JP3660979B2 - 夜間頻尿症の治療剤、夜間頻尿症の予防剤 - Google Patents
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【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラトニンを有効成分とする夜間頻尿症の治療剤、更にはメラトニンを有効成分とする夜間頻尿症の予防剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
夜間頻尿症とは、就寝から翌朝起床するまでの排尿が2回以上ある場合を言い(小川秋實 編、 「わかりやすい頻尿・尿失禁の診かた」メディカルトリビューン、1988年)、老人に多く見られる症状である。この様な状態は患者のQOLを大きく損なうために、特に高齢者では大きな問題となる。その発症原因には、膀胱過活動、前立腺肥大症、加齢による膀胱容量の減少、夜間尿量の増加、睡眠障害などが挙げられている。膀胱過活動の原因としては、脳梗塞や脳出血など脳血管障害による神経因性膀胱が最も多い。前立腺肥大症が起こると残尿量が多くなるために短時間で膀胱が一杯になるために、次の排尿までの感覚が短くなる。加齢による膀胱容量の減少は、高齢者一般に見られる頻尿の原因であると考えられている。また、夜間には抗利尿ホルモンの分泌が増加するために、夜間尿量は減少するが、加齢に従って抗利尿ホルモンの分泌が低下し、昼夜の尿産生量が逆転するようになる。更に高齢者の多くにおいては睡眠障害が認められ、睡眠障害を背景にもつ夜間頻尿は、予想以上に多いと考えられる。
【0003】
現在、これらの原因に応じた夜間頻尿の治療が行われている。膀胱過活動に起因する夜間頻尿では、オキシブチニンやプロピベリン等の抗コリン剤が適用されている。前立腺肥大症においては、尿道閉塞を緩和するα1 遮断剤が選択され、手術適用のある患者においては経尿道的前立腺切除術が優先的に適用される。また、夜間に尿量が増加している患者に対しては、昼間にサイアザイド系利尿剤を投与する方法や、抗利尿ホルモンであるデスモプレシンを投与する事が行われている。睡眠障害に対しては不眠症治療が優先され、ベンゾジアゼピン系の睡眠剤が投与される。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし高齢者の夜間頻尿の原因は多岐にわたっており、多くの症例に対応するべく、上述した以外の機構による、夜間頻尿の予防剤または治療剤が求められていた。そこで、新規な作用点を有する夜間頻尿の予防剤または治療剤を提供することが、本発明の課題である。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは睡眠補助剤として知られているメラトニンに注目し、メラトニンと夜間頻尿症の関連を検討した。メラトニン(N−[ 2−(5−メトキシ−3−インドール)エチル] アセトアミド)は
【化3】
で示される化学構造を有し、松果体から分泌されるホルモンであることが知られている。メラトニンは、排卵抑制作用(チューら、エンドクリノロジー(Endocrinology )第75巻第238頁(1964年))、MCFヒト乳癌細胞に対する作用(ブラスクら、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミション(J. Neural. Transm.)第21巻第433頁(1986年))、および哺乳動物の乳癌腫治療活性(ブラスクら、ニューロエンドクリノロジー・レターズ(Neuroendocrinol. Lett.)第9巻第2号第63頁(1987年))を持つことが知られている。
【0006】
また、メラトニンは夜間に分泌され、かつ睡眠誘発作用を持っていることから、「時差ぼけ症候群」の回復促進(アレンドら、エルゴノミックス(Ergonomics)第30巻第1379頁(1987年))、脱同期化障害処置に応用できることが知られている(特開平7−196504号)。メラトニンは特開昭60−45513に記載されているように身体行動および機能の日周期の不調を軽減する薬剤として開示があり、米国においては睡眠補助作用を持つ食品添加剤として市販されているものである。
【0007】
本発明者らは、夜間の血清中メラトニン量を測定し、高齢夜間頻尿患者の夜間の血清中メラトニン量が、夜間頻尿のない同じ年齢の人、および若年成人の夜間における血清中メラトニン量と比較して低い事を見出した。その知見より、メラトニンを投与して血中メラトニン量を増加させることが夜間頻尿症に有効なのではないかと考えて検討を行った。その結果、メラトニンを就寝前に服用することにより、高齢者の夜間頻尿を改善できる事が見出された。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明は
