JPWO2015194447A1 - 糖代謝改善剤 - Google Patents
糖代謝改善剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2015194447A1 JPWO2015194447A1 JP2016529281A JP2016529281A JPWO2015194447A1 JP WO2015194447 A1 JPWO2015194447 A1 JP WO2015194447A1 JP 2016529281 A JP2016529281 A JP 2016529281A JP 2016529281 A JP2016529281 A JP 2016529281A JP WO2015194447 A1 JPWO2015194447 A1 JP WO2015194447A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- histidine
- leucine
- cycloasparaginyl
- cyclo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 title abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 119
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 119
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 14
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 8
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract 8
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 49
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 40
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 34
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 30
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 23
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 23
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 23
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 23
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 21
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 20
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 20
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 19
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 18
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 18
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 11
- -1 cycloleucyl tryptophan Chemical compound 0.000 claims description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 11
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 9
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 9
- BYJGBWBCRKWFFX-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-(2-methylsulfanylethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound CSCC[C@@H]1NC(=O)CNC1=O BYJGBWBCRKWFFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 108010018886 cyclo-methionylglycine Proteins 0.000 claims description 8
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 6
- IQTUDDBANZYMAR-WDSKDSINSA-N Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IQTUDDBANZYMAR-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 3
- VHLZDSUANXBJHW-QWRGUYRKSA-N Gln-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHLZDSUANXBJHW-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- DHDPWJQXXWUTPQ-BYPYZUCNSA-N (2R)-3-sulfinylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCCC1=S=O DHDPWJQXXWUTPQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 2
- SMWQCKMKPDUGIZ-WDSKDSINSA-N 2-[(3S,8aS)-1,4-dioxo-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-3-yl]acetamide Chemical group O=C1[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]2CCCN21 SMWQCKMKPDUGIZ-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 36
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- NAKUGCPAQTUSBE-IUCAKERBSA-N cyclo(L-His-L-Pro) Chemical compound C([C@@H]1NC([C@@H]2CCCN2C1=O)=O)C1=CN=CN1 NAKUGCPAQTUSBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 108010017068 histidyl-proline diketopiperazine Proteins 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XKSXNQDBYZUQHG-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(1-aminocyclopentanecarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1(N)CCCC1 XKSXNQDBYZUQHG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 4
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 4
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 4
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 4
- OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N (8ar)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)[C@@H]2CCCN12 OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010001140 cyclo(glycylprolyl) Proteins 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZJDMXAAEAVGGSK-ROUUACIJSA-N (3s,6s)-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N1 ZJDMXAAEAVGGSK-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MQLZLIYPFDIDMZ-HAFWLYHUSA-N Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 2
- IFQZEERDQXQTLJ-NSHDSACASA-N Cyclo(glycyltryptophyl) Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 IFQZEERDQXQTLJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000021074 carbohydrate intake Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- ZJDMXAAEAVGGSK-UHFFFAOYSA-N cyclo-L-Trp-L-Phe Natural products C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N1 ZJDMXAAEAVGGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- CUVKAUWOMPJEMI-ROUUACIJSA-N (11S,14S)-Cyclo-(L-Trp-L-Phe) Chemical compound C([C@@H]1NC([C@@H](NC1=O)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)=O)C1=CC=CC=C1 CUVKAUWOMPJEMI-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- JDJQTZUZHDUKOI-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-[(1-aminocyclopentanecarbonyl)amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound NC1(CCCC1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O JDJQTZUZHDUKOI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ANLAGVXTPHOKLD-UHFFFAOYSA-N (2S,5S)-2-hydroxymethyl-5-iso-butyl-3,6-diketopiperazine Natural products CC(C)CC1NC(=O)C(CO)NC1=O ANLAGVXTPHOKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJNCZMRZAUNQT-UHFFFAOYSA-N (3R,8aS)-hexahydro-3-(2-methylpropyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Natural products O=C1C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN21 SZJNCZMRZAUNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMBEBKQGVGDGL-VKHMYHEASA-N (3r)-3-(sulfanylmethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound SC[C@@H]1NC(=O)CNC1=O KCMBEBKQGVGDGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VQFHWKRNHGHZTK-LURJTMIESA-N (3s)-3-(2-methylpropyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)CNC1=O VQFHWKRNHGHZTK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BZUNCDPEEKFTCX-GJZGRUSLSA-N (3s,6s)-3-(1h-indol-3-ylmethyl)-6-(2-methylpropyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 BZUNCDPEEKFTCX-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- JJDWARJCLFFKRT-IMJSIDKUSA-N (3s,6s)-3-(hydroxymethyl)-6-methylpiperazine-2,5-dione Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)[C@H](CO)NC1=O JJDWARJCLFFKRT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HLXXMJDWTBXTOR-STQMWFEESA-N (3s,6s)-3-benzyl-6-(1h-imidazol-5-ylmethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound C([C@@H]1NC([C@@H](NC1=O)CC=1NC=NC=1)=O)C1=CC=CC=C1 HLXXMJDWTBXTOR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- DBJPZCJQDRPOME-BQBZGAKWSA-N (3s,6s)-3-methyl-6-(2-methylpropyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@H](C)NC1=O DBJPZCJQDRPOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VFVAGPWBFWJBMN-YUMQZZPRSA-N (3s,8as)-3-(2-methylsulfanylethyl)-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]2CCCN21 VFVAGPWBFWJBMN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTWZALREPCVBIQ-UHFFFAOYSA-N 3,6-bis(1h-imidazol-5-ylmethyl)piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(CC=2NC=NC=2)C(=O)NC1CC1=CN=CN1 DTWZALREPCVBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDVFSHGYANGRP-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-propan-2-ylpiperazine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 LMDVFSHGYANGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBUWPVZSXDWSB-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1N2CCCC2C(=O)NC1CC1=CC=CC=C1 QZBUWPVZSXDWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N Arg-Asp Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N DAQIJMOLTMGJLO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N Asp-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Asp-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DBJPZCJQDRPOME-UHFFFAOYSA-N DL-alanyl-leucyl anhydride Natural products CC(C)CC1NC(=O)C(C)NC1=O DBJPZCJQDRPOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JZOYFBPIEHCDFV-YUMQZZPRSA-N Gln-His Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 JZOYFBPIEHCDFV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XITLYYAIPBBHPX-ZKWXMUAHSA-N Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O XITLYYAIPBBHPX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ARPVSMCNIDAQBO-YUMQZZPRSA-N Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ARPVSMCNIDAQBO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SIGGQAHUPUBWNF-BQBZGAKWSA-N Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SIGGQAHUPUBWNF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KGNSGRRALVIRGR-QWRGUYRKSA-N Gln-Tyr Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XITLYYAIPBBHPX-UHFFFAOYSA-N Glutaminylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O XITLYYAIPBBHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXVAXOSIPTXEC-HAFWLYHUSA-N Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O WKXVAXOSIPTXEC-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 1
- KTGFOCFYOZQVRJ-ZKWXMUAHSA-N Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KTGFOCFYOZQVRJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-YWIQKCBGSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JHKXZYLNVJRAAJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UASDAHIAHBRZQV-YUMQZZPRSA-N Met-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N UASDAHIAHBRZQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N Met-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QXOHLNCNYLGICT-YFKPBYRVSA-N Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O QXOHLNCNYLGICT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MWAYJIAKVUBKKP-IUCAKERBSA-N Met-His Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 MWAYJIAKVUBKKP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- BJFJQOMZCSHBMY-YUMQZZPRSA-N Met-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BJFJQOMZCSHBMY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO SBMNPABNWKXNBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- LCPVBXOHXMBLFW-JSGCOSHPSA-N Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)=CNC2=C1 LCPVBXOHXMBLFW-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N Val-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N Valyl-Serine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- ZVDPYSVOZFINEE-BQBZGAKWSA-N alpha-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ZVDPYSVOZFINEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 description 1
- ZRJHYOXNWCMGMW-UHFFFAOYSA-N cyclo(Arg-Pro) Natural products O=C1C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C2CCCN21 ZRJHYOXNWCMGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJNCZMRZAUNQT-IUCAKERBSA-N cyclo(L-Leu-L-Pro) Chemical compound O=C1[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]2CCCN21 SZJNCZMRZAUNQT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JUAPMRSLDANLAS-HOTGVXAUSA-N cyclo(L-phenylalanyl-L-phenylalanyl) Chemical compound C([C@@H]1NC([C@@H](NC1=O)CC=1C=CC=CC=1)=O)C1=CC=CC=C1 JUAPMRSLDANLAS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010041457 cyclo(alanyl-leucyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010046166 cyclo(glycyltryptophyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010021276 cyclo(histidyl-histidyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010027501 cyclo(leucyl-prolyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010021250 cyclo(leucylglycine) Proteins 0.000 description 1
- 108010051840 cyclo(lysylglycyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010039669 cyclo(phenylalanyl-phenylalanyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010038252 cyclo(phenylalanyl-prolyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010016303 cyclo(tryptophyl-prolyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010007953 cyclo(tryptophyl-tryptophyl) Proteins 0.000 description 1
- 108010073868 cyclo(tyrosyl-prolyl) Proteins 0.000 description 1
- JUAPMRSLDANLAS-UHFFFAOYSA-N cyclo-L-Phe-L-Phe Natural products O=C1NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC1CC1=CC=CC=C1 JUAPMRSLDANLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNHODRZUCGXYKU-UHFFFAOYSA-N cyclo-L-tryptophan-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC3NC(=O)C(CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)NC3=O)=CNC2=C1 DNHODRZUCGXYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019581 fat taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- DNHODRZUCGXYKU-BGYRXZFFSA-N fellutanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]3NC(=O)[C@H](CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)NC3=O)=CNC2=C1 DNHODRZUCGXYKU-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- TWVKGYNQQAUNRN-UHFFFAOYSA-N isoleucyl-serine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O TWVKGYNQQAUNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
安全でありかつ優れた糖代謝改善作用を有する糖代謝改善剤を提供すること、および安全でありかつ優れたＧＬＰ−1分泌促進用を有するＧＬＰ−1分泌促進剤を提供すること。特定の環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とする。本発明の糖代謝改善剤またはＧＬＰ−1分泌促進剤は、優れた糖代謝改善作用を有するとともに、安全でかつ長期間の摂取も可能という利点がある。
Description
本発明は、糖代謝改善剤に関する。さらに詳しくは、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドを有効成分とする糖代謝改善剤、該環状ジペプチドを有効成分とするＧＬＰ−1分泌促進剤、および該環状ジペプチドの糖代謝を改善するため使用に関する。
アミノ酸が二つ結合した「ジペプチド」が機能性物質として注目されている。ジペプチドは単体アミノ酸にない物理的性質や新たな機能を付加することが可能であり、アミノ酸以上の応用範囲を有するものとして期待されている。なかでも、環状のジペプチドであるジケトピペラジンは、様々な生理活性を有することが知られており、医療・薬理分野において需要が拡大することが予想されている。
例えば、特許文献１には、２，５−ジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドが、抗うつ作用や学習意欲改善作用等を有することが報告されている。また、非特許文献１には、環状ジペプチドCyclo(His-Pro)が、体温を低下させたり、食欲を抑制させるなどの中枢神経系作用や、プロラクチン分泌を抑制したり、成長ホルモン分泌を促進するなどのホルモン様作用など多くの生理活性を示すことが記載され、環状ジペプチドCyclo(Leu-Gly)が記憶機能改善作用を示し、環状ジペプチドCyclo(Asp-Pro)が脂肪嗜好性抑制作用を示すとの報告がされている。非特許文献２には、抗菌作用や抗酸化作用を有する環状ジペプチドが報告されている。
また、非特許文献３には、環状ジペプチドCyclo(Trp-Pro)に抗ガン作用、環状ジペプチドCyclo(His-Pro)、Cyclo(Gly-Pro)に抗菌作用、環状ジペプチドCyclo(His-Pro)に神経保護作用、環状ジペプチドCyclo(Gly-Pro)に記憶機能改善作用、環状ジペプチドCyclo(Tyr-Pro)、Cyclo(Phe-Pro)に生物性除草剤としての作用があることが記載されている。また、酵母懸濁液をプロテアーゼ処理して得られる環状ジペプチドの一種シクロヒスチジルプロリンCyclo(His-Pro）によって耐糖性が増加し、Cyclo(His-Pro） が抗酸化活性を有することが報告されている（非特許文献４）。
ダイエットホルモンとして知られるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）は、３０個または３１個のアミノ酸からなるインクレチンであり、食事由来の脂肪、炭水化物摂取、およびたんぱく質に応答して腸内分泌Ｌ細胞から放出されるものである。このペプチドホルモンの放出は２型糖尿病の個体において低下することが見出され、２型糖尿病においてはＧＬＰ−１の放出を促進することは、糖尿病その他の関連疾患の治療のために有効であると考えられている（非特許文献５）。また、ＧＬＰ−１は、正常な状態において、炭水化物摂取（グルコース摂取）に応答してインスリンの分泌を増加させ、脳の特定領域に働きかけ食欲を抑制する働きがあることも知られている（非特許文献６）。
Peptides、16(1)、151-164(1995)
バイオサイエンスとインダストリー, 60(7), 454-457 (2002)
Chemical Reviews、112、3641-3716(2012)
J of Food Science, vol76(2) 2011
Nauckら、1993 J Clin Invest. 1993 Jan;91(1):301-7.
