JPWO2019210848A5

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Publication number: JPWO2019210848A5
Application number: JP2021510507A
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Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2039-04-30

Claims

第1のポリペプチド鎖と第2のポリペプチド鎖と第3のポリペプチド鎖とを含む二重特異性多価結合タンパク質であって、
該第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向に（i）CLがVH_Bに直接融合している、VL_A-CL-VH_B-CH1-Fc、または（ii）CH1がVL_Aに直接融合している、VH_B-CH1-VL_A-CL-Fcを含み；
該第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_A-CH1を含み；かつ
該第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_B-CLを含み；
ここで、VLが軽鎖可変ドメインであり、CLが軽鎖定常ドメインであり、VHが重鎖可変ドメインであり、CH1が重鎖定常ドメインであり、Fcが免疫グロブリンFc領域であり、AがPD-1またはLAG-3のエピトープであり、かつBがPD-1またはLAG-3のエピトープであり、但しAとBが異なり、該結合タンパク質がPD-1およびLAG-3の両方に結合することが可能であり、
AがLAG-3のエピトープであり、かつBがPD-1のエピトープである場合、VH _A およびVL _A がそれぞれVH _LAG-3 およびVL _LAG-3 となり、かつVH _B およびVL _B がそれぞれVH _PD-1 およびVL _PD-1 となり、またはBがLAG-3のエピトープであり、かつAがPD-1のエピトープである場合、VH _B およびVL _B がそれぞれVH _LAG-3 およびVL _LAG-3 となり、かつVH _A およびVL _A がそれぞれVH _PD-1 およびVL _PD-1 となり、かつ
該VH _LAG-3 およびVL _LAG-3 が、それぞれ、以下のCDRセットからなる群より選択される、CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、およびCDR-L1、CDR-L2、CDR-L3を含む、該二重特異性多価結合タンパク質：

。
前記VH _LAG-3 およびVL _LAG-3 がそれぞれVHドメインおよびVLドメインを含み、これら2つの可変ドメインが、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質：

