JPH03220179A

JPH03220179A - 新規な環状ジペプチド誘導体及びその製造法

Info

Publication number: JPH03220179A
Application number: JP1327390A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Ri; 李　浩喜; Masazumi Uchino; 正純内野; Hideaki Fukushi; 英明福士; Kaoru Oyama; 大山　薫
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1990-01-23
Filing date: 1990-01-23
Publication date: 1991-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規な環状ジペプチド話導体及びその製造法に
関する。

更に詳細には、一般式（式中Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立にアラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン
、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、ス
レオニン、システィン、アスパラギン、グルタミン、リ
シン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若しく
はグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖である）により表さ
れる環状ジペプチド話導体においてＲ１、Ｒ２に直接結
合した不斉炭素原子の絶対配置がそれぞれ（Ｌ−、Ｌ−
）　。

（Ｌ−、Ｄ−）　、　（Ｄ−、Ｌ−）　、　（Ｄ−、Ｄ
−）であるモノチオ環状ジペプチド訝導体及びその製造
法に関する。

［従来の技術］環状ジペプチドは、既に文献・特許などに開示されてい
るように種々の生理活性、化学的性質を有することが知
られている０例えば、シクロ−１−トリプトファニル−
Ｌ−ロイシンは苦味素として、シクロ−し−チロシル−
し−アルギニンは鎮痛剤として、環状チロシンは抗菌剤
、血小板凝固阻止剤などの中間体として％またシクロフ
ェニルアラニルヒスチジンは触媒として重要である。

これらの環状ジペプチドの合成法としては、すでに文献
に開示されているようにジペプチドエステルをメタノー
ル性アンモニア中室温で反応させる　（Ｂａｒ、、３９
．２８９３　（１９０３）　、Ｆｉｓｃｈｅｒ法）％Ｓ
−ブタノールートルエン混合溶媒中で反応させる（Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｃｈａｍ、、３３，８６４（１９６８））　、
またはメタノール（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｓｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐ
ｎ、、５６．５１ｉ８（１９８３）　）あるいはフェノ
ール中で還流して合成する方法（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｓ、、３３．８６２（１９６１１））などがある
。

［発明が解決しようとする問題点］これらの環状ジペプチドはすへてアミド基を有し、チオ
アミド基を有するものは知られていない。

また合成法としてメタノール性アンモニア、Ｓ−ブタノ
ール、トルエンまたはフェノールなど毒性のたがいもの
を使用し、化学触媒の存在下高温で加熱撹拌して反応を
進行させる必要がある。

従って得られる生成物のラセミ化が起こる可能性がある
。

本発明者は、分子中の酸素原子を硫黄原子に変換するこ
とにより機能変換、構造変換、活性向上を０指してぎた
。硫黄原子は周期率表上で酸素の次の周期の同族に属し
、１個または複数の原子の置換は、構造的、機能的変化
をもたらす事が期待される。

即ち、硫黄原子のペプチド結合への導入により天然型に
ない稟８性質の発現が期待できる。たとえばチオカルボ
ニルの水素結合力はカルボニルのそれに比へ弱いことが
知られている。そのため構造変化を生じ酵素作用などの
生物化学的反応を受けにくくなる。チオカルボニルはカ
ルボニルに比べ光酸化を受けやすくなる。

従って本発明の目的はペプチド鎖中に酸素原子にかわり
硫黄原子を導入することによって環状ジペプチドの物理
的化学的により高機能を有する誦導体並びにその製造法
を提供することにある。

［問題点を解決する手段］即ち本発明は、−形成（式中８１、Ｒ２はそれぞれ独立にアラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン
、フェニルアラニン、ブ田リン、グリシン、セリン、ス
レオニン、システィン、アスパラギン、グルタミン、リ
シン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若しく
はグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖であり、Ｒ３は脂環
状アルキル基、アリール基、アラルキル基または脂環式
化合物であり、Ｒ１、Ｒ２に直接結合した不斉炭素原子
の絶対配置がそれぞれ（Ｌ−、Ｌ−１、（Ｌ−、Ｄ−１
、（Ｄ−、Ｄ−）　。

