JPWO2019054485A1 - 老化防止剤及び老化防止方法 - Google Patents

Abstract

【課題】長期間にわたって摂取しても安全であり、老化の進展を効果的に防止することができる、老化防止剤等を提供する。【解決手段】ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする。【選択図】なし

Description

本発明は、老化防止剤及び老化防止方法に関する。

医学の進歩や公衆衛生の向上等によって人間の寿命はどんどん延びており、最近の報告によると、我が国では、２０６０年には男性が８４．１９年、女性が９０．９３年となり、女性の平均寿命は９０年を超えることが見込まれている。また、我が国の総人口に占める６５歳以上の人口の割合（高齢化率）は約２５％であって、急速に高齢化社会が進展していることが報告されている。そして、平均寿命の上昇に伴って今後も高齢化率は上昇し、高齢化社会はさらに持続していくことが予測されている。

ところで、我が国の高齢化社会が抱える問題点の１つとして、平均寿命の延びに比べて日常生活に制限のない健康寿命の延びが小さく、平均寿命と健康寿命の差が広がりつつある点が指摘されている。老化は全ての生物にとって避けることができない現象であるにしても、老化を少しでも遅らせて健康寿命を延ばし、健康な状態で長生きすることは誰もが抱いている願望である。

こうした高齢化社会の問題点を解消すべく、近年、老化を１つの疾患とみなし、治療することによって老化の到来自体を遅らせようとする抗加齢医学の分野（アンチエイジング）の研究が盛んに行われるようになってきている。抗加齢医学は、内分泌や代謝、動脈硬化、栄養、運動器、感覚器等、幅広い領域をカバーしており、また高齢者だけを対象とするのではなく、全ての年代の人を対象にして、自己の現在の年齢よりも若々しい身体機能をもって健康的に過ごせる時間を延ばすことが目標とされている。

一般に、老化は加齢に伴って細胞の数が減少し、身体的機能、生理的機能、精神的機能が衰える現象であると理解されている。老化による身体的変化は成熟期に達したあと、４０歳くらいから始まり、皮膚のシワ、頭髪や歯の脱落、視力や聴力の低下、運動機能の低下、骨量の低下等が見られるようになる。老化は、それ自体、病気とはいえないものの、身体的機能、生理的機能の低下は、動脈硬化、骨粗鬆症、白内障等のいわゆる老年病のリスクを高めることになり、また身体的機能の衰えに付随して記憶や学習といった精神的機能についての老化が生じることになる。

抗加齢医学の分野において、老化に関する研究は多方面で進められており、その結果、老化が起こる原因について以下に示すような幾つかの仮説が提唱されている。しかし、いずれも仮説のレベルであり、全容までは解明されていないのが現状である。
１）遺伝子プログラム説
遺伝情報を担っている染色体の末端にテロメアと呼ばれる部位があり、これは、細胞分裂の際、遺伝情報を正しくコピーして受け渡す働きをしているが、細胞分裂するたびに短くなっていき、ある程度まで短くなるとテロメア機能不全が起こり、それにより細胞の再生が低下して組織の機能が衰えると考えられている。すなわち、テロメアによって細胞分裂の回数は制限されており、細胞分裂ができなくなると必然的に生体の活性は失われ、老化を招くことになる。
２）ＤＮＡ損傷説
ＤＮＡが紫外線、大気汚染物質等の刺激により損傷し、その損傷が修復される前に細胞分裂して、損傷・劣化した情報が蓄積された結果、老化がもたらされると考えられている。なお、損傷したＤＮＡは定常的に修復されるが、年齢を重ねることにより、その修復速度は低下するようになる。
３）活性酸素説
生体内で使用されなかった一部の酸素が活性酸素となり、細胞を酸化させると、酸化された細胞が正常な働きができなくなり、その結果、老化が進行すると考えられている。活性酸素を発生しやすくする原因としては、紫外線に当たること、ストレス、喫煙や大気汚染の環境、脂質の多い食事や添加物の多い食生活等が指摘されている。
４）ホルモン説
年齢に比例して特定のホルモン、例えば、代謝のコントロールに関係する「成長ホルモン」、睡眠に関係する「メラトニン」、男女それぞれの生殖に関係する「性ホルモン」等の分泌が低下して、それらのホルモンによる生理的機能が失われる結果、老化が進行すると考えられている。
５）免疫機能説
加齢とともに、外来病原体に対する免疫機能が低下したり、過剰な炎症反応傾向が出現したりすることで、新陳代謝や細胞の再生が衰え、老化を加速化すると考えられている。なお、加齢により免疫機能が低下する理由については胸腺の萎縮との関係性が指摘されている。胸腺はＴ細胞が分化・増殖し、免疫反応発現の中心的器官であるが、加齢により萎縮することが知られている。

