDA-MB-468(HER2-)細胞における向上した殺細胞について試験した。 トラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-L-ジアンチン)1,7(IC50= 0,8nM)及びトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-S-ジアンチン)1,7(IC50= 0,8nM)両方は、SK-BR-3細胞(HER2++)の殺細胞を効率的に誘導する(図4-4A)。これは、トラスツズマブ、トラスツズマブ-(Lys-L-ジアンチン)1,7、トラスツズマブ-(Lys-S-ジアンチン)1,7、又はトラスツズマブ-(L-SO1861)3,8単独で処置したSK-BR-3細胞では観察されなかった(図4-4A)。MDA-MB-468細胞(HER2-)では、本発明に従うコンジュゲートのいずれかについて殺細胞活性は観察され得ない(図4-4BA)。これは、HER標的化抗体-タンパク質毒素コンジュゲートへのSO1861のコンジュゲート化が、標的細胞におけるタンパク質毒素のSO1861により媒介される向上した細胞質送達を効率的に誘導し、標的細胞死をもたらすということを示す。
本発明に従う別の例では、SO1861(不安定)及びHSP27BNAオリゴ(不安定)を、EGFR標的化抗体のセツキシマブにコンジュゲート化した。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-L-HSP27BNA)3,8を、図10-4に例解される通り本発明に従って、A431細胞(EGFR++)及びA2058(EGFR-)細胞における向上したHSP27遺伝子サイレンシングについて試験した。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-L-HSP27BNA)3,8は、セツキシマブ、セツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)3,9又はセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8単独と比較して、A431細胞におけるHSP27遺伝子サイレンシングを効率的に誘導する(IC50=3nM)(図5-4A)。A2058細胞(EGFR-)では、遺伝子サイレンシング活性は、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(Lys-L-HSP27BNA)3,8によって観察され得ない(IC50>100nM;図5-4B)。これは、本発明に従う同じ標的化抗体へのSO1861及びHSP27BNAのコンジュゲート化が、標的細胞における治療薬アンチセンスオリゴヌクレオチドのSO1861により媒介される向上した細胞質送達を効率的に誘導し、標的遺伝子サイレンシングを誘導するということを示し、可能化する。
図8-4A~Dは、トラスツズマブ(図8-4A)、セツキシマブ(図8-4B)、又はT-DM1(図8-4C)、非コンジュゲート化タンパク質毒素、サポリン、ジアンチン、及び(非細胞結合)IgG抗体にコンジュゲート化されたサポリン(図8-4D)が種々の癌細胞株SK-BR-3、JIMT-1、MDA-MB-468、A431、CaSki、HeLa、A2058に投与されるときの、相対的細胞生存率を表示している。
遊離の毒素サポリン及びジアンチン、並びに試験された細胞株上の細胞表面分子のいずれかに対して親和性を有さない対照IgGにカップリングされた毒素サポリンは、100.000pMまでの試験された広範囲の濃度の毒素において、細胞生存率に対するいずれかの影響を有さないか、又はほとんど有さない(図8-4D)。
1標的2コンポーネント系(1T2C)は、図13-5に例解される通り、mAb1-タンパク質毒素及びmAb1-SO1861の組み合わせ処置である。両方ともDAR4によって、セツキシマブ(ヒトEGFRを認識し、結合するモノクローナル抗体)に、SO1861-EMCHをシステイン残基(Cys)を介してコンジュゲート化し、HSP27BNAオリゴをリジン残基を介してコンジュゲート化し、2つのコンジュゲート:セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4及びセツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4の産生をもたらした。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4(腹腔内投与(i.p.))及びセツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4(静脈内投与(i.v.))の組み合わせを、EGFR腫瘍標的化遺伝子サイレンシング活性についてA431ゼノグラフマウス腫瘍モデルにおいて試験した。腫瘍がサイズ~150mm3に達した第12日に投薬を開始し、腫瘍サンプルを最初の投薬後の72hにおいて収集し、対照遺伝子mRNA発現レベル(参照遺伝子)と比較されたHSP27遺伝子発現について分析した。これは、50mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4+25mg/kgセツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4の1投薬が、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4又はセツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4単独療法の一投薬と比較して、A431腫瘍におけるHSP27遺伝子発現の50%縮減をもたらすということを明らかにした(図1-5)。基剤対照の腫瘍と比較して、40%のHSP27遺伝子サイレンシングの縮減が観察された。これは、1T2C発明に従うセツキシマブコンジュゲート化SO1861+セツキシマブコンジュゲート化HSP27BNAオリゴの組み合わせが、固形腫瘍細胞の細胞質における治療薬アンチセンスオリゴヌクレオチドの効率的な標的化送達を誘導し、それによってインビボの腫瘍標的化遺伝子サイレンシングを誘導するということを示し、可能化する。
1標的2コンポーネント系(1T2C)は、mAb1-SO1861及びmAb1-タンパク質毒素の組み合わせ処置である(図13-5)。
SO1861-EMCHをシステイン残基(Cys)を介してDAR 3,7によってセツキシマブ(ヒトEGFRを認識及び結合するモノクローナル抗体)にコンジュゲート化した(セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7)。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7を、固定濃度の10pMセツキシマブ-サポリン(タンパク質毒素サポリンにコンジュゲート化されたセツキシマブ)でタイトレーションし、EGFR発現細胞(A431、EGFR++;CaSKi、EGFR+)での標的化されたタンパク質毒素により媒介される殺細胞を決定した。これは、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7の低い濃度における強い殺細胞を明らかにした(A431:IC50= 0,6 nM及びCaski IC50=1nM;図5A、3-5B)、セツキシマブ、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7、又はセツキシマブ+10pMセツキシマブ-サポリンは、EGFR発現細胞においていずれかの殺細胞活性を誘導し得なかった。これは、セツキシマブコンジュゲート化SO1861が、(非有効濃度で)セツキシマブコンジュゲート化タンパク質毒素のエンドソーム脱出を効率的に向上させ、それによってEGFR発現細胞の殺細胞を誘導するということを示す。A431における殺細胞活性は、CaSkiと比較してより有効であり、これらの細胞株のEGFR発現レベルと相関する。1T2Cの両方のコンジュゲート間のEGFR受容体結合競合もまた観察される。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7濃度が増大するときには、セツキシマブ-サポリンの受容体結合及び内在化を打ち負かすことを原因として、殺細胞活性が落ちる(図3-5A、3-5B)。
1T2C系の活性がエンドリソソーム区画の酸性化により駆動されるということを示すために、本発明に従う1T2C系を、エンドソーム酸性化阻害剤クロロキンと組み合わせて試験した。トラスツズマブ-サポリンを、クロロキンとの組み合わせ又はクロロキンなしで、5nMトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4との組み合わせでタイトレーションした。トラスツズマブ-サポリン+5nMトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4は、高HER2発現細胞において強い殺細胞活性を示した(SK-BR-3、HER2++;IC50= 0.2pM)。しかしながら、トラスツズマブ-サポリン+5nMトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4+0.5μMクロロキンは、SK-BR-3(HER2++)細胞において、1T2C殺細胞活性の強い阻害をもたらした(IC50=40pM)。これは、エンドリソソームの酸性化が妨げられるときに、抗体コンジュゲート化SO1861の活性が縮減/ブロックされるということを示す(図7-5A)。同じ結果が、EGFR発現細胞(A431、EGFR++;図7-5B)において、セツキシマブ-サポリン+5nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8+0.5μMクロロキン(IC50=200pM)と比較して、セツキシマブ-サポリン+5nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8(IC50= 1pM)の本発明に従う1T2C組み合わせによって導出された。
