JP5554873B2 - 配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法、核酸の製造方法 - Google Patents

配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法、核酸の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法、核酸の製造方法に関する。
ＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸の製造（合成）方法としては、例えば、ホスホロアミダイト法等が用いられる。ホスホロアミダイト法による核酸合成の原料としては、ヌクレオシドのホスホロアミダイト（以下、単に「ホスホロアミダイト」ということがある。）が使用される。前記ホスホロアミダイトの２’−位の保護基としては、例えば、ＴＢＤＭＳ（ターシャリーブチルジメチルシリル［ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ］）基、ＴＯＭ（トリイソプロピルシリルオキシメチル［ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ］）基、ＡＣＥ（ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル［ｂｉｓ（２−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］）基等、多数の保護基が用いられている。例えば、ＴＯＭアミダイトについては、下記非特許文献１等に記載されている。
http://www.glenresearch.com/Technical/TB_RNA_TOM_Deprotection.pdf（平成２３年８月１８日検索）
しかし、ＴＯＭアミダイト、ＡＣＥアミダイト等の従来のホスホロアミダイトは、その製造コストが高いため、医薬品等の合成原料としては用いにくい。また、ＴＢＤＭＳアミダイトは、カップリング（縮合）反応により核酸を合成する際の、核酸の収率および純度があまり高くない場合がある。
そこで、本発明は、低コストに製造できて、かつ、核酸を高収率および高純度で製造可能なホスホロアミダイトを提供可能な、配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、前記ホスホロアミダイトを用いた、核酸を高収率および高純度で製造可能な核酸の製造方法を提供することを目的とする。
前記目的を達成するために、本発明の配糖体化合物は、
下記化学式（１）で表される配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
前記化学式（１）中、
Ｂは、核酸塩基骨格を有する原子団であり、保護基を有していても有していなくても良く、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素原子もしくは保護基であり、
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、下記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）もしくは（Ｒ１Ｒ２Ｂ）で表される原子団を形成しても良く、
各Ｒ１ａは、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良く、
Ｒ３は、下記化学式（Ｒ３）で表される基であり、
前記化学式（Ｒ３）中、
Ｌ１は、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ただし、［Ｄ１］に対しα位に結合している１つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
ｎは、正の整数であり、
［Ｄ１］は、電子求引基である。
本発明の、第１のチオエーテルの製造方法は、
下記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオールまたはチオアルコキシドを、下記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物とカップリング反応させて、下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する方法である。
前記化学式（１０１ａ）、（１０１ｂ）および（１０３）中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）中、
Ｍ１およびＭ２は、それぞれ、水素原子または金属であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０２）および（１０３）中、
ｎは、正の整数であり、
前記化学式（１０２）中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれハロゲンであり、同一でも異なっていても良い。
本発明の、第２のチオエーテルの製造方法は、
下記化学式（１０３ｂ）で表されるチオエーテルと、下記化学式（１０４）で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する方法である。
前記化学式（１０３ｂ）、（１０４）および（１０３）中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０３ｂ）および（１０３）中、
ｎは、２以上の整数である。
本発明のエーテルは、
下記化学式（１０６）で表されるエーテル、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
前記化学式（１０６）中、
Ｒ４は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｌ１は、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ただし、［Ｄ１］に対しα位に結合している１つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
