JP2022516043A - 生物活性な分子のクラスター - Google Patents
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- A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
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- A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
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- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
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- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
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- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/642—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a cytokine, e.g. IL2, chemokine, growth factors or interferons being the inactive part of the conjugate
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- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
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- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
- A61K47/6817—Toxins
- A61K47/6819—Plant toxins
- A61K47/6825—Ribosomal inhibitory proteins, i.e. RIP-I or RIP-II, e.g. Pap, gelonin or dianthin
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- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
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Abstract
Description
用語「リンカー」はその通例の科学的意味を有し、ここでは、ペプチド結合を介して複合体化したアミノ酸残基の直線状ストレッチ又は化学的部分を言う。これは、分子又は原子を別の分子に、例えばリガンドに又はエフェクター分子に又は骨格に取り付ける。典型的には、リンカーは化学結合によって連結された原子の鎖を含む。当分野で公知のいずれかのリンカー分子又はリンカーテクノロジーが本開示に用いられ得る。指示されているところでは、リンカーは、リンカーとの共有結合的連結又は共有結合を形成することに好適なかかる分子上の化学基を介した分子の共有結合のためのリンカーである。リンカーは非切断可能なリンカーであり得る。例えば、リンカーは生理条件において安定である。リンカーは、切断可能なリンカー、例えば、酵素の存在下において、又は特定のpH範囲又は値において、又はヒト細胞などの哺乳類細胞のリソソーム及び後期エンドソームなどのエンドソームの細胞内条件などの生理条件下において切断可能であるリンカーであり得る。本開示の文脈において用いられ得る例示的なリンカーは、N-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジド(EMCH)、スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート、又は3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(SPDP)、及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)を包含するが、これらに限定されない。
本発明のある態様は、担体分子に共有結合された骨格を産生するための方法に関し、骨格は、少なくとも1つの共有結合された生物活性分子を含み、方法は:a)前記骨格のポリマー又はオリゴマー構造に共有結合された少なくとも1つの生物活性分子を含む骨格を提供すること、好ましくは、本発明に従う骨格又は本発明の方法によって得られ得る骨格又は本発明の方法によって得られる骨格を提供することと;b)a)の骨格を本発明に従う担体分子に共有結合的にカップリングすることとを含み、それによって、担体分子に共有結合された骨格を提供し、骨格は、少なくとも1つの共有結合された生物活性分子を含む。好ましくは本発明に従う骨格である。
1)機能化された骨格、すなわち共有結合されたエフェクター分子及びリガンド又は抗体を含む本発明の骨格の使用は、1コンポーネント系をもたらす。すなわち、細胞標的化リガンド又は抗体、好ましくは表A2~A4の抗体のいずれか1つなどのモノクローナル抗体の存在を原因として、エフェクター分子及びエンドソーム脱出向上因子、すなわち少なくとも1つのグリコシドが、予め定められた比で同時にエンドソームに送達される。
・ADCが毒素、タンパク質毒素、オリゴヌクレオチド、BNAなどのペイロードを含み得る現行の及び新たなADCのための広げられた治療ウインドウを提供し得、
・高分子の高度に効率的な細胞質基質送達を提供し得、
・細胞研究及びバイオテクノロジー適用を容易化し得、
・複数の疾患、例えば癌及び自己免疫疾患、関節リウマチの治療ポテンシャルを有し得、
・細胞破壊(例えば、癌細胞の)を誘導するために用いられ得、
・有疾患細胞に要求される治療薬レベルを低下させることによって、欲されない副作用を縮減し得、
・エフェクター分子に対する免疫反応のリスクを縮減し得(なぜならより少ないエフェクター分子が必要とされるからである。かつ、いずれかの理論によって拘束されようとすることなしに、恐らく、なぜならMHC分子上へのエンドソームを介した抗原提示の経路が遮断されるからでもまたある)、
・遺伝子の高度に効率的な操作の可能性を開き得、
・それらの有効性を増大させることによって、失敗した薬物候補、特にADCを復活させ得、
・生体適合性の及び分解性の及び/又は排泄可能な材料から作られ得、
・エンドソームpHが引き金となる穏やかなかつ非有害なエフェクター分子放出に頼り得る、プラットフォームテクノロジーを象徴している。
フレキシビリティーは、いずれかの型のリガンド(例えば抗体、そのフラグメント及びドメイン、又はアプタマー)及びエフェクター分子を用いる可能性によって保証される。このテクノロジーを自前のリガンド及びエフェクター分子に適用するためのユーザーフレンドリーなインターフェースを提供するために、クリックケミストリーの精巧な実装が用いられ得る。本発明のプラットフォームテクノロジーは、種々の可能性、例えばユーザが彼の裁量で彼のエフェクター分子及び/又はリガンドのいずれかを単純にカップリングすること許すスタンドアローン製品としてのクリック可能な骨格の産生(図53)、或いは機能化された骨格又はそれに共有結合的に連結された担体分子を含む骨格の産生を提供する。基礎的な骨格は、既にエフェクター分子(例えば、表A5のタンパク質性毒素)に及び/又はリガンド(例えば、表A2、A3、A4の抗体)にカップリングされている。これは、ユーザが、エフェクター分子を所望の標的細胞へとガイドするための彼のリガンドをカップリングすることを許す(図54)。共有結合的にカップリングされた担体分子を含む可能な骨格、又は可能な機能化された骨格を含む可能な骨格は、リボソーム不活性化タンパク質、例えばジアンチン、サポリンに連結された骨格である。殺標的細胞の高いポテンシャルを有するこの毒性酵素は、腫瘍細胞を特異的に認識するように設計されている市場に既に存在する抗体又はいずれかの将来の抗体、例えばトラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブ、OKT-9、若しくはオビヌツズマブ(次世代ADC技テクノロジー)、又は先の実施形態及び表A2~A4に挙げられている抗体のいずれかをクリックするために用いられ得る。核酸エフェクター分子として、マイクロRNA(miRNA。ポリヌクレオチド)又はmiRNA阻害剤又はLNA又はBNAが、例えば、効率的且つ低ドーズの細胞質基質送達のための機能化された骨格を作り出すために用いられ得る。miRNA又はmiRNA阻害剤は、細胞内の遺伝子プログラムを変更し、それによって細胞機能を変更することができる新規治療薬としての高いポテンシャルを有する。
雌Balb/cヌードマウスに、ヒトA431腫瘍細胞の懸濁液を皮下注射した。マウスの皮膚下に、ヒト表皮癌腫をゼノグラフト動物腫瘍モデルにおいて発生させた。腫瘍細胞の注射後に、ゼノグラフト腫瘍がおよそ170~180mm3のサイズまで発生することを許した。A431腫瘍細胞は次の特徴を有する:高EGFR発現体、中度CD71発現体、低HER2発現体。
スキームIは、一連のQS-21サポニンの共通の分子構造を見せている(Conrado Pedebos,Laercio Pol-Fachin,Ramon Pons, Cilaine V. Teixeira Hugo Verli, Atomic Model and Micelle Dynamics of QS-21 Saponin, Molecules 2014,19,3744-3760から抜粋)。Quillaja saponariaから得られる水溶性サポニンの混合物(Sigma-Aldrich、製品No.S4521;Roth、アイテムNo.6857;InvivoGen、製品「Quil-A」)は、混合物中に存在する少なくとも1つの個々のサポニン、例えばQS-21のエンドソーム/リソソーム脱出向上特性に基づいて、又は混合物によって含まれる2つ以上のサポニンの組み合わせ、例えばQS-21及びQS-7に基づいて、本発明のエンドソーム/リソソーム脱出向上コンジュゲート、組成物、組み合わせに適用され得る。
1つのアーム上におけるSO1861分子及び他方のアーム上におけるアンチセンスHSP27BNAオリゴヌクレオチド(癌細胞の癌標的hsp27 mRNAを標的化し、その分解を誘導する)とのコンジュゲート化(不安定な(L)コンジュゲート化)のための特定の化学末端基(DBCO、TCO)を有する三官能性リンカー骨格を設計及び産生して、SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27BNAを産生した(図16)。SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27BNAを、その第3のアーム(マレイミド)によってシステイン残基(Cys)抗EGFR抗体のセツキシマブ(セツキシマブ-Cys-(SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27BNA)4)にコンジュゲート化した。
1標的2コンポーネント系は、図11に例解されるmAb1-(デンドロン(SO1861)n)nとmAb1-エフェクターとの組み合わせ処置であり、2標的2コンポーネント系は、図12に例解されるmAb1-(デンドロン(SO1861)n)n+mAb2-エフェクターの組み合わせである。
材料及び方法
デンドロン(SO1861)4-BNAオリゴ合成(図17)
HSP27BNAオリゴジスルフィド(1.1mg、0.187μmol)を、1.0mM TCEP有する20mM NH4HCO3(500μL)に溶解し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。1時間後に、反応混合物を、3000Daの分子量カットオフを有する遠心フィルターを用いることによって濾過した(14000×g、30min)。残渣溶液を、1.0mM TCEPを有する20mM NH4HCO3(500μL)によって希釈し、もたらされた混合物を再び上に記載されている同じ条件下で濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3/アセトニトリル(3:1v/v、1.0mL)によって希釈し、もたらされた混合物をデンドロン(SO1861)4-マレイミド1(3.54mg、0.375μmol)に追加した(図17)。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。10min後に、反応混合物を分取LC-MS4Aに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(1.25mg、85%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度94%
LRMS(m/z):1896[M-8]8-、2167[M-7]7-
LC-MSr.t.(min):3.776B
結果
HSP27BNAオリゴ(癌標的のmRNA転写物の熱ショックタンパク質27を標的化するアンチセンスBNAオリゴ(HSP27BNA))を、デンドロン(-L-SO1861)4にコンジュゲート化し(HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4、図17)、A431癌細胞に同時投与した。読み出しとしては、A431細胞におけるHSP27 mRNAの遺伝子サイレンシングを決定した。これは、HSP27BNA-デンドロン(-L-SO1861)4処置が、HSP27BNA単独と比較して、HSP27遺伝子サイレンシング活性の改善をもたらすということを明らかにした(図6)。
方法
SO1861放出アッセイ
デンドロン(SO1861)4-Cbz(0.05mg)(図7A)に、水/アセトニトリル/TFA(1.00mL/1.00mL/4滴)を含有する溶液50μLを追加した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。SO1861放出を、UPLC-MS4を用いて経時的に追跡した。
結果
酸性条件下におけるデンドロン(-L-SO1861)4(図7A)からのSO1861分子の放出効率が決定された(図7A)。図7Bは、デンドロン(-L-SO1861)4そのもの(上)、30min後の反応混合物(中央)、及び1.5時間後の反応混合物(下)のUPLC UVトレース(PDA)を示す。図7Cは、LRMSによる観察されたm/z値の解釈を示す。対応するUVr.t.(min)による次のm/z値が観察された:r.t.=1.46、2282 [M-4]4-(A、デンドロン(-L-SO1861)4);r.t.=1.43、2427[M-3]3-(B、デンドロン(-L-SO1861)3);r.t.=1.38、1812[M-3]3-(C、デンドロン(-L-SO1861)2);r.t.=1.29、1797[M+2]2+(D、デンドロン-L-SO1861);r.t.=1.22、1862[M-1]1-(E、SO1861);r.t.=1.05、1747/1769[M+1/M+23]1+(F、デンドロン-)。
デンドロン(-L-SO1861)n合成(図13、14、15)
材料及び方法
略語
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EDCI・HCl 3-((エチルイミノ)メチレンアミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウムクロリド
EMCH.TFA N-(ε-マレイミドカプロン酸)ヒドラジド、トリフルオロ酢酸塩
min 分
r. t. 保持時間
TCEP トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
Temp 温度
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
分析方法
LC-MS法1,1
装置:Agilent 1200 Bin.ポンプ:G1312A、脱気装置;オートサンプラー、ColCom、DAD:Agilent G1316A、210、220、及び220~320nm、PDA:210-320nm、MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、pos/neg 100-1000;ELSD Alltech 3300ガス流量 1.5ml/min、ガスtemp:40℃;カラム:Waters XSelect(商標)CSH C18、30×2.1mm、3.5μm、Temp:35℃、流量:1mL/min、勾配:t0=5%A、t1.6min=98%A、t3min=98%A、ポストタイム:1.3min、溶離液A:アセトニトリル中の0.1%ギ酸、溶離液B:水中の0.1%ギ酸