1標的2コンポーネント系(1T2C)は、図14-5に例解される通りmAb1-SO1861及びmAb1-アンチセンスBNAオリゴヌクレオチドの組み合わせ処置でもまたあり得る。これのためには、我々は、癌特異的標的遺伝子(癌細胞において上方制御される)熱ショックタンパク質27(HSP27)のmRNAに対するアンチセンスBNAオリゴヌクレオチドを用いた。細胞質への放出によって、アンチセンスBNAは、HSP27をコードするmRNAを認識及び結合し、mRNAを破壊へと標的化し、それによって癌細胞内のHSP27 mRNA発現を枯渇させる。HSP27BNAを、DAR4でセツキシマブにコンジュゲート化し(セツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4)、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8と組み合わせて、本発明に従って、EGFR発現細胞(A431、EGFR++)及び非発現細胞(A2058、EGFR)において向上したHSP27遺伝子サイレンシング活性について試験した(図14-5)。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8+100nMセツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4は、EGFR発現細胞において強いHSP27遺伝子サイレンシングを示したが(A431:IC50= nM、図8-5A)、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8単独はいずれかの遺伝子サイレンシング活性を示さなかった。A2058細胞(EGFR-)においては、遺伝子サイレンシング活性は1T2C組み合わせによって観察されなかった(図8-5B)。次に、セツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4+76.9nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8は、EGFR発現細胞において強いHSP27遺伝子サイレンシング活性を示すが(A431:IC50= 4nM、図8-5C)、セツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4又はセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,8、又はセツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4+77nMセツキシマブの組み合わせは、いずれかの有意な遺伝子サイレンシング活性を明らかにしなかった(IC50>100nM)。実験をEGFR非発現細胞(A2058)において行ったときには、1T2C組み合わせにおいて遺伝子サイレンシング活性は観察されなかった(IC50>100nM;図8-5D)。これは全て、1T2C系が、アンチセンスBNAオリゴを高EGFR発現細胞の細胞質に効率的に送達し、それによってBNA標的mRNAのmRNA分解を誘導し、標的遺伝子サイレンシングをもたらすということを示す。
1標的2コンポーネント系(1T2C)は、図15-5に例解される通り、mAb1-(骨格(-SO1861)n)n及びmAb1-タンパク質毒素の組み合わせ処置でもまたあり得る。デンドロン(-L-SO1861)4を、DAR3,9によってシステイン残基(Cys)コンジュゲート化を介してセツキシマブにコンジュゲート化し、セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4)3,9を、EGFR発現細胞(MDA-MB-468)において抗EGFR抗体-タンパク質毒素コンジュゲート(セツキシマブ-サポリン)との組み合わせで、向上した殺細胞活性について試験した。 セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4)3,9+10pMセツキシマブ-サポリンは、高EGFR発現細胞において毒素により媒介される殺細胞を効率的に誘導するが(IC50=0.4nM;図9-5A)、これは、セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4)3,9又はセツキシマブ+10pMセツキシマブ-サポリン又はセツキシマブによっては誘導されなかった(図9-5A)これは、1T2C発明に従うと、セツキシマブコンジュゲート化デンドロン(-L-SO1861)4が、セツキシマブコンジュゲート化タンパク質毒素のエンドソーム脱出を(非有効濃度で)効率的に向上させ、それによって高HER2発現細胞の殺細胞を誘導するということを示す。低レベルのEGFRを発現する細胞(HeLa、EGFR+/-)において類似の1T2C実験を行い、これは、本発明に従う1T2C組み合わせを用いたときに殺細胞活性なしを明らかにし(IC50>100pM;図9-5B)、十分なEGFR受容体発現の不存下では、有効な細胞内SO1861濃度が、毒素により媒介される殺細胞をもたらすタンパク質毒素の細胞質送達を誘導するために最適(閾値)ではないということを示した。
臨床認可されたADCのトラスツズマブ-エムタンシン(T-DM1)は、抗Her2抗体トラスツズマブ及び低分子毒素エムタンシンのコンジュゲートである(DAR3.5)。T-DM1を、トラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4と組み合わせてタイトレーションし、本発明に従う抗体タンパク質毒素コンジュゲートのトラスツズマブ-サポリン+トラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4と比較した。トラスツズマブ-サポリン+2.5nMトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4は、トラスツズマブ-サポリン+2.5nMトラスツズマブ又はトラスツズマブ-サポリン単独と比較して、向上した活性を示したが(IC50= 2pM、図10-5)、T-DM1+25.6nMトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4は、向上した殺細胞活性を示さなかった(IC50>100pM;図10-5)。これは、低分子が既に受動的に(エンドリソソーム)膜を通過し得るので、本発明に従う1T2C系は抗体低分子コンジュゲートの送達を向上させ得ないということを示す。
図11-5AからDは、トラスツズマブ(図11-5A)、セツキシマブ(図11-5B)、又はT-DM1(図11-5C)、非コンジュゲート化タンパク質毒素サポリン、ジアンチン、及び(非細胞結合)IgG抗体にコンジュゲート化されたサポリン(図11-5D)が種々の癌細胞株SK-BR-3、JIMT-1、MDA-MB-468、A431、CaSki、HeLa、A2058に投与されるときの、相対的細胞生存率を表示している。
遊離の毒素サポリン及びジアンチン、並びに試験された細胞株上の細胞表面分子のいずれかに対して親和性を有さない対照IgGにカップリングされた毒素サポリンは、100.000pMまでの試験された広範囲の濃度の毒素において、細胞生存率に対するいずれかの影響を有さないか、又はほとんど有さない(図11-5D)。
1標的2コンポーネント系(1T2C)は、mAb1-QSミックス(Quillaja Saponariaからのサポニンの混合物)とmAb1-タンパク質毒素との組み合わせ処置でもまたあり得る。
2標的2コンポーネント系(2T2C)は、mAb1-SO1861とmAb2-タンパク質毒素との組み合わせ処置である(図15-6;16-6;17-6)。SO1861-EMCHを、システイン残基(Cys)を介して、セツキシマブ(ヒトEGFRを認識し、結合するモノクローナル抗体)にDAR4でコンジュゲート化し、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4の産生をもたらした。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4及びトラスツズマブ-サポリン又はCD71mab-サポリンの組み合わせを、図1~6及び図2~6に例解される通り、EGFR腫瘍標的化殺細胞についてA431(EGFR++/HER2+/-/CD71+)ゼノグラフ「ヌード」マウス腫瘍モデルにおいて試験した。用量漸増を行って、治療有効性を決定した(第9日:0.3mg/kgトラスツズマブ-サポリン又は0.1mg/kg CD71mab-サポリン+5mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4;第14、18日:0.1mg/kgトラスツズマブ-サポリン又は0.05mg/kg CD71mab-サポリン+5mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4;第21日:0.05mg/kgトラスツズマブ-サポリン又は0.05mg/kg CD71mab-サポリン+15mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4;第28日:0.02mg/kgトラスツズマブ-サポリン又は0.02mg/kg CD71mab-サポリン+15mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4トラスツズマブ-サポリン/セツキシマブ-SO1861。