これまでの研究によると、老化の進行を抑えて、若々しい健康な状態を保つためには、毎日の生活習慣を改善して、バランスのとれた食生活を送り、適度な運動をすることが重要であるとされる。これらのうち食生活に関しては、近年、老化を防止する上で有効とされる食品成分が一般に知られるようになってきており、例えば、脳の老化を防ぐ食品成分として、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ビタミンＢ群（Ｂ_６、Ｂ_１２、葉酸）、レシチン、コリン、トリプトファン；免疫力を高める食品成分として、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ群（パントテン酸、Ｂ_６、Ｂ_１２、葉酸）、亜鉛；骨量を増やす食品成分として、カルシウム、タンパク質、ビタミンＤ、ビタミンＫ；活性酸素を除去する食品成分として、カロチノイド（リコピン、ルテイン、ビタミンＡ等）、アスタキサンチン、ポリフェノール類（フラボノイド、カテキン、イソフラボン、セサミン、クルクミン等）、ビタミンＥ、ビタミンＣ、コエンザイムＱ等が知られている。一方、活性酸素を消去する酵素として、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ等が知られている。

また近年、老化を防止するための新たな老化防止剤も開発されるようになってきている。例えば、皮膚の老化を防止、とりわけ皮膚の色素の沈着を改善することができる老化防止剤として、（Ａ）アスコルビン酸２−グルコシド、及びその塩よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）アデニン、アデノシン、アデノシン２’−一リン酸、アデノシン３’−一リン酸、アデノシン５’−一リン酸、サイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸、アデノシン５’−二リン酸、アデノシン５’−三リン酸、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する老化防止剤が報告されている（特許文献１）。

その他の例として、褐藻類のホンダワラ属（Sargassum）アカモク（Sargassum horneri）を水で抽出し、当該抽出処理工程においてセルラーゼを使用した酵素処理によって得た抽出物を有効成分として配合したことを特徴とする老化防止剤が報告されている（特許文献２）。

特許第４１２９５７４号公報 特許第４９２６４４８号公報

本発明は、老化の進行を抑え、若々しさを回復するのに有効であって、かつ、長期間にわたって摂取しても安全である老化防止剤及び老化防止方法を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、補酵素ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）の生合成に関与する中間代謝物であるニコチンアミドモノヌクレオチドが優れた老化防止効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、以下に示すものである。
［１］ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする老化防止剤。
［２］皮膚の老化症状、乾燥肌、皮膚のしみ、そばかす、又は肌荒れの改善用である、［１］に記載の老化防止剤。
［３］ホルモン分泌の改善用である、［１］に記載の老化防止剤。
［４］ホルモンが、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ホルモン、プロラクチン、抗利尿ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びメラトニンから選ばれる１種又は２種以上である、［３］に記載の老化防止剤。
［５］生体内の活性酸素の低減用である、［１］に記載の老化防止剤。
［６］老化防止剤が、老化防止用の食品である、［１］〜［５］のいずれかに記載の老化防止剤。
［７］老化防止剤が、老化防止用の医薬品である、［１］〜［５］のいずれかに記載の老化防止剤。
［８］ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、老化防止方法（ヒトに対する医療行為を除く）。

本発明は、優れた老化防止効果を有しており、また生体内ＮＡＤ^＋の生合成に関与する中間代謝物であるニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とするものであるため安全であり、長期間にわたって摂取することができる。

ナイアシン（ニコチンアミドとニコチン酸の総称）に関与する代謝経路を示す説明図である。 ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の、対象者全体のメラトニン血中濃度の推移を表す図である。 ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の、男性対象者のメラトニン血中濃度の推移を表す図である。 ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の、女性対象者のメラトニン血中濃度の推移を表す。 ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の、対象者全体の２４週までのメラトニン血中濃度の変化率（％）を表す図である。 ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の、男性対象者の２４週までの変化率（％）を表す図である。 ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の、女性対象者の２４週までの変化率（％）を表す図である。

本発明に係る老化防止剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分としており、老化防止効果を奏するものである。本発明において、「老化防止」とは、狭義の老化防止だけでなく、老化現象の改善、老化の遅延、若返り等を広く含む意味であり、加齢に伴う身体的機能、生理的機能、精神的機能の衰えの防止、改善、遅延、若返り、正常化等の一切を含み、具体的に言えば、例えば、皮膚の老化症状（しわ、たるみの発生、皮膚の張りの喪失等）、老化による乾燥肌（皮膚の保湿性の低下）、皮膚のしみ、そばかす、肌荒れ、ホルモン（成長ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ホルモン、プロラクチン、抗利尿ホルモン、副甲状腺ホルモン、メラトニン等）分泌の低下や亢進、活性酸素による細胞（脳細胞、心筋細胞等）の傷害、頭髪や歯の脱落、視力や聴力の低下、運動機能の低下、骨量の低下、体力の低下、記憶力の低下、学習能力の低下、免疫機能の低下、老年病の発生等に対する、防止、改善、遅延等の作用効果をいう。
ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とすることによって、そのような作用効果が得られる詳細な理由は現在検討中であるが、ＮＡＤ^＋依存性脱アセチル化酵素Sirt1、Sirt3に代表される「サーチュイン」をニコチンアミドモノヌクレオチドが促進し、その結果、耐糖能や、成長ホルモン、コルチゾール等のホルモン分泌系を正常化することが主たる理由の１つとして考えられる。以下、本発明について詳細に説明する。

