JPWO2013027843A1 - 配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法、核酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
下記化学式(1)で表される配糖体化合物。
前記化学式(1)中、
Bは、核酸塩基骨格を有する原子団であり、保護基を有していても有していなくても良く、
R1およびR2は、それぞれ、水素原子もしくは保護基であり、または、一体となって、下記化学式(R1R2A)もしくは(R1R2B)で表される原子団を形成しても良く、
各R1aは、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基等であり、
L1は、無置換またはアルキル置換エチレン基であり、
R3は、下記化学式(R3)で表される基であり、
前記化学式(R3)中、
nは、正の整数であり、
[D1]は、電子求引基である。
Description
下記化学式(1)で表される配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
Bは、核酸塩基骨格を有する原子団であり、保護基を有していても有していなくても良く、
R1およびR2は、それぞれ、水素原子もしくは保護基であり、
または、R1およびR2は、一体となって、下記化学式(R1R2A)もしくは(R1R2B)で表される原子団を形成しても良く、
R3は、下記化学式(R3)で表される基であり、
L1は、エチレン基(−CH2CH2−)であり、ただし、[D1]に対しα位に結合している1つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
nは、正の整数であり、
[D1]は、電子求引基である。
下記化学式(101a)および(101b)で表されるチオールまたはチオアルコキシドを、下記化学式(102)で表されるハロゲン化物とカップリング反応させて、下記化学式(103)で表されるチオエーテルを製造する方法である。
R4およびR5は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(101a)および(101b)中、
M1およびM2は、それぞれ、水素原子または金属であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(102)および(103)中、
nは、正の整数であり、
前記化学式(102)中、
X1およびX2は、それぞれハロゲンであり、同一でも異なっていても良い。
下記化学式(103b)で表されるチオエーテルと、下記化学式(104)で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式(103)で表されるチオエーテルを製造する方法である。
R4、R5およびR6は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(103b)および(103)中、
nは、2以上の整数である。
下記化学式(106)で表されるエーテル、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
R4は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
nは、正の整数であり、
L1は、エチレン基(−CH2CH2−)であり、ただし、[D1]に対しα位に結合している1つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
[D1]は、電子求引基である。
下記化学式(103)で表されるチオエーテルと、下記化学式(105)で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、前記本発明のエーテルを製造する方法である。
R4は、前記化学式(106)と同じであり、
R5は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、R4と同一でも異なっていても良く、
前記化学式(103)中、
nは、前記化学式(106)と同じであり、
前記化学式(105)中、
L1および[D1]は、前記化学式(106)と同じである。
下記化学式(107)で表される配糖体化合物と、下記化学式(106)で表されるエーテルとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式(1a)で表される配糖体化合物を製造するカップリング工程を含み、
下記化学式(1a)で表される配糖体化合物は、前記化学式(1)中のR1およびR2が一体となって、前記化学式(R1R2A)または(R1R2B)で表される原子団を形成した配糖体化合物である、前記本発明の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩の製造方法である。
L2は、前記化学式(R1R2A)または(R1R2B)で表される原子団であり、
Bは、前記化学式(1)と同じであり、
前記化学式(106)中、
R4は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
前記化学式(106)および(1a)中、
L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。
R100は、水素原子または水酸基であり、
各Bは同一でも異なっていても良く、各R100は同一でも異なっていても良く、
mは、正の整数である。
前記化学式(2)中、
B、R1およびR3は、前記化学式(1)と同じであり、
ただし、R1は保護基であり、
R2aおよびR2bは、それぞれ、水素原子もしくは任意の置換基であり、同一でも異なっていても良く、
または、R2aおよびR2bは、それらが結合する窒素原子と一体となって非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良く、
R2cは、水素原子、電子求引基または任意の置換基であり、さらに電子求引基[D2]で置換されていても置換されていなくても良い。
[1] 前記化学式(1)で表される本発明の配糖体化合物のうち、前記化学式(2)で表される配糖体化合物(ホスホロアミダイト)は、核酸の合成原料として好適に用いることができる。この、前記化学式(2)で表される配糖体化合物(ホスホロアミダイト)は、TOMアミダイトまたはACEアミダイト等よりも、電子求引基[D1]がリン酸基から遠く、[D1]とリン酸基との相互作用が弱い。このため、配糖体化合物(2)は、TOMアミダイトまたはACEアミダイト等の従来のアミダイトよりも合成しやすく、高純度で得ることが可能である。
[2] 本発明の配糖体化合物は、従来のACEアミダイト、TOMアミダイト等よりも低コストに製造できるため、医薬原料等に適する。
[3] 本発明の配糖体化合物の合成中間体である、前記化学式(103)で表されるチオエーテル、および、前記化学式(106)で表されるエーテルは、前記本発明の製造方法により製造することで、低コストに製造可能である。これにより、本発明の配糖体化合物をいっそう低コストに製造できる。