対照はそれぞれ同じ投薬スキームであり、セツキシマブ(i.v.)のみが毎処置日に25mg/kgで与えられた)。第32(破線)、35、及び39日に、我々は、25 mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4(腹腔内注射(i.p.))+0.02mg/kgトラスツズマブ-サポリン又は0.02 CD71mab-サポリン(静脈内投与(i.v.))の2T2C発明に従う組み合わせを開始し、これは、基剤対照、25mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4又は0.02mg/kgトラスツズマブ-サポリン/CD71mab-サポリン単独療法と比較して、両方の2T2C組み合わせ群について強い腫瘍退縮を明らかにした(図1-6、2-6)。さらには、2T2C系は、EGFRに対する臨床的に用いられるモノクローナル抗体であるセツキシマブに打ち勝つ。次に、我々は同じ実験を行ったが、それから、我々は、25mg/kgセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4(腹腔内注射(i.p.))+0.03mg/kgトラスツズマブ-サポリン又は0.03 CD71mab-サポリン(静脈内投与(i.v.))処置によって開始した。第9及び14日に1投薬、その後は週当たり1投薬であった。本発明に従う2T2C系は、全てのマウスにおける腫瘍退縮、及びさらには両方の2T2C群の1匹のマウスにおける完全な腫瘍根絶(腫瘍体積=0mm3)を示した(図2-6)。ここでもまた、対照は腫瘍体積の強い増大を示したが、このA431マウスモデルの正の対照セツキシマブは、腫瘍成長阻害のみを示し、退縮を示さなかった(図2-6)。これは、セツキシマブコンジュゲート化SO1861+トラスツズマブコンジュゲート化タンパク質毒素又はCD71mabコンジュゲート化タンパク質毒素の本発明に従う2T2C系アプローチが、インビボの腫瘍を持つマウスの固形腫瘍の細胞質における治療薬タンパク質毒素の高度に効率的な標的化送達を誘導することを示し、可能化し、それによっていくつかのマウスにおける完全な腫瘍根絶さえも、及び他のものにおける強い腫瘍退縮を大きいサイズの腫瘍(2000mm3)においてさえも誘導する。
結果
2標的2コンポーネント系(2T2C)は、mAb1-SO1861とmAb2-タンパク質毒素との組み合わせ処置である(図1-6、2-6、15-6、16-6、17-6をもまた見よ)。SO1861-EMCHをシステイン残基(Cys)を介してDAR 3,7によってセツキシマブ(ヒトEGFRを認識及び結合するモノクローナル抗体)にコンジュゲート化した(セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7)。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7を、固定濃度の50pMトラスツズマブ-サポリン(タンパク質毒素サポリンにコンジュゲート化されたトラスツズマブ)でタイトレーションし、EGFR/HER2発現細胞(A431、EGFR++/HER2+/-;CaSKi、EGFR+/HER2+/-)における標的化されたタンパク質毒素により媒介される殺細胞を図3-6に例解される通り決定した。これは、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7の低い濃度における強い殺細胞を明らかにした(A431:IC50=3 nM及びCaSKiIC50=10nM;図3-6A、3-6B)、当量濃度のセツキシマブ、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7、又はセツキシマブ+50pMトラスツズマブ-サポリンは、EGFR/HER2発現細胞においていずれかの殺細胞活性を誘導しなかった。これは、比較的低い濃度のセツキシマブ-SO1861コンジュゲートが、(非有効濃度で)トラスツズマブコンジュゲート化タンパク質毒素のエンドソーム脱出を効率的に向上させ、それによって高EGFR/低HER2発現細胞の効率的な殺細胞を誘導するということを示す。
コンジュゲート化されたSO1861の活性がエンドソーム区画の酸性化により駆動されるということを示すために、本発明に従う2T2コンポーネント系を、エンドソーム酸性化阻害剤クロロキンと組み合わせて試験した。トラスツズマブ-サポリン+77nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9又はトラスツズマブ-ジアンチン+77nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9は、A431(EGFR++/HER2+/-)細胞において強い殺細胞活性を示したが、本発明に従うこの2T2C活性は、800nMクロロキンを両方の組み合わせに同時投与したときには阻害された(図9-6A)。CD71mab-サポリン+10.5nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9+500nMクロロキンをA431(EGFR++/CD71+)及びMDA-MB-468(EGFR++/CD71+)細胞において試験したとき(図9-6B、9C)、又はCD71mab-サポリン+5nMトラスツズマブ-(Cys-L-SO1861)4+500nMクロロキンをSK-BR-3(HER2++/CD71+)において試験したときには(図 9-6D)、同じ結果が観察された。これは、エンドソームの酸性化がブロックされるときに、2T2C系のコンジュゲート化されたSO1861の細胞内活性が阻害され得るということを示す。
2標的2コンポーネント系(2T2C)は、mAb1-SO1861及びmAb2-アンチセンスBNAオリゴヌクレオチドの組み合わせ処置でもまたある(図16-6)。よって、2T2C系を、癌特異的標的遺伝子の熱ショックタンパク質27(HSP27)のmRNAに対するアンチセンスBNAオリゴヌクレオチドと組み合わせてもまた試験した。細胞質への放出によって、アンチセンスBNAはHSP27をコードするmRNAを認識及び結合し、mRNAを破壊へと標的化し、それによって癌細胞内のHSP27発現を枯渇させる。HSP27BNAを、DAR4.4(トラスツズマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4,4)でトラスツズマブにコンジュゲート化し、図16-6に例解される通り、A431(EGFR++/HER2+/-)細胞及びA2058(EGFR-/HER2+/-)細胞における向上したHSP27遺伝子サイレンシング活性について、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9との組み合わせで試験した。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9を、固定濃度の100nMトラスツズマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4,4でタイトレーションし、標的化されたHSP27BNAにより媒介される遺伝子サイレンシング活性を決定した。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9+100nMトラスツズマブ-(Lys-L-HSP27BNA)4,4は、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9単独と比較して、A431細胞(EGFR++/HER2+/-)において強い遺伝子サイレンシング活性を示す(A431:IC50=1nM;図10-6A)。A2058細胞(EGFR-/HER2+/-)では、本発明に従う組み合わせは、HSP27遺伝子サイレンシングを示さなかった(A2058:IC50>100nM;図10-6B)。これは、セツキシマブコンジュゲート化SO1861が、トラスツズマブコンジュゲート化BNAオリゴヌクレオチドのエンドソーム脱出を(非有効濃度で)効率的に向上させ、それによってEGFR++/HER2+/-発現細胞において標的遺伝子サイレンシングを誘導するということを示す。