装置:Agilent 1260 Bin.ポンプ:G7112B、マルチサンプラー、カラムComp、DAD:Agilent G7115A、210、220、及び220-320nm、PDA:210-320nm、MSD:Agilent LC/MSD G6130B ESI、質量範囲は産物の分子量に依存する:
Apos/neg 100-1000
Bpos/neg 100-1400
;ELSD Alltech 3300ガス流量1.5ml/min、ガスtemp:40℃;カラム:Waters XSelect(商標)C18、30×2.1mm、3.5μm、Temp:40℃、流量:1mL/min、勾配:t0=5%A、t1.6min=98%A、t3min=98%A、ポストタイム:1.3min、溶離液A:アセトニトリル中の0.1%ギ酸、溶離液B:水中の0.1%ギ酸
装置:Waters IClass;Bin.ポンプ:UPIBSM、SM:UPISMFTN、SO;UPCMA、PDA:UPPDATC、210-320nm、SQD:ACQ-SQD2 ESI、pos/neg 800-1500;ELSD:ガス圧40psi、ドリフトチューブtemp:50℃;カラム:Waters XSelect(商標)CSH C18、50×2.1mm、2.5μm Temp:25℃、流量:0.6mL/min、勾配:t0=5%A、t2.0min=98%A、t2.7min=98%A、ポストタイム:0.3min、溶離液A:アセトニトリル、溶離液B:水中の10mM重炭酸アンモニウム(pH=9.5)。
装置:Waters IClass;Bin.ポンプ:UPIBSM、SM:UPISMFTN、SO;UPCMA、PDA:UPPDATC、210-320nm、SQD:ACQ-SQD2 ESI、pos/neg 1500-2500;ELSD:ガス圧40psi、ドリフトチューブtemp:50℃;カラム:Waters XSelect(商標)CSH C18、50×2.1mm、2.5μm Temp:25℃、流量:0.6mL/min、勾配:t0=15%A、t2.0min=60%A、t2.7min=98%A、ポストタイム:0.3min、溶離液A:アセトニトリル、溶離液B:水中の10mM重炭酸アンモニウム(pH=9.5)。
装置:Waters IClass;Bin.ポンプ:UPIBSM、SM:UPISMFTN、SO;UPCMA、PDA:UPPDATC、210-320nm、SQD:ACQ-SQD2 ESI、質量範囲は産物の分子量に依存する:
Apos/neg 1500-2500
Bneg 2000-3000
;ELSD:ガス圧40psi、ドリフトチューブtemp:50℃;カラム:Acquity C18、50×2.1mm、1.7μm Temp:60℃、流量:0.6mL/min、勾配:t0=2%A、t5.0min=50%A、t6.0min=98%A、ポストタイム:1.0min、溶離液A:アセトニトリル、溶離液B:水中の10mM重炭酸アンモニウム(pH=9.5)。
分取MP-LC法1,1
機器の型:Reveleris(商標)prep MPLC;カラム:Waters XSelect(商標) CSH C18(145×25mm、10μ);流量:40mL/min;カラムtemp:室温;溶離液A:水中の10mM重炭酸アンモニウムpH=9.0);溶離液B:99%アセトニトリル+水中の1% 10mM重炭酸アンモニウム;勾配:t0min=5%B、t1min=5%B、t2min=10%B、t17min=50%B、t18min=100%B、t23min=100%B;検出UV:210、225、285nm。
機器の型:Reveleris(商標)prep MPLC;カラム:Phenomenex LUNA C18(3)(150×25mm、10μ);流量:40mL/min;カラムtemp:室温;溶離液A:水中の0.1%(v/v)ギ酸、溶離液B:アセトニトリル中の0.1%(v/v)ギ酸;勾配:t0min=5% B、t1min=5% B、t2min=10% B、t17min=50% B、t18min=100% B、t23min=100%B;検出UV:210、225、285nm。
MS機器の型:Agilent Technologies G6130B四重極;HPLC機器型:Agilent Technologies 1290分取LC;カラム:Waters XSelect(商標) CSH(C18、100×30mm、10μ);流量:25ml/min;カラムtemp:室温;溶離液A:100%アセトニトリル;溶離液B:水中の10mM重炭酸アンモニウムpH=9.0;産物の極性に依存するlin.勾配:
At0=20%A、t2min=20%A、t8.5min=60%A、t10min=100%A、t13min=100%A
Bt0=5%A、t2min=5%A、t8.5min=40%A、t10min=100%A、t13min=100%A
Ct0=10%A、t2min=10%A、t8.5min=50%A、t10min=100%A、t13min=100%A
;検出:DAD (220~320nm);検出:MSD (ESI pos/neg)質量範囲:100~800;DADに基づく画分収集。
MS機器の型:Agilent Technologies G6130B四重極;HPLC機器型:Agilent Technologies 1290分取LC;カラム:Waters XBridge Shield(C18、150×19mm、5μ);流量:25ml/min;カラムtemp:室温;溶離液A:100%アセトニトリル;溶離液B:水中の10mM重炭酸アンモニウムpH=9.0;lin.勾配:t0=5%A、t2.5min=5%A、t11min=40%A、t13min=100%A、t17min=100%A;検出:DAD (220~320nm);検出:MSD (ESI pos/neg)質量範囲:100~800;フラクションコレクションに基づくDAD
フラッシュクロマトグラフィー
Grace Reveleris X2(登録商標)C-815 Flash;溶媒送達系:3ピストンポンプ、オートプライミング、一ランで4つの独立したチャンネル、4つまでの溶媒、溶媒が枯渇したときにラインを自動切り替え;最大ポンプ流量250mL/min;最大圧力50bar(725psi);検出:UV200~400nm、4つまでのUVシグナルの組み合わせ、全UV範囲の走査、ELSD;カラムサイズ:装置上4-330g、ルアー型、オプションホルダーによって750gから3000gまで。
SO1861(121mg、0.065mmol)及びEMCH.TFA(110mg、0.325mmol)に、メタノール(エクストラドライ、3.00mL)及びTFA(0.020mL、0.260mmol)を追加した。反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後に、反応混合物を分取MP-LCに付した1。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(120mg、90%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度96%。
LRMS(m/z):2069[M-1]1-
LC-MSr.t.(min):1.084
デンドロン(-L-SO1861)4合成(図14)
ジ-tert-ブチル(((6-アジドヘキサノイル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート
6-アジドヘキサン酸(0.943g、6.00mmol)、EDCI.HCl(1.21g、6.30mmol)、及びOxymaPure(0.938g、6.60mmol)をDMF(10.0mL)に溶解し、混合物を5分間撹拌した。次に、DMF中のジ-tert-ブチル(アザンジイルビス(エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(1.82g、6.00mmol)の溶液(5.00mL)を追加し、反応混合物を室温で撹拌した。5時間後に、反応混合物を真空において蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。もたらされた溶液を、1N重硫酸カリウム溶液(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)、及びブライン(50mL)によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル-ヘプタン勾配、10:90が100:0まで上昇)により精製して、表題化合物(2.67g、100%)を白色固体として与えた。LC-MSに基づく純度98%。
LRMS(m/z):287/343/465 [M-155/M-99/M+23]1+
LC-MSr.t.(min):2.022A
N,N-ビス(2-アミノエチル)-6-アジドヘキサンアミド二塩酸塩
ジ-tert-ブチル(((6-アジドヘキサノイル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ジカルバメート(2.66g、6.00mmol)に、イソプロパノール中のHCl(5-6 N、20.0mL、110mmol)を追加し、反応混合物を室温で撹拌した。4時間後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、もたらされたクルードな産物をDCM(3×20mL)と同時蒸発させて、クルードな表題産物(1.49g、79%)を白色固体として与えた。
LRMS(m/z):243[M+1]1+
テトラ-tert-ブチル((5S,5S)-((((6-アジドヘキサノイル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(6-オキソヘキサン-6,1,5-トリイル))テトラカルバメート
DMF(30.0mL)及びDIPEA(2.62mL、15.1mmol)中のN,N-ビス(2-アミノエチル)-6-アジドヘキサンアミドジヒドロクロリド(1.19g、3.76mmol)の溶液に、Boc-Lys(Boc)-ONp(3.69g、7.90mmol)を追加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。もたらされた溶液を1N重硫酸カリウム溶液(100mL)及び飽和重炭酸ナトリウム溶液(5×100mL)によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM-メタノール/DCM(1/9v/v)勾配、100:0が0:100まで上昇)により精製して、標題産物(3.07g、91%)をわずかに黄色がかった固体として与えた。LC-MSに基づく純度94%。
LRMS(m/z):800/900/922 [M-99/M+1/M+23]1+
LC-MSr.t.(min):2.172A
4-ニトロフェニル3-(アセチルチオ)プロパノエート
4-ニトロフェニルトリフルオロアセタート(5.17g、22.0mmol)及び3-(アセチルチオ)プロピオン酸(2.96g、20.0mmol)をDCM(50.0mL)に溶解した。次に、DIPEA(6.97mL、40.0mmol)を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。もたらされた溶液を、1N重硫酸カリウム溶液(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5×50mL)、及びブライン(50mL)によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM-メタノール/DCM(1/9v/v)勾配、100:0が0:100まで上昇)により精製して、標題産物(4.90g、91%)をわずかに黄色がかった固体として与えた。LC-MSに基づく純度99%。
LRMS(m/z):292[M+23]1+
LC-MSr.t.(min):1.942A
(S)-2,6-ジアミノ-N-(2-(6-アジド-N-(2-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)エチル)ヘキサンアミド)エチル)ヘキサンアミドテトラヒドロクロリド
テトラ-tert-ブチル((5S,5’S)-((((6-アジドヘキサノイル)アザンジイル)ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(6-オキソヘキサン-6,1,5-トリイル))テトラカルバメート(1.80g、2.00mmol)を、イソプロパノール中のHCl(5-6N、50.0ml、275 mmol)に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、もたらされたクルードな産物をDCM(3×20mL)と同時蒸発させて、クルードな表題産物を白色固体として与えた。
LRMS(m/z):250 [M+2]2+, 500 [M+1]1+
(2S)‐2,6‐ビス[3‐(アセチルスルファニル)プロパンアミド]‐N‐[2‐(6‐アジド‐N‐{2‐[(2S)‐2,6‐ビス[3‐(アセチルスルファニル)プロパンアミド]ヘキサンアミド]エチル}ヘキサンアミド)エチル]ヘキサンアミド
DMF(30mL)及びDIPEA(3.48mL、20.0mmol)中の(S)-2,6-ジアミノ-N-(2-(6-アジド-N-(2-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)エチル)ヘキサンアミド)エチル)ヘキサンアミド)テトラヒドロクロリド(1.29g、2.00mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル3-(アセチルチオ)プロパノエート(2.26g、8.40mmol)を追加し、反応混合物を週末をかけて室温で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をDCM/メタノール(95:5v/v、100mL)に溶解した。もたらされた溶液を、1N重硫酸カリウム溶液(100mL)、1N水酸化ナトリウム溶液(3×100mL)、及びブライン(100mL)によって洗浄し、Na2SO4によって乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM-メタノール/DCM(1/9v/v)勾配、100:0が0:100まで上昇)により精製して、表題産物(1.33g、65%)を白色固体として与えた。LC-MSによって、1つの脱保護されたチオ酢酸基を有する産物に対応するm/z値を有する不純物(15%)が見出された。不純物は、ワークアップ中に又は後に形成された。LC-MSに基づく純度85%。
LRMS(m/z):510 [M+2]2+, 1019/1041 [M+1/M+23]1+
LC-MSr.t.(min):1.862B
N,N’-((9S,19S)-14-(6-アミノヘキサノイル)-1-メルカプト-9-(3-メルカプトプロパンアミド)-3,10,18-トリオキソ-4,11,14,17-テトラアザトリコサン-19,23-ジイル)ビス(3-メルカプトプロパンアミド)ホルマート
骨格2(102mg、0.100mmol)をメタノール(1.00ml)に溶解した。次に、新しく調製した1N水酸化ナトリウム溶液(0.440ml、0.440mmol)を追加し、反応混合物を室温で撹拌した。30min後に、THF中の1.0Mトリメチルホスフィン溶液(0.500ml、0.500mmol)を追加し、もたらされた混合物を室温で撹拌した。30min後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、メタノール(2×10mL)と同時蒸発させた。残渣をメタノール/水の混合物(9:1v/v、1.00mL)に溶解し、もたらされた溶液を分取MP-LC2に付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(75.6mg、87%)を無色のネバネバした油として与えた。LC-MSに基づく純度96%。
LRMS(m/z):513 [M+2]2+, 825 [M+1]1+
LC-MSr.t.(min):1.422A
デンドロン(-L-SO1861)4-アミン
N,N’-((9S,19S)-14-(6-アミノヘキサノイル)-1-メルカプト-9-(3-メルカプトプロパンアミド)-3,10,18-トリオキソ-4,11,14,17-テトラアザトリコサン-19,23-ジイル)ビス(3-メルカプトプロパンアミド)ホルマート(2.73mg、3.13μmol)を、20mM NH4HCO3の0.5mMTCEP/アセトニトリルとの混合物(3:1v/v、3.00mL)に溶解した。次に、SO1861-EMCH(29.2mg、0.014mmol)を追加し、反応混合物を室温で撹拌した。1.5時間後に、反応混合物を分取LC-MS3Bに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(12.3mg、43%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度97%。
LRMS(m/z):1517[M-6]6-,1821[M-5]5-,2276[M-4]4-
LC-MSr.t.(min):4.395A
デンドロン(-L-SO1861)4-アジド