【化4】
で示されるメラトニンを有効成分として含有することを特徴とする高齢者の夜間頻尿症の治療剤、及び夜間頻尿症予防剤である。ここで、高齢者とは年齢が60歳以上のヒトを意味し、高齢者の夜間頻尿症に、本発明の薬剤は有用である。夜間頻尿症患者においては下記の実施例で示す様に、血中メラトニン量が低下しており、その様な患者にメラトニンを投与することにより、夜間頻尿症を改善することができる。メラトニンを投与する場合には経口投与が好ましいが、非経口投与も可能である。
【0009】
メラトニンまたはその誘導体を夜間頻尿症の予防剤または治療剤として用いる上で、その活性成分は、通常担体と混合するか、または担体により希釈する。または活性成分は担体内に包含され、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であっても良い。担体が希釈剤として作用する場合、固形、半固形または液体物質であってもよく、活性成分のための媒介物、賦形剤または媒体として作用する。すなわち、本発明の薬剤は、錠剤、丸剤、粉末、口内錠、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、溶液、シロップ、エアゾル剤(固形または液状媒体として)、例えば、活性化合物を10重量%含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌剤の注射可能な溶液および滅菌済の包装粉末の剤型に処方することができる。
【0010】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、塩類溶液、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸−メチルおよびヒドロキシ安息香酸−プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などを挙げることができる。本発明の薬剤の製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、防腐剤、甘味剤または着香剤を付加的に含み得る。その組成物は、当業者に既知の方法を用いて患者に投与後、活性成分を急速、持続または遅延放出を行うように製剤化する事ができる。
【0011】
投与量は、患者の症状、年齢、投与方法によっても異なるが、通常は0.1〜25mg/日である。製剤の形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、貼付剤、坐剤等が用いられる。組成物は、好ましくは単位投与形態で製剤化され、各投与量は、活性成分を0.1〜25mg、さらに好ましくは、0.5〜6mgを含む。「単位投与形態」とは、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位投与量として適当な物理的に分離した単位で、各単位は、1つまたはそれ以上の適当な製剤学上の希釈剤、賦形剤または担体とともに、所望の治療的または予防的効果をもたらすべく計算された予定量を含む。
【0012】
本発明で用いられる化合物は、夜間頻尿症の予防剤または治療剤として処置するためには、0.1〜25mg/日の投与量範囲が効果的である。すなわち、ここで用いられる「有効量」とは、1日あたり活性成分が0.1〜25mgの投与量範囲をいう。成人したヒトの処置では1日あたり、1回または分割投与として活性成分0.5〜6mgの範囲が望ましい。特に、夜間頻尿症の治療剤として用いる場合には、患者が就寝する前に服用する事が好ましい。
【0013】
【実施例】
(ヒト患者を用いての夜間の血清中メラトニン量の測定)
高齢の夜間頻尿症患者、夜間頻尿症でない高齢者及び20−45歳の健常な若年成人を用いて、血清中メラトニン量の測定を行った。即ち、60歳以上の夜間頻尿のある患者(A群)、60歳以上の夜間頻尿のない健常人(B群)、20-45歳の健常な若年成人(C群)から昼間(午後2時頃)と夜間就寝中(午前0-1 時頃)に採血し、メラトニンの血清中の濃度を測定した。ここで、A群の夜間頻尿患者は、夜間就寝中2回以上排尿に起きる。メラトニンの測定方法はRIA2抗体法を用いた(生物試料分析、Vol.21,No.4, 293-297, 1998)。
【0014】
結果を表1に示す。尚、表1の値は血清メラトニン値(pg/ml)であり、平均値±標準偏差を示すものである。昼間の血清メラトニン値は、A群、B群、C群で差がなかった。一方、健常な若年成人(C群)の夜間就寝中の血清メラトニン値は50.7±26.0 pg/mlであったが、高齢者のA群(10.2±9.4 pg/ml )とB群(23.4±19.6 pg/ml)ではC群に比べてその値が有意(いずれもp <0.001 )に低かった。また、夜間頻尿のある高齢者(A群)の夜間就寝中の血清メラトニン値は夜間頻尿のない高齢者(B群)の値に比べて有意(p=0.022 )に低かった。この結果より、高齢者の夜間頻尿と夜間就寝中の血清メラトニン値との間には、明らかな関係があることが認められた。