2標的2コンポーネント系(2T2C)は、mAb1-(デンドロン(-SO1861)n)nとmAb2-タンパク質毒素の組み合わせ処置でもまたあり得る。デンドロン(-L-SO1861)4を、DAR3,9(セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4)3,9)でシステイン残基(Cys)を介して抗EGFR抗体セツキシマブにコンジュゲート化し、図17-6に例解される通り、MDA-MB-468(EGFR++/CD71+)発現細胞(MDA-MB-468)において、抗CD71抗体タンパク質毒素コンジュゲート(CD71mab-サポリン)との組み合わせで、向上した殺細胞活性について試験した。セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4,3,9+10pM CD71mab-サポリンは、MDA-MB-468(EGFR++/CD71+)発現細胞(IC50=0.4 nM、図11-6A)において、毒素により媒介される殺細胞を効率的に誘導するが、これは、セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4)3,9)又はセツキシマブ+10pM CD71mab-サポリン又はセツキシマブによっては誘導され得なかった(図11-6A)。これは、セツキシマブコンジュゲート化デンドロン(-L-SO1861)4が、(非有効濃度で)CD71mab-タンパク質毒素のエンドソーム脱出を効率的に向上させ、それによってEGFR++/CD71+発現細胞の殺細胞を誘導するということを示す。類似の実験をHeLa細胞(HER2+/-/CD71+)細胞において行い、これは、セツキシマブ-Cys-(デンドロン(-L-SO1861)4)3,9+10pM CD71mab-サポリンの活性なしを明らかにし(IC50>100nM;図11-6B)、十分なEGFR受容体発現の不在下では、タンパク質毒素のエンドソーム脱出及び細胞質送達を誘導するための有効な細胞内SO1861濃度(閾値)に達しないということを指示した。
臨床認可されたADCのトラスツズマブ-エムタンシン(T-DM1)は、抗Her2抗体トラスツズマブ及び低分子毒素エムタンシンのコンジュゲートである(DAR3-4)。T-DM1を、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)4と組み合わせて、本発明に従う2T2C系において試験した。T-DM1+77nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,9は、T-DM1単独又はT-DM1+77nMセツキシマブと比較して、向上した殺細胞活性を示さなかったが(IC50=80.000pM、図12-6)、本発明に従うトラスツズマブ-サポリン+75nMセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3,7は、トラスツズマブ-サポリン+75nMセツキシマブ又はトラスツズマブ-サポリン単独と比較して向上した殺細胞活性を示した(IC50=3pM、図12-6)。これは全て、2T2C系が、既に受動的に細胞(エンドソーム)膜を通過することができる抗体コンジュゲート化低分子の送達を向上させないということを示す。
種々の濃度のトラスツズマブ-サポリン(HER2標的化タンパク質-毒素コンジュゲート;静脈内)を、BT474(HER2++)ゼノグラフマウスモデルにおける向上した有効性について、1.5mg/kg SO1861(抗体-毒素注射の1時間前;皮下)と組み合わせて試験した。腫瘍が~150mm3のサイズに達した第13日に投薬を開始し、腫瘍体積を毎処置後に決定した。1mg/kg及び0.3mg/kgのトラスツズマブ-サポリンで処置したマウスにおいて腫瘍成長阻害が観察されたが、トラスツズマブ-サポリン+SO1861の組み合わせで処置したマウスでは、向上した腫瘍成長阻害は観察されなかった。これは、非コンジュゲート化SO1861が、現行の条件及びマウスモデルでは抗体-タンパク質毒素を向上させることができないということを示す。
材料:
QSミックス(1):S4521(Sigma Aldrich);QSミックス (2:6857.1(Carl Roth)QSミックス (3):Quil-A(登録商標)アジュバント:vac-quil(InvivoGen/Brenntag)。
本発明に従ってSO1861分子を抗体にコンジュゲート化するために、不安定/酸感受性リンカー(-EMCH又は-N3)を、アルデヒド基を介してSO1861にコンジュゲート化し、SO1861-EMCH又はSO1861-N3を産生した。SO1861-EMCHの活性を検証するために、分子を、EGFR発現細胞(A431、HeLa)及び非発現細胞(A2058)において、固定された非有効な(1.5pM)EGFジアンチン濃度の存在下及び不在下でタイトレーションした。全ての3つの細胞株において、SO1861単独は強い細胞生存率縮減を示したが、単一化合物としてのSO1861-EMCHは25.000nMまでは毒性を示さなかった(図3-2A~C)。SO1861-EMCHを1.5pM EGFジアンチンと組み合わせたときには、強い標的特異的な細胞生存率縮減が、EGFR+A431細胞及びHeLa細胞において観察されるが(IC50=3.000nM;図3-2A、B)、EGFR-A2058細胞は全く影響されない(図3-2C)。SO1861-N3について類似の結果が得られた。1.5pM EGFジアンチンと同時投与されたSO1861-N3もまた、A431及びHeLa細胞に対する効率的な殺細胞を示すが(IC50=3.000nM)、EGFジアンチンなしでは、一般毒性は10.000nMよりも上で観察される(図3-2D、3-2E)。
不安定なSO1861をシステイン残基(Cys)を介して抗EGFR抗体セツキシマブ(ヒトEGFRを認識し、結合するモノクローナル抗体)にDAR3.9でコンジュゲート化し(セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3.9)、向上した標的遺伝子サイレンシングをもたらすアンチセンスBNAオリゴヌクレオチドのその向上した送達について試験した。本研究において、我々は、癌特異的標的遺伝子の熱ショックタンパク質27(HSP27)のmRNAに対するアンチセンスBNAオリゴヌクレオチドを用いた。細胞の細胞質において、HSP27BNAはHSP27をコードするmRNAに結合し、mRNAを破壊へと標的化し、それによって癌細胞内のHSP27発現を縮減する。セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3.9を、EGFR++(A431)細胞及びEGFR-(A2058)細胞において固定濃度の100nM HSP27BNAでタイトレーションした。本発明に従う組み合わせは、A431において効率的なHSP27サイレンシングを示したが(IC50=2nM;図5-2A)、セツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3.9単独ではサイレンシングは観察されなかったセツキシマブ-(Cys-L-SO1861)3.9+100nM HSP27BNAは、EGFR-細胞(A2058)において遺伝子サイレンシング活性を示さなかった(図5-2B)。これは、低い濃度の抗体コンジュゲート化SO1861が、アンチセンスBNAオリゴヌクレオチドの細胞質送達及びエンドリソソーム脱出を効率的に向上させ得、それによって標的発現細胞における効率的な遺伝子サイレンシングを誘導するということを示す。
セツキシマブ-(Lys-L-HSP27BNA)+サポニンSO1861
癌特異的標的遺伝子の熱ショックタンパク質27(HSP27)のmRNAに対するアンチセンスBNAオリゴヌクレオチドは、細胞質への放出によって、HSP27をコードするmRNAを認識及び結合し、mRNAを破壊へと標的化し、それによって癌細胞内のHSP27発現を低下させる。非標的化HSP27BNAを、EGFR++(A431)細胞及びEGFR-(A2058)細胞でタイトレーションして、サポニンと組み合わせて、HSP27遺伝子サイレンシングについて試験した。データは、HSP27BNAを4000nM SO1861-ECMHと組み合わせたときに、A431、A2058細胞両方において効率的なHS27サイレンシングを明らかにしたが(IC50=10nM;図1-7A、1-7B)、HSP27BNA単一処置ではサイレンシングは観察されなかった(IC50≧1.000nM;図1-7A、1-7B)。
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HSP27BNAオリゴ
HSP27BNA(-チオール)オリゴ(配列5’-GGCacagccagtgGCG-3’)(配列番号1)(Zhang et al.,2011)を、Bio-synthesis Inc.(ルイスビル、テキサス)に注文した。
結果
癌標的(癌細胞において上方制御される)熱ショックタンパク質27のmRNA転写物を標的化するアンチセンスBNAオリゴ(HSP27BNA)、BNAオリゴを、本発明に従って、SO1861-EMCH(HSP27BNA-L-SO1861)又はデンドロン(-L-SO1861)4(HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4)にコンジュゲート化し、A431癌細胞株に同時投与した。読み出しとしては、A431細胞におけるHSP27 mRNAの遺伝子サイレンシングを決定した。これは、HSP27BNA-L-SO1861処置は、HSP27BNA単独と比較して、HSP27遺伝子サイレンシング活性の改善をもたらしたが、HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4(4つのSO1861分子/BNA)の活性は、HSP27BNA単独の遺伝子サイレンシング活性と比較して、さらに強い(3倍)ということを明らかにした(図1-3)。これは、1つ以上のSO1861分子のコンジュゲート化が、SO1861により媒介されるエンドソーム脱出及びアンチセンスBNAの細胞質送達の向上を原因として、治療薬BNAオリゴヌクレオチドの遺伝子サイレンシング活性を改善するということを示す。
Claims (42)
- 化合物Iの化学構造を有する治療薬分子であって:
A1m((-L9w)((-L1q-B1n)u((-L2r-L3s)(-L4v-C)p)t))x
(化合物I)
式中、
A1はB1が第1のエフェクター部分である場合には第1のリガンドであるか、又はA1はB1が第1のリガンドである場合には第1のエフェクター部分であり;
