JPH08277203A - キチナーゼ阻害物質 - Google Patents
キチナーゼ阻害物質Info
- Publication number
- JPH08277203A JPH08277203A JP7081081A JP8108195A JPH08277203A JP H08277203 A JPH08277203 A JP H08277203A JP 7081081 A JP7081081 A JP 7081081A JP 8108195 A JP8108195 A JP 8108195A JP H08277203 A JPH08277203 A JP H08277203A
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- JP
- Japan
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- chitinase
- inhibitor
- arginyl
- cyclic dipeptide
- added
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アルギニン残基を含む環状ジペプチドを有効
成分として含有することを特徴とするキチナーゼ阻害
剤。 【効果】 新規なキチナーゼ阻害剤を提供する。このキ
チナーゼ阻害剤は抗真菌剤、農薬などとして利用でき
る。
成分として含有することを特徴とするキチナーゼ阻害
剤。 【効果】 新規なキチナーゼ阻害剤を提供する。このキ
チナーゼ阻害剤は抗真菌剤、農薬などとして利用でき
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルギニンを含む２つ
のα−アミノ酸からなる環状ジペプチドを有効成分とし
て含有するキチナーゼ阻害剤に関するものである。この
キチナーゼ阻害剤は、抗真菌剤、農薬などに利用するこ
とができる。
のα−アミノ酸からなる環状ジペプチドを有効成分とし
て含有するキチナーゼ阻害剤に関するものである。この
キチナーゼ阻害剤は、抗真菌剤、農薬などに利用するこ
とができる。
【０００２】
【従来の技術】キチンは、甲殻類、昆虫類、カビ、酵母
等に幅広く分布している。甲殻類、昆虫類においては、
クチクラの主成分がキチンであり、脱皮、成長の過程
で、キチンの合成と分解が巧みに制御されていることが
知られている。また、カビ、酵母等の真菌類は、分裂及
び増殖の過程でキチンの合成と分解が制御されている。
キチナーゼは、キチンをＮ−アセチルキトビオースにま
で分解する酵素であり、この酵素が阻害剤によって阻害
されれば、甲殻類、昆虫類の脱皮、成長また、カビ、酵
母等の分裂、増殖に影響を与えることになる。すなわ
ち、キチナーゼは、この代謝系に関わる重要な酵素であ
り、キチナーゼに対する阻害剤は、新しいタイプの抗真
菌剤あるいは昆虫の成長制御剤になることが期待され
る。
等に幅広く分布している。甲殻類、昆虫類においては、
クチクラの主成分がキチンであり、脱皮、成長の過程
で、キチンの合成と分解が巧みに制御されていることが
知られている。また、カビ、酵母等の真菌類は、分裂及
び増殖の過程でキチンの合成と分解が制御されている。
キチナーゼは、キチンをＮ−アセチルキトビオースにま
で分解する酵素であり、この酵素が阻害剤によって阻害
されれば、甲殻類、昆虫類の脱皮、成長また、カビ、酵
母等の分裂、増殖に影響を与えることになる。すなわ
ち、キチナーゼは、この代謝系に関わる重要な酵素であ
り、キチナーゼに対する阻害剤は、新しいタイプの抗真
菌剤あるいは昆虫の成長制御剤になることが期待され
る。
【０００３】これまでに、キチナーゼ阻害剤としては、
アロサミジン及びその誘導体（バイオサイエンスとイン
ダストリー，作田庄平 51巻，18-23 1993年) 知られて
いた。また、本発明者らは、新規キチナーゼ阻害物質と
してシクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリンを報告して
いる。
アロサミジン及びその誘導体（バイオサイエンスとイン
ダストリー，作田庄平 51巻，18-23 1993年) 知られて
いた。また、本発明者らは、新規キチナーゼ阻害物質と
してシクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリンを報告して
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗真
菌剤、農薬等に有用な新規なキチナーゼ阻害剤を提供す
ることにある。
菌剤、農薬等に有用な新規なキチナーゼ阻害剤を提供す
ることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の化
学物質のキチナーゼ阻害活性を測定した結果、アルギニ
ン残基を含む環状ジペプチドが高いキチナーゼ阻害活性
を有することを見出し、それらの有効な使用方法を明ら
かにすることによって、本発明を完成するに至った。
学物質のキチナーゼ阻害活性を測定した結果、アルギニ
ン残基を含む環状ジペプチドが高いキチナーゼ阻害活性
を有することを見出し、それらの有効な使用方法を明ら
かにすることによって、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は、アルギニン残基を含む環
状ジペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
るキチナーゼ阻害剤である。以下、本発明を詳細に説明
する。環状ジペプチドを構成する２つのアミノ酸の一方
のアミノ酸は、アルギニンである必要があるが、アルギ
ニンはＬ体でもＤ体でもかまわない。もう一方のα−ア
ミノ酸は、公知のα−アミノ酸のいずれでもよく、Ｌ
体、Ｄ体の別は問わない。このようなアミノ酸を具体的
に例示すると、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン
酸、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニ
ン、プロリン、トリプトファン、チロシン、セリン、ヒ
ドロキシプロリン、オルニチンなどがあげられる。これ