。
VL_A-CLドメインおよびVH_A-CH1ドメインが、抗原標的のPD-1またはLAG-3のうちの一方に結合する親抗体に由来し、かつVL_B-CLドメインおよびVH_B-CH1ドメインが、該抗原標的のPD-1またはLAG-3のうちの他方に結合する別の親抗体に由来する、請求項1に記載の結合タンパク質。
第1のポリペプチド鎖と第2のポリペプチド鎖と第3のポリペプチド鎖とを含み、
該第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_PD-1-CL-VH_LAG-3-CH1-Fcを含み、ここでCLがVH_LAG-3に直接融合しており；
該第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_PD-1-CH1を含み；かつ
該第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_LAG-3-CLを含み；
ここで、VL_PD-1が抗PD-1抗体の軽鎖可変ドメインであり、CLが軽鎖定常ドメインであり、VH_PD-1が抗PD-1抗体の重鎖可変ドメインであり、CH1が重鎖定常ドメインであり、VL_LAG-3が抗LAG-3抗体の軽鎖可変ドメインであり、VH_LAG-3が抗LAG-3抗体の重鎖可変ドメインであり、かつFcが免疫グロブリンFc領域である、
請求項3に記載の結合タンパク質。
前記第1のポリペプチド鎖において、ドメインVL_PD-1-CLが抗PD-1親抗体の軽鎖と同じであり、ドメインVH_PD-1-CH1が抗PD-1親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じであり、ドメインVL_LAG-3-CLが抗LAG-3親抗体の軽鎖と同じであり、かつドメインVH_LAG-3-CH1が抗LAG-3親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じである、請求項4に記載の結合タンパク質。
第1のポリペプチド鎖と第2のポリペプチド鎖と第3のポリペプチド鎖とを含み、
該第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_LAG-3-CL-VH_PD-1-CH1-Fcを含み、ここで、CLがVH_PD-1に直接融合しており；
該第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_LAG-3-CH1を含み；かつ
該第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_PD-1-CLを含み；
ここで、VL_PD-1が抗PD-1抗体の軽鎖可変ドメインであり、CLが軽鎖定常ドメインであり、VH_PD-1が抗PD-1抗体の重鎖可変ドメインであり、CH1が重鎖定常ドメインであり、VL_LAG-3が抗LAG-3抗体の軽鎖可変ドメインであり、VH_LAG-3が抗LAG-3抗体の重鎖可変ドメインであり、かつFcが免疫グロブリンFc領域である、
請求項3に記載の結合タンパク質。
前記第1のポリペプチド鎖において、ドメインVL_LAG-3-CLが抗LAG-3親抗体の軽鎖と同じであり、ドメインVH_LAG-3-CH1が抗LAG-3親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じであり、ドメインVL_PD-1-CLが抗PD-1親抗体の軽鎖と同じであり、かつドメインVH_PD-1-CH1が抗PD-1親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じである、請求項6に記載の結合タンパク質。
第1のポリペプチド鎖と第2のポリペプチド鎖と第3のポリペプチド鎖とを含み、
該第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_LAG-3-CH1-VL_PD-1-CL-Fcを含み、ここで、CH1がVL_PD-1に直接融合しており；
該第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_LAG-3-CLを含み；かつ
該第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_PD-1-CH1を含み；
ここで、VL_PD-1が抗PD-1抗体の軽鎖可変ドメインであり、CLが軽鎖定常ドメインであり、VH_PD-1が抗PD-1抗体の重鎖可変ドメインであり、CH1が重鎖定常ドメインであり、VL_LAG-3が抗LAG-3抗体の軽鎖可変ドメインであり、VH_LAG-3が抗LAG-3抗体の重鎖可変ドメインであり、かつFcが免疫グロブリンFc領域である、
請求項3に記載の結合タンパク質。
前記第1のポリペプチド鎖において、ドメインVL_LAG-3-CLが抗LAG-3親抗体の軽鎖と同じであり、ドメインVH_LAG-3-CH1が抗LAG-3親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じであり、ドメインVL_PD-1-CLが抗PD-1親抗体の軽鎖と同じであり、かつドメインVH_PD-1-CH1が抗PD-1親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じである、請求項8に記載の結合タンパク質。
第1のポリペプチド鎖と第2のポリペプチド鎖と第3のポリペプチド鎖とを含み、
該第1のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_PD-1-CH1-VL_LAG-3-CL-Fcを含み、ここで、CH1がVL_LAG-3に直接融合しており；
該第2のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVL_PD-1-CLを含み；かつ
該第3のポリペプチド鎖が、アミノ末端からカルボキシル末端の方向にVH_LAG-3-CH1を含み；
ここで、VL_PD-1が抗PD-1抗体の軽鎖可変ドメインであり、CLが軽鎖定常ドメインであり、VH_PD-1が抗PD-1抗体の重鎖可変ドメインであり、CH1が重鎖定常ドメインであり、VL_LAG-3が抗LAG-3抗体の軽鎖可変ドメインであり、VH_LAG-3が抗LAG-3抗体の重鎖可変ドメインであり、かつFcが免疫グロブリンFc領域である、
請求項3に記載の結合タンパク質。
前記第1のポリペプチド鎖において、ドメインVL_LAG-3-CLが抗LAG-3親抗体の軽鎖と同じであり、ドメインVH_LAG-3-CH1が抗LAG-3親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じであり、ドメインVL_PD-1-CLが抗PD-1親抗体の軽鎖と同じであり、かつドメインVH_PD-1-CH1が抗PD-1親抗体の重鎖可変ドメインおよび重鎖定常ドメインと同じである、請求項10に記載の結合タンパク質。
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：78のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：83のアミノ酸20～240のアミノ酸配列を含み、かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：86のアミノ酸23～236のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：88のアミノ酸23～684のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：91のアミノ酸20～235のアミノ酸配列を含み、かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：93のアミノ酸23～236のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：95のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：98のアミノ酸20～242のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：100のアミノ酸23～236のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：102のアミノ酸23～684のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：105のアミノ酸20～235のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：107のアミノ酸23～236のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：140のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：144のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：146のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：147のアミノ酸23～684のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：151のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：153のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：154のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：158のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：160のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：161のアミノ酸23～684のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：165のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：167のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：168のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：172のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：174のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：175のアミノ酸23～684のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：179のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：181のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：182のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：186のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：188のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：189のアミノ酸23～687のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：193のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：195のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：196のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：200のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：202のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：203のアミノ酸23～687のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：207のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：209のアミノ酸配列を含む；
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：210のアミノ酸23～679のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：214のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：216のアミノ酸配列を含む；または
前記第1のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：217のアミノ酸23～687のアミノ酸配列を含み；前記第2のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：221のアミノ酸配列を含み；かつ前記第3のポリペプチド鎖が、SEQ ID NO：223のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の結合タンパク質。
ヒトLAG-3と結合することが可能な抗体またはその抗原結合部分であって、
該抗体の抗原結合部分が、以下のCDRセットの群より選択される6つのCDRであるCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のセットを含む、該抗体またはその抗原結合部分：

。
VHドメインおよびVLドメインを含み、これら2つの可変ドメインが、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の抗LAG-3抗体：

。
ヒトPD-1と結合することが可能な抗体またはその抗原結合部分であって、
該抗体の抗原結合部分が、以下のCDRセットの群より選択される6つのCDRであるCDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のセットを含む、該抗体またはその抗原結合部分：

。
VHドメインとVLドメインとを含み、これらの2つの可変ドメインが、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の抗PD-1抗体：

。
SEQ ID NO：28を含むFc領域をさらに含む、請求項1～16のいずれか一項に記載の抗体または結合タンパク質。
少なくとも1つの請求項15もしくは16に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合フラグメント；
少なくとも1つの請求項13もしくは14に記載の抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合フラグメント；
請求項15もしくは16に記載の抗PD-1抗体もしくはその抗原結合部分と請求項13もしくは14に記載の抗LAG-3抗体もしくはその抗原結合部分の組み合わせ；または
少なくとも1つの請求項1～12のいずれか一項に記載の二重特異性結合タンパク質と、
薬学的に許容される担体と
を含む、薬学的組成物。
PD-1媒介活性および／またはLAG-3媒介活性が有害である疾患または障害を処置するための、請求項18に記載の薬学的組成物。
前記疾患ががんである、請求項19に記載の薬学的組成物。
前記がんが、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、明細胞がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺がん）、膵臓腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、甲状腺がん、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、または原発性骨がん（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、もしくは軟骨肉腫）である、請求項20に記載の薬学的組成物。
PD-1媒介活性および／またはLAG-3媒介活性が有害である疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1に記載の二重特異性結合タンパク質の使用。
前記疾患ががんである、請求項22に記載の使用。
前記がんが、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、明細胞がん）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺腺がん）、膵臓腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、食道がん、頭頸部扁平上皮がん、肝臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、甲状腺がん、膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、または原発性骨がん（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、もしくは軟骨肉腫）である、請求項23に記載の使用。