Zanderら、2002 Lancet, 359, 824 -830 (2002)
環状ジペプチドについては、生理活性を有するとの報告もあるが、依然として未解明の機能も多いと考えられる。
本発明の課題は、安全でありかつ優れた糖代謝改善作用を有する糖代謝改善剤を提供すること、および安全でありかつ優れたＧＬＰ−1分泌促進作用を有するＧＬＰ−1分泌促進剤を提供することである。
本発明者らは、環状ジペプチドの作用について鋭意検討した結果、ある特定の環状ジペプチドが顕著な糖代謝改善作用を有することを見出した。さらに、この特定の環状ジペプチドの糖代謝改善作用はＧＬＰ−１の分泌促進作用によるものであることも見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下を提供する：
１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とする糖代謝改善剤であって、前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、シクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記糖代謝改善剤。
２）１）に記載の糖代謝改善剤であって、環状ジペプチドまたはその塩が１）記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記糖代謝改善剤。
３）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤であって、前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、及びシクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記ＧＬＰ−１分泌促進剤。
４）３）記載のＧＬＰ−１分泌促進剤であって、環状ジペプチドまたはその塩が請求項５記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記ＧＬＰ−１分泌促進剤。
５）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが大豆から得られたものである、１）〜４）のいずれかに記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
６）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが茶から得られたものである、１）〜４）のいずれかに記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
７）糖代謝を改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩の使用であって、前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、及びシクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記使用。
８）７）記載の使用であって、環状ジペプチドまたはその塩が７）記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記使用。
９）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが大豆から得られたものである、７）又は８）記載の使用。
１０）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが茶から得られたものである、７）又は８）記載の使用。
１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とする糖代謝改善剤であって、前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、シクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記糖代謝改善剤。
２）１）に記載の糖代謝改善剤であって、環状ジペプチドまたはその塩が１）記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記糖代謝改善剤。
３）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤であって、前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、及びシクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記ＧＬＰ−１分泌促進剤。
４）３）記載のＧＬＰ−１分泌促進剤であって、環状ジペプチドまたはその塩が請求項５記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記ＧＬＰ−１分泌促進剤。
５）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが大豆から得られたものである、１）〜４）のいずれかに記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
６）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが茶から得られたものである、１）〜４）のいずれかに記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
７）糖代謝を改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩の使用であって、前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、及びシクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記使用。
８）７）記載の使用であって、環状ジペプチドまたはその塩が７）記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記使用。
９）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが大豆から得られたものである、７）又は８）記載の使用。
１０）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが茶から得られたものである、７）又は８）記載の使用。
本発明の糖代謝改善剤は、優れた糖代謝改善作用を有するとともに、安全でかつ長期間の摂取も可能という利点がある。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とする糖代謝改善剤である。なお、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。
本発明の糖代謝改善剤は、シクロトレオニルチロシン〔Cyclo(Thr-Tyr)〕、シクロバリルチロシン〔Cyclo(Val-Tyr)〕、シクログルタミニルチロシン〔Cyclo(Gln-Tyr)〕、シクロアスパラギニルイソロイシン〔Cyclo(Asn-Ile)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクログルタミルシステイン〔Cyclo(Glu-Cys)〕、シクロセリルグルタミン酸〔Cyclo(Ser-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクロメチオニルトレオニン〔Cyclo(Met-Thr)〕、シクロアラニルシステイン〔Cyclo(Ala-Cys)〕、シクログリシルシステイン〔Cyclo(Gly-Cys)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクログリシルトリプトファン〔Cyclo(Gly-Trp)〕、シクロヒスチジルフェニルアラニン〔Cyclo(His-Phe)〕、シクロアスパルチルロイシン〔Cyclo(Asp-Leu)〕、シクロイソロイシルヒスチジン〔Cyclo(Ile-His)〕、シクロセリルロイシン〔Cyclo(Ser-Leu)〕、シクロイソロイシルアスパラギン酸〔Cyclo(Ile-Asp)〕、シクロセリルシステイン〔Cyclo(Ser-Cys)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロロイシルトリプトファン〔Cyclo(Leu-Trp)〕、シクロトリプトファニルトリプトファン〔Cyclo(Trp-Trp)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Phe-Phe)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロアスパラギニルバリン〔Cyclo(Asn-Val)〕、シクログルタミニルイソロイシン〔Cyclo(Gln-Ile)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロメチオニルヒスチジン〔Cyclo(Met-His)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクロメチオニルグルタミン酸〔Cyclo(Met-Glu)〕、シクロメチオニルアラニン〔Cyclo(Met-Ala)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルセリン〔Cyclo(Ile-Ser)〕、シクロバリルセリン〔Cyclo(Val-Ser)〕、シクロメチオニルグリシン〔Cyclo(Met-Gly)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルアルパラギン酸〔Cyclo(Val-Asp)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロセリルリシン〔Cyclo(Ser-Lys)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロアスパラギニルリシン〔Cyclo(Asn-Lys)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロアルギニルセリン〔Cyclo(Arg-Ser)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログルタミニルメチオニン〔Cyclo(Gln-Met)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、及びシクロアルギニルアルギニン〔Cyclo(Arg-Arg)〕からなる群Ａより選ばれる１つまたは2つ以上の環状ジペプチドあるいはその塩を有効成分とするものである。または、前記環状ジペプチドまたはその塩の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩を有効成分をするものである。なお、本明細書において、環状ジペプチドにおけるアミノ酸の構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、Cyclo(Trp-Tyr)とCyclo(Tyr-Trp)は同じ環状ジペプチドのことである。
本発明の糖代謝改善剤は、前記した７１個の環状ジペプチドのうち、１つ又は２つ以上の環状ジペプチドあるいはその塩を有効成分として含有するものであればよい。中でも、ＧＬＰ−１分泌促進効果の観点から、有効成分である環状ジペプチドとしては、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、およびシクログルタミニルイソロイシからなる群Ｂより選ばれる１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を少なくとも含有することが好ましい。シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、およびシクロイソロイシルリシンからなる群Ｃより選ばれる１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を少なくとも含有することがより好ましい。
本発明の環状ジペプチドは、構成する２つのアミノ酸をアミノ酸Ａ、アミノ酸Ｂとする場合、アミノ酸Ａのカルボキシ基とアミノ酸Ｂのアミノ基が脱水縮合し、かつ、アミノ酸Ａのアミノ基とアミノ酸Ｂのカルボキシ基が脱水縮合した構造を有する。構成アミノ酸の少なくとも１つは、好ましくは塩基性アミノ酸であり、さらに好ましくはアルギニンであるが、これに限定されるものではない。