らの環状ジペプチドのうち、Ｌ−アルギニンとＤ−プロ
リンの縮合反応したもの、即ち、シクロ−Ｌ−アルギニ
ル−Ｄ−プロリンは物質自体としても新規である。
状ジペプチドを有効成分として含有することを特徴とす
るキチナーゼ阻害剤である。以下、本発明を詳細に説明
する。環状ジペプチドを構成する２つのアミノ酸の一方
のアミノ酸は、アルギニンである必要があるが、アルギ
ニンはＬ体でもＤ体でもかまわない。もう一方のα−ア
ミノ酸は、公知のα−アミノ酸のいずれでもよく、Ｌ
体、Ｄ体の別は問わない。このようなアミノ酸を具体的
に例示すると、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン、アスパラギン
酸、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニ
ン、プロリン、トリプトファン、チロシン、セリン、ヒ
ドロキシプロリン、オルニチンなどがあげられる。これ
らの環状ジペプチドのうち、Ｌ−アルギニンとＤ−プロ
リンの縮合反応したもの、即ち、シクロ−Ｌ−アルギニ
ル−Ｄ−プロリンは物質自体としても新規である。
【０００７】本発明の環状ジペプチドは、式（Ｉ）又は
式（II）にあるようなジケトピペラジン誘導体として表
すことができる。
式（II）にあるようなジケトピペラジン誘導体として表
すことができる。
【０００８】
【化１】
【０００９】
【化２】
【００１０】ここで、Ｒ1 はグリシンにおける水素、ア
ラニンにおけるメチル基、バリンにおけるイソプロピル
基などのアミノ酸由来の側鎖を示し、Ｒ2 及びＲ3 は水
素又は水酸基を示す。これら、２つのアミノ酸が、縮合
反応によって、環状ジペプチドを形成した化合物にキチ
ナーゼ阻害活性が認められる。キチナーゼに対する阻害
剤は、新しいタイプの抗真菌剤あるいは昆虫の成長制御
剤になることが期待される。
ラニンにおけるメチル基、バリンにおけるイソプロピル
基などのアミノ酸由来の側鎖を示し、Ｒ2 及びＲ3 は水
素又は水酸基を示す。これら、２つのアミノ酸が、縮合
反応によって、環状ジペプチドを形成した化合物にキチ
ナーゼ阻害活性が認められる。キチナーゼに対する阻害
剤は、新しいタイプの抗真菌剤あるいは昆虫の成長制御
剤になることが期待される。
【００１１】本発明の環状ジペプチドは、合成法によっ
て簡単に製造することができる。すなわち、保護基を有
するアルギニンとそれぞれのアミノ酸をＮ，Ｎ−ジクロ
ロヘキシルカルボジイミド法等によって縮合し、脱保
護、環化反応を行うことで簡単に製造することができる
（John C.Scheehan,Journal of American Chemical Soc
iety, Vol.77, p1067-1069(1955)）。なお、シクロ−Ｌ
−アルギニル−Ｄ−プロリンについては、シュードモナ
スsp.IZ208株（FERMP-14738 ）をはじめとしたシュード
モナス属微生物を培養し、その培養物を採取することに
よっても製造できる。
て簡単に製造することができる。すなわち、保護基を有
するアルギニンとそれぞれのアミノ酸をＮ，Ｎ−ジクロ
ロヘキシルカルボジイミド法等によって縮合し、脱保
護、環化反応を行うことで簡単に製造することができる
（John C.Scheehan,Journal of American Chemical Soc
iety, Vol.77, p1067-1069(1955)）。なお、シクロ−Ｌ
−アルギニル−Ｄ−プロリンについては、シュードモナ
スsp.IZ208株（FERMP-14738 ）をはじめとしたシュード
モナス属微生物を培養し、その培養物を採取することに
よっても製造できる。
【００１２】環状ジペプチドを医薬として製剤するには
周知の方法を用いることができ、有効成分である環状ジ
ペプチドに賦形剤を加えて製剤するのが好ましい。例え
ば、固体組成物を調製する場合タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトース、
メチルセルロース等の賦形剤または担体と混合する。流
体組成物を調製するには、砂糖、芳香フレーバー剤及び
保存剤とともに水性ビヒクルに溶解してシロップとす
る。また剤形及び投与形態としては、周知である個々の
適用形態を用いて行うことができ、例えば、環状ジペプ
チドの適量を含有する錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、丸剤、点眼剤、座薬、エアロゾル、エマルジョン、
液剤、懸濁剤等のごとき適用形態に処方できる。製剤全
体における環状ジペプチドの含有量は、特に限定されず
広範囲に選択できるが、通常0.１から70重量％にするの
が望ましい。投与方法は、限定されるものではなく例え
ば、経口投与、非経口投与、局所投与、経直腸投与、吸
入投与等の方法を用いることができる。臨床投与量は用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り便宜選択されるが通常環状ジペプチドの量は、一日あ
たり体重１kg当たり0.１〜200mg の範囲であり、通常１
日１〜５回投与するのが好ましい。
周知の方法を用いることができ、有効成分である環状ジ
ペプチドに賦形剤を加えて製剤するのが好ましい。例え
ば、固体組成物を調製する場合タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトース、
メチルセルロース等の賦形剤または担体と混合する。流
体組成物を調製するには、砂糖、芳香フレーバー剤及び
保存剤とともに水性ビヒクルに溶解してシロップとす
る。また剤形及び投与形態としては、周知である個々の
適用形態を用いて行うことができ、例えば、環状ジペプ
チドの適量を含有する錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、丸剤、点眼剤、座薬、エアロゾル、エマルジョン、
液剤、懸濁剤等のごとき適用形態に処方できる。製剤全
体における環状ジペプチドの含有量は、特に限定されず
広範囲に選択できるが、通常0.１から70重量％にするの
が望ましい。投与方法は、限定されるものではなく例え
ば、経口投与、非経口投与、局所投与、経直腸投与、吸