Cはサポニンであり;
A1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合には、m=0又は1であり;
A1が第1のエフェクター部分であり、B1が第1のリガンドである場合には、m=0~32であり;
B1が第1のリガンドであり、A1が第1のエフェクター部分である場合には、又はA1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合には、n=0又は1であり;
p=1~128のいずれかであり;
L1は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L2は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L3は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのオリゴマー又はポリマー骨格であり;
L4は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L9は、3つの化学基を共有結合的にカップリングするための三官能性リンカーであり;
q=0又は1であり;
r=0又は1であり;
s=0又は1であり;
s=0の場合にはt=0、1、又は2、s=1の場合にはt=0~16のいずれかであり;
A1が第1のリガンドであり、B1が第1のエフェクター部分である場合にはu=0~32のいずれか、又はA1が第1のエフェクター部分であり、B1が第1のリガンドである場合にはu=1であり;
v=0又は1であり;
w=1又は0であり;
x=1-16である。 - 請求項1に記載の治療薬分子、及び化合物IIの化学構造を有する第2の治療薬分子を含む治療薬の組み合わせであって:
A2a((-L10j)((-L5d-B2b)h((-L6e-L7f)(-L8i-C)c)g))k
(化合物II)
式中、
A2はB2が第2のエフェクター部分である場合の第2のリガンドであるか、又はA2はB2が第2のリガンドである場合の第2のエフェクター部分であり;
Cはサポニンであり;
A2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはa=0又は1、或いはA2が第2のエフェクター部分であり、B2が第2のリガンドである場合にはa=0~32であり;
B2が第2のリガンドであり、A2が第2のエフェクター部分である場合には、又はA2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはb=0又は1であり;
c=1~128のいずれかであり;
L5は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L6は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L7は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのオリゴマー又はポリマー骨格であり;
L8は、2つの化学基を共有結合的にカップリングするための少なくとも1つのリンカーであり;
L10は、3つの化学基を共有結合的にカップリングするための三官能性リンカーであり;
d=0又は1であり;
e=0又は1であり;
f=0又は1であり;
f=0の場合にg=0、1、2、f=1の場合にg=0~16のいずれかであり;
A2が第2のリガンドであり、B2が第2のエフェクター部分である場合にはh=0~32のいずれか、或いはA2が第2のエフェクター部分であり、B2が第2のリガンドである場合にはh=1であり;
i=0又は1であり;
j=1又は0であり;
k=1-16である。 - f=0及びt>0の場合にg=0、1、又は2、f=0及びt=0の場合にg=1又は2、f=1及びt>0の場合にg=0~16のいずれか、f=1及びt=0の場合にg=1~16のいずれかである、請求項2に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの結合ドメイン若しくは免疫グロブリンの結合フラグメント、例えば抗体、IgG、Vhhドメイン若しくはVhドメインを含むか若しくはそれからなる分子、Fab、scFv、Fv、dAb、F(ab)2、Fcabフラグメントを含むか又はそれからなり、或いは少なくとも1つの非タンパク質性リガンド及び/又は少なくとも1つのタンパク質性リガンド、EGF又はサイトカインなどの細胞表面分子に結合するためのリガンドを含むか又はそれからなり、但し第1のリガンド及び第2のリガンドは同じであるか又は異なる、請求項1~3のいずれか1項に記載の治療薬分子、又は請求項2若しくは3に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2が、好ましくはCD71、CA125、EpCAM(17-1A)、CD52、CEA、CD44v6、FAP、EGF-IR、インテグリン、シンデカン-1、血管インテグリンアルファ-Vベータ-3、HER2、EGFR、CD20、CD22、葉酸受容体1、CD146、CD56、CD19、CD138、CD27L受容体、PSMA、CanAg、インテグリン-アルファV、CA6、CD33、メソテリン、Cripto、CD3、CD30、CD239、CD70、CD123、CD352、DLL3、CD25、エフリンA4、MUC1、Trop2、CEACAM5、CEACAM6、HER3、CD74、PTK7、Notch3、FGF2、C4.4A、FLT3、CD38、FGFR3、CD7、PD-L1、CTLA4、CD52、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2から選択される、より好ましくはCD71、EGFR、及びHER2から選択される腫瘍細胞受容体、好ましくは腫瘍細胞特異的受容体上の腫瘍細胞エピトープ、好ましくは腫瘍細胞特異的エピトープに結合し、但し、第1のリガンド及び第2のリガンドは、同じ又は異なる腫瘍細胞エピトープ、好ましくは腫瘍細胞特異的エピトープに結合し、並びに/或いは、第1のリガンドが結合し得る腫瘍細胞受容体、好ましくは腫瘍細胞特異的受容体は、第2のリガンドが結合し得る腫瘍細胞受容体、好ましくは腫瘍細胞特異的受容体と同じであるか又は異なる、請求項1~4のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~4のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2が、セツキシマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、トラスツムマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、モキセツモマブ、ポラツズマブ、オビヌツズマブ、IgG型のOKT-9抗CD71モノクローナル抗体、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ハーセプチン、アレムツズマブ、ピナツズマブ、OKT-10抗CD38モノクローナル抗体、表A2又は表A3又は表A4の抗体、好ましくはセツキシマブ又はトラスツズマブ又はOKT-9、又はその少なくとも1つの腫瘍細胞受容体結合ドメイン及び/若しくはその少なくとも1つの腫瘍細胞受容体結合フラグメントを含むか又はそれからなり、これらは、好ましくは、腫瘍細胞特異的受容体結合ドメイン(単数又は複数)及び/又は腫瘍細胞特異的受容体結合フラグメント(単数又は複数)であり、但し、第1のリガンドは第2のリガンドと同じか又は異なる、請求項1~5のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~5のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1又はB1が、腫瘍細胞上のその結合パートナーへの第1のリガンドの結合後に腫瘍細胞により内在化され、好ましくは、腫瘍細胞への第1のリガンドの結合には、第1のリガンドと腫瘍細胞上の第1のリガンドの結合パートナーとの複合体の例えばエンドサイトーシスを介した腫瘍細胞受容体により媒介される内在化が後続する、請求項1~6のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~6のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第2のリガンドA2又はB2が、腫瘍細胞上のその結合パートナーへの第2のリガンドの結合後に腫瘍細胞により内在化され、好ましくは、腫瘍細胞への第2のリガンドの結合には、第2のリガンドと腫瘍細胞上の第2のリガンドの結合パートナーとの複合体の例えばエンドサイトーシスを介した腫瘍細胞受容体により媒介される内在化が後続する、請求項1~7のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~7のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のエフェクター部分A1若しくはB1及び/又は第2のエフェクター部分A2若しくはB2が、オリゴヌクレオチド、核酸、及びゼノ核酸のいずれか1つ以上の少なくとも1つを含むか又はそれからなり、好ましくは、ベクター、遺伝子、細胞自殺を誘導するトランスジーン、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO、AON)、短鎖干