本発明の糖代謝改善剤は、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効量含有するという特徴を有することにより、ＧＬＰ−１の分泌を促進して糖代謝を改善することができることから、糖代謝の改善を要する疾患のために好適に使用され得る。そのような疾患としては、糖尿病および肥満症を挙げることができ、それらの予防および治療に有効である。
本発明の糖代謝改善剤は、例えば、高血糖や肥満の予防及び／又は改善のために用いられるものである旨の表示を付して提供することが可能になり、血糖値が高めの方、太り気味の方、メタボリックシンドローム傾向の方、等にとって極めて有用である。
また、本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤である。上記の糖代謝改善剤に関する記載の多くは、ＧＬＰ−１分泌促進剤にも該当するものである。
本発明の糖代謝改善剤は、前記した７１個の環状ジペプチドのうち、１つ又は２つ以上の環状ジペプチドあるいはその塩を効能が発揮される量含まれていればよい。環状ジペプチド又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができ、例えば、LC-MS/MSに供することで測定することができる。
本明細書において、環状ジペプチドの塩とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩(無機塩及び有機塩を含む)をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩(酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等)等が挙げられる。
本発明で用いられる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成方法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖ペプチドを脱水・環化反応させることにより合成されてもよく、特開２００３−２５２８９６号公報やJ.Peptide Sci.、10、737-737(2004)に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、酵素処理や熱処理によって得られる大豆ペプチド又は茶ペプチドを、さらに熱処理して得られる処理物を好適に用いることができる。即ち、本発明では、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドは大豆または茶から得られたものであってもよい。
大豆ペプチドを含有する溶液を熱処理して得られた処理物とは、具体的には、例えば、大豆ペプチドを水に２０〜５００ｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、４０〜１５０℃の条件で、５分〜１２０時間加熱して調製することができる。得られた処理物に対して、所望により、ろ過、遠心分離、濃縮、限外ろ過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。
茶ペプチドを含有する溶液を熱処理して得られた処理物とは、具体的には、例えば、茶ペプチドを水に２０〜５００ｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、４０〜１５０℃の条件で、５分〜１２０時間加熱して調製することができる。得られた処理物に対して、所望により、ろ過、遠心分離、濃縮、限外ろ過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。
環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
以上のようにして得られた環状ジペプチド又はその塩は、ＧＬＰ−１の分泌を促進して糖代謝を改善するために使用することができる。よって、本発明はまた、本発明の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤を提供する。
本発明の糖代謝改善剤またはＧＬＰ−１分泌促進剤は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。該摂取方法は本発明の環状ジペプチド又はその塩が循環血中に移行できるのであれば特に限定はない。なお、本明細書において、摂取とは、摂取、服用、又は飲用の全態様を含むものとして用いられる。
本発明の糖代謝改善剤は、例えば、前記環状ジペプチド又はその塩を含有する原料に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等に製剤化することができる。これらの組成物はそのまま水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品の原材料として用いることができる。
また、前記形態における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果の発現が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、群Ａのアミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩の総量が、より好ましくは群Ｂの環状ジペプチドまたはその塩の総含有量が、さらに好ましくは群Ｃの環状ジペプチドまたはその塩の総含有量は、好ましくは0.2×10ppm以上、より好ましくは0.2×102ppm以上、さらに好ましくは0.4×102ppm以上であり、好ましくは1.0×106ppm以下、より好ましくは1.0×105ppm以下、さらに好ましくは0.5×105ppm以下である。また、液剤等の場合には、群Ａのアミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩の総量が、より好ましくは群Ｂの環状ジペプチドまたはその塩の総含有量が、さらに好ましくは群Ｃの環状ジペプチドまたはその塩の総含有量が、好ましくは0.2×10-2mg/100mL以上、より好ましくは0.2×10-1mg/100mL以上、さらに好ましくは0.2mg/100mL以上であり、好ましくは1.0×103mg/100mL以下、より好ましくは1.0×102mg/100mL以下、さらに好ましくは0.5×102mg/100mL以下であってもよい。環状ジペプチドのうち、ＧＬＰ−１分泌促進作用の高い群Ｂまたは群Ｃの環状ジペプチドが占める合計量の割合は、ＧＬＰ−１分泌促進作効果の観点から、5重量％以上が好ましく、10重量％以上がより好ましく、15重量％以上がさらに好ましい。また、上限は特に限定されないが、90重量％以下が好ましく、60重量％以下がより好ましい。それぞれの環状ジペプチドまたはその塩の含有量としては、以下の量をあげることができる：
（１）シクロトレオニルチロシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（２）シクロバリルチロシン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（３）シクログルタミニルチロシン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.40×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.40×104。
（４）シクロアスパラギニルイソロイシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104。
（５）シクロアルギニルプロリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６）シクロアスパラギニルグリシン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104ppm。
（７）シクロメチオニルバリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（８）シクログルタミルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（９）シクロセリルグルタミン酸又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１０）シクロイソロイシルリシン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（１１）シクログルタミニルロイシン又はその塩の含有量：0.80×10〜1.30×105ppm、好ましくは、0.80×102〜1.30×104ppm。
（１２）シクロイソロイシルトレオニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104 。
（１３）シクロトレオニルトレオニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（１４）シクロメチオニルトレオニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１５）シクロアラニルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１６）シクログリシルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１７）シクロアスパルチルセリン又はその塩の含有量：1.00×10〜1.60×105ppm、好ましくは、1.00×102〜1.60×104ppm。
（１８）シクロアルギニルアスパラギン酸又はその塩の含有量：0.90×10〜1.50×105ppm、好ましくは、0.90×102〜1.50×104。
（１９）シクログリシルトリプトファン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104。
（２０）シクロヒスチジルフェニルアラニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.40×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.40×104ppm。
（２１）シクロアスパルチルロイシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.80×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.80×104ppm。
（２２）シクロイソロイシルヒスチジン又はその塩の含有量：0.70×10〜1.20×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.20×104。
（２３）シクロセリルロイシン又はその塩の含有量：0.70×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.10×104ppm。
（２４）シクロイソロイシルアスパラギン酸又はその塩の含有量：0.70×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.10×104ppm。
（２５）シクロセリルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（２６）シクロフェニルアラニルトリプトファン又はその塩の含有量：0.07×10〜0.20×105ppm、好ましくは、0.07×102〜0.20×104ppm。
（２７）シクロアラニルロイシン又はその塩の含有量：1.40×10〜2.30×105ppm、好ましくは、1.40×102〜2.30×104ppm。
（２８）シクログルタミニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（２９）シクロアルギニルバリン又はその塩の含有量：0.60×10〜1.00×105ppm、好ましくは、0.60×102〜1.00×104ppm。
（３０）シクログルタミルロイシン又はその塩の含有量：0.70×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.10×104ppm。
（３１）シクロロイシルトリプトファン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（３２）シクロトリプトファニルトリプトファン又はその塩の含有量：0.04×10〜0.07×105ppm、好ましくは、0.04×102〜0.07×104ppm。
（３３）シクロＬ−アラニルプロリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（３４）シクロメチオニルアルギニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104ppm。