入投与等の方法を用いることができる。臨床投与量は用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り便宜選択されるが通常環状ジペプチドの量は、一日あ
たり体重１kg当たり0.１〜200mg の範囲であり、通常１
日１〜５回投与するのが好ましい。
【００１３】キチナーゼの阻害活性は、シャーレ変法等
の既知の方法（キチン、キトサン実験マニュアル，キチ
ン，キトサン研究会編，p109-120) 又は、キチナーゼ阻
害物質の検定法（特願平6-237650号明細書) により測定
することができる。本発明の環状ジペプチドは、例え
ば、カンジタ症の治療剤として利用できる。カンジダ
アルビカンスは、酵母型と糸条型の二つの形態を取り、
酵母型は病原性がないのに対し、糸条型は病原性がある
ことから、糸条型への形態の変化を阻害すればカンジダ
症治療剤としての効果が期待できる。本発明化合物への
カンジダ アルビカンスへの影響は、カンジダ アルビ
カンスを本発明化合物を含む培地中で培養し、その形態
変化を顕微鏡で観察することで判定できる。
の既知の方法（キチン、キトサン実験マニュアル，キチ
ン，キトサン研究会編，p109-120) 又は、キチナーゼ阻
害物質の検定法（特願平6-237650号明細書) により測定
することができる。本発明の環状ジペプチドは、例え
ば、カンジタ症の治療剤として利用できる。カンジダ
アルビカンスは、酵母型と糸条型の二つの形態を取り、
酵母型は病原性がないのに対し、糸条型は病原性がある
ことから、糸条型への形態の変化を阻害すればカンジダ
症治療剤としての効果が期待できる。本発明化合物への
カンジダ アルビカンスへの影響は、カンジダ アルビ
カンスを本発明化合物を含む培地中で培養し、その形態
変化を顕微鏡で観察することで判定できる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 ［実施例１］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩242mg
とトリエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、Ｎ，Ｎジクロ
ロヘキシルカルボジイミド227mg を加え室温で２時間攪
拌した。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル0.１ml
を加え、固形物をろ過により除去後、減圧濃縮し、エー
テル−石油エーテル２mlから結晶化することで、Ｎ−α
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，
３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギ
ニル−Ｄ−プロリンベンジルエステルを572 mgを得た。
するが、本発明はこれに限定されるものではない。 ［実施例１］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、Ｄ−プロリンベンジルエステル塩酸塩242mg
とトリエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、Ｎ，Ｎジクロ
ロヘキシルカルボジイミド227mg を加え室温で２時間攪
拌した。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル0.１ml
を加え、固形物をろ過により除去後、減圧濃縮し、エー
テル−石油エーテル２mlから結晶化することで、Ｎ−α
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，
３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギ
ニル−Ｄ−プロリンベンジルエステルを572 mgを得た。
【００１５】Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリンベンジルエステル
404mgをトリフルオロ酢酸とアニソールの９対１混合溶
液１mlに加え50℃で90分攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、生じた油状成分に水３mlを加え、トリエチルアミン
でｐＨ6.０に調整後80℃で16時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、イソプロパノールと水の３対１溶液から結晶
化することで、シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリン
115mg（収率76％) を得た。 ［実施例２］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩242mg
とトリエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、Ｎ，Ｎジクロ
ロヘキシルカルボジイミド227mg を加え室温で２時間攪
拌した。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル0.１ml
を加え、固形物をろ過により除去後、減圧濃縮し、エー
テル−石油エーテル２mlから結晶化することで、Ｎ−α
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，
３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギ
ニル−Ｄ−プロリンベンジルエステルを563 mgを得た。
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリンベンジルエステル
404mgをトリフルオロ酢酸とアニソールの９対１混合溶
液１mlに加え50℃で90分攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、生じた油状成分に水３mlを加え、トリエチルアミン
でｐＨ6.０に調整後80℃で16時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、イソプロパノールと水の３対１溶液から結晶