ニコチンアミドモノヌクレオチド（化学式：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_８Ｐ）は、ヒトを含む多くの生物の体内で作られる、下記の構造式［化１］で表される化合物である。一般にＮＭＮ（Nicotinamide mononucleotide）と呼ばれており、補酵素ＮＡＤ^＋の生合成に関与する中間代謝物として知られている。

前記老化防止剤の有効成分であるニコチンアミドモノヌクレオチドは、生体内では、肝臓組織によるＮＡＤ代謝経路、すなわち、キヌレニン経路を経てキノリン酸からニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の合成に関与する経路において産生されている。この点について、図１を参照して具体的に説明する。図１はビタミンＢ_３として知られるナイアシン（ニコチンアミドとニコチン酸の総称）に関与する代謝経路を示す説明図である。食事から摂取したニコチン酸は肝臓に取り込まれ、ニコチンアミドに変換され、ニコチンアミドは血流を介して全身に供給される。各細胞は血液中からニコチンアミドを取り込み、ＮＡＤ、ＮＡＤＰに変換して利用する。ニコチンアミドはトリプトファンからも生合成される。

図１に示すように、生体内においては、トリプトファンを出発物質とした場合、トリプトファンはトリプトファン代謝経路であるキヌレニン経路を経てキノリン酸（ＱＡ）に変換され、さらにニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）となる。他方、ニコチン酸（Ｎａ）を出発物質とした場合、ニコチン酸は直接ＮａＭＮに変換される。ＮａＭＮはその後、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）を経て、ＮＡＤサイクルによってＮＡＤ、ニコチンアミド（ＮａＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチドと相互に変換される。ニコチンアミド（ＮａＭ）は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によってニコチンアミドモノヌクレオチドに変換され、次いでニコチンアミドモノヌクレオチドがニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）により変換されてＮＡＤが生成される。なお、ＮＡＤ中間代謝産物であるニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からもニコチンアミドモノヌクレオチドが産生される。

ニコチンアミドモノヌクレオチドには光学異性体としてα体、β体の２種類が存在しているが、本発明ではβ体が使用される。ニコチンアミドモノヌクレオチドは、例えば、ニコチンアミドとリボースからニコチンアミドリボシドを合成し（Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1135-1137 (2002) 参照）、次いで、リボース部分の５位水酸基をリン酸化する（Chem. Comm., 1999, 729-730参照）ことにより得ることができる。具体的には、例えば、まず、ニコチンアミドとＬ−リボーステトラアセテートとを、無水アセトニトリルに溶解し、窒素気流下、トリメチルシリルトリフルオロスルホン酸を過剰量添加後、室温にて撹拌し、メタノールを添加して反応を停止させた上記反応液を、活性炭を充填したカラムに付し、蒸留水で洗浄後、メタノールで溶出して生成物を回収する。次いで、この生成物のＬ−リボース部分の５位水酸基のリン酸化反応を行うために、上記生成物をトリメトキシリン酸に溶解し、氷冷下、オキシ塩化リンを滴下し、窒素気流下で撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して中和させ、反応を停止させた上記反応液に、冷アセトニトリル−エーテル溶液を添加する。その後、下層（水相）を陰イオン交換樹脂に通して反応物を回収し、さらに陽イオン交換樹脂で精製することにより、純度の高いニコチンアミドモノヌクレオチドを回収することができる。また、ニコチンアミドモノヌクレオチドは市販されており、それらの市販品を購入して使用することができる。

前記ニコチンアミドモノヌクレオチドは不純物の含有量が少ない精製物、特にはその純度は９０％以上が好ましく、９５％以上がさらに好ましい。前記純度が９０％未満であると、異臭が発生したり、あるいは、ニコチンアミドモノヌクレオチドの作用が減弱されて本発明の効果が十分に得られなくなる恐れがある。