［Ｄ１］は、電子求引基である。
本発明のエーテルの製造方法は、
下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルと、下記化学式（１０５）で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、前記本発明のエーテルを製造する方法である。
前記化学式（１０３）および（１０５）中、
Ｒ４は、前記化学式（１０６）と同じであり、
Ｒ５は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、Ｒ４と同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０３）中、
ｎは、前記化学式（１０６）と同じであり、
前記化学式（１０５）中、
Ｌ１および［Ｄ１］は、前記化学式（１０６）と同じである。
本発明の配糖体化合物の製造方法は、
下記化学式（１０７）で表される配糖体化合物と、下記化学式（１０６）で表されるエーテルとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物を製造するカップリング工程を含み、
下記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物は、前記化学式（１）中のＲ１およびＲ２が一体となって、前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）または（Ｒ１Ｒ２Ｂ）で表される原子団を形成した配糖体化合物である、前記本発明の配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩の製造方法である。
前記化学式（１０７）および（１ａ）中、
Ｌ２は、前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）または（Ｒ１Ｒ２Ｂ）で表される原子団であり、
Ｂは、前記化学式（１）と同じであり、
前記化学式（１０６）中、
Ｒ４は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
前記化学式（１０６）および（１ａ）中、
Ｌ１、ｎおよび［Ｄ１］は、前記化学式（１）と同じである。
本発明の核酸の製造方法は、下記化学式（Ｉ）で表される構造を含む核酸の製造方法であって、前記化学式（１）で表される配糖体化合物が、下記化学式（２）で表される配糖体化合物である本発明の配糖体化合物を縮合反応させる縮合工程を含むことを特徴とする。

前記化学式（Ｉ）において、Ｂは、前記化学式（１）と同じであり、
Ｒ１００は、水素原子または水酸基であり、
各Ｂは同一でも異なっていても良く、各Ｒ１００は同一でも異なっていても良く、
ｍは、正の整数である。
前記化学式（２）中、
Ｂ、Ｒ１およびＲ３は、前記化学式（１）と同じであり、
ただし、Ｒ１は保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ、水素原子もしくは任意の置換基であり、同一でも異なっていても良く、
または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良く、
Ｒ２ｃは、水素原子、電子求引基または任意の置換基であり、さらに電子求引基［Ｄ２］で置換されていても置換されていなくても良い。
本発明の配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法によれば、低コストに製造できて、かつ、核酸を高収率および高純度で製造可能なホスホロアミダイトを提供可能である。また、本発明の核酸の製造方法によれば、前記ホスホロアミダイトを用いて、核酸を高収率および高純度で製造可能である。
実施例６で製造した核酸（精製前）のＨＰＬＣチャートである。 実施例６で製造した核酸（精製後）のＨＰＬＣチャートである。 実施例６で製造した核酸（精製後）のマススペクトル図である。
以下、本発明について例を挙げて詳細に説明する。ただし、本発明は、以下の説明により限定されない。
本明細書で使用する用語は、特に言及しない限り、当該技術分野で通常用いられる意味で用いることができる。
本発明によれば、例えば、下記［１］〜［５］のうち１または複数の効果を得ることができる。ただし、これらの効果は例示であって、本発明を限定しない。
［１］ 前記化学式（１）で表される本発明の配糖体化合物のうち、前記化学式（２）で表される配糖体化合物（ホスホロアミダイト）は、核酸の合成原料として好適に用いることができる。この、前記化学式（２）で表される配糖体化合物（ホスホロアミダイト）は、ＴＯＭアミダイトまたはＡＣＥアミダイト等よりも、電子求引基［Ｄ１］がリン酸基から遠く、［Ｄ１］とリン酸基との相互作用が弱い。このため、配糖体化合物（２）は、ＴＯＭアミダイトまたはＡＣＥアミダイト等の従来のアミダイトよりも合成しやすく、高純度で得ることが可能である。
［２］ 本発明の配糖体化合物は、従来のＡＣＥアミダイト、ＴＯＭアミダイト等よりも低コストに製造できるため、医薬原料等に適する。
［３］ 本発明の配糖体化合物の合成中間体である、前記化学式（１０３）で表されるチオエーテル、および、前記化学式（１０６）で表されるエーテルは、前記本発明の製造方法により製造することで、低コストに製造可能である。これにより、本発明の配糖体化合物をいっそう低コストに製造できる。
［４］ 特に、前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルは、本発明の配糖体化合物に限らず医薬品の合成中間体として有用である。本発明の前記第１および第２のチオエーテルの製造方法によれば、前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを、従来よりも高収率で低コストに合成出来る。