デンドロン(SO1861)4-アミン(6.81mg、0.748μmol)及び2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オアート(2.90mg、7.48μmol)をDMF(1.00mL)に溶解した。次に、DIPEA(1.302μL、7.48μmol)を追加し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。2時間後に、反応混合物を分取LC-MS3Cに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(5.86mg、84%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度90%。
LRMS(m/z):2344[M-4]4-
LC-MSr.t.(min):4.785B
デンドロン(-L-SO1861)4-マレイミド1
デンドロン(SO1861)4-アミン(8.12mg、0.891μmol)及び2,5-ジオキソピロリジン-1-イル1-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オアート(3.94mg、8.91μmol)を、DMF(1.00mL)に溶解した。次に、DIPEA(1.55μL、8.91μmol)を追加し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。3時間後に、反応混合物を分取LC-MS3Cに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(6.76mg、80%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度66%。
LRMS(m/z):2358[M-4]4-
LC-MSr.t.(min):2.136C
デンドロン(-L-SO1861)4-マレイミド2
骨格2(5.10mg、5.00μmol)をメタノール(100μL)に溶解した。次に、新しく調製した1N水酸化ナトリウム溶液(22.0μL、22.0μmol)を追加し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、THF中の1.0Mトリメチルホスフィン溶液(25.0μL、25.0μmol)を追加し、もたらされた混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、メタノール(2×5mL)と同時蒸発させた。もたらされた残渣を、0.5mM TCEP/アセトニトリルとの20mM NH4HCO3の混合物(3:1v/v、3.242mL)に溶解した。この溶液から、直接的に、1000μLをSO1861-EMCH(14.4mg、6.94μmol、骨格と比較して4.5当量)に追加し、混合物を1min振盪し、室温で静置した。10min後に、反応混合物を一晩凍結乾燥した。もたらされた残渣に、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル3-(2-(2-(3-(2,5-ジオキソ-2h-ピロル-1(5h)-イル)プロパンアミド)エトキシ)エトキシ)プロパノエート(5.84mg、0.014mmol)及びDMF(1.00mL)を追加した。次に、DIPEA(2.39μL、0.014mmol)を追加し、懸濁液を1min振盪し、室温で静置した。2時間後に、反応混合物を分取LC-MS3Cに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(10.9mg、85%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度80%。
LRMS(m/z):2354[M-4]4-
LC-MSr.t.(min):4.165B
デンドロン(-L-SO1861)8合成(図15)
tert‐ブチルN‐[(1S)‐1‐{[(1S)‐1‐{[2‐(6‐アジド‐N‐{2‐[(2S)‐2,6‐ビス[(2S)‐2,6‐ビス({[(tert‐
ブトキシ)カルボニル]アミノ})ヘキサンアミド]ヘキサンアミド]エチル}ヘキサンアミド)エチル]カルバモイル}‐5‐[(2S)‐2,6‐ビス({[(tert‐ブトキシ)カルボニル]アミノ})ヘキサンアミド]ペンチル]カルバモイル}‐5‐{[(tert‐ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル]カルバメート
(S)-2-6-ジアミノ-N-(2-(6-アジド-N-(2-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)エチル)ヘキサンアミド)エチル)ヘキサンアミドテトラヒドロクロリド(964mg、1.50mmol)を、DMF(25.0mL)及びトリエチルアミン(2.08mL、15.0mmol)に溶解した。次に、Boc-Lys(Boc)-ONp(3.36g、7.18mmol)を追加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(DCM-メタノール/DCM(1/9v/v)勾配、100:0が0:100まで上昇)により精製して、表題産物(2.71g、100%)を白色固体として与えた。LC-MSに基づく純度97%。
LRMS(m/z):807[M-198]2+
LC-MSr.t.(min):2.352B
(2S,2’S)-N,N’-((5S,15S,22S)-22,26-ジアミノ-10-(6-アジドヘキサノイル)-15-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)-6,14,21-トリオキソ-7,10,13,20-テトラアザヘキサコサン-1,5-ジイル)ビス(2,6-ジアミノヘキサンアミド)オクタヒドロクロリド
中間体1(2.71g、1.50mmol)を、イソプロパノール中のHCl(5-6N、25.0ml、138mmol)に溶解し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空中で蒸発させ、もたらされたクルードな産物をDCM(3×20mL)と同時蒸発させて、クルードな表題産物を白色固体として与えた。
LRMS(m/z):203/254[M-200/M+4]4+,338[M+3]3+, 507[M+2]2+, 1012[M+1]1+
(2S)‐2,6‐ビス[3‐(アセチルスルファニル)プロパンアミド]‐N‐[(1S)‐1‐{[2‐(6‐アジド‐N‐{2‐[(2S)‐2,6‐ビス[(2S)‐2,6‐ビス[3‐(アセチルスルファニル)プロパンアミド]ヘキサンアミド]ヘキサンアミド]エチル}ヘキサンアミド)エチル]カルバモイル}‐5‐[(2S)‐2,6‐ビス[3‐(アセチルスルファニル)プロパンアミド]ヘキサンアミド]ペンチル]ヘキサンアミド
(2S,2’S)-N,N’-((5S,15S,22S)-22,26-ジアミノ-10-(6-アジドヘキサノイル)-15-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)-6,14,21-トリオキソ-7,10,13,20-テトラアザヘキサコサン-1,5-ジイル)ビス(2,6-ジアミノヘキサンアミド)オクタヒドロクロリド(300mg、0.230mmol)に、DMF(20.0mL)、トリエチルアミン(320μl、2.30mmol)、及び4-ニトロフェニル3-(アセチルチオ)プロパノエート(595mg、2.21mmol)を追加した。もたらされた懸濁液を60℃で30minソニケーションし、室温で一晩撹拌させた。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を、最初にフラッシュクロマトグラフィー(DCM-メタノール/DCM(1/9v/v)勾配、100:0が0:100まで上昇)を行うこと、次に分取MP-LC2によって精製して、表題産物(70mg、15%)を白色固体として与えた。LC-MSに基づく純度100%。
LRMS(m/z):685[M+3]3+
LC-MSr.t.(min):1.912A
(2S)‐N‐[(1S)‐1‐{[2‐(6‐アミノ‐N‐{2‐[(2S)‐2,6‐ビス[(2S)‐2,6‐ビス(3‐スルファニルプロパンアミド)ヘキサンアミド]ヘキサンアミド]エチル}ヘキサンアミド)エチル]カルバモイル}‐5‐[(2S)‐2,6‐ビス(3‐スルファニルプロパンアミド)ヘキサンアミド]ペンチル]‐2,6‐ビス(3‐スルファニルプロパンアミド)ヘキサンアミドホルマート
骨格4(10.0mg、4.87μmol)をメタノール(200μL)に溶解した。次に、新しく調製した1N水酸化ナトリウム溶液(42.9μL、0.043mmol)を追加し、もたらされた混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、THF中の1.0Mトリメチルホスフィン溶液(24.4μL、0.024mmol)を追加し、もたらされた混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、反応混合物を水(1mL)で希釈し、直接的に分取MP-LC2に付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(4.02mg、48%)を白色の綿毛状の固体として与えた。
LRMS(m/z):564[M+3]3+, 846[M+2]2+
LC-MSr.t.(min):1.542C
デンドロン(-L-SO1861)8-アミン
骨格5(0.52mg、0.299μmol)及びSO1861-EMCH(29.2mg、0.014mmol)を、0.5mM TCEP/アセトニトリルとの20mM NH4HCO3の混合物(3:1v/v、1.00mL)に溶解し、もたらされた混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、TCEP(0.30mg、1.05μmol)を追加し、反応混合物を1min振盪した。次に、混合物を、直接的に分取LC-MS3Bに付した。産物に対応する画分を、直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(2.17mg、40%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度97%。
LRMS(m/z):2282[M-8]8-,2607[M-7]7-
LC-MSr.t.(min):4.415A
ベンジルビス(2-((S)-2,6-ビス(3-メルカプトプロパンアミド)ヘキサンアミド)エチル)カルバメート(1.69mg、2.00μmol)及びN-エチルマレイミド(1.05mg、8.40μmol)に、20mM NH4HCO3/アセトニトリル(3:1v/v、2.00mL)の混合物を追加し、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後に、反応混合物を一晩凍結乾燥した。もたらされた残渣を、分取LC-MS3Aを用いて精製して、表題化合物(1.53mg、57%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度98%。
LRMS(m/z):1346[M+1]1+
LC-MSr.t.(min):1.433A
SO1861-三官能性リンカー-BNAオリゴ合成、及び腫瘍サンプル遺伝子サイレンシング分析(図16)
材料及び方法
三官能性リンカー
三官能性リンカー(DBCO、TCO、マレイミド)をBio-Synthesis Inc.(ルイスビル、テキサス)に注文した。
HSP27BNAオリゴ
HSP27BNA(-チオール)オリゴ(配列5’-GGCacagccagtgGCG-3’)(Zhang et al.,2011)を、Bio-synthesis Inc.(ルイスビル、テキサス)に注文した。
SO1861-アジド
SO1861 60mg、0.032mmol))及び1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ヒドラジド(39.3mg、0.129mmol)に、メタノール(エクストラドライ、1.00mL)及びTFA(9.86μl、0.129mmol)を追加し、反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。2時間後に、反応混合物を分取MP-LC1に付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(58.4mg、84%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度100%。
LRMS(m/z):2150[M-1]1-
LC-MSr.t.(min):1.103B
SO1861-三官能性リンカー
SO1861-アジド(45mg、0.021mmol)及び三官能性リンカー(26.5mg、0.022mmol)をDMF(2.50mL)に溶解し、もたらされた混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、反応混合物を分取LC-MS3Cに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(58.4mg、84%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度89%。
LRMS(m/z):1677[M-2]2-
LC-MSr.t.(min):2.546A
(E)-1-(4-((2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル)ヘキサノイル)ヒドラジンイリデン)メチル)ベンズアミド)-N-(4-(6-メチル-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
1-(4-ホルミルベンズアミド)-N-(4-(6-メチル-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(28.0mg、0.048mmol)及びEMCH.TFA(24.5mg、0.072mmol)に、メタノール(エクストラドライ、2.00mL)及びTFA(11.1μL、0.145mmol)を追加し、反応混合物を50℃で撹拌した。30min後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、もたらされた残渣をMP-LC1により精製した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(33.4mg、88%)を鮮紫色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度92%。
LRMS(m/z):394[M+2]2+,789[M+1]1+
LC-MSr.t.(min):1.287A
メチルテトラジン-BNAオリゴ
HSP27 BNAオリゴジスルフィド(70.0mg、0.012mmol)を20mM NH4HCO3(20.0mL)に溶解した。次に、TCEP(14.3mg、0.050mmol)を追加し、反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。反応混合物を、3000Daの分子量カットオフを有する遠心フィルター(5000×g、30min)を用いることによって濾過した。次に、2.5mM TCEPを有する20mM NH4HCO3の溶液(20.0mL)を残渣溶液に追加し、もたらされた混合物を上に記載されている同じ条件下で再び濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3(30.0mL)によって希釈し、もたらされた混合物を、アセトニトリル(10.0mL)中の(E)-1-(4-((2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル)ヘキサノイル)ヒドラジンイリデン)メチル)ベンズアミド)-N-(4-(6-メチル-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(14.8mg、18.8μmol)の溶液に追加した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、反応混合物を凍結し、週末をかけて凍結乾燥して、クルードな表題産物をピンク色の綿毛状の固体として与えた。クルードな産物に20mM NH4HCO3溶液(20.0mL)を追加し、もたらされた懸濁液を0.45μmシリンジフィルターで濾過した。濾液を、上に記載されている同じ条件によって遠心フィルターを用いて濾過した。次に、再び、20mM NH4HCO3の溶液(20.0mL)を残渣溶液に追加し、もたらされた混合物を、上に記載されている同じ条件によって遠心フィルターを用いて再び濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3(20.0mL)で希釈し、もたらされた混合物を一晩凍結乾燥して、表題産物(90.0mg、115%)をピンク色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度91%。