【0015】
【表1】
【0016】
(夜間頻尿患者でのメラトニン服用の効果)
そこで、夜間頻尿患者にメラトニンを投与することが有効であるか、検討を行った。
症例1:夜間頻尿患者(80歳、女性)はメラトニン0.6 mg(1錠あたりメラトニン3mg含有の錠剤の5分の1量)を就寝前に服用したところ、服用前夜間排尿回数が3回であったものが、服薬により0−1回に減少した。
症例2:夜間頻尿患者(73歳、女性)はメラトニン1 mg (1錠あたりメラトニン1mg含有)を就寝前に服用したところ、服用前夜間排尿回数が5回であったものが、服薬により3回に減少した。
【0017】
(製剤例)
夜間頻尿症の治療剤として処置するのに適した硬ゼラチンカプセル剤を、以下の表2に示す組成に製剤する。
【0018】
【表2】
【0019】
【発明の効果】
本発明により、メラトニンを有効成分とする、夜間頻尿症に有効な治療剤、更には夜間頻尿症に有効な予防剤が与えられた。
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラトニンを有効成分とする夜間頻尿症の治療剤、更にはメラトニンを有効成分とする夜間頻尿症の予防剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
夜間頻尿症とは、就寝から翌朝起床するまでの排尿が2回以上ある場合を言い(小川秋實 編、 「わかりやすい頻尿・尿失禁の診かた」メディカルトリビューン、1988年)、老人に多く見られる症状である。この様な状態は患者のQOLを大きく損なうために、特に高齢者では大きな問題となる。その発症原因には、膀胱過活動、前立腺肥大症、加齢による膀胱容量の減少、夜間尿量の増加、睡眠障害などが挙げられている。膀胱過活動の原因としては、脳梗塞や脳出血など脳血管障害による神経因性膀胱が最も多い。前立腺肥大症が起こると残尿量が多くなるために短時間で膀胱が一杯になるために、次の排尿までの感覚が短くなる。加齢による膀胱容量の減少は、高齢者一般に見られる頻尿の原因であると考えられている。また、夜間には抗利尿ホルモンの分泌が増加するために、夜間尿量は減少するが、加齢に従って抗利尿ホルモンの分泌が低下し、昼夜の尿産生量が逆転するようになる。更に高齢者の多くにおいては睡眠障害が認められ、睡眠障害を背景にもつ夜間頻尿は、予想以上に多いと考えられる。
【0003】
現在、これらの原因に応じた夜間頻尿の治療が行われている。膀胱過活動に起因する夜間頻尿では、オキシブチニンやプロピベリン等の抗コリン剤が適用されている。前立腺肥大症においては、尿道閉塞を緩和するα1 遮断剤が選択され、手術適用のある患者においては経尿道的前立腺切除術が優先的に適用される。また、夜間に尿量が増加している患者に対しては、昼間にサイアザイド系利尿剤を投与する方法や、抗利尿ホルモンであるデスモプレシンを投与する事が行われている。睡眠障害に対しては不眠症治療が優先され、ベンゾジアゼピン系の睡眠剤が投与される。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかし高齢者の夜間頻尿の原因は多岐にわたっており、多くの症例に対応するべく、上述した以外の機構による、夜間頻尿の予防剤または治療剤が求められていた。そこで、新規な作用点を有する夜間頻尿の予防剤または治療剤を提供することが、本発明の課題である。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは睡眠補助剤として知られているメラトニンに注目し、メラトニンと夜間頻尿症の関連を検討した。メラトニン(N−[ 2−(5−メトキシ−3−インドール)エチル] アセトアミド)は
【化3】
で示される化学構造を有し、松果体から分泌されるホルモンであることが知られている。メラトニンは、排卵抑制作用(チューら、エンドクリノロジー(Endocrinology )第75巻第238頁(1964年))、MCFヒト乳癌細胞に対する作用(ブラスクら、ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミション(J. Neural. Transm.)第21巻第433頁(1986年))、および哺乳動物の乳癌腫治療活性(ブラスクら、ニューロエンドクリノロジー・レターズ(Neuroendocrinol. Lett.)第9巻第2号第63頁(1987年))を持つことが知られている。