前述したようにニコチンアミドモノヌクレオチドの純度は９０％以上が好ましいが、その純度（質量比）は無水換算で１００％からニコチンアミドモノヌクレオチド以外の不純物を除いた値として定義される。したがって、ニコチンアミドモノヌクレオチドの純度は、式：ニコチンアミドモノヌクレオチドの純度（％）＝１００−ニコチンアミドモノヌクレオチド以外の不純物（％）により求めることができる。ここで、該不純物としては、図１に示したような、ＮＡＤ代謝経路に関与するニコチンアミドモノヌクレオチドを除く代謝物、特に、ニコチンアミド、及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが挙げられる。本発明で使用されるニコチンアミドモノヌクレオチド中にＮＡＤ代謝経路に関与する上記代謝物のような夾雑物が存在すると、ニコチンアミドモノヌクレオチドの生体細胞内への取り込みが減少したりするなどして、結果的に本発明の効果が減弱される恐れがある。なお、ＮＡＤ代謝経路に関与する上記不純物の定量は、乾燥されたニコチンアミドモノヌクレオチド粉末の試験溶液をＨＰＬＣ装置に注入し、得られたクロマトグラフのピーク面積を求め、標準試料を用いた絶対検量線法にて行う（縦軸：ピーク面積、横軸：濃度）。微量物質の場合は、ピーク高を用いると精度よく定量できるので、用いる装置の特性に応じて適宜選択する。なお、分離された物質の特定は保持時間により行う。

本発明に係る老化防止剤は、ニコチンアミドモノヌクレオチドを単独で使用するか、又は他の成分を混合することにより容易に製造される。他の成分は、本発明の効果を奏する限り特に限定されない。

他の成分の例としては、前述したように、脳の老化を防ぐ食品成分として知られる、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ビタミンＢ群（Ｂ_６、Ｂ_１２、葉酸）、レシチン、コリン、トリプトファン；免疫力を高める食品成分として知られる、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ群（パントテン酸、Ｂ_６、Ｂ_１２、葉酸）、亜鉛；骨量を増やす食品成分として知られる、カルシウム、タンパク質、ビタミンＤ、ビタミンＫ；活性酸素を除去する食品成分として知られる、カロチノイド（リコピン、ルテイン、ビタミンＡ等）、アスタキサンチン、ポリフェノール類（フラボノイド、カテキン、イソフラボン、セサミン、クルクミン等）、ビタミンＥ、ビタミンＣ、コエンザイムＱ等を挙げることができる。また、食品分野で慣用の補助成分である、例えば各種ビタミン類、微量元素、クエン酸、リンゴ酸、香料、無機塩等を他の成分として含めてもよい。

本発明において、その老化防止作用を増強させる上で特に有効な他の成分として、レスベラトロールが挙げられる。レスベラトロールは、ブドウの果皮、赤ワイン、ピーナッツの皮、イタドリ、グネモン等に含まれる抗酸化物質として知られている。レスベラトロールには、トランス及びシス異性体、トランスーシス異性体混合物、二量体、メチル化レスベラトロール等のレスベラトロール誘導体が含まれる。通常は熱に対して安定なトランス異性体が健康食品等に使用される。また、レスベラトロールは、あらゆる起原原料から抽出、精製して調製されたもののほか、合成的に調製されたものでもよい。

レスベラトロールとニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合については限定されるものではないが、本発明の効果を最大限に引き出す観点からは、成人１日当たりの摂取量において、レスベラトロールが１〜１００質量部に対して、ニコチンアミドモノヌクレオチドが１〜２５質量部となるように両者の配合割合を調整することが好ましい。

本発明に係る老化防止剤は、老化防止を図るため、主として経口的に摂取される。本発明において、「老化防止」とは、前述したように、狭義の老化防止だけでなく、老化現象の改善、老化の遅延、若返り等を含む広い意味であり、したがって加齢に伴う身体的機能、生理的機能、精神的機能の衰えの防止、改善、遅延、若返り、正常化等の一切を含み、具体的に言えば、例えば、皮膚の老化症状（しわ、たるみの発生、皮膚の張りの喪失等）の発生、老化による乾燥肌（皮膚の保湿性の低下）、皮膚のしみ、そばかす、肌荒れの発生、ホルモン（成長ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ホルモン、プロラクチン、抗利尿ホルモン、副甲状腺ホルモン、メラトニン等）分泌の低下や亢進、活性酸素による細胞（脳細胞、心筋細胞等）の傷害、頭髪や歯の脱落、視力や聴力の低下、運動機能の低下、骨量の低下、体力の低下、記憶力の低下、学習能力の低下、免疫機能の低下、老年病の発生等に対する、防止、改善、遅延の作用効果を挙げることができる。