（Ｄ−、Ｌ−）である）で表されるモノチオジペプチド
話導体を水と混合性の有機溶媒とｐＨを５−１１に調節
した塩の緩ｌｉ液との混合溶媒中で加熱攪拌して反応さ
せることにより一般式（式中８１、Ｒ２はそれぞれ独立にアラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン
、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、ス
レオニン、システィン、アスパラギン、グルタミン、リ
シン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若しく
はグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖である）により表さ
れる環状ジペプチド話導体並びにこれを結晶として得る
製造法に関する。

本発明に於いて使用されるジペプチドエステルとしては
、例えばモノチオ−し−フェニルアラニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、モノチオ−し−フェニルア
ラニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、モノチ
オ−し−フェニルアラニル−し−ロイシンメチルエステ
ル、モノチオ−し−チロシル−し−チロシンメチルエス
テル、モノチオ−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−ロイシン
メチルエステル、モノチオ−し−ロイシル−し−バリン
メチルエステルなどの種々のローまたはＬ−α−アミノ
酸の任意の組み合わせよりなるジペプチドエステルを用
いる事ができる。

エステルとしては、メチル、エチル、プロピルなどのア
ルキルエステル、ベンジルエステルなどのアラルキル、
フ二ニルエステルなどのアリールエステルを用いる事が
できるが好ましくは、アルキル、アラルキルがよい。

溶媒は、メタノール、エタノール、プロパツールなどの
アルコール類及びアセトニトリル、ジオキサンなどの水
と混合性の有機溶媒かあげられる。

紐漬１液としてはリン酸、ホウ酸、炭酸、トリス緩衝液
などρ＋１５−１１の範囲の緩衝液が使用できる。濃度
は、　（１，０１Ｍ−０，１Ｍの範囲で好ましくは０．
１Ｍ程度である。

この緩（ｉ液に上記のｆ機溶媒をＩ＋／＋ｌＩで１０−
７θ％混合したものを反応溶液として使用する。

反応温度は、２０℃から反応溶液の還流温度までいずれ
も用いることができるが反応温度が高い場合、副生成物
が生じたりラセミ化が起こる場合があるので３０−６０
℃が好ましい。

［参考合成例１　］　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐ
ｈｅＯＭｅの合成）ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニン（Ｂｏａ−Ｐｈｅ）　１３．８ｇ　（５０
ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル・塩
酸塩（Ｐｈｅ−ＯＭｅ−１１ｃＩ）　ＩＯ，８ｇｆ５０
ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７５ｍ１に懸濁させ、トリ
エチルアミン（ＴＥＡ）　７　ｖａｌｌ　　（５０＋＋
ｍｏｌ）を加え、水冷下ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０ＣＣ）１１］、５ｇ＜５ＩｌｌＯＩ）を加え、氷
玲下４時間、室温下２０時間撹拌した。

反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、生じた沈澱
を濾取した。ｉｍ液を１０％クエン酸水溶液、水、４％
炭酸ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥したのち減圧濃ｍ後エーテルー石油エーテルを
加え再沈澱させ、濾取し乾燥結晶ｔ９．８ｇ（収率９３
．８％）を得た。

［参考合成例２　］　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−０−Ｐ
ｈｅＯＭｅの合成）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ　　　１．７２ｇ　
　　（６，５ｍｍｏ　夏１．　　Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　
−ＨＣｌ１．０８ｇ　　（５Ｉｌ１ｍｏｌ）　ＴＥＡｏ
、９ｍｆ　　（６ｍｍｏｌ）　、ジクロロメタン　１０
ＩＩ＋ｊ２およびＤ［：Ｃ１，１３ｇ（５，５ｍａ＋ｏ
ｌ）とすること以外参考合成例１と同林に反応させ、乾
燥結晶２．ｏ２ｇ（収率９５％）を得た。

［参考合成例３　］　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａ
ｌａＯＭｅの合成）アミノ成分としてＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩（１，−＾１ａ−ＯＭｅ−Ｈ
Ｃ１）　０．７０ｇ　　（５ｍｍｏｌ）を用いる事以外
参考合成例２と同様に反応させ乾燥結晶１．６７ｇ（収
率９６％）を得た。