［５］ 本発明の核酸の製造方法は、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物（ホスホロアミダイト）を用いることで、核酸を高純度かつ高収率で製造することができる。具体的には、例えば、ＤＮＡ合成並みの純度でＲＮＡ合成をすることも可能である。なお、この理由は明らかではないが、例えば、ＡＣＥアミダイト、ＴＯＭアミダイト等と比較して、縮合反応（カップリング反応）時の立体障害がより少ないことによる縮合反応（カップリング反応）効率の向上等が考えられる。また、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物は、縮合反応（カップリング反応）に伴う脱保護反応もしやすい。
１．配糖体化合物
本発明の配糖体化合物は、前述のとおり、
下記化学式（１）で表される配糖体化合物、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
前記化学式（１）中、
Ｂは、核酸塩基骨格を有する原子団であり、保護基を有していても有していなくても良く、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素原子もしくは保護基であり、
または、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、下記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）もしくは（Ｒ１Ｒ２Ｂ）で表される原子団を形成しても良く、
各Ｒ１ａは、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良く、
Ｒ３は、下記化学式（Ｒ３）で表される基であり、
前記化学式（Ｒ３）中、
Ｌ１は、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ただし、［Ｄ１］に対しα位に結合している１つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
ｎは、正の整数であり、
［Ｄ１］は、電子求引基である。なお、「［Ｄ１］に対しα位に結合している」は、［Ｄ１］が結合している炭素原子と同じ炭素原子に結合していることを意味する。
前記化学式（１）中、電子求引基［Ｄ１］としては、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、アリールスルホニル基、トリハロメチル基、またはトリアルキルアミノ基が好ましい。前記トリハロメチル基は、例えば、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。また、前記化学式（１）中、Ｌ１において、前記直鎖もしくは分枝アルキル基は、例えば、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であっても良い。また、Ｌ１は、無置換のエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であることが特に好ましい。また、前記化学式（１）中、ｎは、特に限定されないが、例えば、１〜３０の範囲であり、好ましくは、１〜２０の範囲である。
前記化学式（１）中、Ｒ１は、前述のとおり、水素原子または保護基である。保護基Ｒ１は、特に限定されないが、例えば、下記化学式（Ｒ１Ａ）、（Ｒ１Ｂ）、（Ｒ１Ｃ）もしくは（Ｒ１Ｄ）のいずれかで表される置換基である。
前記化学式（Ｒ１Ａ）中、
Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、または存在せず、同一でも異なっていても良く、
Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ、存在する場合は１でも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良く、
前記化学式（Ｒ１Ｂ）中、
Ｒ１４〜Ｒ１６は、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（Ｒ１Ｃ）中、
Ｒ１７〜Ｒ１９は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（Ｒ１Ｄ）中、
Ｒ２０〜Ｒ２２は、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良い。
前記化学式（Ｒ１Ａ）中、Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、または存在せず、同一でも異なっていても良いことが好ましい。Ｒ１１〜Ｒ１３は、前述のとおり、それぞれ、存在する場合は１でも複数でも良く、複数の場合は同一でも異なっていても良い。また、前記化学式（Ｒ１Ｂ）中、Ｒ１４〜Ｒ１６が、それぞれ、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良いことが好ましい。前記化学式（Ｒ１Ｃ）中、Ｒ１７〜Ｒ１９が、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数５〜２４のヘテロアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、炭素数５〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、炭素数１〜１２のシリルオキシアルキル基、アルキル炭素数１〜１２のモノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはアルキル炭素数１〜１２のモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基であり、同一でも異なっていても良いことが好ましい。前記化学式（Ｒ１Ｄ）中、Ｒ２０〜Ｒ２２が、それぞれ、水素原子、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良いことが好ましい。
本発明の配糖体化合物において、前記化学式（Ｒ１Ａ）で表される置換基が、下記化学式（Ｒ１Ａ２）で表される置換基であることが好ましい。
前記化学式（Ｒ１Ａ２）中、
Ｒ１１〜Ｒ１３は、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良い。