化することで、シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリン
115mg（収率76％) を得た。 ［実施例２］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩242mg
とトリエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、Ｎ，Ｎジクロ
ロヘキシルカルボジイミド227mg を加え室温で２時間攪
拌した。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル0.１ml
を加え、固形物をろ過により除去後、減圧濃縮し、エー
テル−石油エーテル２mlから結晶化することで、Ｎ−α
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，
３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギ
ニル−Ｄ−プロリンベンジルエステルを563 mgを得た。
【００１６】Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
404mgをトリフルオロ酢酸とアニソールの９対１混合溶
液１mlに加え50℃で90分攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、生じた油状成分に水３mlを加え、トリエチルアミン
でｐＨ6.０に調整後80℃で16時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、イソプロパノールと水の３対１溶液から結晶
化することで、シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリン
112mg（収率74％) を得た。 ［実施例３］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、グリシンメチルエステル塩酸塩125.5mg とト
リエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、Ｎ，Ｎジクロロヘ
キシルカルボジイミド227mg を加え室温で２時間攪拌し
た。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル0.１mlを加
え、固形物をろ過により除去後、減圧濃縮し、エーテル
−石油エーテル２mlから結晶化することで、Ｎ−α−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニル−
グリシンメチルエステルを458mg を得た。 Ｎ−α−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニル−
グリシンメチルエステル334mg をトリフルオロ酢酸とア
ニソールの９対１混合溶液１mlに加え50℃で90分攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、生じた油状成分に水３mlを加
え、トリエチルアミンでｐＨ6.０に調整後80℃で16時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮後、イソプロパノールと水
の３対１溶液から結晶化することで、シクロ−Ｌ−アル
ギニル−グリシン70.3mg（収率75％) を得た。 ［実施例４］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルトシ
ル塩427mg とトリエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、
Ｎ，Ｎジクロロヘキシルカルボジイミド227mg を加え室
温で２時間攪拌した。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチル0.１mlを加え、固形物をろ過により除去後、減圧
濃縮し、エーテル−石油エーテル２mlから結晶化するこ
とで、Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メト
キシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル−
Ｌ−アルギニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステ
ルを608mg を得た。
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
404mgをトリフルオロ酢酸とアニソールの９対１混合溶
液１mlに加え50℃で90分攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、生じた油状成分に水３mlを加え、トリエチルアミン
でｐＨ6.０に調整後80℃で16時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、イソプロパノールと水の３対１溶液から結晶
化することで、シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリン
112mg（収率74％) を得た。 ［実施例３］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、グリシンメチルエステル塩酸塩125.5mg とト
リエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、Ｎ，Ｎジクロロヘ
キシルカルボジイミド227mg を加え室温で２時間攪拌し
た。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル0.１mlを加
え、固形物をろ過により除去後、減圧濃縮し、エーテル
−石油エーテル２mlから結晶化することで、Ｎ−α−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニル−