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、DNAアプタマー、RNAアプタマー、mRNA、ミニサークルDNA、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロアミダートモルフォリーノオリゴマー(PMO)、ロックド核酸(LNA)、ブリッジ型核酸(BNA)、2’-デオキシ-2’-フルオロアラビノ核酸(FANA)、2’-O-メトキシエチル-RNA(MOE)、2’-O,4’-アミノエチレンブリッジ型核酸、3’-フルオロヘキシトール核酸(FHNA)、プラスミド、グリコール核酸(GNA)、及びトレオース核酸(TNA)、又はその誘導体、より好ましくはBNA、例えばHSP27タンパク質発現をサイレンシングするためのBNAのいずれか1つ以上から選択され、但し、第1のエフェクター部分及び第2のエフェクター部分は同じであるか又は異なる、請求項1~8のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~8のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のエフェクター部分A1若しくはB1及び/又は第2のエフェクター部分A2若しくはB2が、少なくとも1つのタンパク質性分子を含むか又はそれからなり、好ましくは、ペプチド、タンパク質、酵素、例えばウレアーゼ及びCreリコンビナーゼ、タンパク質性毒素、リボソーム不活性化タンパク質、表A5から選択される少なくとも1つのタンパク質毒素、及び/又は細菌毒素、植物毒素のいずれか1つ以上から選択され、より好ましくは、ウイルス毒素、例えばアポプチン;細菌毒素、例えば志賀毒素、志賀毒素様毒素、Pseudomonas aeruginosa外毒素(PE)若しくはPEの外毒素A、全長若しくは短縮型ジフテリア毒素(DT)、コレラ毒素;真菌毒素、例えばアルファサルシン;リボソーム不活性化タンパク質及び2型リボソーム不活性化タンパク質のA鎖を包含する植物毒素、例えばジアンチン、例えばジアンチン-30又はジアンチン-32、サポリン、例えばサポリン-S3又はサポリン-S6、ブーガニン若しくはブーガニンの脱免疫化誘導体デブーガニン、志賀毒素様毒素A、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、リシン、リシンA鎖、モデシン、モデシンA鎖、アブリン、アブリンA鎖、ボルケンシン、ボルケンシンA鎖、ビスクミン、ビスクミンA鎖;又は動物若しくはヒト毒素、例えばカエルRNase、若しくはグランザイムB、若しくはヒトからのアンギオゲニン、或いはそのいずれかのフラグメント又は誘導体のいずれか1つ以上から選択され;好ましくは、タンパク質毒素は、ジアンチン及び/又はサポリンであり、但し、第1のエフェクター部分(単数又は複数)及び第2のエフェクター部分(単数又は複数)は同じであるか又は異なる、請求項1~9のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~9のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のエフェクター部分A1若しくはB1及び/又は第2のエフェクター部分A2若しくはB2が、少なくとも1つのペイロードを含むか又はそれからなり、好ましくは、リボソームを標的化する毒素、伸長因子を標的化する毒素、チューブリンを標的化する毒素、DNAを標的化する毒素、及びRNAを標的化する毒素のいずれか1つ以上、より好ましくは、エムタンシン、パスドトクス、メイタンシノイド誘導体DM1、メイタンシノイド誘導体DM4、モノメチルアウリスタチンE(MMAE、ベドチン)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF、マホドチン)、カリケアミシン、N-アセチル-γ-カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、ベンゾジアゼピン、CC-1065アナログ、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドセタキセル、5-フルオロウラシル(5-FU)、ミトキサントロン、チューブリシン、インドリノベンゾジアゼピン、AZ13599185、クリプトフィシン、リゾキシン、メトトレキサート、アントラサイクリン、カンプトテシンアナログ、SN-38、DX-8951f、エキサテカンメシレート、Pseudomonas aeruginosa外毒素の短縮型形態(PE38)、デュオカルマイシン誘導体、アマニチン、α-アマニチン、スプライソスタチン、タイランスタチン、オゾガマイシン、テシリン、アンバースタチン269、及びソラブタンシンのいずれか1つ以上、又はその誘導体から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の治療薬分子、又は請求項2~10のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 治療薬分子及び/又は第2の治療薬分子が、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトクス、及びポラツズマブベドチン、並びに表A2及び表A3の抗体-薬物コンジュゲート、又はその少なくとも1つの腫瘍細胞特異的受容体結合ドメイン及び/若しくはその少なくとも1つの腫瘍細胞特異的受容体結合フラグメントのいずれか1つを含むか又はそれからなり、これらは好ましくは腫瘍細胞特異的受容体結合ドメイン(単数又は複数)及び/又は腫瘍細胞特異的受容体結合フラグメント(単数又は複数)であり、但し、治療薬分子及び第2の治療薬分子は同じであるか又は異なる、請求項1~11のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~11のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、トリテルペノイドサポニン、又は位置C-23にアルデヒド官能基を有し、かつ任意にサポニンのC-3ベータ-OH基の炭水化物置換基にグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニン、及び/又はGypsophila種及び/又はSaponaria種及び/又はAgrostemma種及び/又はQuillaja種、例えばQuillaja saponariaから単離されるサポニンである、請求項1~12のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~12のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、単一の特定のサポニンであるか、或いは2つ以上の異なるサポニンの混合物、例えば、表A1又はスキームIのサポニンの1つ以上、SO1861、SA1657、GE1741、SA1641、QS-21、QS-21A、QS-21 A-api、QS-21 A-xyl、QS-21B、QS-21 B-api、QS-21 B-xyl、QS-7-xyl、QS-7-api、QS-17-api、QS-17-xyl、QS1861、QS1862、キラヤサポニン、サポニナム・アルブム(Saponinum album)、QS-18、Quil-A、Gyp1、ギプソシド(gypsoside)A、AG1、AG2、SO1542、SO1584、SO1658、SO1674、SO1832、又はそれらの立体異性体(stereomer)のいずれか及び/若しくはそれらのいずれかの組み合わせであり、好ましくは、サポニンは、SO1861並びに/又はGE1741並びに/又はSA1641並びに/又はQS-21、並びに/又はキラヤ酸アグリコンコア、C-3ベータ-OH基におけるGal-(1→2)-[Xyl-(1→3)]-GlcA炭水化物置換基、及びC-28-OH基のGlc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Xyl-(1→3)-4-OAc-Qui-(1→4)]-Fuc炭水化物置換基を有するサポニンであり、並びに/或いは、3-O-ベータ-D-ガラクトピラノシル-(1→2)-[ベータ-D-キシロピラノシル-(1→3)]-ベータ-D-グルクロノピラノシルキラヤ酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシル-(1→3)-ベータ-D-キシロピラノシル-(1→4)-アルファ-L-ラムノピラノシル-(1→2)-[ベータ-D-キシロピラノシル-(1→3)-4-OAc-ベータ-D-キノボピラノシル-(1→4)]-ベータ-D-フコピラノシドであり、より好ましくは、サポニンはSO1861及び/又はQS-21である、請求項1~13のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~13のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、ビスデスモシド型サポニンであり、少なくとも1.500ダルトンの分子質量を有し、C-23位にアルデヒド基と任意にC-16位にヒドロキシル基とを含有するオレアナン型トリテルペンを含み、C-3位に第1の分岐炭水化物側鎖を有し、この第1の分岐炭水化物側鎖は任意にグルクロン酸を含有し、サポニンは、C-28位に第2の分岐炭水化物側鎖を有するエステル基を含有し、この第2の分岐炭水化物鎖は好ましくは少なくとも4つの炭水化物単位を含み、任意に少なくとも1つのアセチル残基、例えば2つのアセチル残基、及び/又は少なくとも1つのデオキシ炭水化物、及び/又はキノボース、及び/又はグルコース、及び/又は4-メトキシケイ皮酸を含有し、及び/又は任意に5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタノイル]-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタン酸を含み、及び/又は任意に5-O-[5-O-Rha-(1→2)-Ara/Api-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタノイル]-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタン酸を含み、エステル結合を介して炭水化物に結合されているか、或いは、少なくとも1つのサポニンは、QS-21、又はQS-21A、QS-21 