（３５）シクロリシルフェニルアラニン又はその塩の含有量：1.00×10〜1.60×105ppm、好ましくは、1.00×102〜1.60×104ppm。
（３６）シクロフェニルアラニルフェニルアラニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.60×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.60×104ppm。
（３７）シクロトリプトファニルチロシン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.20×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.20×104ppm。
（３８）シクロアスパラギニルバリン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（３９）シクログルタミニルイソロイシン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.80×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.80×104ppm。
（４０）シクロアラニルセリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.80×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.80×104ppm。
（４１）シクロメチオニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（４２）シクロメチオニルプロリン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（４３）シクロアルギニルロイシン又はその塩の含有量：1.50×10〜2.30×105ppm、好ましくは、1.50×102〜2.30×104ppm。
（４４）シクロメチオニルグルタミン酸又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（４５）シクロメチオニルアラニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104ppm。
（４６）シクロイソロイシルグルタミン酸又はその塩の含有：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（４７）シクロイソロイシルセリン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（４８）シクロバリルセリン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（４９）シクロメチオニルグリシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（５０）シクロバリルトレオニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.60×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.60×104ppm。
（５１）シクロバリルアルパラギン酸又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（５２）シクログリシルプロリン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（５３）シクロロイシルプロリン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（５４）シクログルタミニルグリシン又はその塩の含有量：0.05×10〜0.09×105ppm、好ましくは、0.05×102〜0.09×104ppm。
（５５）シクロトリプトファニルリシン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.40×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.40×104ppm。
（５６）シクログルタミニルフェニルアラニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.60×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.60×104ppm。
（５７）シクロリシルグリシン又はその塩の含有量：1.00×10〜1.60×105ppm、好ましくは、1.00×102〜1.60×104ppm。
（５８）シクロセリルリシン又はその塩の含有量：1.60×10〜2.60×105ppm、好ましくは、1.60×102〜2.60×104ppm。
（５９）シクロバリルリシン又はその塩の含有量：0.90×10〜1.50×105ppm、好ましくは、0.90×102〜1.50×104ppm。
（６０）シクロアスパラギニルリシン又はその塩の含有量：0.60×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.60×102〜1.10×104ppm。
（６１）シクロヒスチジルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６２）シクロトレオニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６３）シクロアスパルチルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６４）シクロアスパラギニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（６５）シクロアルギニルセリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６６）シクロアスパラギニルメチオニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104。
（６７）シクログルタミニルメチオニン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.20×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.20×104。
（６８）シクロトリプトファニルアルギニン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104。
（６９）シクロアスパラギニルアルギニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（７０）シクロアスパラギニルプロリン又はその塩の含有量：0.05×10〜0.09×105ppm、好ましくは、0.05×102〜0.09×104ppm。
（７１）シクロアルギニルアルギニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１）シクロトレオニルチロシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（２）シクロバリルチロシン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（３）シクログルタミニルチロシン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.40×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.40×104。
（４）シクロアスパラギニルイソロイシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104。
（５）シクロアルギニルプロリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６）シクロアスパラギニルグリシン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104ppm。
（７）シクロメチオニルバリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（８）シクログルタミルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（９）シクロセリルグルタミン酸又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１０）シクロイソロイシルリシン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（１１）シクログルタミニルロイシン又はその塩の含有量：0.80×10〜1.30×105ppm、好ましくは、0.80×102〜1.30×104ppm。
（１２）シクロイソロイシルトレオニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104 。
（１３）シクロトレオニルトレオニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（１４）シクロメチオニルトレオニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１５）シクロアラニルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１６）シクログリシルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（１７）シクロアスパルチルセリン又はその塩の含有量：1.00×10〜1.60×105ppm、好ましくは、1.00×102〜1.60×104ppm。
（１８）シクロアルギニルアスパラギン酸又はその塩の含有量：0.90×10〜1.50×105ppm、好ましくは、0.90×102〜1.50×104。
（１９）シクログリシルトリプトファン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104。
（２０）シクロヒスチジルフェニルアラニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.40×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.40×104ppm。
（２１）シクロアスパルチルロイシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.80×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.80×104ppm。
（２２）シクロイソロイシルヒスチジン又はその塩の含有量：0.70×10〜1.20×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.20×104。
（２３）シクロセリルロイシン又はその塩の含有量：0.70×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.10×104ppm。
（２４）シクロイソロイシルアスパラギン酸又はその塩の含有量：0.70×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.10×104ppm。
（２５）シクロセリルシステイン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（２６）シクロフェニルアラニルトリプトファン又はその塩の含有量：0.07×10〜0.20×105ppm、好ましくは、0.07×102〜0.20×104ppm。
（２７）シクロアラニルロイシン又はその塩の含有量：1.40×10〜2.30×105ppm、好ましくは、1.40×102〜2.30×104ppm。
（２８）シクログルタミニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（２９）シクロアルギニルバリン又はその塩の含有量：0.60×10〜1.00×105ppm、好ましくは、0.60×102〜1.00×104ppm。
（３０）シクログルタミルロイシン又はその塩の含有量：0.70×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.70×102〜1.10×104ppm。
（３１）シクロロイシルトリプトファン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（３２）シクロトリプトファニルトリプトファン又はその塩の含有量：0.04×10〜0.07×105ppm、好ましくは、0.04×102〜0.07×104ppm。