【0006】
また、メラトニンは夜間に分泌され、かつ睡眠誘発作用を持っていることから、「時差ぼけ症候群」の回復促進(アレンドら、エルゴノミックス(Ergonomics)第30巻第1379頁(1987年))、脱同期化障害処置に応用できることが知られている(特開平7−196504号)。メラトニンは特開昭60−45513に記載されているように身体行動および機能の日周期の不調を軽減する薬剤として開示があり、米国においては睡眠補助作用を持つ食品添加剤として市販されているものである。
【0007】
本発明者らは、夜間の血清中メラトニン量を測定し、高齢夜間頻尿患者の夜間の血清中メラトニン量が、夜間頻尿のない同じ年齢の人、および若年成人の夜間における血清中メラトニン量と比較して低い事を見出した。その知見より、メラトニンを投与して血中メラトニン量を増加させることが夜間頻尿症に有効なのではないかと考えて検討を行った。その結果、メラトニンを就寝前に服用することにより、高齢者の夜間頻尿を改善できる事が見出された。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明は
【化4】
で示されるメラトニンを有効成分として含有することを特徴とする高齢者の夜間頻尿症の治療剤、及び夜間頻尿症予防剤である。ここで、高齢者とは年齢が60歳以上のヒトを意味し、高齢者の夜間頻尿症に、本発明の薬剤は有用である。夜間頻尿症患者においては下記の実施例で示す様に、血中メラトニン量が低下しており、その様な患者にメラトニンを投与することにより、夜間頻尿症を改善することができる。メラトニンを投与する場合には経口投与が好ましいが、非経口投与も可能である。
【0009】
メラトニンまたはその誘導体を夜間頻尿症の予防剤または治療剤として用いる上で、その活性成分は、通常担体と混合するか、または担体により希釈する。または活性成分は担体内に包含され、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態であっても良い。担体が希釈剤として作用する場合、固形、半固形または液体物質であってもよく、活性成分のための媒介物、賦形剤または媒体として作用する。すなわち、本発明の薬剤は、錠剤、丸剤、粉末、口内錠、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳化剤、溶液、シロップ、エアゾル剤(固形または液状媒体として)、例えば、活性化合物を10重量%含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌剤の注射可能な溶液および滅菌済の包装粉末の剤型に処方することができる。
【0010】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、塩類溶液、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸−メチルおよびヒドロキシ安息香酸−プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などを挙げることができる。本発明の薬剤の製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁剤、防腐剤、甘味剤または着香剤を付加的に含み得る。その組成物は、当業者に既知の方法を用いて患者に投与後、活性成分を急速、持続または遅延放出を行うように製剤化する事ができる。
【0011】
投与量は、患者の症状、年齢、投与方法によっても異なるが、通常は0.1〜25mg/日である。製剤の形としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、貼付剤、坐剤等が用いられる。組成物は、好ましくは単位投与形態で製剤化され、各投与量は、活性成分を0.1〜25mg、さらに好ましくは、0.5〜6mgを含む。「単位投与形態」とは、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位投与量として適当な物理的に分離した単位で、各単位は、1つまたはそれ以上の適当な製剤学上の希釈剤、賦形剤または担体とともに、所望の治療的または予防的効果をもたらすべく計算された予定量を含む。
【0012】
本発明で用いられる化合物は、夜間頻尿症の予防剤または治療剤として処置するためには、0.1〜25mg/日の投与量範囲が効果的である。すなわち、ここで用いられる「有効量」とは、1日あたり活性成分が0.1〜25mgの投与量範囲をいう。成人したヒトの処置では1日あたり、1回または分割投与として活性成分0.5〜6mgの範囲が望ましい。特に、夜間頻尿症の治療剤として用いる場合には、患者が就寝する前に服用する事が好ましい。