［参考合成例４　］　（］Ｂ０ｃｍＬ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｌ
ｅｕＯＭｅの合成）アミノ成分としてＬ−ロイシンメチ
ルエステル塩酸塩（Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＭａ４ＣＩ）　０．
９１ｇ　　（５ｍｍｏｌ）を用いる事以外参考合成例２
と同様に反応させ乾燥結晶１．７２ｇ（収率８８％）を
得た。

［参考合成例５　］　　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ
−ＰｈｅＱＭａの合成）参考合成例１で得たＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−
ＯＭｅｌｏ、７ｇ　（２５ｍｓｏｌ）及び２，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジ
ホスフエタンー２，４−ジスルワイド（ローソン試薬、
１４１）　５．２６ｇ（１３＋ｎ＋ｎｏｌ）を乾燥ヘン
ゼン６０ｗ１ｌに懸濁させ３０分間ｉ！流した。反応液
を濃縮し、残漬を３０％ジエチルエーテル石油エーテル
警用いてシリカゲルカラムで分取し、無色の粘性体とし
てＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐｈａ−０１Ｊｅ　ｌＯ
，５ｇ（収率９５％）を得た。

［参考合成例６　］　　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｄ
−ＰｈｅＯＭｅの合成）Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭａ　２．１３
ｇ　（５ｍｍｏｌ）及びＬＲｌ、０５ｇ　（２゜６Ｉｌ
ｌＯＩ）を用いる事以外参考合成例５と同様に反応させ
無色の粘性体としてＢｏＣ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｄ−Ｐｈｅ
−ＯＭｅ　２．０８ｇ　（収率９４％）を得た。

［参考合成例７　］　　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ
−ＡｌａＯＭｅの合成）Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−＾１ａ−ＯＭａ　１．４０
ｇ　（４ａ＋ａ＋ｏｌ）及びＬＲＯ，８ｇ　（２■ａｌ
）を用いる事以外参考合成例５と同様の反応を行い白色
粉末としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−＾１ａ−ＯＭｅ
　１．０８ｇ　（収率７４％）を得た。

［参考合成例８　］　　（］Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ
−ＬｅｕＯＭｅの合成）Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　１．５７
ｇ　（４ｍｍａｌｌ及びＬＲ０，８１ｇ　（２ｍｍｏｌ
）を用いる事以外参考合成例５と同様に反応させ無色の
粘性体としてＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌａｕ−ＯＭ
ｅ　１．２５ｇ　（収率７５％）を得た。

［参考合成例９　］　　（］Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐ
ｈｅ−０１Ｊの合成）参考合成例５で得られたＢｏｃ−
Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＬｌｅｌｏ、５ｇ　（２
３，５１Ｑｍｏｌｌ　を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１５
０ｍｊＬに溶かし、室温で１時間攪拌した６反応液を（
ＩＡｍし、メタノールに溶解させジエチルエーテルを加
えて白色粉末そしてＨ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｍｅ６．２ｇ（収率６９％）を得た。

［参考合成例１０］　　（Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ−ＯＭｅの合成）参考合成例６で得たＢｏｃ−Ｌ−Ｐ
ｈｅｔ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｇｌ、５２ｇ　（３，４ｍｍ
ｏｌ）を用いる事以外参考合成例９と同様に反応し、白
色粉末Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　ＩＪＯｇ（
収率９９％）を得た。

［参考合成例ＩＩ］　　（）Ｉ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−＾
１ａ−ＯＭｅの合成）参考合成例７で得られたＢｏＣ−
Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅｌ、０８ｇ　（２，９
ｍｍｏｌ）を用いる事以外参考合成例９と同様に反応し
、白色粉末Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅｏ、
７２ｇ　（収率９５％）を得た。

［参考合成例＋２］　　（Ｈ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＭｅの合成）参考合成例８で得られたＢｏｃ−Ｌ
−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＭｅｌ、２５ｇ　（３，１
ｍｍｏｌ）を用いる事以外参考合成例９と同様に反応し
、白色結晶）１−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＭｅｏ
、９１ｇ　（収！ｉ！８５％）を得た。