A-api、QS-21 A-xyl、QS-21B、QS-21 B-api、QS-21 B-xyl、QS-7-xyl、QS-7-api、QS-17-api、QS-17-xyl、QS-18、QS-1861、プロトン化QS1861(QS1862)、Quil-Aのいずれか1つ以上である、請求項1~14のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~14のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、位置C-23にアルデヒド官能基を有する12,13-デヒドロアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンであり、サポニンCは、第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2のアミノ酸残基に、サポニンC上のアルデヒド官能基、好ましくは位置C-23の前記アルデヒド官能基を介して、好ましくはリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/又はL10を介して、より好ましくは切断可能なリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/又はL10を介して共有結合的にカップリングされ、アミノ酸残基は好ましくはシステイン及びリジンから選択される、請求項1~15のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~15のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、位置C-23にアルデヒド官能基を有する12,13-デヒドロアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンであり、少なくとも1つのサポニンの位置C-23のアルデヒド官能基は、リンカーN-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジドに共有結合的にカップリングされ、このリンカーは、チオ-エーテル結合を介して、第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2上のスルフヒドリル基、例えばシステインのスルフヒドリル基に共有結合的にカップリングされる、請求項1~16のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~16のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、位置C-23にアルデヒド官能基を有し、かつサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンであり、サポニンCは、第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2のアミノ酸残基に、存在する場合にはサポニンC上のグルクロン酸官能基を介して、好ましくはリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/又はL10を介して共有結合的にカップリングされ、アミノ酸残基は好ましくはシステイン及びリジンから選択され、より好ましくはアミノ酸残基はリジンである、請求項1~17のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~17のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- サポニンCが、位置C-23にアルデヒド官能基を有し、かつサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンであり、少なくとも1つのサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基は、リンカー1-(ビス(ジメチルアミノ)メチレン)-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-フルオロホスフェートに共有結合的にカップリングされ、このリンカーは、第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2上のアミン基、例えば第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2のリジン又はN末端のアミン基に、アミド結合を介して共有結合的にカップリングされる、請求項1~18のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~18のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2が、1つ又は1つよりも多くの共有結合されたサポニンC、好ましくは2、3、4、5、6、8、10、16、32、64、128、又は1~100個のサポニン、又はその間のいずれかの数のサポニン、例えば7、9、12個のサポニンを含む、請求項1~19のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~19のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2が、1つ又は1つよりも多くの共有結合されたサポニンCを含み、サポニンC(単数又は複数)は、第1のリガンドA1若しくはB1及び/又は第1のエフェクター部分B1若しくはA1及び/又は第2のリガンドA2若しくはB2及び/又は第2のエフェクター部分B2若しくはA2のアミノ酸に(このときにr、s、v、e、f、及びiは0である)、好ましくはシステイン及び/又はリジンに、直接的に共有結合され、並びに/或いは、少なくとも1つのリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/若しくはL10を介して又は少なくとも1つの切断可能なリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/若しくはL10を介して並びに/又は少なくとも1つのオリゴマー若しくはポリマー骨格L3及び/若しくはL7、好ましくはかかる骨格の1~8つ若しくはかかる骨格の2~4つを介して、共有結合され、少なくとも1つの骨格は任意にデンドロンに基づき、1~32個のサポニン、好ましくは2、3、4、5、6、8、10、16、32個のサポニン、又はその間のいずれかの数のサポニン、例えば7、9、12個のサポニンが少なくとも1つの骨格に共有結合される、請求項1~20のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~20のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 切断可能なリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/又はL10が、酸性条件、還元的条件、酵素的条件、又は光誘導性条件下で切断を受け、好ましくは、切断可能なリンカーは、サポニンに結合されたときに酸性条件下で切断を受けるヒドラゾン結合若しくはヒドラジド結合を含み、及び/又はサポニンに結合されたときにタンパク質分解、例えばカテプシンBによるタンパク質分解に感受性の結合を含み、並びに/或いは切断可能なリンカーは還元的条件下における切断に感受性のジスルフィド結合を含む、請求項16に記載の治療薬分子又は請求項16に記載の第2の治療薬分子。