LRMS(m/z):1631[M-4]4-,2174[M-3]3-
LC-MSr.t.(min):0.737B
SO1861-三官能性リンカー-BNAオリゴ
メチルテトラジン-BNAオリゴ(90.0mg、0.014mmol)及びSO1861-三官能性リンカー(48.6mg、0.014mmol)を、水/アセトニトリル(4:1v/v、12.0mL)の混合物に溶解した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。15min後に、混合物を分取LC-MS4Aに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(82.0mg、60%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度92%(両方のm/z値が表題化合物に対応する、2つのピーク)。
LRMS(m/z):1641[M-6]6-,1970[M-5]5-
LC-MSr.t.(min):3.24及び3.406B
SO1861-アジド
SO1861 60mg、0.032mmol))及び1-アジド-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-ヒドラジド(39.3mg、0.129mmol)に、メタノール(エクストラドライ、1.00mL)及びTFA(9.86μl、0.129mmol)を追加し、反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。2時間後に、反応混合物を分取MP-LC1に付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(58.4mg、84%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度100%。
LRMS(m/z):2150[M-1]1-
LC-MSr.t.(min):1.103B
SO1861-三官能性リンカー
SO1861-アジド(45mg、0.021mmol)及び三官能性リンカー(26.5mg、0.022mmol)をDMF(2.50mL)に溶解し、もたらされた混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、反応混合物を分取LC-MS3Cに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(58.4mg、84%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度89%。
LRMS(m/z):1677[M-2]2-
LC-MSr.t.(min):2.546A
(E)-1-(4-((2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル)ヘキサノイル)ヒドラジンイリデン)メチル)ベンズアミド)-N-(4-(6-メチル-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド
1-(4-ホルミルベンズアミド)-N-(4-(6-メチル-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(28.0mg、0.048mmol)及びEMCH.TFA(24.5mg、0.072mmol)に、メタノール(エクストラドライ、2.00mL)及びTFA(11.1μL、0.145mmol)を追加し、反応混合物を50℃で撹拌した。30min後に、反応混合物を真空中で蒸発させ、もたらされた残渣をMP-LC1により精製した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(33.4mg、88%)を鮮紫色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度92%。
LRMS(m/z):394[M+2]2+,789[M+1]1+
LC-MSr.t.(min):1.287A
メチルテトラジン-BNAオリゴ
HSP27 BNAオリゴジスルフィド(70.0mg、0.012mmol)を20mM NH4HCO3(20.0mL)に溶解した。次に、TCEP(14.3mg、0.050mmol)を追加し、反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。反応混合物を、3000Daの分子量カットオフを有する遠心フィルター(5000×g、30min)を用いることによって濾過した。次に、2.5mM TCEPを有する20mM NH4HCO3の溶液(20.0mL)を残渣溶液に追加し、もたらされた混合物を上に記載されている同じ条件下で再び濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3(30.0mL)によって希釈し、もたらされた混合物を、アセトニトリル(10.0mL)中の(E)-1-(4-((2-(6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロル-1-イル)ヘキサノイル)ヒドラジンイリデン)メチル)ベンズアミド)-N-(4-(6-メチル-1,2,4,5-テトラジン-3-イル)ベンジル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(14.8mg、18.8μmol)の溶液に追加した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。30min後に、反応混合物を凍結し、週末をかけて凍結乾燥して、クルードな表題産物をピンク色の綿毛状の固体として与えた。クルードな産物に20mM NH4HCO3溶液(20.0mL)を追加し、もたらされた懸濁液を0.45μmシリンジフィルターで濾過した。濾液を、上に記載されている同じ条件によって遠心フィルターを用いて濾過した。次に、再び、20mM NH4HCO3の溶液(20.0mL)を残渣溶液に追加し、もたらされた混合物を、上に記載されている同じ条件によって遠心フィルターを用いて再び濾過した。残渣溶液を20mM NH4HCO3(20.0mL)で希釈し、もたらされた混合物を一晩凍結乾燥して、表題産物(90.0mg、115%)をピンク色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度91%。
LRMS(m/z):1631[M-4]4-,2174[M-3]3-
LC-MSr.t.(min):0.737B
SO1861-三官能性リンカー-BNAオリゴ
メチルテトラジン-BNAオリゴ(90.0mg、0.014mmol)及びSO1861-三官能性リンカー(48.6mg、0.014mmol)を、水/アセトニトリル(4:1v/v、12.0mL)の混合物に溶解した。反応混合物を1min振盪し、室温で静置した。15min後に、混合物を分取LC-MS4Aに付した。産物に対応する画分を直ちに一緒にプールし、凍結し、一晩凍結乾燥して、表題化合物(82.0mg、60%)を白色の綿毛状の固体として与えた。LC-MSに基づく純度92%(両方のm/z値が表題化合物に対応する、2つのピーク)。
LRMS(m/z):1641 [M-6]6-, 1970 [M-5]5-
LC-MSr.t.(min):3.24及び3.406B
トータルRNAを、製造者の説明書に従ってTriZol(Thermo Fisher)を用いて腫瘍から単離した。単離されたRNAを、ヌクレアーゼ不含水(NFW)に再懸濁した。RNAサンプルをゲル上でそれらのRNAインテグリティについてチェックした。cDNAを調製するために、最初に、100ngのトータルRNAを、NFW中に12.5μlの最終体積でランダムヘキサマー(Qiagen;最終濃度2μM)と混合し、70℃で5min変性し、直ちに氷冷した。次に、4μlの5×RT緩衝液(Promega)、0.4μlの25mM dNTP(Promega)、1μlの200U/μL MMLV RT酵素(Promega)、0.5μLの40U/μl RNAse阻害剤(Promega)、及び1.6μL NFWからなる7.5μlのcDNA合成ミックスを追加した。次のcDNA合成プロトコールを用いた:1)10分25℃、2)60分37℃、3)5分85℃、4)無限4℃。
単一のqPCR反応には、次のミックスを調製した:1μLのcDNA、0.05μLのフォワードプライマー(250μM)、0.05μLのリバースプライマー(250μM)、8.9μlのLNFW、10μlのSYBR Green(Bio-Rad)。次のqPCRプロトコールを用いた:1サイクル:5分95℃、40サイクル:15s 95℃ + 30s 60℃。
抗体-(SO1861-L-三官能性リンカー-L-HSP27)(Cys)
抗体-デンドロン
抗体-サポリン
T-DM1
材料及び方法
トラスツズマブ(Tras、ハーセプチン(登録商標)、Roche)、セツキシマブ(Cet、アービタックス(登録商標)、Merck KGaA)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド(TCEP、98%、Sigma-Aldrich)、5,5’-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)(DTNB、エルマン試薬、99%、Sigma-Aldrich)、Zeba(商標)スピン脱塩カラム(2mL、Thermo-Fisher)、NuPAGE(商標)4-12% Bis-Trisプロテインゲル(Thermo-Fisher)、NuPAGE(商標)MES SDS泳動緩衝液(Thermo-Fisher)、Novex(商標)Sharp染色済みタンパク質標準(Thermo-Fisher)、PageBlue(商標)タンパク質染色溶液(Thermo-Fisher)、Pierce(商標)BCAタンパク質アッセイキット(Thermo-Fisher)、N-エチルマレイミド(NEM、98%、Sigma-Aldrich)、1,4-ジチオスレイトール(DTT、98%、Sigma-Aldrich)、セファデックスG25(GE Healthcare)、イソプロピルアルコール(IPA、99.6%、VWR)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris、99%、Sigma-Aldrich)、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(トリス・HCL、Sigma-Aldrich)、L-ヒスチジン(99%、Sigma-Aldrich)、D-(+)-トレハロース脱水物(99%、Sigma-Aldrich)、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(TWEEN 20、Sigma-Aldrich)、DPBSダルベッコリン酸緩衝食塩水(Thermo-Fisher)、グアニジン塩酸塩(99%、Sigma-Aldrich)、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物(EDTA-Na2、99%、Sigma-Aldrich)、無菌フィルター0.2μm(Sartorius)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC、Thermo-Fisher)、ジアンチン-Cys(Dia-Cys。単一のC末端システイン官能基を有するジアンチン変異体、Proteogenix)、Vivaspin T4及びT15濃縮器(Sartorius)、Superdex 200PG(GE Healthcare)、テトラ(エチレングリコール)スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオナート(PEG4-SPDP、Thermo-Fisher)、HSP27オリゴヌクレオチド(Biosynthesis)。
UV-Vis
吸光度測定は、Perkin Elmer Lambda 25 UV-Visによって又はThermo NanoDrop ND-2000分光光度計によって、200~750nmのスペクトル範囲で行った。
トラスツズマブ OD280=1.5 (mg/ml)-1 cm-1
セツキシマブ OD280=1.4 (mg/ml)-1 cm-1
HSP27オリゴヌクレオチド OD260=153,000 M-1 cm-1;Rz260:280=1.819
Dia-Cys OD280=0.57 (mg/ml)-1 cm-1
PEG4-SPDP (PDT) OD343=8,080 M-1 cm-1
SAMSA-フルオレセイン OD495=64,500 M-1 cm-1;Rz280:495=0.232
エルマン(TNB) OD412=14,150 M-1 cm-1
サイズ排除クロマトグラフィー
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を、AKTA精製装置によって行った。サンプルを、Biosep SEC-S3000カラム又はセファデックスG50Mカラム(10×40cm)どちらかを用いたSECによって分析した。TBS/イソプロピルアルコール溶液(85:15 v/v)で溶出した。サンプル純度は、トレースのアグリゲートピークに対して抗体サンプルピークの積分により決定した。
抗体-デンドロン(-L-SO1861)4(Cys及びLys)
DAR4によるトラスツズマブ-(L-d(SO1861)4)4及びセツキシマブ-(L-d(SO1861)4)4合成(FBR706 STB22/9-10)
トラスツズマブ及びセツキシマブは以降では「Ab」と言われる。Abを、不安定な(L)テトラ(エチレングリコール)スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(PEG4-SPDP)リンカーを介して、樹状SO1861-EMCH(d(SO1861)4-EMCH)にコンジュゲート化した。セツキシマブ-L-(d(SO1861)4)4についての手続きを例示的に記載する:
セツキシマブをDPBS pH7.5緩衝液中で脱塩し、それから2.50mg/mlに正規化した。Abのアリコート(9.19mg、61nmol)に、新しく調製したPEG4-SPDP溶液のアリコート(5.0mg/ml、6.70モル当量、411nmol)を追加し、混合物を手短にボルテックスし、それからローラー混合によって20℃で60分間インキュベーションした。インキュベーション後に、反応をグリシン(20mg/ml、7.7μl)の追加によってクエンチし、それから、SPDP部分をTCEP(5.0mg/ml、SPDP当たり4.0モル当量、1.64μmol)の追加によってインサイチュ還元した。この混合物を、ローラー混合によって20℃で15分間ローラー混合した。もたらされたAb-SHを、zebaスピン脱塩カラムを用いたTBS pH7.5へのゲル濾過により精製した。Ab-SHを、UV-vis分析及びエルマンアッセイによってキャラクタリゼーションした(SH対Ab比=5.4)。バルクAb-SH(7.41mg、1.93mg/ml、49nmol)に、DMSO中の新しく調製したd(SO1861)4-EMCH溶液のアリコートを追加し(10mg/ml、Ab当たり8.0モル当量、0.4μmol、3.16mg、0.32ml)、混合物を手短にボルテックスし、それから20℃で一晩インキュベーションした。コンジュゲート化反応以外に、脱塩されたAb-SHの2つのアリコート(0.25mg、1.67nmol)をコンジュゲート化の前に取り分け、それぞれ正及び負の対照として、NEM(Ab当たり8.0モル当量、13.3 nmol、6.7μlの0.25mg/ml溶液)又はTBS pH7.5緩衝液(6.7μl)と20℃で一晩反応させ。(NEMの追加前に)18時間のインキュベーション後に、クルードなコンジュゲート混合物を手短に遠心し、100μlアリコートをUV-visによる分析のために取り出し、正及び負の対照と並べてエルマンアッセイによりキャラクタリゼーションして、d(SO1861)4の組み込みを得た。バルクAb-d(SO1861)4混合物に、新しく調製したNEM溶液のアリコート(2.5mg/ml、5.0モル当量、0.25μmol)を追加し、混合物を、DPBS pH7.5で溶出する1.6×30cmセファデックスG50カラムにより精製して、精製されたセツキシマブ-(L-d(SO1861)4)4コンジュゲートを与えた。産物を0.2μmに濾過して清澄化し、それから、vivaspin T15濃縮器を用いてca.3mg/mlに注意深く濃縮して(3,000g、5分インターバル、5℃)、最終的なセツキシマブ-(L-d(SO1861)4)4コンジュゲートを与えた。収量:4.41mg、48%(1.64mg/ml)。d(SO1861)4対Ab比=4.4(表B2を見よ)。
DAR4によるトラスツズマブ-(L-HSP27)4、セツキシマブ-(L-HSP27)4、PEG4-SPDP、及びDAR2によるPEG4-SPDPを介したセツキシマブ-(L-HSP27)2合成
トラスツズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ-L-SO1861、セツキシマブ-L-SO1861は以降では「Ab」と言われる。Abを、不安定な(L)テトラ(エチレングリコール)スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(PEG4-SPDP)リンカーを介してHSP27にコンジュゲート化した。
トラスツズマブ-(L-SO1861)4(1.3mg、8.7nmol、2.50mg/ml)を、DMSO中の新しく調製したPEG4-SPDP溶液のアリコート(1mg/ml)(9.26モル当量、80.3nmol、45μmol)と、ローラー混合によって20℃で60分間反応させた。その後に、反応をグリシン(TBS pH7.5中の2mg/mlの新しく調製した溶液の15.1μl)でクエンチし、それから、TBS pH7.5で溶出するzeba脱塩カラムによって脱塩した。もたらされたTras-(L-SO1861)-(L-PEG4-SPDP)のアリコートを取り出し、UV-Vis分析によって試験した。SPDP組み込みを、ピリジル-2-チオン(PDT)を遊離させるためのTCEPを用いて、及び343nmでのUV-vis分析によって、決定した(SPDP対Ab比:4)。残りのTras-(L-SO1861)-(L-PEG4-SPDP)を、新しく調製したHSP27オリゴヌクレオチド(オリゴ-SH)のアリコート(8モル当量、54.8nmol、0.32mg、1.24mg/ml)と反応させ、ローラー混合によって一晩20℃でインキュベーションした。17時間後に、コンジュゲートをUV-vis分析によって分析して、343nmでのピリジル-2-チオン(PDT)の放出量によってHSP27の組み込みを確かめた。クルードなコンジュゲートを、DPBS pH7.5で溶出する1.6×33cmセファデックスG50カラムを用いて精製した。もたらされたトラスツズマブ-(L-SO1861)4-(L-HSP27)4は単一画分として得た。収量:0.47mg、45%(0.49mg/ml)、HSP27対Ab比=3.5(表B3を見よ)。
材料及び方法
我々の現行の研究において、我々は、シッフ塩基(イミン)を介したサポニン結合のための4つの分子アームとクリックケミストリーのための1つのアームとからなるモデル骨格を検討した。ポリマー構造(図19)は第1世代(すなわち、繰り返される分岐サイクル数)の五価のポリエチレングリコールに基づくデンドリマーである。これはIris Biotech GmbH(マルクトレドヴィッツ、ドイツ)から購入した。サポニン(この例ではSA1641)を、Merck(ダルムシュタット、ドイツ)から得られたサポニナム・アルブムと呼ばれるGypsophila種からのサポニンの複合的な生抽出液から精製した。粉末状の生の抽出物(2.5g)を、水(100mL)中において水酸化ナトリウム(0.2g)によって加水分解した。溶液を40℃で20h撹拌し、それから、pH5.0に達するまで氷酢酸を足した。タンニンを除去するために、溶液を分液漏斗中で30mLのブタノールと共に振盪した。水相を再取得し、ブタノール抽出を2回繰り返した。ブタノール相に無水硫酸ナトリウムを足し、濾過し、プールした。ブタノールを蒸発させ、残りのサポニン粉末を20%メタノール中に最終濃度30mg/mLで溶かした。短いソニケーション後に、異なるサポニンを高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離した。チューブ(カラム排除)を、1.5mL/minの流量の温水(40℃)によって、それから、Eurospher RP-C18カラム(5μm、250×8mm)を包含してイソプロパノール(100%)によってリンスした。サポニンをカラムにかけ、メタノール勾配によって溶出した(0.01%トリフルオロ酢酸を足した水中において1.5mL/minで30min以内の20%メタノールから70%メタノール、次にさらに60minの70%メタノール)(Sama et al, 2018)。画分のアリコートを、エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)によってそれらのSA1641含量について分析した。純粋なSA1641を含有する画分をプールし、メタノールを蒸発させた。水溶液を、ドライアイスの使用によって回転丸底フラスコ中で薄膜として凍結した。-80℃での16hの保存後に、サンプルを凍結乾燥した。本発明で定められる骨格を産生するために、ポリマー構造(0.2mM)及びSA1641(3.2mM)を水(およそpH8)に溶解し、等体積を混合し、26℃で24h振盪した。それから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3;0.1M)を、SA1641を参照して4倍モル過剰で追加し、サンプルをさらに24hインキュベーションした。それから、構造を超高速高分離液体クロマトグラフィー(UPLC)/ESI-MSにより検証した。サンプルをRP-C4カラムにかけ、メタノール勾配によって溶出した(0.01%トリフルオロ酢酸を足した水中において15min以内の25%メタノールから80%メタノール、次にさらに10minの80%メタノール)。Waters CorporationからのLC-飛行時間型(LC-TOF)質量分析計を用いて、エレクトロスプレーイオン化による精密質量測定のために特に設計されたイオン源であるLockSpray(商標)の使用によって、画分を分析した。
図20の挿入図は、同位体パターン計算機enviPat Web 2.0による計算から得られた理論的に予想される質量スペクトルを示す。パターンは、分子の電荷及び同位体の天然の存在率を考える。これは、1つよりも多いピークが単一の物質について予想される理由である。UPLC/ESI-MSにより得られた実験データ(図20)は、予測された同じ強度で、m/z 758~760においてほぼ厳密に同じピークを示し、それゆえに、ポリマー構造への首尾良いSA1641カップリングを証明した。
材料及び方法
原薬の例として、我々は、標的化された毒素のジアンチン-上皮成長因子(ジアンチン-EGF)を用いた。プラスミドのHis-ジアンチン-EGF-pET11d(Weng et al, 2009)(100ng)を、20μLのEscherichia coli Rosetta(商標)2(DE3)pLysSコンピテントセル(Novagen、サンディエゴ、CA、USA)に追加した。細胞を、熱ショックによってトランスフォーメーションした(氷上で30min、42℃で90s、氷上で1min)。その後に、300μLの溶原培地(LB)を追加し、懸濁液を200rpmで振盪しながら37℃で1hインキュベーションした。50μg/mLアンピシリンを有する予熱した溶原培地寒天プレートに、100μlの細菌懸濁液を接種し、プレートを37℃で一晩インキュベーションした。50μg/mLアンピシリン有する溶原培地(3mL)に、プレートからのコロニーを接種し、細菌を37℃かつ200rpmで8hインキュベーションした。懸濁液(50μL)を、50μg/mLアンピシリンを有する500mLの溶原培地に追加し、37℃かつ200rpmで一晩インキュベーションした。続いて、体積を2.0Lにスケールアップし、0.9という波長600nmの光学密度に達するまで、細菌を同じ条件下で成長させた。その後に、タンパク質発現を、1mMの最終濃度でのイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)の追加によって誘導した。タンパク質発現は37℃かつ200rpmで3h続いた。最終的に、細菌懸濁液を5,000gかつ4℃で5min遠心し、20mLのPBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、8.1mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4)に再懸濁し、使用まで20℃で保存した。精製のために、細菌懸濁液を融解し、ソニケーションによりリシスした。ライセートを遠心し(15,800g、4℃、30分)、イミダゾールを最終濃度20mMで追加した。上清を、20mMイミダゾールの存在下で、4℃で30minに渡って、連続振盪下において、2mLのNi-ニトリロ三酢酸アガロースとインキュベーションした。続いて、材料を20mLカラムに注加し、10mL洗浄緩衝液(50mM NaH2PO4、300mM NaCl、20mMイミダゾール)で3回洗浄し、ジアンチン-EGFを、洗浄緩衝液中の10mLずつの増大して行く濃度のイミダゾール(31、65、125、及び250mM)によって溶出した。溶出液画分(2mL)を、2.0LのPBSに対して4℃で一晩透析した。脱塩されたジアンチン-EGFを、Amicon(登録商標)Ultra-15(10kDa)によって濃縮し、タンパク質濃度を定量した。
例のポリマー構造、五量体デンドリマー(ペントリマー)は、SA1641の不在下でも存在下でも、標的細胞に対するいずれかの細胞毒性効果を有さない(図21、カラム2及び3)。骨格の不在下では、標的化された毒素(ジアンチン-EGF)は、0.1nMの濃度において最大毒性の半分を示す(カラム4)。SA1641の存在下では、同じ濃度は全ての細胞の死をもたらし、エンドソーム脱出の向上因子として作用するSA1641の一般的能力を指示している(カラム5)。ポリマー構造の存在は、SA1641の存在下でも不在下でも、ジアンチン-EGFの毒性に影響せず(カラム6及び7)、骨格がジアンチン-EGFの毒性に影響しないということを指示している。クリックケミストリーによってモデルポリマー構造をジアンチン-EGFという例の原薬にカップリングするためには、物質は前にはアルキン基とカップリングされなければならなかった。原薬の製造業者は、物質の活性が影響されないままである彼の選んだ位置において、合成中にクリック位置を物質に直接的に導入し得る。アルキン修飾された原薬をポリマー構造とクリックしたときに、活性の追加の損失はなく、ポリマー構造そのものは毒性ではないということを指示した。
材料
次の化学物質を購入のまま用いた:メタノール(MeOH、LiChrosolv、Merck)、N-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジド(EMCH、95%、TCI Chemicals)、トリフルオロ酢酸(TFA、99.8%、Carl Roth)、2-メルカプトエタノール(98%、Sigma-Aldrich)、ポリ(アミドアミン)(PAMAMデンドリマー、エチレンジアミンコア、5.0世代溶液、Sigma-Aldrich)、シアニン3カルボン酸(Cy3-COOH、95%、Lumiprobe)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド(HATU、97%、Sigma-Aldrich)、ウシ血清アルブミン画分V(BSA、Carl Roth)、ジメチルスルホキシド(DMSO、99%、Carl Roth)、2-イミノチオランヒドロクロリド(98%、Sigma-Aldrich)、ローダミンb(RhodB、95%、Merck)、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(PBS、Gibco)、塩酸(HCl、37%、Merck)、NHS-PEG13-DBCO(Click Chemistry Tools)、Alexa Fluor(商標)488 5-TFP(Thermo-Fischer)、アジド-PEG3-SS-NHS(Conju-Probe)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3、95%、Sigma-Aldrich)、過硫酸アンモニウム(APS、98%、Sigma-Aldrich)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA、99%、Sigma-Aldrich)、カスタムペプチドSESDDAMFCDAMDESDSK(95%、PeptideSynthetics)、アジド-dPEG12-NHS(95%、Quanta Biodesign)、PFd-G4-アジド-NH-BOCデンドロン(G4-デンドロン、95%、Polymer Factory)、シアニン5-DBCO(Cy5-DBCO、95%、Lumiprobe)、クロロホルム(CHCl3、99.5%、Sigma)、Amicon Ultra 0.5mL遠心フィルター(3kDa MWCO、Sigma)、mPEG-SCM(mPEG2k-NHS、95.6%、Creative PEG Works)、Amicon Ultra 15mL遠心フィルター(10kDa MWCO、Sigma)。
MALDI-TOF-MS
MALDI-TOFスペクトルはMALDI質量分析計(Bruker Ultrafex III)で記録した。典型的には、ナノモルからマイクロモル範囲でMilliQ水に溶解したサンプルを、液滴乾燥法によって、アセトニトリル(MADLI-TOF-MS試験済み、Sigma)/0.1% TFA(7:3v/v)に溶解したマトリックスとしてsuper-DHB(99%、Fluka)又はシナピン酸(SA、99%、Sigma-Aldrich)どちらかを用いて、ターゲット(MTP384ターゲットプレート研磨済みスチールTF、Bruker Daltons)上にスポットした。PepMix(ペプチド較正標準、Bruker Daltons)又はProteMass(タンパク質較正標準、Sigma-Aldrich)が較正標準としての用をなした。RPモードはリフレクターのポジティブモードを言う。RNモードはリフレクターのネガティブモードを言う。LPモードはリニアポジティブモードを言う。
1H NMR分析はBruker 400MHz NMR分光計を用いて行った。サンプル調製は測定の24時間前に行われた。これによって、2mgのサンプルが0.8mLのメタノール-D4(99%、 Deutero)に溶解された。
UV-Vis測定は、NanoDrop ND-1000分光光度計で、200~750nmのスペクトル範囲で行った。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)は、GE HealthcareからのセファデックスG25 Superfineによって、かつプレパックPD10カラム(GE Healthcare、セファデックスG25M)で行った。クロマトグラフィーを行う前に、材料をそれぞれの溶離液中で膨潤させることにより活性化した。
再生セルロース膜:MWCO=1及び2kDa(Spectra/Por)及びMWCO=12~14kDa(Carl Roth)を用いて透析を行った。典型的には、透析は1Lの溶媒で24h行い、これはプロセスの最初の6hの後に交換した。
凍結乾燥は、Alpha 1-2 LD plus(Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH)で行った。典型的には、サンプルを液体窒素で凍結し、高真空で凍結乾燥機内に置いた。
Saponaria officinalis LからのSO1861(59mg、31.7μmol)及びEMCH(301mg、888μmol)を、スターラーと共にラウンドフラスコ内に置き、13mLメタノールに溶解した。TFA(400μL、cat.)を溶液に追加し、反応混合物を800rpmかつ室温で3h、RCT Bマグネットスターラー(IKA Labortechnik)で撹拌した。3hの撹拌後に、ミックスをMilliQ水又はPBSどちらかで希釈し、MilliQ水又はPBSどちらかに対して鋭意に24h透析した。1kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(Spectra/Por7)を用いた。透析後に、溶液を凍結乾燥して白色粉末を得た。収量62.4mg(95%)。乾燥したアリコートを、さらに、1H NMR及びMALDI-TOF-MSによるキャラクタリゼーションに用いた。
MALDI-TOF-MS(RNモード)(図28C):m/z 2275 Da ([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2244 Da([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2222 Da([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2178 Da([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2144 Da([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2122 Da([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2092 Da ([M-H]-,サポニン-EMCHコンジュゲート),2070 Da([M-H]-,SO1861-EMCH),2038 Da([M-H]-,SO1832-EMCH),1936 Da([M-H]-,SO1730-EMCH),1861 Da ([M-H]-,SO1861).