本発明に係る老化防止剤は、皮膚の老化症状、老化による乾燥肌（皮膚の保湿性の低下）、皮膚のしみ、そばかす、肌荒れに対して有効である。ここで、「皮膚の老化症状」とは、加齢に伴う皮膚の弾力性低下による、主として、しわ、たるみの発生、皮膚の張りの喪失等をいう。本発明によって皮膚の老化症状の予防、改善がもたらされる理由としては、ニコチンアミドモノヌクレオチドが衰えた皮膚代謝機能を賦活させることやコラーゲン生成を促進すること、その他、後述するように活性酸素を低減させることが考えられる。

本発明に係る老化防止剤は、顔や手等の皮膚にうるおいを与え、皮膚の保湿性を持続的に向上させて乾燥肌を改善するために使用することができる。本発明の適用により、皮膚中の水分量が多くなり、皮膚の保湿性が向上する結果、肌の乾燥、張り、弾力性、柔軟性等が改善される。本発明によって皮膚の保湿性の向上がもたらされる理由としては、ニコチンアミドモノフクレオチドが天然保湿因子や角質細胞間脂質の産生亢進に影響を与えていることやヒアルロン酸生成を促進すること等が考えられる。

本発明に係る老化防止剤は、加齢に伴うメラニンの生成、沈着を予防し、皮膚のしみ、そばかすを予防又は改善する美白効果を得るために使用することができる。本発明によって美白効果がもたらされる理由としては、ニコチンアミドモノヌクレオチドがメラニンの排泄を促進させること等が考えられる。

本発明に係る老化防止剤は、加齢に伴う肌荒れを予防、改善するために使用することができる。肌荒れの原因に応じて、抗炎症剤、ビタミン、ホルモン、植物エキス、殺菌剤、油性成分等を適宜配合すると、より効果的である。本発明によって肌荒れの予防、改善効果がもたらされる理由としては、ニコチンアミドモノヌクレオチドが皮膚組織におけるサーチュインの活性を向上させること等が考えられる。

また、本発明に係る老化防止剤は、幾つかのホルモン（主として年齢に比例して分泌量が低下するとされるホルモン）、具体的には、例えば、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ホルモン、プロラクチン、抗利尿ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びメラトニンから選ばれる１種又は２種以上の分泌を改善し、これらの各ホルモンによってもたらされる生理作用を若返らせて、それにより老化防止効果を発揮する。したがって、これらのホルモンの分泌を改善させることを用途として、本発明に係る老化防止剤を使用することができる。なお、「ホルモン分泌の改善」とは、ホルモン分泌量を促進又は抑制して該ホルモン分泌量を適正な方向に向かわせることをいう。

成長ホルモンは、主に、視床下部の脳下垂体を中心として分泌されるホルモンであり、標的器官に分泌されることでその器官組織の成長を促し、また、代謝をコントロールする作用がある。別名「若返りホルモン」ともいわれ、加齢により基礎分泌や反応性が低下する。この低下の機序として、成長ホルモン分泌細胞の減少、産生量の低下、成長ホルモン放出ホルモンに対する反応性の低下、成長ホルモン分泌細胞のインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）に対する感受性の亢進、視床下部における成長ホルモン放出ホルモン分泌不全、ソマトスタチンの分泌亢進等が考えられている。成人の場合、健常人が通常感じる健康感の保持に、成長ホルモンが重要な役割を果たしているとされる。その他、記憶力の向上、疲労感や気分の低下防止、骨密度の促進、生殖機能の保持、免疫機能の強化、脂肪燃焼の促進、筋肉の成長促進等の効果を発揮するとされる。

甲状腺ホルモンは、甲状腺から分泌されるホルモンであり、チロキシン（Ｔ_４）とトリヨードサイロニン（Ｔ_３）の２種類が知られ、一般に全身の細胞に作用して細胞の代謝率を上昇させる。加齢により甲状腺そのものの機能が低下し、また甲状腺ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）に対する甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の反応性が低下して、トリヨードサイロニンの分泌量は減少することが知られている。具体的には、皮膚の保湿性の向上、記憶力の向上、疲れや気分の低下防止、中年太りの防止、寒がりの防止、薄毛の防止等の効果を発揮するとされる。

副腎皮質ホルモンは、副腎皮質から分泌されるホルモンであり、副腎皮質は球状帯、束状帯、網状帯に分かれており、球状帯からは鉱質コルチコイドが産生され、束状帯からは糖質コルチコイドが産生され、網状帯からは副腎性アンドロゲンが産生される。副腎皮質ホルモンは、抗炎症作用、免疫抑制作用、抗ストレス作用、水・電解質調節作用、糖代謝作用、脂質代謝作用、蛋白同化作用、蛋白同化抑制作用、血液凝固促進作用、下垂体抑制作用等、多くの生理作用を有する。なお、アンドロゲンは男性ホルモンの総称であり、副腎性アンドロゲンの男性ホルモンとしての生物活性は，精巣から分泌されるテストステロンに比べると弱い。