グリシンメチルエステルを458mg を得た。 Ｎ−α−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニル−
グリシンメチルエステル334mg をトリフルオロ酢酸とア
ニソールの９対１混合溶液１mlに加え50℃で90分攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、生じた油状成分に水３mlを加
え、トリエチルアミンでｐＨ6.０に調整後80℃で16時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮後、イソプロパノールと水
の３対１溶液から結晶化することで、シクロ−Ｌ−アル
ギニル−グリシン70.3mg（収率75％) を得た。 ［実施例４］塩化メチレン溶液４ml中にＮ−α−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−ω−メトキシ−２，３，６−ト
リメチルベンゼンスルフォニル−Ｌ−アルギニン487mg
を溶解後、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルトシ
ル塩427mg とトリエチルアミン0.17mlを加え攪拌後、
Ｎ，Ｎジクロロヘキシルカルボジイミド227mg を加え室
温で２時間攪拌した。反応液は減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチル0.１mlを加え、固形物をろ過により除去後、減圧
濃縮し、エーテル−石油エーテル２mlから結晶化するこ
とで、Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω−メト
キシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォニル−
Ｌ−アルギニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステ
ルを608mg を得た。
【００１７】Ｎ−α−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ω
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル434mg をトリフルオロ酢酸とアニソールの９対
１混合溶液１mlに加え50℃で90分攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、生じた油状成分に水３mlを加え、トリエチル
アミンでｐＨ6.０に調整後80℃で16時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮後、イソプロパノールと水の３対１溶液か
ら結晶化することで、シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン142.5 mg（収率70％) を得た。 〔実施例５〕ペプトン５ｇ／Ｌ、酵母エキス１ｇ／Ｌ、
グルコース５ｇ／Ｌ、りん酸第二鉄0.01ｇ／Ｌ、天然海
水1000mlの組成を有する培養培地（殺菌前ｐＨ7.5) 150
mlを500ml フラスコに加え、これにシュードモナスsp.I
Z 208 株を種菌として植菌し、25℃, 72時間振盪培養し
た。
−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルフォ
ニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−フェニルアラニンベンジル
エステル434mg をトリフルオロ酢酸とアニソールの９対
１混合溶液１mlに加え50℃で90分攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、生じた油状成分に水３mlを加え、トリエチル
アミンでｐＨ6.０に調整後80℃で16時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮後、イソプロパノールと水の３対１溶液か
ら結晶化することで、シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−フ
ェニルアラニン142.5 mg（収率70％) を得た。 〔実施例５〕ペプトン５ｇ／Ｌ、酵母エキス１ｇ／Ｌ、
グルコース５ｇ／Ｌ、りん酸第二鉄0.01ｇ／Ｌ、天然海
水1000mlの組成を有する培養培地（殺菌前ｐＨ7.5) 150
mlを500ml フラスコに加え、これにシュードモナスsp.I
Z 208 株を種菌として植菌し、25℃, 72時間振盪培養し
た。
【００１８】得られた培養液10Ｌを10000rpmで遠心分離
し、培養上清を得た。上清を酢酸エチル（1000ml) で二
層分配し、酢酸エチル層と水層を得た。水層を活性炭
（和光純薬製）を充填したカラムに付し、水洗後、２Ｎ
酢酸を用いて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮し
て10mlとし、HP-20 カラム（三菱化成社製）に付し、分
画を行った。活性画分を減圧濃縮して10mlとし、HW-40
(東ソー製) カラムに付し、分画を行った。活性画分を
２mlに減圧濃縮し、ＯＤＳカラム（ナカライテスク社
製) を用いたＨＰＬＣで、水（0.１％ＴＦＡ含有）から
10％アセトニトリル水溶液（0.１％ＴＦＡ含有）のグラ
ジェント溶出（30分間）によって展開した結果、28分に
活性画分が認められ分取した。分取画分を減圧濃縮して
シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリン５mgを得た。 ［実施例６］キチナーゼ阻害活性試験は、イカキチン寒
天ディスク法（特願平6-237650号明細書) に従って行っ
た。イカ由来のキチンを含んだ寒天培地に、キチナーゼ
産生菌Serratia marcescens ATCC990 の菌液を塗布し、
その寒天培地上に本発明の環状ジペプチドを含むペーパ
ーディスクをのせ、24℃48時間静置した。その後、ペー