SO1861-EMCH(0.1mg、48nmol)に、200μLメルカプトエタノール(18mg、230μmol)を追加し、溶液をThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で1h振盪した。1hの振盪後に、溶液をメタノールで希釈し、1kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(Spectra/Por7)を用いてメタノールに対して鋭意に4h透析した。透析後に、アリコートを取り出し、MALDI-TOF-MSにより分析した。
47μLのPBSに溶解した2-イミノチオラン(231μg、1.1μmol)を、200μLのPBS中のBSA-RhodB溶液(10mg、0.15μmol)に追加し、ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で40min振盪した。40minの振盪後に、反応ミックスを直ちにセファデックスG25 Superfineサイズ排除カラム(16mLカラム体積)に通し、100μL PBSに溶解したSO1861-EMCH(1mg、0.5μmol)を収集されたBSA-SH画分に追加した。反応混合物を、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪した。12hの振盪後に、BSA-SO1861を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターによる4,000rpm(15℃)での遠心濾過を用いて濃縮した。コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のため取った。収量:決定されなかった。
メタノールに溶解した720μLのPAMAM(30mg、1.04μmol)を、250mLラウンドフラスコ内に置き、メタノールをロータリーエバポレータ(20mbar、60℃)によって除去した。残りのPAMAMを9mLのDMSOに溶解した。0.5mLのDMSOに溶解したHATU(7.6mg、20μmol)を、DMSO中のCy3-COOH(0.6mg、1.2μmol)溶液に追加し、ミックスを、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で1h振盪した。1hの振盪後に、HATU-Cy3溶液を撹拌PAMAM溶液に追加し、反応ミックスを室温で12h撹拌した。12hの撹拌後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、2kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(Spectra/Por6)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、コンジュゲート溶液の体積をロータリーエバポレータ(20mbar、60℃)によって縮減し、濃縮されたコンジュゲート溶液をセファデックスG25 Superfineサイズ排除カラム(16mLカラム体積)に通した。第1の画分を収集し、凍結乾燥して、粘稠なピンク色のPAMAM-Cy3コンジュゲートを得た。PAMAM-Cy3コンジュゲート形成を、薄層クロマトグラフィー(メタノール/水、v/v1:1)によるクロマトグラフィーと、セファデックスG25 Superfineカラムによるより速いバンドの出現とによって確認した。収量21.3mg(63%)。UV-Vis分光光度法により測定したPAMAM当たりの色素モル比は、0.43であった。
Cy3-PAMAM-(SO1861)5についての手続きを例示的に記載する。250μLのMilliQ水に溶解した2-イミノチオラン(1mg、6.7μmol)を、125μLのMilliQ水中のPAMAM-Cy3溶液(0.5mg、17nmol)に追加し、ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で40min振盪した。40minの振盪後に、反応ミックスを直ちにセファデックスG25 Superfineサイズ排除カラム(16mLカラム体積)に通し、40μLのMilliQ水に溶解したSO1861-EMCH(176μg、85nmol)を、収集されたCy3-PAMAM-SH画分に追加した。反応混合物を、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪した。12hの撹拌後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、12~14kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(ZelluTrans、Carl Roth)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、Cy3-PAMAM-SO1861溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターによる4000rpm(15℃)での遠心濾過を用いて濃縮した。コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のため取った。収量:0.5mg(75%)。
Cy3-PAMAM(0.5mg、18nmol)、SO1861(2.3mg、1.24μmol)、及びHATU(64.6mg、170μmol)を、別々に200μL DMSOに溶解した。SO1861及びHATU溶液を混合し、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で20min振盪した。20minの振盪後に、Cy3-PAMAM溶液を振盪SO1861-HATU溶液に追加し、反応混合物がThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪することを許した。12hの振盪後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、12~14kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(ZelluTrans、Carl Roth)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、Cy3-PAMAM-NC-SO1861溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターによる4,000rpm(15℃)での遠心濾過を用いて濃縮した。Cy3-PAMAM-NC-(SO1861)17コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のために取った。収量:0.77mg(69%)。
PFd-G4-アジド-NH-BOC(G4-デンドロン)(9.75mg、2.11μmol)を、2mL反応チューブ(Eppendorf)内に置き、200μL DMSOに溶解した。DMSO中の100μLのCy5-DBCO溶液(1.72μmol*mL-1、170nmol)をG4-デンドロン溶液に追加し、ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で室温かつ800rpmで12時間振盪した。12hの撹拌後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、1kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(Spectra/Por7)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、溶液を凍結乾燥して、青色粉末を得た。クルードな産物を、凍結乾燥から得られたままで脱保護ステップに用いた。
最も低いG4-デンドロン対SO1861-EMCH比についての手続きを例示的に記載する。300μLのMilliQ水に溶解した2-イミノチオラン(2.65mg、19.2μmol)を、252μLのMilliQ水中の部分的にCy5標識されたG4-デンドロン溶液(0.577mg、192 nmol)に追加し、ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で40min振盪した。40minの振盪後に、反応ミックスを直ちにPD10サイズ排除カラムに通し、100μLのMilliQ水に溶解したSO1861-EMCH(1.19mg、575nmol)を、収集されたG4-デンドロン-SH画分に追加した。反応混合物を、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪した。12hの振盪後に、反応ミックスを、Amicon Ultra遠心フィルター(3kDa MWCO)を用いた遠心濾過により濃縮した。コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のため取った。収量:90nmol(47%)。
最も高いPAMAM対2-イミノチオラン比について手続きを例示的に記載する。30μLのメタノールに溶解したPAMAM(333μg、12.8 nmol)溶液に、128μLのMilliQ水に溶解した2-イミノチオラン(0.53mg、3.84μmol)を追加した。反応混合物を、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪した。12hの振盪後に、反応ミックスを、15℃かつ13500rpmにおけるAmicon Ultra遠心フィルター(3kDa MWCO)を用いた遠心濾過によって、MilliQ水で4回洗浄した。洗浄後に、サンプルを凍結乾燥して白色固体を得た。収量は決定されなかった。
最も低いPAMAM対mPEG2k比について手続きを例示的に記載する。10μLのDMSOに溶解したPAMAM(333μg、12.8nmol)溶液に、13μLのDMSOに溶解したmPEG2k-NHS(0.268mg、128nmol)を追加した。反応混合物を、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪した。12hの振盪後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、2kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(Spectra/Por6)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、バッチを、Amicon Ultra 15mL遠心フィルター(10kDa MWCO)を用いた遠心濾過によって濃縮した。濃縮されたバッチをPD10サイズ排除カラムに通し、次に凍結乾燥をして、白色の綿毛状の粉末を得た。収量は決定されなかった。
Cy3-PAMAM-(SO1861)27-(DBCO)10についての手続きを例示的に記載する。Cy3-PAMAM-(SO1861)27(0.41mg、4.71nmol)をフリーズドライし、100μLのDMSOに溶解した。DMSOに溶解したDBCO-PEG13-NHSエステル(0.197mg、188 nmol)をCy3-PAMAM-SO1861溶液に追加し、混合物を800rpmかつ室温でThermoMixer C(Eppendorf)上で振盪した。3hの振盪後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、12~14kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(ZelluTrans、Carl Roth)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、Cy3-PAMAM-SO1861-DBCO溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターによる4,000rpm(15℃)での遠心濾過を用いて濃縮した。コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のため取った。収量:0.1mg(22%)。
Cy3-PAMAM-NC-(SO1861)17(0.3mg、4.8nmol)をフリーズドライし、100μLのDMSOに溶解した。DMSOに溶解したDBCO-PEG13-NHSエステル(0.202mg、194 nmol)をCy3-PAMAM-NC-SO1861溶液に追加し、混合物を800rpmかつ室温でThermoMixer C(Eppendorf)上で振盪した。3hの振盪後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、12~14kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(ZelluTrans、Carl Roth)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、Cy3-PAMAM-SO1861-DBCO溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターによる4,000rpm(15℃)での遠心濾過を用いて濃縮した。コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のため取った。収量:0.1mg(22%)。質量分析は、PAMAM分子当たり30個のDBCO部分のコンジュゲート化を指示している。
プラスミドDNA(His-ジアンチン-EGF-pET11d又はHis-ジアンチン-pET11d)[20]を、ケミカルコンピテントEscherichia coli NiCo21(DE3)(New England Biolabs(登録商標), Inc.)にトランスフォーメーションし、50μg/mLアンピシリンを足した3mL溶原培地によって37℃において200rpmで5h成長させた。これらの細菌を用いて、37℃での一晩培養のために、50μg/mLアンピシリンを足した500mL溶原培地に接種した。続いて、培養体積を2Lにスケールアップし、細菌を、0.9という光学密度(A600)まで成長させた。タンパク質発現を、1mMの最終濃度でのイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)の追加によって誘導した。細胞を37℃かつ200rpmでさらに3h成長させた。遠心(5min、5,000g、4℃)後に、細胞ペレットを、20mLのリン酸緩衝食塩水(Ca2+及びMg2+を有するダルベッコリン酸塩緩衝食塩水(PBS)、pH7.4)に再懸濁し、-20℃で保存した。融解後に、タンパク質を超音波装置(Branson Sonifier 250、G. Heinemann)によって放出した。溶液を遠心し(15,800g、30min、4℃)、20mMイミダゾール濃度に調整した。構築物はN末端Hisタグを含有し、ニッケルニトリロ三酢酸クロマトグラフィー(Ni-NTAアガロース、Qiagen、ヒルデン、ドイツ)により精製した。イミダゾール(20~250mM)による溶出後に、溶出液を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)(12%)によって分析した。ジアンチン-EGF又はジアンチンを含有する画分を、2Lのキチン結合ドメイン緩衝液(20mMトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン/HCl、500mM NaCl、1mM EDTA、0.1%Tween-20、pH8.0)に対して4℃で透析した。キチンカラムアフィニティークロマトグラフィーによるさらなる精製が、Ni-NTAアガロースに対する結合活性を有する細菌タンパク質を除去するための用をなした。キチン結合ドメイン緩衝液による溶出後に、画分をSDS-PAGE(12%)によって分析した。ジアンチン-EGF又はジアンチンを含有する画分を、5LのPBSに対して4℃で透析した。精製タンパク質を、Amicon遠心フィルターデバイス(10kDa、Millipore、エシュボルン、ドイツ)により濃縮した。タンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(Pierce、ロックフォード、USA)によって決定した。
PBS中のジアンチン-EGF(240μg、6.7nmol)溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルター内に置き、4,000rpmかつ4℃で30min、3回遠心した。各サイクル後に、Amiconフィルターに、pH9の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を再充填した。第3の遠心サイクルの後に、体積を遠心により0.5mLまで縮減した。ジアンチン-EGF炭酸ナトリウム溶液を2mL反応チューブ内に置き、10μL DMSOに溶解したAlexa Fluor(商標)488 5-TFP(50μg、56nmol)をタンパク質溶液に追加した。ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で80min振盪した。振盪後に、ミックスをセファデックスG25Mサイズ排除カラム(GE Healthcare、PD10カラム)に通した。ジアンチン-EGF-Alexa488コンジュゲートを、pH9の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液中の溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のために取った。収量:210μg(85%)。
PBS中のジアンチン(184μg、6.2nmol)溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルター内に置き、4,000rpmかつ4℃で30min、3回遠心した。各サイクル後に、Amiconフィルターに、pH9の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液を再充填した。第3の遠心サイクルの後に、体積を遠心により0.5mLまで縮減した。ジアンチン炭酸ナトリウム溶液を2mL反応チューブ内に置き、3.5μL DMSOに溶解したAlexa Fluor(商標)488 5-TFP(16.7μg、19nmol)をタンパク質溶液に追加した。ミックスを、ThermoMixer C(Eppendorf)上で、800rpmかつ室温で80min振盪した。振盪後に、ミックスをセファデックスG25Mサイズ排除カラム(GE Healthcare、PD10カラム)に通した。ジアンチン-Alexa488コンジュゲートを、pH9の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液中の溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のために取った。収量:決定されなかった。
MALDI-TOF-MS(図38D)(LPモード):m/z 30.7 kDa ([M+H]+,ジアンチン-Alexa488).
ジアンチン-EGF-Alexa488-S-S-PEG-N3についての手続きを例示的に記載する。ジアンチン-EGF-Alexa488(70μg、1.9nmol)炭酸ナトリウム溶液を2mL反応チューブ内に置き、9μL DMSOに溶解したアジド-PEG3-S-S-NHS(120μg、272nmol)をタンパク質溶液に追加した。ミックスを、ThermoMixer C(Eppendorf)上で、800rpmかつ15℃で12h振盪した。振盪後に、反応ミックスをPBSで希釈し、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターを用いて、4,000rpmかつ4℃での遠心濾過によってPBSで洗浄した。
ジアンチン-Alexa488(24.5μg、0.8nmol)炭酸ナトリウム溶液を2mL反応チューブ内に置き、9μLのDMSOに溶解したアジド-PEG3-S-S-NHS(34μg、78nmol)をタンパク質溶液に追加した。ミックスを、ThermoMixer C(Eppendorf)上で、800rpmかつ15℃で12h振盪した。振盪後に、反応ミックスをPBSで希釈し、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターを用いて、4,000rpmかつ4℃での遠心濾過によってPBSで洗浄した。
Cy3-PAMAM-(SO1861)27-DBCOについての手続きを例示的に記載する。MilliQ水中のCy3-PAMAM-(SO1861)27-DBCO(17μg、0.184nmol)溶液を、1.5mL反応チューブ内のPBS中のジアンチン-EGF-Alexa488-SS-PEG3-N3(3.6μg、0.089nmol)溶液と混合し、反応ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ15℃で2h振盪した。振盪後に、小さいアリコートを、SDS-PAGEによる分析、及びMolecular Imager(登録商標)VersaDoc(商標)MP4000イメージングシステム(Bio-Rad)による蛍光イメージングのために取り出した(図39)。
Cy3-PAMAM(0.19mg、13 nmol)及びSO1861(0.73mg、0.39μmol)を、pH5の200μLの0.1M酢酸緩衝液に別々に溶解した。SO1861及びCy3-PAMAM溶液を混合し、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で20min振盪した。20minの振盪後に、NaCNBH3(5mg、81μmol)を振盪反応溶液に追加し、反応混合物がThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪することを許した。12hの振盪後に、反応ミックスをMilliQ水で希釈し、12~14kDaのMWCOを有する再生セルロース膜チューブ(ZelluTrans、Carl Roth)を用いてMilliQ水に対して鋭意に24h透析した。透析後に、Cy3-PAMAM-NC-SO1861溶液を、3kDaのMWCOを有するAmicon Ultra 15フィルターによる4,000rpm(15℃)での遠心濾過を用いて濃縮した。コンジュゲートを溶液として冷蔵庫に保存し、アリコートを分析のため取った。収量:決定されなかった。
MALDI-TOF-MS(図40B、C)(LPモード):m/z 88.7kDa([M+H]+,Cy3-PAMAM-NC-SO1861), 49.2kDa([M+H]2+,Cy3-PAMAM-NC-SO1861).