［実施例１］　（環状モノチオ−し−フェニルアラニル
−Ｌ−フェニルアラニン、　ｃ（Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐ
ｈｅ）の合成）参考合成例９で得られたＨ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐｈｅ
−ＯＭａｏ、９４７ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）　　をアセ
トニトリルと０．１Ｍリン酸緩ｉｆｉ液（ｐＨ７）の混
合溶媒（５０１５０，ｖ／ｖ％）ｌｏｏｍρに溶解し、
２４時間３７℃で恒温漫１した。析出した結晶を濾取、
水洗したのち減圧乾燥して無色結晶、　ｃ（Ｌ−Ｐｈｅ
ｔ−Ｌ−Ｐｈｅ）　　０．５５ｇ　（収率６８％）を得
た。

［実施例２］　（環状モノチオ−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−フェニルアラニン、　ｃ（Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐ
ｈｅ）の合成）実施例１においてＨ−Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＭ
ｅ　Ｏ，１９ｇ（０，５ｍｍｏｌ）、エタノール３　　
ｗａｉｌとリン酸緩衝液３　　ｗ（ｌの混合溶媒を用い
る事以外同様の条件で反応させ結晶０．０９ｇ　（収率
５５％）を得た。

［実施例３］　（環状モノチオ−し−フェニルアラニル
−Ｌ−フェニルアラニン、　ｃ（Ｌ−Ｐｈａｔ−Ｌ−Ｐ
ｈｅ）の合成）実施例１においてメタノール３　ｔｒｌｌとリン酸緩衝
液３　ｔａｉｌの混合溶媒を用いる事以外同様の条件で
反応させ結晶０．０８５ｇ　　（収！＠５０％）を得た
。

［実施例４］（ＦＡ状モノチオ−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−７２−−’−ルアラニン、　ｃ（Ｌ−Ｐｈｅｔ−
Ｌ−Ｐｈｅ）の。

合成）実施例２において反応温度を６０℃、反応時間を５時間
とした事以外同様の条件で反応させ結晶０．１０ｇ　（
収率６１％）を得た。

［実施例５］　（環状モノチオ−し−フェニルアラニル
−Ｄ−フェニルアラニン、　ｃ（Ｌ−Ｐｈａｔ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ）の合成）実施例２においてＬ−Ｐｈｅｔ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　
Ｏ，１９ｇ（０，５＋＊ｍｏｌ）を用いた以外同様の条
件で反応させ無色結晶ｃ　（Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｄ−Ｐｈｅ
）　０．２０ｇ　（収率１２％）を得た。

［実施例６］　（環状モノチオ−し−フェニルアラニル
−Ｌ−フェニルアラニン、　ｃ　（Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−
Ａｌａ）の合成）実施例１においてＬ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−＾１ａ−ＯＭｅ　
０．０９１ｇ（０，３ｓｓｏｌ）　、　アセトニトリル
１ｍλとリン酸ｌｉ衝液１　　ｍｆｌを混合溶媒とする
以外同様の条件で反応し、無色の結晶ｃ　（Ｌ−Ｐｈｅ
ｔ−Ｌ−＾１ａ）　０．０１０ｇ　（収率１３％）を得
た。

［実施例７］　（環状モノチオ−し−フェニルアラニル
−Ｌ−ロイシン、　ｃ（Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅｕ）の
合成）実施例１においてＬ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｍｅ　Ｏ，３４ｇ（ｌ■−０１）　アセトニトリル１　
■βとリン酸緩衝液０．５ｓｊｌを用いる事以外同様の
条件で反応させ無色の結晶ｃ（Ｌ−Ｐｈｅｔ−Ｌ−Ｌｅ
ｕｌ　Ｏ，００１ｇ　（収率０．３％）を得た。

以上の参考合成例１〜１２、実施例１〜５で得られた合
成物のＮＭＲ分析値を以下に示す。

参考合成例ＩＮＭＲ（ＣＤ（４３−ＴＭＳ）δ：１、４０　（９Ｈ，ｓ）、　２．９９−３．１０　（４
Ｈ，ｍ）　。

３、６７　（３Ｈ，ｓ）　、　４．３２　（ＩＨ，ｍ）
　。

４、７７　（１Ｍ、　ｍ）　、　４．９２　（ＩＨ，ｂ
）　。

６、２４　（ＩＨ，ｂｄ）、６．９５−７．３１　（Ｉ
ＯＨ）。

参考合成例３ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌｉ　　ＴＭＳ）δ：１、３３　（３
Ｈ，ｄ）、　１３、０７　（２Ｈ，ｄ）　、　３゜４、３８　（ＩＨ，ｂ）、　４５、０６　（ＩＨ，ｂ）、　６７．２０−７．３１　　（５Ｈ。

４０　（９Ｈ，ｓ）。

７１　　（３Ｈ，ｓ）。

５２（ＩＨ，ｍ）。

５３　（ＩＨ，ｂｄ）。

ｍ）参考合成例４ＮＭＲ（ＣＤＣら−ＴＭＳ）δ：０、９０　（６Ｈ，ｄｄ）、　１．４２　（９Ｈ，ｓ）
。

１、４５−１．６０　（３Ｈ，ｍ）　、　３．０６　（
２Ｈ。

ｄ）。

３．６９　（３Ｈ，り、４．３４　（ＩＨ，ｍ）。

４．５６　（１Ｍ、ｍ）、５．００　（ＩＨ，ｂ）。

６．２５　（ＩＨ，ｂ）、７．２０−７．３２　（５Ｈ
，ｍ）参考合成例５ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３−ＴＭＳ）δ：１、４１　（９Ｈ，Ｓ）　、　３．１３−３．．３０　
（４Ｍ１ｍ）　。

３、６４　（３Ｈ，Ｓ）、　４．５６　（ＩＨ，ｄｄ）
。

５、２２　（２Ｈ，ｂ）、　６．９８−７．２９　（Ｉ
ＯＨ，ｍ）。

７、９０　（ＩＨ，ｂｄ）参考合成例６ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ　　ＴＭＳ）δ６１、４２　（９
Ｈ，Ｓ）、　２．９２−３．２７　（４Ｈ，ｍ）。

３、６４　（３Ｈ，ｓ）、　４゜６２（ＩＨ，ｄｄ）。

５、２９　（ＩＨ，ｂ）、　５．３２　（ＩＨ，ｄｄ）
。

６．８７−７．３２　（ＩＯＨ，ｍ）、８．０３　（Ｉ
Ｈ，ｍ）参考合成例７４０−１．４２　（１２Ｈ，ｍ）、３．１５　（２Ｈ，
ｄ）。

７０　（３Ｈ，ｓ）、４．６６　（ＩＨ，ｍ）。

９６　（ＩＨ，ｍ）、５．３１　（ＩＨ，ｂ）。

２０−７．２９　（５Ｈ，ｍ）、８．３０　（ＩＨ，ｂ
）参考合成例８ＮＭＲＣＣＤＣＣＤＣ１１３−Ｔδ：０、９１　（６Ｈ，ｄｄ）、　１．４０　（９Ｈ，ｓ）
。

１、５６−１．６９　（３Ｈ，ｍ）、　３．１７　（２
Ｈ，ｄ）　。

３、６８　（３Ｈ，ｓ）、　４．５８　（ＩＨ，ｄｄ）
。

５、０６　（ＩＨ，ｄｄ）、　５．３０　（ＩＨ，ｂ）
。

７．２１−７．３０　（５Ｈ，ｍ）、　　フ、９５（Ｉ
Ｈ，ｂ）参考合成例９ＮＭＲ（ＣＤＣｆｓ−ＴＭＳ）δ：２、１９−２．２９　（３Ｈ，ｍ）　、　３．５２　（
４１（、ｍ）　。

４、８５　（ＩＨ，ｄｄ）、　５．０９　（ＩＨ，ｄｄ
）。

７、１５−７．２６　（ＩＯＨ，ｍ）、　８．６３　（
３Ｈ，ｂ）。

９、１４　（ＩＨ，ｄ）ＮＭＲ（ＣＤＣＩＬコーＴＭＳ）δ：参考合成例１ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｔｓ−ＴＭＳ）δ：２、９７−３．３６　（４Ｈ，ｍ）　、　３．５２　（
３Ｈ，ｓ）　。