性ホルモンは、主として精巣の間質細胞で産生される男性ホルモンと卵巣から分泌される女性ホルモンに大別される。男性ホルモンは、いわゆる男性の特性を亢進させる働きをする。２０〜３０歳でピークとなり、その後次第に分泌は低下する。代表的な男性ホルモンはテストステロンである。男性ホルモンは、骨や筋肉の強度の維持、性機能の維持、血管の状態の維持、動脈硬化の予防、メタボリックシンドロームの予防等の働きがある。一方、女性ホルモンは、女性らしさをつくる卵胞ホルモン（エストロゲン）と妊娠を助ける黄体ホルモン（プロゲステロン）の２種類がある。女性は５０歳前後に更年期に入り、女性ホルモンの分泌が激減し、骨粗鬆症や、いわゆる自律神経失調症としての症状（のぼせ、発汗、倦怠感、フラフラ感など）が出現する。

プロラクチンは、主に脳下垂体前葉から分泌されるホルモンであり、乳腺の発育促進、乳汁の産生と分泌促進、性腺抑制作用、黄体機能維持、子宮内膜増殖、水・電解質調節作用、免疫賦活作用等の働きがある。エストロゲン低下のため、女性のプロラクチン濃度は、閉経前後から低下するといわれる。

抗利尿ホルモンは、脳下垂体後葉から分泌されるホルモンであり、腎臓の尿細管に働きかけ、尿を濃縮し、水分を体に貯留させるように作用する。加齢により腎臓の機能が衰えると、尿の濃縮機能が低下して薄い尿が大量に出てしまうため、水分を身体に保持しにくくなるが、抗利尿ホルモンはこうした状況を防ぐ働きがある。高齢者では抗利尿ホルモンの分泌量が少なくなり、その結果、頻尿、尿漏れ、夜間頻尿を起こしやすくなる。

副甲状腺ホルモンは、副甲状腺からから分泌されるホルモンであり、甲状腺から分泌されるカルシトニンやビタミンＤと共に、血液中や体液中のカルシウム濃度を一定にする働きがある。加齢とともに、カルシウムの吸収が低下し、それに対して副甲状腺ホルモンの持続的な過剰分泌を招き、この過剰分泌が、破骨細胞が古い骨を破壊する骨吸収の亢進や骨のターンオーバーの上昇をもたらして、老年病の１つである骨粗鬆症が起こるといわれている。

メラトニンは、脳の松果体から分泌されるホルモンであり、「睡眠ホルモン」とも呼ばれ、生物が有する生体リズムに関わり、人の睡眠覚醒に影響し、夜間、神経を沈静化させる作用、睡眠に向かわせる作用があり、分泌は夜間に高く、目覚めで分泌が止まるという日内変動が認められる。メラトニンは幼児期に一番多く分泌され、歳を重ねるごとに分泌量が減っていき、６０歳以上になると夜間のメラトニンの増加はほとんど認められなくなる。加齢によってメラトニン分泌量が低下するため、眠る時間が短くなり、睡眠障害の原因となり、高齢者では睡眠障害が多い。また、メラトニンは眠りを誘うことに加えて、抗酸化作用によって細胞の新陳代謝を促進したり、疲労を取ってくれるため、老化防止に効果を発揮するとされており、注目されているホルモンの一つである。さらに、メラトニンは、神経伝達物質、ホルモン、サイトカインなど、様々な生理活性物質の働きに作用して、神経系や免疫系を制御する生体応答修飾物質としての作用を発揮して多くの生体機能を調節しており、この調節は老化防止の方向で作用する。

また、本発明に係る老化防止剤は、老化の原因の１つとされる活性酸素（スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシラジカル）を低減させて活性酸素から細胞を保護し、それにより老化防止に貢献する。したがって、活性酸素を低減させることを用途として、本発明に係る老化防止剤を使用することができる。生体において特に皮膚は紫外線が皮膚に当たることによって活性酸素が発生しやすいので、活性酸素の低減は、前述したように肌の老化防止効果をもたらす理由の１つとして考えられる。本発明に係る老化防止剤が、どのような仕組みで活性酸素を低減させるかは検討中であるが、Sirt1等を活性化させて細胞内の抗酸化機能を高めることによりその作用を発揮することが考えられる．

前記老化防止剤の製造方法は特に限定されず、その形態に応じてそれを製造するのに用いられる一般的な製造方法を適宜選択して行えばよい。例えば、形態が粉末剤であれば、ニコチンアミドモノヌクレオチド、及び必要に応じて配合される他の成分を均一に混練して製造することができる。なお、有効成分であるニコチンアミドモノヌクレオチドは市場に流通しており、商業的に入手することができる。特に、ニコチンアミドモノヌクレオチドについては、近年、ニコチンアミドモノヌクレオチドの品質管理体制及び量産体制が確立されている。