（３３）シクロＬ−アラニルプロリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（３４）シクロメチオニルアルギニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104ppm。
（３５）シクロリシルフェニルアラニン又はその塩の含有量：1.00×10〜1.60×105ppm、好ましくは、1.00×102〜1.60×104ppm。
（３６）シクロフェニルアラニルフェニルアラニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.60×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.60×104ppm。
（３７）シクロトリプトファニルチロシン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.20×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.20×104ppm。
（３８）シクロアスパラギニルバリン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（３９）シクログルタミニルイソロイシン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.80×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.80×104ppm。
（４０）シクロアラニルセリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.80×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.80×104ppm。
（４１）シクロメチオニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（４２）シクロメチオニルプロリン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（４３）シクロアルギニルロイシン又はその塩の含有量：1.50×10〜2.30×105ppm、好ましくは、1.50×102〜2.30×104ppm。
（４４）シクロメチオニルグルタミン酸又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（４５）シクロメチオニルアラニン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.50×104ppm。
（４６）シクロイソロイシルグルタミン酸又はその塩の含有：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（４７）シクロイソロイシルセリン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（４８）シクロバリルセリン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（４９）シクロメチオニルグリシン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（５０）シクロバリルトレオニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.60×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.60×104ppm。
（５１）シクロバリルアルパラギン酸又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（５２）シクログリシルプロリン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.50×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.50×104ppm。
（５３）シクロロイシルプロリン又はその塩の含有量：0.50×10〜0.90×105ppm、好ましくは、0.50×102〜0.90×104ppm。
（５４）シクログルタミニルグリシン又はその塩の含有量：0.05×10〜0.09×105ppm、好ましくは、0.05×102〜0.09×104ppm。
（５５）シクロトリプトファニルリシン又はその塩の含有量：0.20×10〜0.40×105ppm、好ましくは、0.20×102〜0.40×104ppm。
（５６）シクログルタミニルフェニルアラニン又はその塩の含有量：0.30×10〜0.60×105ppm、好ましくは、0.30×102〜0.60×104ppm。
（５７）シクロリシルグリシン又はその塩の含有量：1.00×10〜1.60×105ppm、好ましくは、1.00×102〜1.60×104ppm。
（５８）シクロセリルリシン又はその塩の含有量：1.60×10〜2.60×105ppm、好ましくは、1.60×102〜2.60×104ppm。
（５９）シクロバリルリシン又はその塩の含有量：0.90×10〜1.50×105ppm、好ましくは、0.90×102〜1.50×104ppm。
（６０）シクロアスパラギニルリシン又はその塩の含有量：0.60×10〜1.10×105ppm、好ましくは、0.60×102〜1.10×104ppm。
（６１）シクロヒスチジルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６２）シクロトレオニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６３）シクロアスパルチルヒスチジン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６４）シクロアスパラギニルヒスチジン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104ppm。
（６５）シクロアルギニルセリン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（６６）シクロアスパラギニルメチオニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104。
（６７）シクログルタミニルメチオニン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.20×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.20×104。
（６８）シクロトリプトファニルアルギニン又はその塩の含有量：0.10×10〜0.30×105ppm、好ましくは、0.10×102〜0.30×104。
（６９）シクロアスパラギニルアルギニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
（７０）シクロアスパラギニルプロリン又はその塩の含有量：0.05×10〜0.09×105ppm、好ましくは、0.05×102〜0.09×104ppm。
（７１）シクロアルギニルアルギニン又はその塩の含有量：0.40×10〜0.70×105ppm、好ましくは、0.40×102〜0.70×104ppm。
本発明の糖代謝改善剤は、その形態に応じた適当な投与方法で投与される。投与方法も本発明の環状ジペプチド又はその塩が循環血中に移行できるのであれば特に限定はなく、例えば内用、外用、皮内などに投与し得、外用の場合は、例えば、坐剤等の外用剤として、その適する投与方法により投与すればよい。
本発明の糖代謝改善剤またはＧＬＰ−１分泌促進剤の投与量は、その形態、投与方法、使用目的及び当該糖代謝改善剤の投与対象である患者または患獣の年齢、体重、症状によって適時設定され、一定ではない。例えば、本発明における本発明の環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量としては、体重50kgのヒトで一日当たり、好ましくは0.2mg以上、より好ましくは2mg以上、さらに好ましくは20mg以上であり、好ましくは10g以下、より好ましくは5g以下、さらに好ましくは2g以下である。また、投与は、所望の投与量範囲内において、１日内において単回で、又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。なお、ここで本発明の環状ジペプチド又はその塩の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す環状ジペプチド又はその塩の合計摂取量のことであり、環状ジペプチドの種類は特に限定されない。
本明細書中において本発明の糖代謝改善剤またはＧＬＰ−１分泌促進剤の摂取対象とは、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。
本発明はまた、糖代謝の改善を必要とする個体に、本発明の環状ジペプチド又はその塩を、あるいは本発明の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物の治療有効量を投与することを含む、糖代謝の改善方法を提供する。なお、糖代謝の改善を必要とする個体とは、本発明の糖代謝改善剤の前記投与対象と同様である。
また、本明細書中において治療有効量とは、本発明の環状ジペプチド又はその塩を上記個体に投与した場合に、投与していない個体と比較して、糖代謝が改善する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び個体の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
本発明の治療方法においては、前記治療有効量となるよう、本発明の環状ジペプチド又はその塩をそのまま、また、本発明の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物として投与してもよい。また、投与方法にも限定はなく、例えば、経口投与により投与することができる。
本発明の治療方法によれば、副作用を生じることなく糖代謝を改善することが可能となる。
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
＜試薬＞
環状ジペプチドは神戸天然化学で合成した。Poly-L-Lysine 96-well プレートはBD社、PBS(+)、抗生物質、Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)、グルコース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na)はナカライテスク社製、TPAはCell Signaling社製、活性型GLP-1 ELISAキットはMerck Millipore社製、Fetal bovine serum(FBS)はSigma社製、Sitagliptin phosphateはSanta Cruz Biotechnology社製、グルテストNeoスーパー、グルテストNeoセンサーは三和化学研究所社製、大豆ペプチド(ハイニュート AM)は不二製油社製、NCI-H716細胞はATCC社より譲渡されたものを用いた。
環状ジペプチドは神戸天然化学で合成した。Poly-L-Lysine 96-well プレートはBD社、PBS(+)、抗生物質、Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)、グルコース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na)はナカライテスク社製、TPAはCell Signaling社製、活性型GLP-1 ELISAキットはMerck Millipore社製、Fetal bovine serum(FBS)はSigma社製、Sitagliptin phosphateはSanta Cruz Biotechnology社製、グルテストNeoスーパー、グルテストNeoセンサーは三和化学研究所社製、大豆ペプチド(ハイニュート AM)は不二製油社製、NCI-H716細胞はATCC社より譲渡されたものを用いた。
＜統計解析＞
以降の試験例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、試験例１、２、３ではStudent’s t-testを用い、他の試験例ではone-way ANOVAで分散分析を行った後、Dunnet’s testを用いて多重比較検定を実施した。結果における「＊」はp＜0.05、「♯」はp＜0.1の有意差ありとした。なお、これらの解析は全てSPSS for Windows release 17.0(SPSS社製)を用いて実施した。