【0013】
【実施例】
(ヒト患者を用いての夜間の血清中メラトニン量の測定)
高齢の夜間頻尿症患者、夜間頻尿症でない高齢者及び20−45歳の健常な若年成人を用いて、血清中メラトニン量の測定を行った。即ち、60歳以上の夜間頻尿のある患者(A群)、60歳以上の夜間頻尿のない健常人(B群)、20-45歳の健常な若年成人(C群)から昼間(午後2時頃)と夜間就寝中(午前0-1 時頃)に採血し、メラトニンの血清中の濃度を測定した。ここで、A群の夜間頻尿患者は、夜間就寝中2回以上排尿に起きる。メラトニンの測定方法はRIA2抗体法を用いた(生物試料分析、Vol.21,No.4, 293-297, 1998)。
【0014】
結果を表1に示す。尚、表1の値は血清メラトニン値(pg/ml)であり、平均値±標準偏差を示すものである。昼間の血清メラトニン値は、A群、B群、C群で差がなかった。一方、健常な若年成人(C群)の夜間就寝中の血清メラトニン値は50.7±26.0 pg/mlであったが、高齢者のA群(10.2±9.4 pg/ml )とB群(23.4±19.6 pg/ml)ではC群に比べてその値が有意(いずれもp <0.001 )に低かった。また、夜間頻尿のある高齢者(A群)の夜間就寝中の血清メラトニン値は夜間頻尿のない高齢者(B群)の値に比べて有意(p=0.022 )に低かった。この結果より、高齢者の夜間頻尿と夜間就寝中の血清メラトニン値との間には、明らかな関係があることが認められた。
【0015】
【表1】
【0016】
(夜間頻尿患者でのメラトニン服用の効果)
そこで、夜間頻尿患者にメラトニンを投与することが有効であるか、検討を行った。
症例1:夜間頻尿患者(80歳、女性)はメラトニン0.6 mg(1錠あたりメラトニン3mg含有の錠剤の5分の1量)を就寝前に服用したところ、服用前夜間排尿回数が3回であったものが、服薬により0−1回に減少した。
症例2:夜間頻尿患者(73歳、女性)はメラトニン1 mg (1錠あたりメラトニン1mg含有)を就寝前に服用したところ、服用前夜間排尿回数が5回であったものが、服薬により3回に減少した。
【0017】
(製剤例)
夜間頻尿症の治療剤として処置するのに適した硬ゼラチンカプセル剤を、以下の表2に示す組成に製剤する。
【0018】
【表2】
【0019】
【発明の効果】
本発明により、メラトニンを有効成分とする、夜間頻尿症に有効な治療剤、更には夜間頻尿症に有効な予防剤が与えられた。
Claims (2)
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---|---|---|---|
JP2000268743A JP3660979B2 (ja) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | 夜間頻尿症の治療剤、夜間頻尿症の予防剤 |
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JP2000268743A JP3660979B2 (ja) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | 夜間頻尿症の治療剤、夜間頻尿症の予防剤 |
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JP2002080366A JP2002080366A (ja) | 2002-03-19 |
JP3660979B2 true JP3660979B2 (ja) | 2005-06-15 |
Family
ID=18755475
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WO2019009354A1 (ja) * | 2017-07-05 | 2019-01-10 | 株式会社沖縄リサーチセンター | 排尿障害改善用組成物 |
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EP3850954A4 (en) * | 2018-09-14 | 2022-06-08 | Megumi Tanaka | ANTI-AGING AGENT AND ANTI-AGING PROCESS |
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2000
- 2000-09-05 JP JP2000268743A patent/JP3660979B2/ja not_active Expired - Lifetime
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