本発明に係る老化防止剤は、食品や医薬品として用いることができる。食品として用いる場合には、該老化防止剤は、食品分野において、老化防止用の食品として提供することができる。食品の形態で日常的に摂取すると、老化防止効果が連続的に発揮されるため、老化を防止する上で特に有効である。本発明の対象となる食品の種類については特に限定されず、一般の食品のほか、機能性食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食品添加物、飼料、介護食、食事療法食、治療食、ダイエット食等が対象となる。具体的には、菓子類（ガム、キャンディー、クッキー、グミ、ビスケット、ケーキ、チョコレート、和菓子、ゼリー等）、パン、麺類、米・穀類の加工品（シリアル等）、肉類加工品、魚介類加工品、野菜加工品、惣菜、発酵食品、調味料（ソース、ドレッシング、ケチャップ等）、香辛料、乳製品（ヨーグルト、チーズ、牛乳等）、アイスクリーム、冷凍食品、レトルト食品、飲料（炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、アルコール飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、茶類、栄養飲料、濃縮飲料等）、粉末飲料（粉末ジュース、粉末スープ等）等が例示される。また、前記食品の形態は限定されず、特に機能性食品や特定保健用食品等の場合には、例えば、粉末剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、ゼリー剤、液剤、ペースト剤等に加工して提供することができる。

前記食品の摂取量については、食品の種類、摂取する対象の年齢、性別、体重、期待される効果、症状等により異なるが、食品に含まれるニコチンアミドモノヌクレオチドの成人１日当たりの摂取量は、通常１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇを挙げることができる。１ｍｇよりも少ないと、本発明の効果が得られなくなる恐れがあり、一方、５００ｍｇより多くしても得られる効果は特に変わらず、経済的に不利になる。なお、前記食品中のニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合は食品総重量に対し、１００％以下の範囲内で適宜設定することができる。

前記食品は、安全で副作用も特に認められないことから、老化防止の目的で長期間にわたって摂取することもできる。高齢者だけでなく若年者にも適用することができる。

一方、本発明に係る老化防止剤は、医薬品分野において、老化防止用の医薬品（医薬部外品を含む）として経口的あるいは非経口的に投与することができる。該医薬品の剤形は特に制限されるものではないが、例えば、散剤、錠剤、持続性錠剤、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、バッカル錠、舌下錠、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、ドライシロップ、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口投与製剤、並びに注射剤、輸液、坐剤、外用剤等が挙げられる。これらのうち、服用の容易性や有効成分の安定性等を考慮すると、散剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与製剤が好ましい。

前記医薬品には、物理化学的性質、生物学的性質等を考慮して、その剤形に適切な薬学的に許容される公知の製剤用添加剤を適宜配合させることができる。そのような製剤用添加剤としては、例えば、賦形剤（乳糖、デンプン、結晶セルロース、リン酸ナトリウム等）、溶剤（水、大豆油、食塩水、注射用非水性溶剤等）、結合剤（デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル等）、コーティング剤（白糖、ＨＰＣ、セラック、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート等）、安定剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン等）、保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、フェノール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、チメロサール等）、粘稠剤（メチルセルロース、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、アルギン酸ナトリウム等）、懸濁化剤（各種非イオン性界面活性剤、メチルセルロース、カルメロースナトリウム等）、乳化剤（アラビアゴム、コレステロール、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等）、緩衝剤（クエン酸、酢酸、リン酸ナトリウム、ホウ酸）、界面活性剤（水素添加ヒマシ油、ポリソルベート８０等）、着色剤（水溶性食用色素、レーキ色素等）、矯味剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等）、矯臭剤（芳香性精油類等）、可塑剤（フタル酸エステル類、植物油、ポリエチレングリコール等）等が例示される。

前記医薬品の投与量については、投与対象者の年齢、体重、症状、投与回数等によって異なり一律に規定することはできないが、該医薬品の投与量として、成人１日当たりの投与されるニコチンアミドモノヌクレオチドの量は、通常１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ〜２００ｍｇを挙げることができる。１ｍｇよりも少ないと、本発明の効果が得られなくなる恐れがあり、一方、５００ｍｇより多くしても得られる効果は特に変わらず、経済的に不利になる。なお、前記医薬品中のニコチンアミドモノヌクレオチドの配合割合については、該医薬品の剤形や投与量等に応じて適宜設定することができる。

前記医薬品の投与回数については、投与対象の年齢、体重、症状、該医薬品の１回当たりの投与量等に応じて適宜設定できる。該医薬品の１日当たりの投与回数の一例として、１〜３回を挙げることができる。