SO1861-EMCH(0.13mg、63 nmol)を30μLの脱気済みMilliQ水に溶解した。4μLの脱気済みMilliQ水に溶解したAPS(0.2μg、0.8 nmol)をSO1861-EMCH溶液に追加し、溶液をThermoMixer C(Eppendorf)上に60℃で置いた。それから、TMEDA(cat.、0.5μL)をミックスに追加し、ミックスをThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ60℃で2h振盪した。2h後に、小さいアリコートを質量分析による分析のために取り出した。
配列SESDDAMFCDAMDESDSKを有するカスタムペプチド(0.6mg、0.3μmol)及びSO1861-EMCH(0.8mg、0.39μmol)を、別々に200μLのPBSに溶解した。SO1861-EMCH及びペプチド溶液を混合し、ThermoMixer C(Eppendorf)上で800rpmかつ室温で12h振盪した。振盪後に、小さいアリコートを分析のために取り出した。収量:決定されなかった。
MALDI-TOF-MS(図45B)(RNモード):m/z 4.05 kDa([M+H]-,ペプチド-SO1861),3.92 kDa([M+H]-,ペプチド-SO1730),1.98 kDa([M+H]-,ペプチド),1.86 kDa([M+H]-,SO1861).
SO1861分子へのコンジュゲート化反応のための利用可能な化学基を考えて、4つの化学基を同定した。糖残基のアルコール及びジオール、トリテルペノイドバックボーン上のアルデヒド基、糖残基の1つの上のカルボン酸(グルクロン酸)、及びトリテルペノイドバックボーン上のアルケン基が、図24において強調されている。
細胞生存率アッセイ
HeLa細胞を、10%ウシ胎児血清(PAN-Biotech GmbH)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(PAN-Biotech GmbH)を足したDMEM(PAN-Biotech GmbH)によって、96ウェルプレート上に、5,000c/wで100μL/ウェルで播種し、37℃かつ5%CO2で一晩インキュベーションした。翌日に、PAMAM、PAMAMコンジュゲート、G4-デンドロン(例3で調製された)、又はクロロキン(Sigma Aldrich)サンプルの20×濃縮ストックを、DMEM中に調製した。培地を細胞培養プレートから除去し、160μL培養培地で置き換え、次に、10μLサンプル/ウェルの追加(20×濃縮ストックから)、及び37℃での45minインキュベーションをした。このインキュベーションの間に、SO1861濃度曲線を調製した。SO1861マスターストックを、1250rpmで振盪しながら50℃で10min加熱した。次に、15secのソニケーション、及び1,250rpmで振盪しながらの50℃における1minの手短な再加熱をした。続いて、SO1861の連続希釈物をPBS中に調製した。SO1861濃度曲線を10×濃縮ストックとして調製し、これから20μLをウェル当たり追加した。37℃での15minインキュベーション後に、DMEMによって30pMに希釈された)10μLのジアンチン-EGF(例2で調製された)、又は等量のPBSを含有するDMEMを、ウェル当たり追加し、1.5pMという最終ジアンチン-EGF濃度、並びに指示されているSO1861及び異なるポリマー構造又はクロロキン濃度を、200μL/ウェルの最終体積で得た。
HeLa細胞を、10%ウシ胎児血清(PAN-Biotech GmbH)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン(PAN-Biotech GmbH)を足したDMEM(PAN-Biotech GmbH)によって、500,000c/プレートで、10cmディッシュ上に播種し、90%のコンフルエンシーに達するまで48 hr(5%CO2、37℃)インキュベーションした。次に、細胞を単一細胞へとトリプシン処理した(TryplE Express、Gibco Thermo Scientific)。0.75×106細胞を15mLファルコンチューブに移し、遠心した(1400rpm、3min)。細胞ペレットを沈めたまま、上清を捨てた。ペレットを、ボルテックスシェーカー上でFalconチューブを穏やかにタップすることにより解離させ、細胞を4mLの冷PBS(Mg2+及びCa2+不含、2%FBS)で洗浄した。洗浄後に、細胞を3mLの冷PBS(Mg2+及びCa2+不含、2%FBS)に再懸濁し、3つの丸底FACSチューブに等しく分割した(1mL/チューブ)。細胞を再び遠心し、200μLの冷PBS(Mg2+及びCa2+不含、2%FBS)、又は195μLの冷PBS(Mg2+及びCa2+不含、2%FBS)中に5μL抗体を含有する200μLの抗体溶液に再懸濁した。APCマウスIgG1 κアイソタイプCtrl FC(#400122、Biolegend)をアイソタイプ対照として用い、APC抗ヒトEGFR(#352906、Biolegend)を用いて、EGFR受容体を染色した。サンプルを、チューブローラーミキサー上で4℃において30minインキュベーションした。その後で、細胞を冷PBS(Mg2+及びCa2+不含、2%FBS)で3x洗浄し、PBS中の2%PFA溶液を用いて室温で20min固定した。細胞を冷PBSで2x洗浄し、FACS分析のために250~350μLの冷PBSに再懸濁した。サンプルを、BD FACSCanto IIフローサイトメトリーシステム(BD Biosciences)及びFlowJoソフトウェアによって分析した。
PAMAM及びPEI(ポリエチレンイミン)などのアミン含有ポリマー構造上のアミノ基は、それらの固有のH+緩衝能によってエンドソームの酸性化をブロックすることができるということが先に記載されている。SO1861のエンドソーム脱出向上特性は低いエンドソームpH(<pH5)でのみ暴露されるので、骨格又は機能化された骨格は、エンドソームの酸性化に干渉すること及びそれゆえにSO1861の活性をブロックすることができる化学基を含有すべきではない。
Weng,A.;Thakur,M.;Beceren-Braun,F.;Bachran,D.;Bachran,C.;Riese,S.B.;Jenett-Siems,K.;Gilabert-Oriol,R.;Melzig,M.F.;Fuchs,H. The toxin component of targeted anti-tumor toxins determines their efficacy increase by saponins. Molecular oncology 2012,6,323-332. saponinum album in a synergistic way. Journal of immunotherapy 2009,32,713-725.
Sama,S.;Jerz,G.;Schmieder,P.;Joseph,J.F.;Melzig,M.F.;Weng,A. Plant derived triterpenes from Gypsophila elegans M.Bieb. enable non-toxic delivery of gene loaded nanoplexes. Journal of Biotechnology 2018,284,131-139
Kolb,H.C.;Finn,M.G.;Sharpless,K.B. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angewandte Chemie 2001,40,2004-2021.
Bird,R.E.;Hardmann,K.D.;Jacobson,J.W.;Johnson,S.;Kaufman,B.M.;Lee,S.M.;Lee,T.;Pope,S.H.;Riordan,G.S.;Whitlow,M. Single-chain antigen-binding proteins. Science 1988,242,423-426.
Y Zhang,Z Qu,S Kim,V Shi,B Liao1,P Kraft,R Bandaru,Y Wu,LM Greenberger and ID Horak,Down-modulation of cancer targets using locked nucleic acid(LNA)-based antisense oligonucleotides without transfection,Gene Therapy(2011) 18,326-333
Claims (31)
- 少なくとも1つの生物活性分子を担体分子に共有結合することにとって好適な骨格であって、前記骨格がポリマー又はオリゴマー構造を含み、前記生物活性分子の少なくとも1つが前記ポリマー又はオリゴマー構造に共有結合され、前記骨格がさらに前記担体分子への前記骨格の共有結合的カップリングのための第1の化学基を含む、骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が、3.000ダルトン以下、好ましくは2.500ダルトン以下、より好ましくは2.300ダルトン以下、最も好ましくは2.000ダルトン以下、例えば1.700ダルトン~1.950ダルトンの分子質量を有する、請求項1に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が両親媒性分子である、請求項1又は2に記載の骨格。
- 1つよりも多くの生物活性分子が、骨格によって含まれるポリマー又はオリゴマー構造に共有結合されるときに、少なくとも1つの生物活性分子が、単一の特定の分子であるか又は異なる分子の混合物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子がグリコシド、好ましくはビスデスモシド型トリテルペン又はトリテルペノイドサポニン、より好ましくはビスデスモシド型トリテルペンサポニン、最も好ましくは位置C-23にアルデヒド官能基を有し、かつ任意に前記サポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基を含む12,13-デヒドロオレアナンの型に属するビスデスモシド型トリテルペンサポニンである、請求項1~4のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が、Gypsophila種及び/又はSaponaria種及び/又はAgrostemma種及び/又はQuillaja種、例えばQuillaja saponariaから単離され得るサポニンであるか、或いは単一の特定のサポニンであるか、或いは2つ以上の異なるサポニンの混合物、例えば、表A1又はスキームIのサポニンの1つ以上、SO1861、SA1657、GE1741、SA1641、QS-21、QS-21A、QS-21 A-api、QS-21 A-xyl、QS-21B、QS-21 B-api、QS-21 B-xyl、QS-7-xyl、QS-7-api、QS-17-api、QS-17-xyl、QS1861、QS1862、キラヤサポニン、サポニナム・アルブム、QS-18、Quil-A、Gyp1、ギプソシドA、AG1、AG2、SO1542、SO1584、SO1658、SO1674、SO1832、又はそれらの立体異性体(stereomer)のいずれか及び/若しくはそれらのいずれかの組み合わせであり、好ましくは、前記サポニンは、SO1861並びに/又はGE1741並びに/又はSA1641並びに/又はQS-21、並びに/又はキラヤ酸アグリコンコア、C-3ベータ-OH基におけるGal-(1→2)-[Xyl-(1→3)]-GlcA炭水化物置換基、及びC-28-OH基のGlc-(1→3)-Xyl-(1→4)-Rha-(1→2)-[Xyl-(1→3)-4-OAc-Qui-(1→4)]-Fuc炭水化物置換基を有するサポニンであり、並びに/或いは、3-O-ベータ-D-ガラクトピラノシル-(1→2)-[ベータ-D-キシロピラノシル-(1→3)]-ベータ-D-グルクロノピラノシルキラヤ酸28-O-ベータ-D-グルコピラノシル-(1→3)-ベータ-D-キシロピラノシル-(1→4)-アルファ-L-ラムノピラノシル-(1→2)-[ベータ-D-キシロピラノシル-(1→3)-4-OAc-ベータ-D-キノボピラノシル-(1→4)]-ベータ-D-フコピラノシドであり、より好ましくは、前記サポニンはSO1861及び/又はQS-21である、請求項1~5のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子がビスデスモシド型サポニンであり、少なくとも1.500ダルトンの分子質量を有し、C-23位にアルデヒド基と任意にC-16位にヒドロキシル基とを含有するオレアナン型トリテルペンを含み、C-3位に第1の分岐炭水化物側鎖を有し、この第1の分岐炭水化物側鎖は任意にグルクロン酸を含有し、前記サポニンは、C-28位に第2の分岐炭水化物側鎖を有するエステル基を含有し、この第2の分岐炭水化物鎖は好ましくは少なくとも4つの炭水化物単位を含有し、任意に少なくとも1つのアセチル残基、例えば2つのアセチル残基を含有し、及び/又は任意にデオキシ炭水化物を含み、及び/又は任意にキノボースを含み、及び/又は任意にグルコースを含み、及び/又は任意に4-メトキシケイ皮酸を含み、及び/又は任意に5-O-[5-O-Ara/Api-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタノイル]-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタン酸を含み、及び/又は任意に5-O-[5-O-Rha-(1→2)-Ara/Api-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタノイル]-3,5-ジヒドロキシ-6-メチル-オクタン酸を含み、エステル結合を介して炭水化物に結合されているか、或いは、前記少なくとも1つのサポニンは、QS-21、又はQS-21A、QS-21 A-api、QS-21 A-xyl、QS-21B、QS-21 B-api、QS-21 