[4] 特に、前記化学式(103)で表されるチオエーテルは、本発明の配糖体化合物に限らず医薬品の合成中間体として有用である。本発明の前記第1および第2のチオエーテルの製造方法によれば、前記化学式(103)で表されるチオエーテルを、従来よりも高収率で低コストに合成出来る。
[5] 本発明の核酸の製造方法は、前記化学式(2)で表される本発明の配糖体化合物(ホスホロアミダイト)を用いることで、核酸を高純度かつ高収率で製造することができる。具体的には、例えば、DNA合成並みの純度でRNA合成をすることも可能である。なお、この理由は明らかではないが、例えば、ACEアミダイト、TOMアミダイト等と比較して、縮合反応(カップリング反応)時の立体障害がより少ないことによる縮合反応(カップリング反応)効率の向上等が考えられる。また、前記化学式(2)で表される本発明の配糖体化合物は、縮合反応(カップリング反応)に伴う脱保護反応もしやすい。
本発明の配糖体化合物は、前述のとおり、
下記化学式(1)で表される配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
Bは、核酸塩基骨格を有する原子団であり、保護基を有していても有していなくても良く、
R1およびR2は、それぞれ、水素原子もしくは保護基であり、
または、R1およびR2は、一体となって、下記化学式(R1R2A)もしくは(R1R2B)で表される原子団を形成しても良く、
R3は、下記化学式(R3)で表される基であり、
L1は、エチレン基(−CH2CH2−)であり、ただし、[D1]に対しα位に結合している1つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
nは、正の整数であり、
[D1]は、電子求引基である。なお、「[D1]に対しα位に結合している」は、[D1]が結合している炭素原子と同じ炭素原子に結合していることを意味する。
R11〜R13は、それぞれ、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、または存在せず、同一でも異なっていても良く、
R11〜R13は、それぞれ、存在する場合は1でも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
前記化学式(R1B)中、
R14〜R16は、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(R1C)中、
R17〜R19は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(R1D)中、
R20〜R22は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良い。
R11〜R13は、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良い。
B、R1およびR3は、前記化学式(1)と同じであり、
ただし、R1は保護基であり、
R2aおよびR2bは、それぞれ、水素原子もしくは任意の置換基であり、同一でも異なっていても良く、
または、R2aおよびR2bは、それらが結合する窒素原子と一体となって非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良く、
R2cは、水素原子、電子求引基または任意の置換基であり、さらに電子求引基[D2]で置換されていても置換されていなくても良い。
Bおよびnは、前記化学式(1)と同じであり、
DMTrは、4,4’−ジメトキシ(トリフェニルメチル)基である。
本発明における、第1のチオエーテルの製造方法は、前述のとおり、下記化学式(101a)および(101b)で表されるチオールまたはチオアルコキシドを、下記化学式(102)で表されるハロゲン化物とカップリング反応させて、下記化学式(103)で表されるチオエーテルを製造する方法である。
R4およびR5は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(101a)および(101b)中、
M1およびM2は、それぞれ、水素原子または金属であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(102)および(103)中、
nは、正の整数であり、
前記化学式(102)中、
X1およびX2は、それぞれハロゲンであり、同一でも異なっていても良い。
R4、R5およびR6は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(103b)および(103)中、
nは、2以上の整数である。
つぎに、本発明のエーテルは、前述のとおり、下記化学式(106)で表されるエーテル、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
R4は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
nは、正の整数であり、
L1は、エチレン基(−CH2CH2−)であり、ただし、[D1]に対しα位に結合している1つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
[D1]は、電子求引基である。
前記化学式(106)で表される本発明のエーテルの製造方法は、特に限定されないが、前記本発明のエーテルの製造方法が好ましい。本発明のエーテルの製造方法は、前述のとおり、下記化学式(103)で表されるチオエーテルと、下記化学式(105)で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、前記化学式(106)で表される本発明のエーテルを製造する方法である。
R4は、前記化学式(106)と同じであり、
R5は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、R4と同一でも異なっていても良く、
前記化学式(103)中、
nは、前記化学式(106)と同じであり、
前記化学式(105)中、
L1および[D1]は、前記化学式(106)と同じである。
本発明の配糖体化合物の製造方法は、特に限定されず、例えば、公知の配糖体(ACEアミダイト等)の製造方法を参考にして適宜行うことができる。例えば、Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, unit 2.16.1−2.16.31(2009).に記載されている製造方法を参考にしても良い。
L2は、前記化学式(R1R2A)または(R1R2B)で表される原子団であり、
Bは、前記化学式(1)と同じであり、
前記化学式(106)中、
R4は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
前記化学式(106)および(1a)中、
L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。
B、L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。