パーディスクのまわりに残存するキチンハロの直径を測
定し、活性を測定した。結果を下表に示す。
し、培養上清を得た。上清を酢酸エチル（1000ml) で二
層分配し、酢酸エチル層と水層を得た。水層を活性炭
（和光純薬製）を充填したカラムに付し、水洗後、２Ｎ
酢酸を用いて溶出した。得られた溶出画分を減圧濃縮し
て10mlとし、HP-20 カラム（三菱化成社製）に付し、分
画を行った。活性画分を減圧濃縮して10mlとし、HW-40
(東ソー製) カラムに付し、分画を行った。活性画分を
２mlに減圧濃縮し、ＯＤＳカラム（ナカライテスク社
製) を用いたＨＰＬＣで、水（0.１％ＴＦＡ含有）から
10％アセトニトリル水溶液（0.１％ＴＦＡ含有）のグラ
ジェント溶出（30分間）によって展開した結果、28分に
活性画分が認められ分取した。分取画分を減圧濃縮して
シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリン５mgを得た。 ［実施例６］キチナーゼ阻害活性試験は、イカキチン寒
天ディスク法（特願平6-237650号明細書) に従って行っ
た。イカ由来のキチンを含んだ寒天培地に、キチナーゼ
産生菌Serratia marcescens ATCC990 の菌液を塗布し、
その寒天培地上に本発明の環状ジペプチドを含むペーパ
ーディスクをのせ、24℃48時間静置した。その後、ペー
パーディスクのまわりに残存するキチンハロの直径を測
定し、活性を測定した。結果を下表に示す。
【００１９】 5μg/disk 10μg/disk シクロ−Ｌ−アルギニル−グリシン 0.9cm 1.4cm シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−プロリン 1.2cm 1.8cm シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｌ−フェニルアラニン 1.4cm 2.0cm シクロ−Ｌ−アルギニル−Ｄ−プロリン 1.2cm 1.8cm ［実施例７］カンジダ アルビカンスIFO 1060をYMBrot
h (Difco社製) を用いて培養を行い、シクロ−Ｌ−アル
ギニル−グリシンを加えた場合と加えない場合との形態
の観察を行った。その結果、シクロ−Ｌ−アルギニル−
グリシンを加えない場合は、培養24時間後に酵母型から
菌糸型への形態変化を起こしたが、シクロ−Ｌ−アルギ
ニル−グリシンを６μg/L 以上の濃度にして培養する
と、カンジダ アルビカンスIFO 1060は、酵母型から、
菌糸型への形態変化を起こさなかった。 ［実施例８］以下の処方により、シクロ−Ｌ−アルギニ
ル−グリシンを有効成分とする錠剤を調製した。 成 分 重量部 シクロ−Ｌ−アルギニル−グリシン 6 ラクトース 55 スターチ 30 タルク 3 硫酸カルシウム 4 ステアリン酸マグネシウム 2
h (Difco社製) を用いて培養を行い、シクロ−Ｌ−アル
ギニル−グリシンを加えた場合と加えない場合との形態
の観察を行った。その結果、シクロ−Ｌ−アルギニル−
グリシンを加えない場合は、培養24時間後に酵母型から
菌糸型への形態変化を起こしたが、シクロ−Ｌ−アルギ
ニル−グリシンを６μg/L 以上の濃度にして培養する
と、カンジダ アルビカンスIFO 1060は、酵母型から、
菌糸型への形態変化を起こさなかった。 ［実施例８］以下の処方により、シクロ−Ｌ−アルギニ
ル−グリシンを有効成分とする錠剤を調製した。 成 分 重量部 シクロ−Ｌ−アルギニル−グリシン 6 ラクトース 55 スターチ 30 タルク 3 硫酸カルシウム 4 ステアリン酸マグネシウム 2
【００２０】
【発明の効果】本発明は、新規なキチナーゼ阻害剤を提
供する。キチナーゼ阻害剤は、抗真菌剤、農薬などに利
用できる。
供する。キチナーゼ阻害剤は、抗真菌剤、農薬などに利
用できる。
フロントページの続き (72)発明者 佐野 浩 静岡県清水市袖師町1900番地 株式会社海 洋バイオテクノロジー研究所清水研究所内 (72)発明者 山岸 政昭 静岡県焼津市小川256−２ (72)発明者 大石 一男 静岡県沼津市三園町７−１職住303 (72)発明者 太田 俊也 静岡県駿東郡清水町柿田178−３職住301 (72)発明者 本杉 正義 静岡県藤枝市２−５−12 (72)発明者 上村 大輔 静岡県静岡市池田1316−２ (72)発明者 後藤 幹裕 静岡県静岡市小鹿３−８−９−４コーポ中 西201
Claims (1)
- 【請求項１】 アルギニン残基を含む環状ジペプチドを
有効成分として含有することを特徴とするキチナーゼ阻
害剤。
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|---|---|---|---|
| JP08108195A JP3634891B2 (ja) | 1995-04-06 | 1995-04-06 | キチナーゼ阻害物質 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08108195A JP3634891B2 (ja) | 1995-04-06 | 1995-04-06 | キチナーゼ阻害物質 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08277203A true JPH08277203A (ja) | 1996-10-22 |
| JP3634891B2 JP3634891B2 (ja) | 2005-03-30 |
Family
ID=13736446
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| JP08108195A Expired - Fee Related JP3634891B2 (ja) | 1995-04-06 | 1995-04-06 | キチナーゼ阻害物質 |
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| US8871772B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-10-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
| US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US9034878B2 (en) | 2010-09-07 | 2015-05-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases |
| WO2015194447A1 (ja) * | 2014-06-20 | 2015-12-23 | サントリーホールディングス株式会社 | 糖代謝改善剤 |
| US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
| US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| CN114105986A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-01 | 华东理工大学 | 一种芳香稠环二酮类化合物及其制备方法与应用 |
| US11389512B2 (en) | 2015-06-22 | 2022-07-19 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
-
1995
- 1995-04-06 JP JP08108195A patent/JP3634891B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US8841307B2 (en) | 2000-08-04 | 2014-09-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
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| US10828296B2 (en) | 2003-05-15 | 2020-11-10 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
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| US9707227B2 (en) | 2003-05-15 | 2017-07-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of T-cell mediated diseases |
| US8871772B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-10-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
| US9522893B2 (en) | 2008-05-27 | 2016-12-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic methods and compounds |
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| US9060968B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-06-23 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US8980834B2 (en) | 2011-10-10 | 2015-03-17 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US11058798B2 (en) | 2011-10-10 | 2021-07-13 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US10842847B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-11-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US9623072B2 (en) | 2011-10-10 | 2017-04-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease |
| US10471178B2 (en) | 2011-10-10 | 2019-11-12 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| US10881710B2 (en) | 2011-10-28 | 2021-01-05 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| US9808454B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-07 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| US11026940B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-08 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
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| US9956217B2 (en) | 2014-08-18 | 2018-05-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
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| CN114105986A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-01 | 华东理工大学 | 一种芳香稠环二酮类化合物及其制备方法与应用 |
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