B-xyl、QS-7-xyl、QS-7-api、QS-17-api、QS-17-xyl、QS-18、QS-1861、プロトン化QS1861(QS1862)、Quil-Aのいずれか1つ以上である、請求項1~6のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が、非切断可能な結合を介して又は切断可能な結合を介してポリマー又はオリゴマー構造に共有結合され、好ましくは、前記切断可能な結合は、酸性条件、還元的条件、酵素的条件、又は光誘導性条件下において切断を受け、より好ましくは、前記切断可能な結合は、酸性条件下において切断を受けるヒドラゾン結合若しくはヒドラジド結合であり、及び/又はタンパク質分解、例えばカテプシンBによるタンパク質分解に感受性の結合であり、及び/又は還元的条件下における切断に感受性の結合、例えばジスルフィド結合である、請求項1~7のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が、切断可能な結合を介してポリマー又はオリゴマー構造に共有結合され、前記切断可能な結合は、哺乳類細胞、好ましくはヒト細胞のエンドソーム及び/又はリソソームに存在する酸性条件下において、好ましくはpH4.0~6.5で、より好ましくはpH≦5.5で、インビボでの切断を受ける、請求項1~8のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が、イミン結合、ヒドラゾン結合、ヒドラジド結合、オキシム結合、1,3-ジオキソラン結合、ジスルフィド結合、チオ-エチル結合、アミド結合、ペプチド結合、又はエステル結合を介して、好ましくは少なくとも1つのリンカーを介して、骨格のポリマー又はオリゴマー構造に共有結合される、請求項1~9のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つのサポニンの位置C-23のアルデヒド官能基が、骨格のポリマー又はオリゴマー構造への共有結合に関わり、及び/或いは、存在する場合には、少なくとも1つのサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基が、前記骨格の前記ポリマー又はオリゴマー構造への共有結合に関わり、直接的な結合を介するか又は少なくとも1つのリンカーを介するかどちらかである、請求項5~10のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つのサポニンの位置C-23のアルデヒド官能基が、リンカーN-ε-マレイミドカプロン酸ヒドラジドに共有結合的にカップリングされ、このリンカーが、チオ-エチル結合を介して骨格のポリマー又はオリゴマー構造上のスルフヒドリル基、例えばシステインのスルフヒドリル基に共有結合的にカップリングされる、請求項5~11のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つのサポニンのC-3ベータ-OH基における炭水化物置換基上のグルクロン酸官能基が、リンカーの1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートに共有結合的にカップリングされ、このリンカーは、アミド結合を介して、骨格のポリマー又はオリゴマー構造中上のアミン基、例えばタンパク質性分子のリジン又はN末端のアミン基に共有結合的にカップリングされる、請求項5~12のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子への骨格の共有結合的カップリングのための化学基がクリックケミストリー基である、請求項1~13のいずれか1項に記載の骨格。
- クリックケミストリー基が、テトラジン、アジド、アルケン、若しくはアルキン、又はこれらの基のいずれかの環状誘導体、好ましくはアジドである、請求項14に記載の骨格。
- 骨格が三官能性リンカーであり、少なくとも1つの生物活性分子がそれに共有結合される第2の化学基を含み、分子への共有結合のための第3の化学基を含み、かつ担体への共有結合のための第1の化学基を含み、好ましくは、前記三官能性リンカーが、スキームII及び構造Bの三官能性リンカーである、請求項1~15のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子が、定められた数のグリコシド分子又は定められた範囲のグリコシド分子、好ましくは、1~128個の又は少なくとも2、3、4、5、6、8、10、16、32、64、若しくは128個のグリコシド分子、或いはそれらの間のいずれかの数のグリコシド分子、例えば、7、9、12個のグリコシド分子である、請求項1~16のいずれか1項に記載の骨格。
- ポリマー又はオリゴマー構造が、直鎖、分岐、及び/若しくは環状ポリマー、オリゴマー、デンドリマー、デンドロン、デンドロン化ポリマー、デンドロン化オリゴマー、DNA、ポリペプチド、ポリリジン、ポリエチレングリコール、又はこれらのポリマー若しくはオリゴマー構造の集合体を含み、この集合体が、好ましくは共有結合的な架橋によって組み上げられる、請求項1~17のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子が、タンパク質性分子、タンパク質、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、脂質、脂肪、脂肪酸、ナノ粒子、炭水化物、又はこれらの組み合わせのいずれかの共有結合コンジュゲート若しくは共有結合複合体を含むか、又はそれからなる、請求項1~18のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの少なくとも1つの結合ドメイン、及び/又は免疫グロブリンの少なくとも1つの結合フラグメント、例えば抗体、IgG、Vhhドメイン若しくはVhドメインを含むか若しくはそれからなる分子、Fab、scFv、Fv、dAb、F(ab)2、Fcabフラグメントを含むか、又はそれからなり、或いは、EGF又はサイトカインなどの細胞表面分子に結合するための少なくとも1つの非タンパク質性リガンド及び/又は少なくとも1つのタンパク質性リガンドを含むか、又はそれからなる、請求項1~19のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子が、CD71、CA125、EpCAM(17-1A)、CD52、CEA、CD44v6、FAP、EGF-IR、インテグリン、シンデカン-1、血管インテグリンアルファ-Vベータ-3、HER2、EGFR、CD20、CD22、葉酸受容体1、CD146、CD56、CD19、CD138、CD27L受容体、PSMA、CanAg、インテグリン-アルファV、CA6、CD33、メソテリン、Cripto、CD3、CD30、CD239、CD70、CD123、CD352、DLL3、CD25、エフリンA4、MUC1、Trop2、CEACAM5、CEACAM6、HER3、CD74、PTK7、Notch3、FGF2、C4.4A、FLT3、CD38、FGFR3、CD7、PD-L1、CTLA4、CD52、PDGFRA、VEGFR1、VEGFR2から選択され、好ましくはCD71、EGFR、HER2から選択される、腫瘍細胞特異的な細胞表面受容体などの表面受容体に結合するための少なくとも1つの結合ドメイン及び/又は少なくとも1つの結合フラグメントを含むか、又はそれからなる、請求項1~20のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子が、セツキシマブ、ダラツムマブ、ゲムツズマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ブレンツキシマブ、イノツズマブ、モキセツモマブ、ポラツズマブ、オビヌツズマブ、IgG型のOKT-9抗CD71モノクローナル抗体、ペルツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、ハーセプチン、アレムツズマブ、ピナツズマブ、OKT-10抗CD38モノクローナル抗体、表A2又は表A3又は表A4の抗体、好ましくはセツキシマブ又はトラスツズマブ又はOKT-9、或いはその少なくとも1つの腫瘍細胞受容体結合フラグメント又はその少なくとも1つの腫瘍細胞受容体結合ドメイン、例えばその少なくとも1つの腫瘍細胞特異的受容体結合フラグメント及び/又はその少なくとも1つの腫瘍細胞特異的受容体結合ドメインのいずれか1つを含むか、或いはそれからなる、請求項1~21のいずれか1項に記載の骨格。
- 骨格が、担体分子との共有結合を形成することにとって好適であり、前記共有結合には、好ましくは前記担体分子のシステイン側鎖及び/又は前記担体分子のリジン側鎖が関わり、このときに前記担体分子は少なくともシステイン及び/又はリジンを含む、請求項1~22のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子が、少なくとも1つのエフェクター分子を含むか又はそれからなり、或いは、前記担体は、さらに、請求項20~23のいずれか1項に従属するときには少なくとも1つのエフェクター分子を含み、前記エフェクター分子は、原薬の少なくとも1つ、例えばペイロード、毒素、薬物、ポリペプチド、オリゴヌクレオチド、核酸、ゼノ核酸、酵素、例えばウレアーゼ及びCreリコンビナーゼ、タンパク質毒素、リボソーム不活性化タンパク質のいずれか1つ以上である、請求項1~23のいずれか1項に記載の骨格。
- タンパク質毒素が、表A5から選択されるタンパク質毒素、及び/若しくはウイルス毒素、例えばアポプチン;細菌毒素、例えば志賀毒素、志賀毒素様毒素、Pseudomonas aeruginosa外毒素(PE)、若しくはPEの外毒素A、全長若しくは短縮型ジフテリア毒素(DT)、コレラ毒素;真菌毒素、例えば、アルファ-サルシン;リボソーム不活性化タンパク質、及び2型リボソーム不活性化タンパク質のA鎖を包含する植物毒素、例えばジアンチン、例えばジアンチン-30又はジアンチン-32、サポリン、例えばサポリン-S3又はサポリン-S6、ブーガニン若しくはブーガニンの脱免疫化誘導体デブーガニン、志賀毒素様毒素A、ポークウィード抗ウイルスタンパク質、リシン、リシンA鎖、モデシン、モデシンA鎖、アブリン、アブリンA鎖、ボルケンシン、ボルケンシンA鎖、ビスクミン、ビスクミンA鎖;又は動物若しくはヒト毒素、例えばカエルRNase、若しくはグランザイムB、若しくはヒトからのアンギオゲニン、或いはそのいずれかのフラグメント又は誘導体のいずれか1つ以上を含むか、或いはそれからなり;好ましくは、前記タンパク質毒素はジアンチン及び/或いはサポリンである、請求項24に記載の骨格。
- オリゴヌクレオチド、ゼノ核酸、又は核酸が、ベクター、遺伝子、細胞自殺を誘導するトランスジーン、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO、AON)、短鎖干渉RNA(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、DNAアプタマー、RNAアプタマー、mRNA、ミニサークルDNA、ペプチド核酸(PNA)、ホスホロアミダートモルフォリーノオリゴマー(PMO)、ロックド核酸(LNA)、ブリッジ型核酸(BNA)、2’-デオキシ-2’-フルオロアラビノ核酸(FANA)、2’-O-メトキシエチル-RNA(MOE)、2’-O,4’-アミノエチレンブリッジ型核酸、3’-フルオロヘキシトール核酸(FHNA)、プラスミド、グリコール核酸(GNA)、及びトレオース核酸(TNA)、又はその誘導体、好ましくはBNA、例えばHSP27タンパク質発現をサイレンシングするためのBNAのいずれか1つ以上を含むか、又はそれからなる、請求項24又は25に記載の骨格。
- エフェクター分子が、好ましくは、リボソームを標的化する毒素、伸長因子を標的化する毒素、チューブリンを標的化する毒素、DNAを標的化する毒素、及びRNAを標的化する毒素のいずれか1つ以上、より好ましくは、エムタンシン、パスドトクス、メイタンシノイド誘導体DM1、メイタンシノイド誘導体DM4、モノメチルアウリスタチンE(MMAE、ベドチン)、モノメチルアウリスタチンF(MMAF、マホドチン)、カリケアミシン、N-アセチル-γ-カリケアミシン、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)二量体、ベンゾジアゼピン、CC-1065アナログ、デュオカルマイシン、ドキソルビシン、パクリタキセル、シスプラチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドセタキセル、5-フルオロウラシル(5-FU)、ミトキサントロン、チューブリシン、インドリノベンゾジアゼピン、AZ13599185、クリプトフィシン、リゾキシン、メトトレキサート、アントラサイクリン、カンプトテシンアナログ、SN-38、DX-8951f、エキサテカンメシレート、Pseudomonas aeruginosa外毒素の短縮型形態(PE38)、デュオカルマイシン誘導体、アマニチン、α-アマニチン、スプライソスタチン、タイランスタチン、オゾガマイシン、テシリン、アンバースタチン269、及びソラブタンシンのいずれか1つ以上、又はその誘導体から選択される、少なくとも1つのペイロードを含むか、またはそれからなる、請求項24~26のいずれか1項に記載の骨格。
- 担体分子が、エフェクター分子と、好ましくはゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブ・ベドチン、トラスツズマブ・エムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、モキセツモマブパスドトクス、及びポラツズマブベドチン、並びに表A2及び表A3の抗体-薬物コンジュゲートから選択されるモノクローナル抗体との共有結合的に連結された組み合わせを含むか、又はそれからなる、請求項1~23のいずれか1項に記載の骨格。
- 少なくとも1つの生物活性分子を担体分子に共有結合することにとって好適な骨格を産生するための方法であって、前記方法が:
a)前記担体分子へのポリマー構造又はオリゴマー構造の共有結合的カップリングのための第1の化学基を含み、かつ前記第1の化学基とは異なる第2の化学基の少なくとも1つを含むポリマー又はオリゴマー構造を提供し、各第2の化学基は、前記少なくとも1つの生物活性分子の1つを前記オリゴマー又はポリマー構造に共有結合的にカップリングするためであることと;
b)少なくとも1つの生物活性分子を、前記第2の化学基(単数又は複数)を介して前記ポリマー又はオリゴマー構造に共有結合的にカップリングし、好ましくは、前記生物活性分子(単数又は複数)は、請求項2~13又は17に記載の生物活性分子のいずれか1つ、より好ましくはSO1861及び/又はGE1741及び/又はSA1641及び/又はQS-21であることと;を含み、
これによって骨格を提供する、方法。 - 担体分子に共有結合された骨格を産生するための方法であって、前記骨格は少なくとも1つの共有結合された生物活性分子を含み、前記方法が:
a)前記骨格のポリマー又はオリゴマー構造に共有結合された少なくとも1つの生物活性分子を含む骨格を提供すること、好ましくは、請求項1~28のいずれか1項に記載の骨格、又は請求項29の方法によって得られ得る骨格、又は請求項29の方法によって得られる骨格を提供することと;
b)請求項18~28のいずれか1項に記載の担体分子にa)の前記骨格を共有結合的にカップリングすることと;を含み、
これによって、担体分子に共有結合された前記骨格を提供し、前記骨格は、少なくとも1つの共有結合された生物活性分子を含む、方法。 - 骨格が、請求項24~28のいずれか1項に記載のエフェクター分子のエンドソーム脱出及び/又はリソソーム脱出を増加させることができ、このときに前記エフェクター分子は前記骨格に共有結合されかつ哺乳類細胞と接触させられるか、又はこのときに前記エフェクター分子は前記骨格の存在下において哺乳類細胞と接触させられる、請求項5~28のいずれか1項に記載の骨格、又は請求項5~28のいずれか1つに従属するときには請求項30に記載の方法。
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