R1およびR2は、前記化学式(1)中のR1およびR2のうち、水素原子、前記化学式(R1R2A)、および(R1R2B)以外であり、
B、L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。
本発明による核酸の製造方法は、前述のとおり、下記化学式(I)で表される構造を含む核酸の製造方法であって、前記化学式(1)で表される配糖体化合物が、下記化学式(2)で表される配糖体化合物である本発明の配糖体化合物を縮合反応させる縮合工程を含むことを特徴とする。
R100は、水素原子または水酸基であり、
各Bは同一でも異なっていても良く、各R100は同一でも異なっていても良く、
mは、正の整数である。
B、R100およびmは、前記化学式(I)と同じであり、各Bは同一でも異なっていても良く、各R100は同一でも異なっていても良く、
Zは、水素原子またはリン酸基であり、
かつ、
下記工程A1〜A6を含む製造方法であっても良い。
下記化学式(201)で表される配糖体化合物に酸を作用させ、5’位の水酸基を脱保護して、下記化学式(202)で表される配糖体化合物を製造する工程。
mおよびBは、前記化学式(II)と同じであり、
R1およびR2cは、前記化学式(2)と同じであり、
各R200は、それぞれ、水素原子、アシルオキシ基または下記化学式(203)で表される置換基を表し、同一でも異なっていても良く、
Tは、水素原子、アシルオキシ基、または下記化学式(203)もしくは(204)で表される置換基であり、
Eは、アシル基であるか、または、下記化学式(204)で表される置換基であり、
EおよびTの少なくとも一方は、下記化学式(204)で表される置換基であり、
[D1]、L1およびnは、前記化学式(2)と同じであり、
L3は、リンカーであり、[S]は、固相担体であり、
Qは、単結合または下記化学式(205)で表される置換基であり、
R2cは、前記化学式(2)と同じである。
前記工程A1において製造した配糖体化合物(202)に、活性化剤の存在下で核酸モノマー化合物を縮合させ、下記化学式(206)で表される配糖体化合物を製造する工程。
B、E、m、R1、R200、T、およびR2cは、前記化学式(201)と同様であり、各B、各R200、および各R2cは、それぞれ、同一でも異なっていても良い。
前記工程A2において未反応である前記配糖体化合物(202)の5’位の水酸基をキャッピングする工程。
R300は、メチル基またはフェノキシメチル基であり、
B、E、m、R200、T、およびR2cは、前記化学式(5)と同じである。
前記工程A2において製造した配糖体化合物(206)に酸化剤を作用させ、前記化学式(206)中の亜リン酸基をリン酸基に変換する工程。
B、E、m、R1、R200、T、およびR2cは、前記化学式(206)と同じである。
前記工程A4において製造した配糖体化合物(208)を前記固相担体から切り出し、各核酸塩基部および各2’位の水酸基を脱保護する工程。
B、m、R1、およびR200は、前記化学式(208)と同じであり、
R100およびZは、前記化学式(II)と同じである。
前記工程A5において製造した化合物(209)の5’位の水酸基の保護基を除去する工程。
下記スキームE1に従い、EMM化試薬(1004)を合成した。なお、「EMM」は、「シアノエトキシメトキシメチル(cyanoethoxymethoxymethyl)」の略である(以下において同じ)。
パラホルムアルデヒド(1001)(100g, 3.33mol)と濃塩酸(70mL, 0.83mol)の混合物を−5〜0℃で30分撹拌した。その反応混合物に、クロロスルホン酸(190mL, 2.86mol)を、4時間かけて滴下して加えた。それを、−5〜0℃でさらに3時間撹拌し、さらに室温で終夜撹拌した。その反応混合液の上層を、分液ロートを用いて分離し、氷水で洗浄した。洗浄後の反応混合液を、氷を入れた三角フラスコに加え、氷浴中で冷却した。この溶液を激しく撹拌しながら、40%水酸化ナトリウム水溶液を水層が強アルカリ(pH11)になるまで、ゆっくり加えた。得られた生成物を分液ロートで分離し、氷浴中で炭酸カリウムと水酸化カリウムを加えて乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除き、無色油状物の目的化合物(1002)(158g, 収率83%)を得た。なお、この合成における操作は、Saul R. Buc, Org. Synth., Coll. Vol. 4, p.101 (1963); Vol. 36, p.1 (1956).を参考にした。以下に、化合物(1002)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 5.55(4H, s).
メチルチオナトリウム・4.5水和物(330g, 2.17mol)をビス(クロロメチル)エーテル(1002)(50g, 0.43mol)のアセトン(720mL)溶液に加えて、室温で1時間激しく撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。ジクロロメタンを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を減圧蒸留(70〜84oC, 20〜22mmHg(2.7〜2.9kPa))し、無色油状物の目的化合物(1003)(43.7g, 収率74%)を得た。なお、この合成方法は、Eur. Pat. Appl.(1994),EP604910A1に記載の合成方法をさらに改良し、目的化合物の収率(前記文献中記載収率48%)をさらに向上させた合成方法である。以下に、化合物(1003)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.77(4H, s), 2.16(6H, s).
ビス(メチルチオメチル)エーテル(1003)(10.0g, 72mmol)を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた。その溶液に、シアノエタノール(2.6g, 36mmol)およびモレキュラーシーブス4A 10gを加え、10分撹拌した。この混合物に、さらにN−ヨードスクシンイミド(9.8g, 43mmol)を加えて溶解させ、0℃に冷却した。冷却後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸銀(0.28g, 1.1mmol)を加え1時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液を前記順序で用いて洗浄した。その後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、無色油状物質として目的化合物(1004)(3.4g, 収率58%)を得た。以下に、化合物(1004)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 4.86(2H, s), 4.73(2H, s), 3.80(2H, t, J=6.3Hz), 2.64(2H, t, J=6.3Hz), 2.18(3H, s).