- 切断可能なリンカーL2、L4、L6、L8、L9、及び/又はL10は、哺乳類細胞、好ましくはヒト細胞のエンドソーム及び/又はリソソームに存在する酸性条件下において、好ましくはpH4.0~6.5で、より好ましくはpH≦5.5において、インビボでの切断を受ける、請求項16~22のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項16~22のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- ポリマー又はオリゴマー骨格L3及び/又はL7が、ポリマー又はオリゴマー構造を含み、化学基、第1のリガンド及び/又は第1のエフェクター部分及び/又は第2のリガンド及び/又は第2のエフェクター部分のアミノ酸残基へのポリマー又はオリゴマー骨格L3及び/又はL7の共有結合的カップリングのための化学基を含む、請求項1~23のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~23のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 少なくとも1つのサポニンが、請求項19~23のいずれか1項に記載の切断可能なリンカーL4及び/又はL8を介して、骨格L3及び/又はL7のポリマー又はオリゴマー構造に共有結合される、請求項1~24のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~24のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンド及び/又は第1のエフェクター部分及び/又は第2のリガンド及び/又は第2のエフェクター部分のアミノ酸残基に骨格を共有結合的にカップリングするためのポリマー又はオリゴマー骨格L3及び/又はL7の化学基が、クリックケミストリー基であり、好ましくはテトラジン、アジド、アルケン、又はアルキン、又はこれらの基の環状誘導体から選択され、より好ましくは、クリックケミストリー基はアジドである、請求項20~25のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項20~25のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 少なくとも1つのサポニンが、第1のリガンド及び/又は第1のエフェクター部分及び/又は第2のリガンド及び/又は第2のエフェクター部分に、直接的に、或いは例えばN-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジドに基づく及び/若しくは1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートに基づく二官能性リンカーなどの少なくとも1つのリンカー、又はw=1であるときの三官能性リンカーL9及び/若しくは j=1であるときの三官能性リンカーL10、例えばスキームIIの三官能性リンカーを介して、どちらかで共有結合される、請求項20~26のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項20~26のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- w=1であるときの三官能性リンカーL9及び/又はj=1であるときの三官能性リンカーL10が、少なくとも1つのサポニンがそれに共有結合される第2の化学基、第1及び/又は第2のリガンドに共有結合するための第3の化学基、並びに少なくとも1つの第1及び/又は第2のエフェクター部分に共有結合するための第1の化学基を含み、好ましくは三官能性リンカーはスキームIIの三官能性リンカーである、請求項27に記載の治療薬分子又は請求項27に記載の第2の治療薬分子。
- 少なくとも1つのサポニンが、第1のリガンド及び/又は第1のエフェクター部分及び/又は第2のリガンド及び/又は第2のエフェクター部分に、j=1のときの三官能性リンカーL9及び/又はw=1のときの三官能性リンカーL10を含む少なくとも1つのリンカーを介して共有結合され、この三官能性リンカーに、第1のリガンド及び少なくとも1つの第1のエフェクター部分両方が結合され、並びに/又はこの三官能性リンカーに、第2のリガンド及び少なくとも1つの第2のエフェクター部分両方が結合され、好ましくは三官能性リンカーはスキームIIの三官能性リンカーである、請求項1~28のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項2~28のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 骨格L3及び/又はL7のポリマー又はオリゴマー構造は、直鎖、分岐、及び/若しくは環状ポリマー、オリゴマー、デンドリマー、デンドロン、デンドロン化ポリマー、デンドロン化オリゴマー、DNA、ポリペプチド、ポリリジン、ポリエチレングリコール、又はこれらのポリマー若しくはオリゴマー構造の集合体を含み、この集合体は、好ましくは共有結合的な架橋によって組み上げられる、請求項20~29のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項20~29のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1又はB1が、それぞれ、少なくとも1つのリンカーL1を介して第1のエフェクター部分B1又はA1に共有結合され、及び/或いは第2のリガンドA2又はB2が、それぞれ、少なくとも1つのリンカーL5を介して第2のエフェクター部分B2又はA2に共有結合される、請求項20~30のいずれか1項に記載の治療薬分子又は請求項20~30のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子。
- 第1のリガンドA1が、請求項3~7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又はその少なくとも1つの結合フラグメント若しくはドメインであり、m=1、q=0、n=0、u=0、r=0であり、L3は、請求項20~29のいずれか1項に記載の骨格であり、s=1であるか、又はL3は不在であり、s=0であり、L4は、請求項15~28のいずれか1項に記載のリンカー又は切断可能なリンカーであり、v=1、p=2~4、s =1の場合にt=2~4、s=0の場合にt=0であり、サポニンCは、請求項12~18のいずれか1項に記載のサポニンであり、好ましくはサポニンCはSO1861及び/又はQS-21であり、エフェクター部分A2は、請求項8に記載のエフェクター部分、好ましくはBNAであり、a=1、d=0、b=0、h=0、e=0、f=0、i=0、c=0、g=0である、請求項2~31のいずれか1項に記載の治療薬の組み合わせ。
- r=0、s=0、v=0、s=0、v=0、p=0、t=0であり、リガンドA1が、請求項3~7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又はその少なくとも1つの結合フラグメント若しくはドメインであり、m=1であり、エフェクター部分B1が、請求項8に記載のエフェクター部分、好ましくはBNAであり、q=0、n=1、u=2~4、又はq=1、n=2~4、u=2~4どちらかであり、リンカーL1が請求項21~30のいずれか1項に記載のオリゴマー又はポリマー骨格L3である、請求項1に記載の治療薬分子。
- 治療薬分子が請求項33に記載の治療薬分子であり、第2のリガンドA2が、請求項3~7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体又はその少なくとも1つの結合フラグメント若しくはドメインであり、a=1、d=0、b=0、h=0、e=0であり、L7は請求項20~29のいずれか1項に記載の骨格であり、f=1であるか、又はL7は不在であり、f=0であり、L8は請求項15~24のいずれか1項に記載のリンカー又は切断可能なリンカーであり、i=1、c=2~4、f=1の場合にg=2~4、f=0の場合にg=0であり、サポニンCは、請求項12~18のいずれか1項に記載のサポニンであり、好ましくは、サポニンCはSO1861及び/又はQS-21であり、但し、リガンドA1及びリガンドA2は同じであるか又は異なる、請求項2~31のいずれか1項に記載の治療薬の組み合わせ。
- 治療薬の組み合わせが:
(a)請求項1~34のいずれか1項に記載の化合物Iの化学構造を有する治療薬分子を含む第1の医薬組成物と(第1の医薬組成物は任意にさらに薬学的に許容される賦形剤を含む);
(b)請求項2~34のいずれか1項に記載の化合物IIの化学構造を有する第2の治療薬分子を含む第2の医薬組成物と;を含み、第2の医薬組成物は任意にさらに薬学的に許容される賦形剤を含む、治療薬の組み合わせ。 - 医薬としての使用のための、請求項35に記載の第1の医薬組成物。
- ヒト対象の癌の処置又は防止への使用のための治療薬の組み合わせであって、治療薬の組み合わせが:
(a)請求項35に記載の第1の医薬組成物と;
(b)請求項35に記載の第2の医薬組成物と;を含み、
リガンドA1又はB1及びリガンドA2又はB2が、腫瘍細胞表面分子上の、好ましくは腫瘍細胞特異的表面分子上の腫瘍細胞エピトープに、好ましくは腫瘍細胞特異的エピトープに結合し得、但し、リガンドA1又はB1が結合し得る腫瘍細胞エピトープ又は腫瘍細胞特異的エピトープは、リガンドA2又はB2が結合し得る腫瘍細胞エピトープ又は腫瘍細胞特異的エピトープと同じであるか、又は異なる、治療薬の組み合わせ。 - リガンドA1又はB1が、腫瘍細胞表面分子、好ましくは腫瘍細胞特異的表面分子上の腫瘍細胞エピトープ、好ましくは腫瘍細胞特異的エピトープに結合し得る、それが必要な患者の癌の処置又は予防への使用のための、請求項35~37のいずれか1項に記載の第1の医薬組成物。
- 請求項35又は37に記載の第2の医薬組成物及び請求項35~38のいずれか1項に記載の第1の医薬組成物が、それが必要な患者に投与される、請求項36又は38に記載の使用のための第1の医薬組成物又は請求項35又は37に記載の使用のための治療薬の組み合わせ。
- 請求項2~35のいずれか1項に記載の第2の治療薬分子をさらに含む、請求項35に記載の第1の医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項40に記載の第1の医薬組成物。
- ヒト対象の癌の処置又は予防への使用のための、請求項40に記載の第1の医薬組成物。
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