以降の試験例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、試験例１、２、３ではStudent’s t-testを用い、他の試験例ではone-way ANOVAで分散分析を行った後、Dunnet’s testを用いて多重比較検定を実施した。結果における「＊」はp＜0.05、「♯」はp＜0.1の有意差ありとした。なお、これらの解析は全てSPSS for Windows release 17.0(SPSS社製)を用いて実施した。
試験例1 (環状ジペプチドを用いたin vitro GLP-1分泌促進作用の検討)
環状ジペプチドの内、水溶性の高い92種を下記の実験に用いた。DMEM培地 (10% FBS、2mMグルタミン、1% 抗生物質を添加済)に懸濁させたNCI-H716細胞をPoly-L-Lysine 96-well プレートに0.5×105cells/wellで100μLずつ播種し、CO2インキュベーター(espec社製)で48時間培養した。PBS(+)で洗浄後、最終濃度として10mMの各環状ジペプチド、10μMのSitagliptin phosphate を添加したPBS(+)溶液100μLを細胞に添加した。1時間後に添加溶液を回収し、ELISAキットを用いて溶液中の活性型GLP-1量を測定した。解析は環状ジペプチドを添加していない群の活性型GLP-1量を100としたときの相対値を用いた。
環状ジペプチドの内、水溶性の高い92種を下記の実験に用いた。DMEM培地 (10% FBS、2mMグルタミン、1% 抗生物質を添加済)に懸濁させたNCI-H716細胞をPoly-L-Lysine 96-well プレートに0.5×105cells/wellで100μLずつ播種し、CO2インキュベーター(espec社製)で48時間培養した。PBS(+)で洗浄後、最終濃度として10mMの各環状ジペプチド、10μMのSitagliptin phosphate を添加したPBS(+)溶液100μLを細胞に添加した。1時間後に添加溶液を回収し、ELISAキットを用いて溶液中の活性型GLP-1量を測定した。解析は環状ジペプチドを添加していない群の活性型GLP-1量を100としたときの相対値を用いた。
結果を表１〜５に示す。それぞれの表には、in vitroにおいて活性型GLP-1分泌促進活性の確認された環状ジペプチドと確認されなかった環状ジペプチドとが示されている。
試験例2 (環状ジペプチドを用いたin vivo 血漿中GLP-1増加作用の検討)
環状ジペプチドの内、in vitroでGLP-1分泌促進作用が確認されたもの、脂溶性が高いものを下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
環状ジペプチドの内、in vitroでGLP-1分泌促進作用が確認されたもの、脂溶性が高いものを下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
馴化期間後、5.5時間の絶食、2時間の絶水を行った。その後、0.5％ CMC-Na水溶液に溶解、もしくは懸濁させた環状ジペプチドを10mg/kgで強制経口投与した。次いで30分後に麻酔下において腹部大静脈より採血を行い、ペパリンナトリウム1μL、10mM Sitagliptin phosphateを1μL添加後に8000rpmで10分間遠心を行い、回収した血漿中の活性型GLP-1量をELISAキットにて測定した。解析は0.5％ CMC-Na水溶液投与群の活性型GLP-1量を100としたときの相対値を用いた。
結果を表６〜１５に示す。それぞれの表には、in vivoにおいて血漿中活性型GLP-1増加作用が確認された環状ジペプチドと確認されなかった環状ジペプチドとが示されている。
試験例3 (大豆ペプチド熱処理物を用いたin vivo血漿中GLP-1増加作用の検討)
大豆ペプチド熱処理物を下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
大豆ペプチド熱処理物を下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
馴化期間後、5.5時間の絶食、2時間の絶水を行った。その後、蒸留水に溶解させた大豆ペプチド熱処理物を1g/kgで強制経口投与した。次いで15、30、60分後に麻酔下において腹部大静脈より採血を行い、ペパリンナトリウム1μL、10mM Sitagliptin phosphateを1μL添加後に8000rpmで10分間遠心を行い、回収した血漿中の活性型GLP-1量をELISAキットにて測定した。
結果を図１に示す。
試験例4 (大豆ペプチド熱処理物を用いたin vivo 糖代謝亢進作用の検討)
大豆ペプチド熱処理物、大豆ペプチドを下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
大豆ペプチド熱処理物、大豆ペプチドを下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
馴化期間後、5.5時間の絶食、2時間の絶水を行った。その後、蒸留水に溶解させた大豆ペプチド熱処理物、大豆ペプチドを1g/kgで強制経口投与した。対照群には同量の蒸留水を強制経口投与した。次いで30分後に全群に対し、1g/kgのグルコースを腹腔内投与した。投与前、および、グルコース腹腔内投与より30、60、90、120分後において尾静脈より採血を行い、グルコースNeoスーパー、グルコースNeoセンサーを用いて血糖値を測定した。
結果を図２に示す。
試験例5 (茶ペプチド熱処理物を用いたin vivo 糖代謝亢進作用の検討)
茶ペプチド熱処理物を下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
茶ペプチド熱処理物を下記の実験に用いた。使用動物は、雄性7週齢C57/BL6Jマウスを日本クレア社から購入し、1週間の馴化期間の後、実験に供した。動物は、空調設備のある飼育室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、換気回数12〜15回／時間、照明7：00〜19：00/日)で飼育した。馴化期間中は、市販飼料(CE-2、日本クレア社製)及び水道水を自由に摂取させた。
馴化期間後、5.5時間の絶食、2時間の絶水を行った。その後、蒸留水に溶解させた茶ペプチド熱処理物を1g/kgで強制経口投与した。対照群には同量の蒸留水を強制経口投与した。次いで30分後に全群に対し、1g/kgのグルコースを腹腔内投与した。投与前、および、グルコース腹腔内投与より30、60、90、120分後において尾静脈より採血を行い、グルコースNeoスーパー、グルコースNeoセンサーを用いて血糖値を測定した。
結果を図３に示す。
Claims (10)
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とする糖代謝改善剤であって、
前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、シクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記糖代謝改善剤。 - 請求項１に記載の糖代謝改善剤であって、環状ジペプチドまたはその塩が請求項１記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記糖代謝改善剤。
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩を有効成分とするＧＬＰ−１分泌促進剤であって、
前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、及びシクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記ＧＬＰ−１分泌促進剤。 - 請求項３に記載のＧＬＰ−１分泌促進剤であって、環状ジペプチドまたはその塩が請求項３記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記ＧＬＰ−１分泌促進剤。
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが大豆から得られたものである、請求項１〜４のいずれか一項記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが茶から得られたものである、請求項１〜４のいずれか一項記載のＧＬＰ−１分泌促進剤。
- 糖代謝を改善するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドまたはその塩の使用であって、
前記環状ジペプチドまたはその塩が、シクロトレオニルチロシン、シクロバリルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアスパラギニルイソロイシン、シクロアルギニルプロリン、シクロアスパラギニルグリシン、シクロメチオニルバリン、シクログルタミルシステイン、シクロセリルグルタミン酸、シクロイソロイシルリシン、シクログルタミニルロイシン、シクロイソロイシルトレオニン、シクロトレオニルトレオニン、シクロメチオニルトレオニン、シクロアラニルシステイン、シクログリシルシステイン、シクロアスパルチルセリン、シクロアルギニルアスパラギン酸、シクログリシルトリプトファン、シクロヒスチジルフェニルアラニン、シクロアスパルチルロイシン、シクロイソロイシルヒスチジン、シクロセリルロイシン、シクロイソロイシルアスパラギン酸、シクロセリルシステイン、シクロフェニルアラニルトリプトファン、シクロアラニルロイシン、シクログルタミニルヒスチジン、シクロアルギニルバリン、シクログルタミルロイシン、シクロロイシルトリプトファン、シクロトリプトファニルトリプトファン、シクロＬ−アラニルプロリン、シクロメチオニルアルギニン、シクロリシルフェニルアラニン、シクロフェニルアラニルフェニルアラニン、シクロトリプトファニルチロシン、シクロアスパラギニルバリン、シクログルタミニルイソロイシン、シクロアラニルセリン、シクロメチオニルヒスチジン、シクロメチオニルプロリン、シクロアルギニルロイシン、シクロメチオニルグルタミン酸、シクロメチオニルアラニン、シクロイソロイシルグルタミン酸、シクロイソロイシルセリン、シクロバリルセリン、シクロメチオニルグリシン、シクロバリルトレオニン、及びシクロバリルアルパラギン酸、シクログリシルプロリン、シクロロイシルプロリン、シクログルタミニルグリシン、シクロトリプトファニルリシン、シクログルタミニルフェニルアラニン、シクロリシルグリシン、シクロセリルリシン、シクロバリルリシン、シクロアスパラギニルリシン、シクロヒスチジルヒスチジン、シクロトレオニルヒスチジン、シクロアスパルチルヒスチジン、シクロアスパラギニルヒスチジン、シクロアルギニルセリン、シクロアスパラギニルメチオニン、シクログルタミニルメチオニン、シクロトリプトファニルアルギニン、シクロアスパラギニルアルギニン、シクロアスパラギニルプロリン、及びシクロアルギニルアルギニンからなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記使用。 - 請求項７に記載の使用であって、環状ジペプチドまたはその塩が請求項７記載の群から選択される３つ以上の環状ジペプチドまたはその塩である、前記使用。
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが大豆から得られたものである、請求項７又は８記載の使用。
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチドが茶から得られたものである、請求項７又は８記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014127769 | 2014-06-20 | ||
| JP2014127769 | 2014-06-20 | ||
| PCT/JP2015/066817 WO2015194447A1 (ja) | 2014-06-20 | 2015-06-11 | 糖代謝改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2015194447A1 true JPWO2015194447A1 (ja) | 2017-04-20 |
| JP6513659B2 JP6513659B2 (ja) | 2019-05-15 |
Family
ID=54935434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016529281A Active JP6513659B2 (ja) | 2014-06-20 | 2015-06-11 | 糖代謝改善剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170143701A1 (ja) |