GC−MS(EI+): m/z 161[M]+、84[CH2O(CH2)2CN]+、61[CH3SCH2]+、54[(CH2)2CN]+
下記スキームE2に従い、ウリジンEMMアミダイト(1009)を合成した。
3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)ウリジン(1005)(0.50g, 1.0mmol)を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、さらにEMM化試薬(1004)(0.26g, 1.6mmol)を加え撹拌した。これを−45℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸(0.24g, 1.6mmol)を加え10分間撹拌した。撹拌後、N−ヨードスクシンイミド(0.36g, 1.6mmol)を加え、さらに5時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、目的化合物(1006)(0.51g, 収率83%)を得た。以下に、化合物(1006)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.41(1H, s), 7.90(1H, d, J=7.8Hz), 5.72(1H, s), 5.67 (1H, d, J=8.3Hz), 5.15−5.08(2H, m), 4.98(1H, d, J=6.8Hz), 4.84(1H, d, J=4.4Hz), 4.26−4.11(4H, m), 4.04−3.97(2H, m), 3.90−3.78(1H, m), 2.70−2.65(2H, m), 1.11−0.94(28H, m).
3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)ウリジン(1006)(3.8g, 6.3mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、さらにフッ化水素ピリジン(1.6g, 16mmol)を加え室温で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、減圧乾燥し、1.6gの前記沈殿物を得た。一方、残ったろ液にトルエンを加え、デカンテーションして上清を除去した。上清除去後の液にジイソプロピルエーテルを加え、デカンテーションして上清を除去し、結晶が得られるまでこの操作を繰り返した。そして得られた沈殿物(結晶)をろ取し、減圧乾燥し、0.5gの前記沈殿物(結晶)を得た。前記各沈殿物を合計して目的化合物(1007)(2.1g, 収率92%)を得た。以下に、化合物(1007)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 10.23(1H, br.s), 7.90(1H, d, J=7.8Hz), 5.84(1H, d, J=2.9Hz), 5.59(1H, d, J=8.3Hz), 5.09(1H, d, J=7.0Hz), 4.98(1H, d, J=6.7Hz), 4.87(2H, s), 4.25−4.22(3H, m), 3.99(1H, s), 3.83−3.69(5H, m), 2.70−2.61(2H, m).
2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)ウリジン(1007)(2.1g, 6.0mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。その後、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(2.6g, 7.2mmol)、そしてピリジン(10mL)を加え2時間撹拌した。撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン=3:7、0.05%ピリジン含有→ジクロロメタン:メタノール=9:1、0.05%ピリジン含有)で精製し、目的化合物(1008)(3.8g, 収率96%)を得た。以下に、化合物(1008)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.62(1H, br.s), 7.99(1H, d, J=7.8Hz), 7.40−7.25(9H, m), 6.90−6.84(4H, m), 5.96(1H, d, J=2.0Hz), 5.28(1H, d, J=8.3Hz), 5.18(1H, d, J=6.8Hz), 5.03(1H, d, J=7.3Hz), 4.87(2H, d, J=7.3Hz), 4.48(1H, q, J=5.4Hz), 4.29(1H, dd, J=5.1, 2.2Hz), 4.11−4.07(1H, m), 3.87(2H, t, J=6.0Hz), 3.84(6H, s), 3.55(2H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 2.76(1H, d, J=7.8Hz), 2.65(2H, t, J=6.6Hz).
5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)ウリジン(1008)(3.7g, 5.6mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。さらに、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(1.2g, 6.8mmol)とアセトニトリル(10mL)を加えた。この反応溶液に、アセトニトリル(20mL)に溶解させた2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(2.0g, 6.8mmol)を加え、45℃で2時間撹拌した。さらに、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン=1:1、0.05%ピリジン含有)で精製し、目的化合物(1009)(4.3g, 収率89%)を得た。以下に、化合物(1009)の機器分析値を示す。
31P−NMR(162MHz, CDCl3) δ: 153.5, 151.9.
MS(FAB+): m/z 882[M+Na]+
下記スキームE3に従い、シチジンEMMアミダイト(1014)を合成した。
N4−アセチル−3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)シチジン(1010)(3.0g, 5.7mmol)をトルエンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、EMM化試薬(1004)(2.8g, 18mmol)を加えて撹拌した。その混合液を−45℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸(1.3g, 8.8mmol)を加え10分間撹拌した。さらに、N−ヨードスクシンイミド(2.0g, 9.0mmol)を加え、5時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに、酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、目的化合物(1011)(5.3g, 粗生成物)を得た。以下に、化合物(1011)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.17(1H, s), 8.30(1H, d, J=7.2Hz), 7.41(1H, d, J=7.8Hz), 5.79(1H, s), 5.18(1H, d, J=6.8Hz), 5.03(d, 1H, J=7.4Hz), 4.29(1H, d, J=13.7Hz), 4.23−4.10(5H, m), 4.03−3.96(2H, m), 3.87−3.75(1H, m), 2.76−2.65(2H, m), 2.24(3H, s), 1.11−0.89(28H, m).