５．１０　（ＩＨ，ｑ）、　５．２８　（ＩＨ，ｂ）。

７、１６−７、３０　（ＩＯＨ，ｍ）、　８．３３　（
３Ｈ９ｂ）１０、２４　（ＩＨ，ｄ）参考合成例１１ＮＭＲ（ＣＤＣｊｈ　　ＴＭＳ）δ：３．３９−３．４４　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６９　（
３Ｈ，ｓ）　。

４、８２　（ＩＨ，ｍ）　、　４．９３　（ＩＨ，ｂ）
７、２６−７、３３　（５Ｈ，ｍ）　、　８．４０　（
３Ｈ，ｂ）　。

９、４０　（ＩＩ、　ｄ）参考合成例１２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２コ　−ＴＭＳ）　　δ０、８９　（
６Ｈ，ｄｄ）、　１．６７　（ＩＨ，ｍ）１、８３　（
２Ｈ，ｍ）、　３．３４−３．５０　（２Ｈ，ｍ）。

３、６６　（３Ｎ、　ｓ）　、　４．８８　（ＩＨ，ｑ
）。

５、　Ｏｆ　（ＩＨ，ｑ）、　７．２４−７．３３　（
５Ｈ，ｍ）８．５１　（３Ｅ（、ｂ）、９．３９　（Ｉ
Ｈ，ｄ）実施例１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　　ＴＭＳ）δ：２、２１　（１Ｍ、　ｄｄ）、　２．５３　（１）（、
ｄｄ）。

３、１１　（ＩＨ，ｄｄ）、　３．３８　（ＩＨｌｄｄ
）。

４、　ｔｏ　（ＩＨ，ｄｄ）、４．５８　（１Ｍ、　ｄ
ａ）。

５、８１　（ＩＨ，ｂ）、　７．１２−７．４０　（Ｉ
ＯＨ。

７、８５　（ＩＨ，ｂ）実施例２〜４実施例１と同じＮＭＲスペクトルを与えた。

実施例５ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　　ＴＭＳ）δ：２、７７　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、　３．２２　（２Ｈ，ｍ）。

３、３６　（２Ｈ，ｍ）、　４．４０　（ＩＨ，ｑ）。

５、９２　（ＩＩ（、ｂ）　、　７．０９−７．３９　
（１０Ｈ。

７、６５　（１８，ｂ）ｍ）ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ独立にアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトフ
ァン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン
、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン
、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若
しくはグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖である）により
表される環状ジペプチド誘導体。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ独立にアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトフ
ァン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン
、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン
、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若
しくはグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖である）により
表される環状ジペプチド誘導体であってＲ１、Ｒ２に直
接結合した不斉炭素原子の絶対配置がそれぞれ（Ｌ−，
Ｌ−），（Ｌ−，Ｄ−），（Ｄ−，Ｌ−），（Ｄ−，Ｄ
−）である特許請求の範囲第（１）項に記載の環状ジペ
プチド誘導体。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ独立にアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトフ
ァン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン
、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン
、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若
しくはグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖であり、Ｒ＾３
は脂環状アルキル基、アリール基、またはアラルキル基
または脂環式化合物であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２に直接結合
した不斉炭素原子の絶対配置がそれぞれ（Ｌ−，Ｌ−）
，（Ｌ−，Ｄ−），（Ｄ−，Ｄ−），（Ｄ−，Ｌ−）で
ある）で表されるモノチオジペプチドエステル誘導体を
水と混合性の有機溶媒とｐＨを５−１０に調節した塩の
緩衝液との混合溶媒中で加熱攪拌して反応させることに
より一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２はそれぞれ独立にアラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトフ
ァン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン
、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン
、リシン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸若
しくはグルタミン酸のα−アミノ酸側鎖である）により
表されることを特徴とする環状ジペプチド誘導体の製造
法。