ニコチンアミドモノヌクレオチドは、前述したように、老化防止効果を有することから、本発明は、さらに、ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、老化防止方法を提供する。すなわち、本発明に係る老化防止剤を摂取させることにより、摂取させる対象の老化を防止する方法である。摂取させる対象としては、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等の哺乳類が好ましく、特にヒトが好ましい。前記方法において、ニコチンアミドモノヌクレオチドの摂取量、１日当たりの摂取回数等については、前記老化防止剤について説明した通りである。また、前記老化防止剤は、いついかなる場合にも摂取させることができ、かつ、長期間にわたって対象に摂取させることができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例］
１．ニコチンアミドモノヌクレオチドによるメラトニン分泌促進効果の評価
ニコチンアミドモノヌクレオチドの摂取前後におけるメラトニン量の変化を確認するため、５０〜７０歳の健康な男女を対象に試験を行った。
実施例１のサンプルとして、ニコチンアミドモノヌクレオチドと澱粉を配合したカプセル剤（４カプセル中のニコチンアミドモノヌクレオチド量が１００ｍｇ（低用量）と２００ｍｇ（高用量））（新興和製薬社製）を用いた。
５０〜７０歳の年齢層に偏りがない健康な男女各５名に低用量の前記カプセル剤を１日１回４カプセルずつ、２４週間にわたって摂取させた（全体１０名。低用量群：１００ｍｇ／日摂取）。一方、５０〜７０歳の年齢層に偏りがない健康な男女各５名に高用量の前記カプセル剤を１日１回４カプセルずつ、２４週間にわたって摂取させた（全体１０名。高用量群：２００ｍｇ／日摂取）。適正な評価を行うため、慢性疾患のために医薬品を常用している者、臨床研究に影響する可能性のある健康食品を摂取している者、及び現在他の臨床研究・治験に参加している者、あるいは過去３ヶ月以内に他の他の臨床研究・治験に参加した者は評価の対象者から除外した。前記カプセル剤は、水又はぬるま湯と共に午前１０時（食間・空腹時）に摂取させた（経口投与）。
血漿中のメラトニン量測定は、外部公的機関に依頼して定法にしたがって測定した。２４週にわたる血漿中のメラトニン濃度（ｐｇ／ｍｌ）の推移を図２ａ〜ｃに示す。図２ａは対象者全体の推移、図２ｂは男性対象者の推移、図２ｃは女性対象者の推移を表す。また、ニコチンアミドモノヌクレオチドを対象者に２４週にわたって経口投与した際の２４週までのメラトニン血中濃度の変化率（％）を図３ａ〜ｃに示す。図３ａは対象者全体の変化率、図３ｂは男性対象者の変化率、図３ｃは女性対象者の変化率を表す。さらに、ニコチンアミドモノヌクレオチド摂取前（０週）、ニコチンアミドモノヌクレオチド摂取後（２４週）における血漿中のメラトニン濃度（ｐｇ／ｍｌ）の数値を表１に示す。なお、該数値は平均値±標準偏差を表す。

２．評価結果
図２ａ〜ｃ、３ａ〜ｃに示す結果からわかるように、ニコチンアミドモノヌクレオチド摂取により血漿中のメラトニン濃度が高い変化率で上昇した。また、表１に示すように、全体として低用量群、高用量群のいずれにおいても、摂取前と比較して有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。
以上の結果から、ニコチンアミドモノヌクレオチドを中高年の男女に対して経口投与することによるメラトニン分泌促進作用が確認され、ニコチンアミドモノヌクレオチドが老化防止に有効であることが明らかとなった。
また、前記評価の対象者は２４週にわたる摂取を行っても腹痛・悪心・嘔吐、頭痛などの不定愁訴や便通異常は全く認められず、ニコチンアミドモノヌクレオチドの安全性が確認された。

Claims (8)

1. ニコチンアミドモノヌクレオチドを有効成分とする老化防止剤。
2. 皮膚の老化症状、乾燥肌、皮膚のしみ、そばかす、又は肌荒れの改善用である、請求項１に記載の老化防止剤。
3. ホルモン分泌の改善用である、請求項１に記載の老化防止剤。
4. ホルモンが、成長ホルモン、甲状腺ホルモン、副腎皮質ホルモン、性ホルモン、プロラクチン、抗利尿ホルモン、副甲状腺ホルモン、及びメラトニンから選ばれる１種又は２種以上である、請求項３に記載の老化防止剤。
5. 生体内の活性酸素の低減用である、請求項１に記載の老化防止剤。
6. 老化防止剤が、老化防止用の食品である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の老化防止剤。
7. 老化防止剤が、老化防止用の医薬品である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の老化防止剤。
8. ニコチンアミドモノヌクレオチドの有効量を、それを必要とする対象に摂取させることを特徴とする、老化防止方法（ヒトに対する医療行為を除く）。
   

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