N4−アセチル−3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)シチジン(1011)(5.2g, 8.1mmol)を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた。その溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素(1.6g, 9.7mmol)を加え、45℃で1時間撹拌した。撹拌後、室温まで放冷し、析出した沈殿物をろ取した。それをテトラヒドロフランで洗浄後減圧乾燥し、目的化合物(1012)(1.5g, 収率68%)を得た。以下に、化合物(1012)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, D2O) δ: 8.24(1H, d, J=7.3Hz), 7.24(1H, d, J=7.8Hz), 5.92(1H, d, J=2.4Hz), 5.02(1H, d, J=6.8Hz), 4.89(1H, d, J=6.8Hz), 4.79−4.74(2H, m), 4.29(1H, dd, J=4.9, 2.9Hz), 4.17(1H, t, J=6.3Hz), 4.09−4.05(1.0H, m), 3.90−3.85(1H, m), 3.77−3.70(3H, m), 2.67(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(3H, s).
N4−アセチル−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)シチジン(1012)(0.70g, 1.8mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。さらに、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(0.91g, 2.7mmol)、そしてピリジン(10mL)を加え4時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加えて減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。それを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:アセトン:ヘキサン=1:1:1、0.05%ピリジン含有→1:1:0、0.05%ピリジン含有)で精製し、目的化合物(1013)(1.1g, 収率87%)を得た。以下に、化合物(1013)の機器分析値を示す。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.61(1H, br.s), 8.49(1H, d, J=7.8Hz), 7.42−7.26(9H, m), 7.09(1H, d, J=7.3Hz), 6.88−6.86(4H, m), 5.94(1H, s), 5.35(1H, d, J=6.8Hz), 5.11(1H, d, J=6.8Hz), 4.92(1H, d, J=7.3Hz), 4.87(1H, d, J=7.3Hz), 4.49−4.40(1H, m), 4.29(1H, d, J=4.9Hz), 4.15−4.08(1H, m), 3.86(t, 2H, J=6.2Hz), 3.82(s, 6H), 3.63(dd, 1H, J=10.6, 2.6Hz), 3.55(dd, 1H, J=10.6, 2.6Hz), 2.64(2H, t, J=6.3Hz), 2.56(d, 1H, J=8.8Hz), 2.21(3H, s).
N4−アセチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)シチジン(1013)(1.0g, 1.4mmol)をアセトニトリルで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。さらに、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(0.27g, 1.6mmol)とアセトニトリル(4mL)を加えた。その反応溶液に、アセトニトリル(1.5mL)に溶解させた2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(0.63g, 2.1mmol)を加え、45℃で3時間撹拌した。撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン:酢酸イソプロピル=1:2:1、0.1%トリエチルアミン含有→アセトン:ヘキサン:酢酸エチル=1:1:1、0.1%トリエチルアミン含有)で精製し、目的化合物(1014)(0.9g, 収率71%)を得た。以下に、化合物(1014)の機器分析値を示す。
31P−NMR(162MHz, CDCl3) δ: 153.6, 151.5.
MS(FAB+): m/z 923[M+Na]+
下記スキームE4に従い、アデノシンEMMアミダイト(1019)を合成した。
N6−アセチル−3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)アデノシン(1015)(3.0g, 5.4mmol)にトルエンを加え、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行い、水分を共沸によって除いた。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、EMM化試薬(1004)(2.6g, 16mmol)を加え撹拌した。これを−45℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸(2.4g, 16mmol)を加え10分間撹拌した。撹拌後、N−ヨードスクシンイミド(3.7g, 16mmol)を加え、5時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で各々2回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的化合物(1016)(8.6g, 粗生成物)を得た。以下に、化合物(1016)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.68(1H, s), 8.66(1H, s), 8.33(1H, s), 6.12(1H, s), 5.08(1H, d, J=7.0Hz), 4.91−4.80(3H, m), 4.67(1H, d, J=7.8Hz), 4.52(1H, d, J=4.3Hz), 4.25(1H, d, J=13.0Hz), 4.17(1H, d, J=9.4Hz), 4.09−4.02(2H, m), 3.89−3.80(1H, m), 2.67(2H, m), 2.63(3H, s), 1.11−0.98(28H, m).
N6−アセチル−3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)アデノシン(1016)(8.2g, 13mmol)を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(40mL)に溶解させた。その溶液にトリエチルアミン三フッ化水素(2.4g, 15mmol)を加え、45℃で2時間撹拌した。それを室温まで放冷して、析出した沈殿物をろ取した。その沈殿物をテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥し、1次晶のみから目的化合物(1017)(1.2g, 収率52%)を得た。以下に、化合物(1017)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6) δ: 10.71(1H, s), 8.71(1H, s), 8.66(1H, s), 6.17(1H, d, J=5.8Hz), 5.41(1H, d, J=5.4Hz), 5.20(2H, m), 4.80−4.73(3H, m), 4.65−4.60(2H, m), 4.37−4.33(1H, m), 4.00−4.01(1H, m), 3.73−3.64(1H, m), 3.61−3.51(2H, m), 2.79−2.64(2H, m), 2.22(3H, s).
N6−アセチル−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)アデノシン(1017)(1.0g, 2.4mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。その後、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(0.96g, 2.8mmol)、そしてピリジン(10mL)を加え、3時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン:酢酸エチル=1:2:2、0.05%ピリジン含有→1:1:1、0.05%ピリジン含有)で精製し、目的化合物(1018)(1.3g, 収率76%)を得た。以下に、化合物(1018)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.62−8.58(2H, m), 8.17(1H, s), 7.46−7.39(2H, m), 7.37−7.20(7H, m), 6.87−6.79(4H, m), 6.20(1H, d, J=4.9Hz), 5.03−4.75(3H, m), 4.52(1H, s), 4.30−4.23(1H, m), 4.12(2H, d, J=7.3Hz), 3.79(6H, s), 3.79−3.69(2H, m), 3.52−3.44(2H, m), 2.61(3H, s), 2.58(1H, d, J=5.5Hz), 2.51(2H, t, J=5.9Hz).
N6−アセチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)アデノシン(1018)(1.0g, 1.4mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。さらに、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(0.31g, 1.8mmol)とアセトニトリル(3mL)を加えた。この反応溶液に、アセトニトリル(1mL)に溶解させた2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(0.54g, 1.8mmol)を加え、40℃で4時間撹拌した。さらに、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:ヘキサン:酢酸エチル=2:2:1、0.1%トリエチルアミン含有)で精製し、目的化合物(1019)(1.1g, 収率73%)を得た。以下に、化合物(1019)の機器分析値を示す。
31P−NMR(162MHz, CDCl3) δ: 152.7, 152.6.
MS(FAB+): m/z 947[M+Na]+、925[M+H]+
下記スキームE5に従い、グアノシンEMMアミダイト(1024)を合成した。
N2−フェノキシアセチル−3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)グアノシン(1020)(3.5g, 5.3mmol)をテトラヒドロフランに溶解させ、トルエンを加え、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行い、水分を共沸によって除いた。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、EMM化試薬(1004)(2.6g, 16mmol)を加え撹拌した。それを−45℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸(2.4g, 16mmol)を加え、10分間撹拌した。その後、N−ヨードスクシンイミド(3.6g, 16mmol)を加え、さらに5時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに、酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で各々2回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、目的化合物(1021)(8.2g, 粗生成物)を得た。以下に、化合物(1021)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 11.79(1H, s), 9.11(1H, s), 8.04(1H, s), 7.41−7.34(2H, m), 7.13−6.97(3H, m), 5.94(1H, s), 5.08, 4.97(2H, 2d, J=7.2Hz), 4.87−4.67(2H, m), 4.51−4.46(1H, dd, J=9.3, 4.9Hz), 4.33−4.24(2H, m), 4.15(1H, d, J=9.3Hz), 4.02(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz), 3.77−3.71(2H, m), 2.76−2.53(2H, m), 1.11−0.94(28H, m).
N2−フェノキシアセチル−3’,5’−O−(テトライソプロピルジシロキサン−1,3−ジイル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)グアノシン(1021)(8.0g, 10mmol)をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン(40mL)に溶解した。トリエチルアミン三フッ化水素(2.0g, 12mmol)を加え35℃で2時間撹拌した。ろ液にトルエンを加え、デカンテーションした。そしてジエチルエーテルを加え、デカンテーションした。結晶が得られるまでこの操作を繰り返した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥し、1次晶のみから目的化合物(1022)(0.90g, 収率38%)を得た。以下に、化合物(1022)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, DMSO−d6) δ: 11.78(2H, br.s), 8.32(1H, s), 7.41−7.31(2H, m), 7.07−6.98(3H, m), 6.00(1H, d, J=5.8Hz), 5.37(1H, s), 5.18(1H, s), 4.88(2H, s), 4.85−4.78(2H, m), 4.72−4.59(3H, m), 4.34(1H, m), 4.00(1H, m), 3.75−3.56(3H, m), 2.79−2.69(2H, m).
N2−フェノキシアセチル−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)グアノシン(1022)(0.70g, 1.3mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、ピリジン(7mL)とテトラヒドロフラン(7mL)に溶解させ、モレキュラーシーブス4Aを加え、10分間撹拌した。その後、4,4’−ジメトキシトリチルクロライド(0.54g, 1.6mmol)を加え、さらに4時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:アセトニトリル:メタノール=300:100:8、0.05%ピリジン含有)で精製し、目的化合物(1023)(0.80g, 収率73%)を得た。以下に、化合物(1023)の機器分析値を示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ: 11.82(1H, s), 8.63(1H, s), 7.84(1H, s), 7.43−7.21(9H, m), 6.86−6.82(4H, m), 6.06(1H, d, J=5.9Hz), 4.95(1H, t, J=5.7Hz), 4.78(2H, m), 4.67−4.63(2H, m), 4.50−4.45(1H, m), 4.30−4.26(1H, m), 3.81(6H, s), 3.79−3.67(2H, m), 3.44(2H, dd, J=10.6, 3.7Hz), 2.91(1H, s), 2.64−2.56(2H, m), 1.66(3H, s).
N2−フェノキシアセチル−5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−2’−O−(2−シアノエトキシメトキシメチル)グアノシン(1023)(0.70g, 0.84mmol)をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を3回行った。そうして得られた混合物に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド(0.16g, 0.92mmol)とアセトニトリル(2mL)を加えた。その反応溶液に、アセトニトリル(1mL)に溶解させた2−シアノエチル−N,N,N’,N’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト(0.51g, 1.7mmol)を加え、40℃で5時間撹拌した。撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:アセトニトリル=40:1、0.1%トリエチルアミン含有)で精製し、目的化合物(1024)(0.56g, 収率65%)を得た。以下に、化合物(1024)の機器分析値を示す。
31P−NMR(162MHz, CDCl3) δ: 152.7, 152.6.
MS(FAB+): m/z 1055[M+Na]+、1033[M+H]+
実施例2で合成したウリジンEMMアミダイト(1009)および核酸自動合成機(Expedite 8909 DNA/RNA synthesizer:Applied Biosystems社の商品名)を用いて下記配列番号1の配列で表されるウリジン40量体を合成した。
5’−UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU−3’ (配列番号1)
実施例2で合成したウリジンEMMアミダイト(1009)、実施例3で合成したシチジンEMMアミダイト(1014)、実施例4で合成したアデノシンEMMアミダイト(1019)、および、実施例5で合成したグアノシンEMMアミダイト(1024)の4種類のEMMアミダイトを用いて、下記配列番号2〜4のそれぞれで表されるRNAを合成した。
5’−AUACUAUUCGACACGCGAAGUUCCCCACACCGGAACUUCGCGUGUCGAAUAGUAUUCUUCGG−3’ (配列番号2)
5’−AGCAGCUGUACAUUGACUUUAGCCCCACACCGGCUAAAGUCAAUGUACAGCUGCUUCUUCGG−3’ (配列番号3)
5’−CUUCGCGUGUCGAAUAGUAUU−3’ (配列番号4)
Claims (38)
- 下記化学式(1)で表される配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
Bは、核酸塩基骨格を有する原子団であり、保護基を有していても有していなくても良く、
R1およびR2は、それぞれ、水素原子もしくは保護基であり、
または、R1およびR2は、一体となって、下記化学式(R1R2A)もしくは(R1R2B)で表される原子団を形成しても良く、
R3は、下記化学式(R3)で表される基であり、
L1は、エチレン基(−CH2CH2−)であり、ただし、[D1]に対しα位に結合している1つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
nは、正の整数であり、
[D1]は、電子求引基である。 - 前記化学式(1)中、
[D1]が、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、アリールスルホニル基、トリハロメチル基、またはトリアルキルアミノ基である請求項1に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(1)中、
L1が、無置換のエチレン基(−CH2CH2−)である請求項1または2に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(1)中、
nが、1〜30の範囲である請求項1から3のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(1)中、
R1が、水素原子、または下記化学式(R1A)、(R1B)、(R1C)もしくは(R1D)のいずれかで表される置換基である請求項1から4のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
R11〜R13は、それぞれ、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、または存在せず、同一でも異なっていても良く、
R11〜R13は、それぞれ、存在する場合は1でも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
前記化学式(R1B)中、
R14〜R16は、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(R1C)中、
R17〜R19は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(R1D)中、
R20〜R22は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良い。 - 前記化学式(1)中、
R1が、水素原子、または下記化学式(R1Aa)、(R1Ba)、(R1Ca)、(R1Cb)、もしくは(R1Da)で表される置換基である請求項1から4のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 前記化学式(1)中、
R1およびR2は、一体となって、前記化学式(R1R2A)または(R1R2B)で表される原子団を形成し、
前記化学式(R1R2A)および(R1R2B)中、
各R1aが、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良い、請求項1から4のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(1)で表される配糖体化合物が、下記化学式(2)で表される配糖体化合物である請求項1から6のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
B、R1およびR3は、前記化学式(1)と同じであり、
ただし、R1は保護基であり、
R2aおよびR2bは、それぞれ、水素原子もしくは任意の置換基であり、同一でも異なっていても良く、
または、R2aおよびR2bは、それらが結合する窒素原子と一体となって非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良く、
R2cは、水素原子、電子求引基または任意の置換基であり、さらに電子求引基[D2]で置換されていても置換されていなくても良い。 - 前記化学式(2)中、
R2aおよびR2bが、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、さらに電子求引基で置換されていても置換されていなくても良く、
または、R2aおよびR2bは、それらが結合する窒素原子と一体となって5〜6員環の非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良い、
請求項8に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(2)中、
R2aおよびR2bが、それぞれ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、もしくはt−ブチル基であるか、
または、R2aおよびR2bは、それらが結合する窒素原子と一体となって、ピペリジル基、モルホリノ基、ピロリジル基、チオモルホリノ基、もしくは他の含窒素脂環式基を形成する、
請求項8に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(2)中、
R2cが、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、さらに電子求引基[D2]で置換されていても置換されていなくても良い、
請求項8から10のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(2)中、
R2cが、電子求引基[D2]で置換された直鎖もしくは分枝アルキル基である請求項8から10のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(2)中、
R2cにおいて、前記電子求引基[D2]が、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、アリールスルホニル基、トリハロメチル基、またはトリアルキルアミノ基である請求項8から12のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(2)中、
R2cが、アルケニル基もしくはエチニル基であるか、または、電子求引基[D2]で置換され、[D2]とともにシアノエチル基を形成する、請求項8から12のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。 - 前記化学式(1)で表される配糖体化合物が、下記化学式(3)で表される配糖体化合物である請求項1から6および8から14のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
Bおよびnは、前記化学式(1)と同じであり、
DMTrは、4,4’−ジメトキシ(トリフェニルメチル)基である。 - 前記化学式(1)で表される配糖体化合物が、下記化学式(1AAc)、(1CAc)、(1GPac)または(1U)で表される配糖体化合物である請求項1記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 前記化学式(1)中において、n=1である請求項1から16のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
- 下記化学式(101a)および(101b)で表されるチオールまたはチオアルコキシドを、下記化学式(102)で表されるハロゲン化物とカップリング反応させて、下記化学式(103)で表されるチオエーテルを製造する方法。
R4およびR5は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(101a)および(101b)中、
M1およびM2は、それぞれ、水素原子または金属であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(102)および(103)中、
nは、正の整数であり、
前記化学式(102)中、
X1およびX2は、それぞれハロゲンであり、同一でも異なっていても良い。 - 前記化学式(101a)、(101b)および(103)中、
R4およびR5が、それぞれメチル基である請求項18に記載の製造方法。 - 下記化学式(103b)で表されるチオエーテルと、下記化学式(104)で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式(103)で表されるチオエーテルを製造する方法。
R4、R5およびR6は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式(103b)および(103)中、
nは、2以上の整数である。 - 前記化学式(103b)、(104)および(103)中、
R4、R5およびR6が、それぞれメチル基である、請求項20に記載の製造方法。 - 前記ハロゲン化剤が、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、臭素および塩素からなる群から選択される少なくとも一つである請求項20または21に記載の製造方法。
- 前記ルイス酸が、ペルフルオロアルキルカルボン酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つである請求項20から22のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホン酸の銀塩である請求項20から22のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記カップリング反応を、モレキュラーシーブの共存下で行う請求項20から24のいずれか一項に記載の製造方法。
- 下記化学式(106)で表されるエーテル、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
R4は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
nは、正の整数であり、
L1は、エチレン基(−CH2CH2−)であり、ただし、[D1]に対しα位に結合している1つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
[D1]は、電子求引基である。 - 下記化学式(103)で表されるチオエーテルと、下記化学式(105)で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、請求項26に記載のエーテルを製造する方法。
R4は、前記化学式(106)と同じであり、
R5は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、R4と同一でも異なっていても良く、
前記化学式(103)中、
nは、前記化学式(106)と同じであり、
前記化学式(105)中、
L1および[D1]は、前記化学式(106)と同じである。 - 前記ハロゲン化剤が、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、臭素および塩素からなる群から選択される少なくとも一つである請求項27に記載の製造方法。
- 前記ルイス酸が、ペルフルオロアルキルカルボン酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つである請求項27または28に記載の製造方法。
- 前記ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホン酸の銀塩である請求項27または28に記載の製造方法。
- 前記カップリング反応を、モレキュラーシーブの共存下で行う請求項27から30のいずれか一項に記載の製造方法。
- さらに、請求項18から25のいずれか一項に記載の製造方法により前記化学式(103)で表されるチオエーテルを製造する工程を含む、請求項27から31のいずれか一項に記載の製造方法。
- 下記化学式(107)で表される配糖体化合物と、下記化学式(106)で表されるエーテルとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式(1a)で表される配糖体化合物を製造するカップリング工程を含み、
下記化学式(1a)で表される配糖体化合物は、前記化学式(1)中のR1およびR2が一体となって、前記化学式(R1R2A)または(R1R2B)で表される原子団を形成した配糖体化合物である、請求項1から17のいずれか一項に記載の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩の製造方法。
L2は、前記化学式(R1R2A)または(R1R2B)で表される原子団であり、
Bは、前記化学式(1)と同じであり、
前記化学式(106)中、
R4は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
前記化学式(106)および(1a)中、
L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。 - 前記化学式(1a)で表される配糖体化合物から前記原子団L2を脱保護して下記化学式(1b)で表される配糖体化合物を製造する脱保護工程をさらに含み、
下記化学式(1b)で表される配糖体化合物は、前記化学式(1)においてR1およびR2が水素原子の配糖体化合物である、請求項33に記載の製造方法。
B、L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。 - 前記化学式(1b)に保護基R1およびR2を導入して下記化学式(1c)で表される配糖体化合物を製造する保護基導入工程をさらに含み、
下記化学式(1c)で表される配糖体化合物は、前記化学式(1)において、R1およびR2が、水素原子、前記化学式(R1R2A)、および(R1R2B)以外で表される配糖体化合物である、請求項34に記載の製造方法。
R1およびR2は、前記化学式(1)中のR1およびR2のうち、水素原子、前記化学式(R1R2A)、および(R1R2B)以外であり、
B、L1、nおよび[D1]は、前記化学式(1)と同じである。 - 下記化学式(I)で表される構造を含む核酸の製造方法であって、
請求項8から17のいずれか一項に記載の配糖体化合物を縮合反応させる縮合工程を含むことを特徴とする製造方法。
R100は、水素原子または水酸基であり、
各Bは同一でも異なっていても良く、各R100は同一でも異なっていても良く、
mは、正の整数である。 - 前記化学式(I)中、各R100が水酸基である請求項36に記載の製造方法。
- 前記化学式(I)中、各R100が水素原子であり、
前記縮合工程により得られた核酸から、逆転写により、前記化学式(I)で表される核酸を製造する逆転写工程をさらに含む、請求項36に記載の製造方法。
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