| EP (1) | EP3158996A1 (ja) |
| JP (1) | JP6513659B2 (ja) |
| KR (1) | KR20170020459A (ja) |
| CN (1) | CN106456633A (ja) |
| AU (1) | AU2015278036A1 (ja) |
| HK (1) | HK1231388A1 (ja) |
| SG (1) | SG11201610280PA (ja) |
| TW (1) | TW201613592A (ja) |
| WO (1) | WO2015194447A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2014279129B2 (en) | 2013-06-10 | 2018-07-12 | Suntory Holdings Limited | Plant extract containing diketopiperazine and method for producing same |
| WO2017018404A1 (ja) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | サントリーホールディングス株式会社 | 環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物 |
| JP6369951B2 (ja) * | 2015-08-26 | 2018-08-08 | 三井農林株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 |
| US20190328010A1 (en) * | 2016-12-21 | 2019-10-31 | Suntory Holdings Limited | Food and beverages containing cyclo(alanyl-serine) and ethanol and/or propylene glycol |
| KR200486717Y1 (ko) | 2017-10-03 | 2018-06-22 | 석민호 | 모자를 가지는 상의 |
| CN109239346B (zh) * | 2018-10-31 | 2019-10-11 | 中国药科大学 | 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用 |
| CN109824757B (zh) * | 2019-02-15 | 2020-12-25 | 山东蓬勃生物科技有限公司 | 一种环（异亮-异亮）二肽、其制备方法及其应用 |
| AU2022220528A1 (en) * | 2021-02-12 | 2023-08-31 | Neuren Pharmaceuticals Limited | Treatments of prader-willi syndrome |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03220179A (ja) * | 1990-01-23 | 1991-09-27 | Chisso Corp | 新規な環状ジペプチド誘導体及びその製造法 |
| JPH08277203A (ja) * | 1995-04-06 | 1996-10-22 | Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk | キチナーゼ阻害物質 |
| JP2001513487A (ja) * | 1997-08-11 | 2001-09-04 | ケイ． ソン、ムン | 糖尿病治療用組成物及び治療方法 |
| JP2012517998A (ja) * | 2009-12-25 | 2012-08-09 | サントリーホールディングス株式会社 | 学習意欲改善剤 |
| WO2013187381A1 (ja) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | 日本恒順株式会社 | Ｐｐａｒ活性化剤の製造方法及びｐｐａｒ活性化剤 |
| JP5456876B1 (ja) * | 2012-12-25 | 2014-04-02 | ゼライス株式会社 | 環状ジペプチドの製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1084911A (ja) * | 1996-07-25 | 1998-04-07 | Ota Isan:Kk | 血糖上昇抑制用食品素材 |
| CN101279094A (zh) * | 2003-05-15 | 2008-10-08 | Dmi生物科学公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
| EP2039366A4 (en) * | 2006-04-21 | 2010-01-06 | Meiji Seika Kaisha | COMPOSITION CONTAINING PEPTIDE AS ACTIVE INGREDIENT |
| DE102010029399A1 (de) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Evonik Degussa Gmbh | Cyclische Dipeptide als Futtermitteladditive |
-
2015
- 2015-06-11 EP EP15809724.6A patent/EP3158996A1/en not_active Withdrawn
- 2015-06-11 CN CN201580033239.1A patent/CN106456633A/zh active Pending
- 2015-06-11 WO PCT/JP2015/066817 patent/WO2015194447A1/ja active Application Filing
- 2015-06-11 US US15/320,061 patent/US20170143701A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-11 AU AU2015278036A patent/AU2015278036A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-11 SG SG11201610280PA patent/SG11201610280PA/en unknown
- 2015-06-11 KR KR1020177001318A patent/KR20170020459A/ko unknown
- 2015-06-11 JP JP2016529281A patent/JP6513659B2/ja active Active
- 2015-06-16 TW TW104119424A patent/TW201613592A/zh unknown
-
2017
- 2017-05-19 HK HK17105073.0A patent/HK1231388A1/zh unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03220179A (ja) * | 1990-01-23 | 1991-09-27 | Chisso Corp | 新規な環状ジペプチド誘導体及びその製造法 |
| JPH08277203A (ja) * | 1995-04-06 | 1996-10-22 | Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk | キチナーゼ阻害物質 |
| JP2001513487A (ja) * | 1997-08-11 | 2001-09-04 | ケイ． ソン、ムン | 糖尿病治療用組成物及び治療方法 |
| JP2012517998A (ja) * | 2009-12-25 | 2012-08-09 | サントリーホールディングス株式会社 | 学習意欲改善剤 |
| WO2013187381A1 (ja) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | 日本恒順株式会社 | Ｐｐａｒ活性化剤の製造方法及びｐｐａｒ活性化剤 |
| JP5456876B1 (ja) * | 2012-12-25 | 2014-04-02 | ゼライス株式会社 | 環状ジペプチドの製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIOTECHNOLOGY AND BIOPROCESS ENGINEERING, vol. 17, JPN7018003114, 2012, pages 176 - 184, ISSN: 0003874577 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2015278036A1 (en) | 2017-01-05 |
| JP6513659B2 (ja) | 2019-05-15 |
| EP3158996A1 (en) | 2017-04-26 |
| US20170143701A1 (en) | 2017-05-25 |
| TW201613592A (en) | 2016-04-16 |
| HK1231388A1 (zh) | 2017-12-22 |
| SG11201610280PA (en) | 2017-01-27 |
| WO2015194447A1 (ja) | 2015-12-23 |
| KR20170020459A (ko) | 2017-02-22 |
| CN106456633A (zh) | 2017-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6513659B2 (ja) | 糖代謝改善剤 | |
| JP6796487B2 (ja) | 環状ジペプチド高含有組成物 | |
| JP5690028B1 (ja) | 尿酸値低下剤 | |
| WO2017002786A1 (ja) | Ｇｌｐ－２分泌促進用組成物 | |
| JPWO2018173653A1 (ja) | オートファジー誘導剤とその用途 | |
| TWI744240B (zh) | 含有環狀二肽及甜味料之組成物 | |
| WO2017010133A1 (ja) | 動植物由来ペプチド含有血清カルノシン分解酵素阻害用組成物 | |
| CN112839708A (zh) | 用于减少或治疗纤维化的组合物和方法 | |
| JP2010105996A (ja) | 神経新生促進剤 | |
| TW201836669A (zh) | 抑制肌纖維變性用組成物 | |
| JP6666912B2 (ja) | Ｔｒｐｖ１刺激用組成物 | |
| JPWO2017119481A1 (ja) | 環状ジペプチド含有神経性疾患予防用組成物 | |
| JPWO2017002840A1 (ja) | エンドセリン受容体拮抗用組成物 | |
| JP2012206942A (ja) | 皮膚萎縮改善剤 | |
| JP2013166741A (ja) | 消化管ホルモン分泌調節剤 | |
| JPWO2017014149A1 (ja) | 抗肥満用組成物 | |
| JPWO2011068150A1 (ja) | グルカゴン様ペプチド−１分泌促進剤 | |
| WO2023120363A1 (ja) | 血糖値上昇抑制用組成物 | |
| JP2018203678A (ja) | 血糖上昇抑制用組成物 | |
| JP2021107358A (ja) | グレリン受容体の活性化剤 | |
| JP2015182955A (ja) | Ｇｌｐ−１分泌促進剤 | |
| JP2018030781A (ja) | Ｇｌｐ−１産生促進剤、及び該ｇｌｐ−１産生促進剤を含有するインスリン分泌促進剤、血糖低下剤若しくは飲食品 | |
| JP2015071583A (ja) | 筋萎縮抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180906 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181105 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190402 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190410 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6513659 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |