JP2020145941A

JP2020145941A - アレルギー性鼻炎抑制用組成物

Info

Publication number: JP2020145941A
Application number: JP2019044398A
Authority: JP
Inventors: 健人澤根; Kento Sawane
Original assignee: Nippon Flour Mills Co Ltd
Current assignee: NIPPN Corp
Priority date: 2019-03-12
Filing date: 2019-03-12
Publication date: 2020-09-17

Abstract

【課題】アレルギー性鼻炎抑制用組成物を提供することを目的とする。【解決手段】α-リノレン酸若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制用組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、例えばアレルギー性鼻炎抑制用組成物に関する。

現代社会では、花粉症を始めとするアレルギー疾患の罹患者が急増しており、社会問題となっている。2008年の疫学調査によると、調査対象者のうちアレルギー性鼻炎の有病率は39.4％、花粉症の有病率は29.8％と報告されている(非特許文献１）。スギ花粉症の有病率は26.5％であり、1989年の同様の調査から約10％増加したと報告されている(非特許文献１)。花粉症は、くしゃみ、鼻水、鼻づまり等のアレルギー性鼻炎や目のかゆみ等のアレルギー性結膜炎を引き起こすなど日常生活に様々な支障をきたし、患者や家族のQOLの低下につながる。

一方、食用油はその種類ごとに構成脂肪酸が異なることが知られており、食用油の選択が体内に取り込まれる脂肪酸の質に大きく影響する。さらに、摂取した脂肪酸は体内の脂質代謝酵素の作用を受けて様々な代謝物へと変化し、それぞれ異なる生理活性を発揮することが報告されている。また、生体内で産生される脂肪酸代謝物がアレルギー症状の抑制や改善にも寄与することが分かってきており、症状改善につながる代謝物の臨床での利用が期待されている。

近年の研究により、食事を通して摂取したオメガ3脂肪酸(α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸(eicosapentaenoic acid；以下、「EPA」と称する)、ドコサヘキサエン酸(docosahexaenoic acid；「DHA」)等)についても、体内で代謝を受けて様々な代謝物へと変化することが分かってきており(非特許文献２及び３)、さらに代謝物の一部は食物アレルギーや接触皮膚炎の改善に寄与することが明らかになっている(非特許文献３〜５及び特許文献１)。

特表2015-522535号公報特開2014-201577号公報特表2017-505809号公報

環境省花粉症環境保健マニュアル2014年1月改訂版 Schuchardt JP et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2014 Jun;109-111:23-31. Kunisawa et al., Sci Rep. 2015 Jun 11;5:9750. Nagatake et al., J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec 27. pii: S0091-6749(17)32949-4. Sawada et al., J Exp Med. 2015 Oct 19;212(11):1921-30. Rangi et al., J Allergy Clin Immunol. 1990 Feb;85(2):484-9

脂質成分を利用したアレルギー性鼻炎の改善については、非特許文献６において、オメガ3脂肪酸の一種であるEPAの摂取により、好酸球の浸潤が抑制され、炎症メディエーター産生が抑制されることが明らかにされている。しかしながら、この報告では、くしゃみ等の鼻炎症状の改善が評価されていない。

一方、特許文献２には、オメガ3脂肪酸代謝物である17,18-エポキシエイコサテトラエン酸(17,18-epoxyeicosatetraenoic acid；以下、「17,18-EpETE」と称する)が、食物アレルギー、アレルギー性下痢、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患に対する予防又は治療効果を有することが開示されている。

同様に、オメガ3脂肪酸代謝物である15-ヒドロキシエイコサペンタエン酸(15-hydroxyeicosapentaenoic acid；以下、「15-HEPE」と称する)の生理活性については、特許文献３において15-HEPEにより肺疾患の治療が可能と報告されている。しかしながら、15-HEPEによるアレルギー症疾患を標的とした疾患の改善は報告されていない。

本発明は、上述の実情に鑑み、新たなアレルギー性鼻炎抑制用組成物を提供することを目的とする。

上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、α-リノレン酸としてアマニ油(亜麻仁油)を摂取することで、アレルギー性鼻炎抑制物質である15-HEPE、17,18-EpETEが鼻粘膜で増加し、アレルギー性鼻炎症状を抑制する効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下を包含する。
（１）α-リノレン酸若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制用組成物。
（２）α-リノレン酸としてアマニ油、シソ油、エゴマ油から選択される１以上を含有する、（１）記載の組成物。
（３）（１）又は（２）記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用飲食品。
（４）（１）又は（２）記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用医薬品。

本発明に係るアレルギー性鼻炎抑制用組成物によれば、アレルギー性鼻炎を予防、治療又は改善することができる。

マウスへの亜麻仁油(オメガ3脂肪酸)給餌による、鼻粘膜細胞へのα-リノレン酸、EPA、15-HEPE、17,18-EpETEの蓄積を示す図である。亜麻仁油摂取によるマウスのアレルギー性鼻炎症状の抑制を示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に係るアレルギー性鼻炎抑制用組成物(以下、「本発明に係る組成物」という)は、α-リノレン酸若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有するものである。本発明に係る組成物の摂取又は投与によれば、α-リノレン酸の代謝物であり、且つアレルギー性鼻炎抑制物質である15-HEPE、17,18-EpETEが鼻粘膜で増加し、アレルギー性鼻炎を予防、治療又は改善することができる。従って、本発明に係る組成物は、アレルギー性鼻炎の予防、治療若しくは改善剤として使用することもできる。体内において、α-リノレン酸は、EPAを経て15-HEPE、17,18-EpETEに代謝される。

本発明において有効成分であるα-リノレン酸は、次式：

で示される化合物である。

α-リノレン酸の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、スルホン酸(例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸)、アミノ酸(例えば、グルタミン酸)等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、リジン塩、アルギニン塩が挙げられる。

α-リノレン酸若しくはその塩のプロドラッグとは、生物系に投与した場合に、自発的な化学反応の結果として、又は触媒する酵素若しくは代謝反応により、α-リノレン酸又はその塩を生ずる全ての化合物を示す。カルボキシル基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、C_1-6-アルキル基、C_1-6-アルコキシ-C_1-6-アルキル基、(C_2-7-アシルオキシ)メチル基、1-(C_2-7-アシルオキシ)エチル基、（C_2-7-アルコキシカルボニル)オキシメチル基、1-〔（C_2-7-アルコキシカルボニル)オキシ〕エチル基等が挙げられ、C_1-6-アルキル基、C_1-6-アルコキシ-C_1-6-アルキル基が好ましい。

本発明において有効成分であるα-リノレン酸として、例えばα-リノレン酸含有量が豊富に含まれるアマ、シソ、エゴマ等の種実から公知の方法で製造されたアマニ油、シソ油、エゴマ油等を使用してもよく、また、公知の方法で合成されたものを使用してもよい。

本発明に係る組成物は、助剤と共に任意の形態に製剤化して、経口投与又は非経口投与が可能な医薬品とすることができる。例えば、経口投与用の剤形としては、例えば錠剤、口腔内速崩壊錠、カプセル、顆粒、細粒等の固形投薬形態、シロップ及び懸濁液のような液体投薬形態が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば点鼻剤、注射剤、点眼剤、貼付剤、坐剤、皮膚外用剤の形態が挙げられる。なお、医薬品には医薬部外品も含まれる。

固形投薬形態とする場合、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を適当量含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば賦形剤、結合剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、界面活性剤等が挙げられる。

液体投薬形態とする場合、医薬品は、必要に応じてpH調整剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、等張化剤、安定化剤、防腐剤等の存在下、常法により製剤化することができる。

皮膚外用剤の形態としては、特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤、外用液剤等の医薬品等とすることができる。上記成分以外に、通常医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、各種皮膚栄養成分、紫外線吸収剤、酸化防止剤、油性成分、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、色剤、水、防腐剤、香料等を必要に応じて適宜配合することができる。

本発明に係る組成物は、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品、特別用途食品(例えば、病者用食品)、健康補助食品、サプリメント等として調製されてもよい。例えば、本発明に係る組成物は、「アレルギー性鼻炎を抑制する」等を表示した機能性表示食品に利用できる。サプリメントとして、例えば、一般的なサプリメントの製造に用いられる種々の添加剤と共に錠剤、丸状、カプセル(ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)状、粉末状、顆粒状、細粒状、トローチ状、液状(シロップ状、乳状、懸濁状を含む)等の形状とすることができる。

本発明に係る組成物は、飲食品に配合することができる。配合可能な飲食品としては、特に限定はないが、例えば、飴、グミ、チューインガム等の菓子類；クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、プリン、ゼリー、スナック菓子、米菓、饅頭、羊羹等の菓子類；アイスクリーム、アイスキャンディー、シャーベット、ジェラート等の冷菓；ドーナツ、ケーキ、食パン、フランスパン、クロワッサン等のベーカリー食品；うどん、そば、中華めん、きしめん等の麺類；白飯、赤飯、ピラフ等の米飯類；カレー、シチュー、ドレッシング等のソース類；ハム、ソーセージ、かまぼこ、ちくわ、魚肉ソーセージ等の練り製品；天ぷら、コロッケ、ハンバーグ等の各種惣菜類；ジュース、お茶等の飲料等が挙げられる。

本発明に係る組成物の1日当たりの投与量(摂取量)は、患者の年齢、体重、性別、状態等の要因によって変化させることができる。例えば、本発明に係る組成物の1日当たりの投与量(摂取量)は、有効成分(α-リノレン酸)換算で、成人（体重60kg）1人当たり0.1〜12.0ｇ (好ましくは1人当たり3.0〜6.0ｇ)であり、１日１回又は数回に分けて投与（摂取）することができる。

本発明に係る組成物の効果は、例えば卵白アルブミン投与によりアレルギー性鼻炎を再現したアレルギー性鼻炎モデルマウスにおいて評価することができる(J Immunol. 2007 Nov 1;179(9):5897-906.)。例えば、当該アレルギー性鼻炎モデルマウスに対して本発明に係る組成物を摂取させ、特定の時間におけるくしゃみ(アレルギー性鼻炎の症状)の回数をカウントする。本発明に係る組成物を摂取してない等の対照群と比較して、くしゃみの回数が有意に減少した場合、本発明に係る組成物はアレルギー性鼻炎を抑制すると判断することができる。

一方、上述の本発明に係る組成物の記載に準じて、本発明は、本発明に係る組成物を患者又は被験体(ヒト)に投与するか、又は摂取させることを含む、アレルギー性鼻炎の抑制方法、又はアレルギー性鼻炎の予防、治療若しくは改善方法にも関する。

以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。

〔実施例１〕食餌性オメガ3脂肪酸摂取による生体内15-HEPE、17,18-EpETEの増加
大豆油、又は亜麻仁油を4％含む飼料を調製した。以下の表１に示すように、大豆油はオメガ6脂肪酸の1種であるリノール酸が多く含まれており、一方で亜麻仁油にはオメガ3脂肪酸の1種であるα-リノレン酸が多く含まれている。この飼料を用いて、マウスを2か月間飼育した。

2か月後にマウスの鼻粘膜細胞を回収し、サンプル中に含まれる遊離脂肪酸及びその代謝物をLC-MS/MSを利用して調べた。

結果を図１に示す。その結果、亜麻仁油を摂取したマウスの鼻粘膜においてオメガ3脂肪酸(α-リノレン酸、EPA)が大豆油群と比べて多く蓄積していた。さらに、EPAの代謝物である15-HEPE、17,18-EpETEについても、亜麻仁油を摂取したマウスで多く蓄積していた。この結果から、15-HEPE、17,18-EpETEは食餌性オメガ3脂肪酸を起点に生体内で代謝を受けて産生されることが分かった。

〔実施例２〕亜麻仁油摂取によるアレルギー性鼻炎の抑制
１−１．アレルギー性鼻炎モデルマウスの作製
(1) C57BL/6Jマウス(雌)7週齢を日本SLCから購入した。
(2) 卵白アルブミン（以下OVA: Sigma-Aldrich）25 μgと1 mg水酸化アルミニウム(Thermo Fisher Scientific)を200 μlのPBSに懸濁した。この懸濁液をマウス腹腔内へ投与し、感作を行った。
(3) 鼻炎惹起用に、OVAを250 μg/20 μlの濃度でPBSに懸濁した。
(4) 感作の1週間後より、(3)に示す懸濁液20 μlをマウス鼻腔へ投与して鼻炎を惹起し、投与直後5分間のくしゃみの回数をカウントした。鼻炎の惹起は連日行った。

１−２．亜麻仁油摂取によるアレルギー性鼻炎の抑制
第１−１節に示すアレルギー性鼻炎モデルマウスに対し、感作前2か月間、大豆油又は亜麻仁油を4％含む飼料を給餌した。次いで、2か月間の給餌後、感作を行い、感作の1週間後より、OVA(アレルゲン)の懸濁液を経鼻投与して鼻炎を惹起し、投与直後5分間のくしゃみの回数をカウントした。鼻炎惹起は、4日間連続で行った。

結果を図２に示す。上記の試験から、アマニ油摂取によりマウスのくしゃみの回数が減少することが分かった(図２)。この結果から、アマニ油がアレルギー性鼻炎症状の予防に効果的であることが分かった。また、アマニ油は、大豆油よりアレルギー性鼻炎症状の予防効果が有意に高いことが分かった。

１−３．総括
実施例１の結果から、15-HEPE、17,18-EpETEは食事を通したオメガ3脂肪酸(α-リノレン酸)の摂取により鼻粘膜に蓄積する脂肪酸代謝物であることが分かった。

また、第１−２節の結果から、食事からオメガ3脂肪酸(α-リノレン酸)を摂取し、15-HEPE、17,18-EpETEの生体内での蓄積量を増やすことによる症状改善効果が期待される。

Claims

α-リノレン酸若しくはその塩又はそれらのプロドラッグを有効成分として含有する、アレルギー性鼻炎抑制用組成物。
α-リノレン酸としてアマニ油、シソ油、エゴマ油から選択される１以上を含有する、請求項１記載の組成物。
請求項１又は２記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用飲食品。
請求項１又は２記載の組成物を含有する、アレルギー性鼻炎抑制用医薬品。