前記化学式（Ｒ１Ａ２）中、Ｒ１１〜Ｒ１３が、それぞれ、水素原子、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルコキシ基、または炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であり、同一でも異なっていても良いことがより好ましい。
本発明の配糖体化合物において、前記化学式（１）中、Ｒ１が、水素原子、または下記化学式（Ｒ１Ａａ）、（Ｒ１Ｂａ）、（Ｒ１Ｃａ）、（Ｒ１Ｃｂ）、もしくは（Ｒ１Ｄａ）で表される置換基であることがさらに好ましい。
また、本発明の配糖体化合物における前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）および（Ｒ１Ｒ２Ｂ）中、各Ｒ１ａは、前述のとおり、それぞれ、水素原子、直鎖もしくは分枝アルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシ基であり、同一でも異なっていても良い。前記直鎖もしくは分枝アルキル基は、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であることがより好ましい。前記直鎖もしくは分枝アルコキシ基は、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルコキシ基であることがより好ましい。
本発明の配糖体化合物において、前記化学式（１）で表される配糖体化合物が、下記化学式（２）で表される配糖体化合物であることが好ましい。
前記化学式（２）中、
Ｂ、Ｒ１およびＲ３は、前記化学式（１）と同じであり、
ただし、Ｒ１は保護基であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ、水素原子もしくは任意の置換基であり、同一でも異なっていても良く、
または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良く、
Ｒ２ｃは、水素原子、電子求引基または任意の置換基であり、さらに電子求引基［Ｄ２］で置換されていても置換されていなくても良い。
前記化学式（２）中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、さらに電子求引基で置換されていても置換されていなくても良いことが好ましい。または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって５〜６員環の非芳香環を形成しても良く、前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良い。
前記化学式（２）中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それぞれ、水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数５〜２４のヘテロアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、炭素数５〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、炭素数１〜１２のシリルオキシアルキル基、アルキル炭素数１〜１２のモノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはアルキル炭素数１〜１２のモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基であり、さらに電子求引基で置換されていても置換されていなくても良いことがより好ましい。または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって５〜６員環の非芳香環を形成しても良い。前記非芳香環は、前記窒素原子以外の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を有していても有していなくても良く、さらに置換基を有していても有していなくても良い。
前記化学式（２）中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、もしくはt−ブチル基であるか、または、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合する窒素原子と一体となって、ピペリジル基、モルホリノ基、ピロリジル基、チオモルホリノ基、もしくは他の含窒素脂環式基を形成することがさらに好ましい。より具体的には、例えば、前記化学式（２）中、−ＮＲ２ａＲ２ｂが、ジイソプロピルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ピロリジル（特に、ピロリジン−１−イル）基、ピペリジル（特に、ピペリジン−１−イル）基、モルホリノ（特に、モルホリン−１−イル）基、チオモルホリノ（特に、チオモルホリン−１−イル）基、またはアリールアミノ基であることがさらに好ましい。
前記化学式（２）中、Ｒ２ｃが、水素原子、ハロゲン、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、シリルオキシアルキル基、モノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシアルキル基であり、さらに電子求引基［Ｄ２］で置換されていても置換されていなくても良いことが好ましい。
前記化学式（２）中、Ｒ２ｃが、水素原子、ハロゲン、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝ハロアルキル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数５〜２４のヘテロアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アミノアルキル基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロシクリルアルキル基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝ヘテロアリールアルキル基、シリル基、炭素数１〜１２のシリルオキシアルキル基、アルキル炭素数１〜１２のモノ・ジもしくはトリアルキルシリル基、またはアルキル炭素数１〜１２のモノ・ジもしくはトリアルキルシリルオキシ基で置換された炭素数１〜１２のアルキル基であり、さらに電子求引基［Ｄ２］で置換されていても置換されていなくても良いことがより好ましい。
前記化学式（２）中、Ｒ２ｃが、電子求引基［Ｄ２］で置換された直鎖もしくは分枝アルキル基であることがさらに好ましい。前記化学式（２）中、Ｒ２ｃが、電子求引基［Ｄ２］で置換された炭素数１から１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であることがさらに好ましい。
前記化学式（２）中、Ｒ２ｃにおいて、前記電子求引基［Ｄ２］が、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、アリールスルホニル基、トリハロメチル基、またはトリアルキルアミノ基であることが好ましい。前記トリハロメチル基は、例えば、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
前記化学式（２）中、Ｒ２ｃが、アルケニル基もしくはエチニル基であるか、または、電子求引基［Ｄ２］で置換され、［Ｄ２］とともに、シアノエチル基を形成することが特に好ましい。
本発明の配糖体化合物において、前記化学式（１）で表される配糖体化合物が、下記化学式（３）で表される配糖体化合物であることがより好ましい。
前記化学式（３）中、
Ｂおよびｎは、前記化学式（１）と同じであり、
ＤＭＴｒは、４，４’−ジメトキシ（トリフェニルメチル）基である。
本発明の配糖体化合物において、前記化学式（１）中、Ｂにおける核酸塩基は、特に限定されないが、天然核酸塩基骨格を有する原子団であることが好ましい。前記天然核酸塩基は、保護基を有していても有していなくても良い。前記天然核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン、またはその他の含窒素芳香環であることがより好ましい。前記化学式（１）中、Ｂが、アデニンの９位窒素、シトシンの１位窒素、グアニンの９位窒素、ウラシルの１位窒素またはチミンの１位窒素で前記化学式（１）中のＤ−リボース骨格に結合していることがさらに好ましい。また、Ｂにおける核酸塩基は、核酸塩基（例えば、前記アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、チミン等の核酸塩基）が、任意の置換基で置換されていても良いし、置換されていなくても良い。前記置換基としては、例えば、ハロゲン、アシル基、アルキル基、アリールアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。これらの置換基は、０個でも、１個でも複数個（例えば２〜３個）でも良いし、複数個の場合は、１種類でも複数種類でも良い。
また、Ｂは、前述のとおり、保護基を有していても良いし、有していなくても良い。例えば、Ｂにおける前記核酸塩基が環外にアミノ基（アミノ置換基）を有する場合（例えば、前記核酸塩基がアデニン、グアニン、シトシン等である場合）、前記アミノ基が保護基により保護されていても良い。前記アミノ基の保護基は特に限定されず、例えば、公知の核酸化学で用いる保護基等と同じでも良い。前記アミノ基の保護基としては、例えば、アシル基が挙げられる。前記アシル基としては、例えば、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル基、４−イソプロピルフェノキシアセチル基等が挙げられる。また、アシル基以外には、例えば、（ジメチルアミノ）メチレン基等が挙げられる。
本発明の配糖体化合物において、前記化学式（１）で表される配糖体化合物が、下記化学式（１ＡＡｃ）、（１ＣＡｃ）、（１ＧＰａｃ）または（１Ｕ）で表される配糖体化合物であることがさらに好ましい。
前記化学式（１ＡＡｃ）、（１ＣＡｃ）、（１ＧＰａｃ）および（１Ｕ）中、ｎは、前記化学式（１）と同じである。
前記化学式（１）中において、ｎ＝１であることが、合成の容易性等の観点から特に好ましい。
なお、本発明の配糖体化合物、エーテル等の、本発明により提供される新規化合物（以下、単に「本発明の化合物」ということがある）に、鏡像異性体、互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体、配座異性体および光学異性体）等の異性体が存在する場合は、いずれの異性体も本発明の化合物に含まれる。例えば、本発明の配糖体化合物を表す化学式（前記化学式（１）、（２）および（３）等）は、配糖体の糖骨格がＤ−リボースであるように描き表しているが、その鏡像体すなわちＬ−リボースであっても良い。また、本発明の化合物が塩を形成し得る場合は、その塩も、本発明の化合物に含まれる。前記本発明の化合物の塩は、酸付加塩でも良いが、塩基付加塩でも良い。さらに、前記酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸でも良く、前記塩基付加塩を形成する塩基は無機塩基でも有機塩基でも良い。前記無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、および過ヨウ素酸等が挙げられる。前記有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸等が挙げられる。前記無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウム等が挙げられる。前記有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が挙げられる。これらの塩の製造方法も特に限定されず、例えば、前記電子供与体・受容体連結分子に、前記のような酸や塩基を公知の方法により適宜付加させる等の方法で製造することができる。また、置換基等に異性体が存在する場合はどの異性体でも良く、例えば、「ナフチル基」という場合は、1-ナフチル基でも2-ナフチル基でも良く、「プロピル基」という場合は、n-プロピル基でもイソプロピル基でも良い。
本発明において、「アルキル」は、例えば、直鎖状または分枝状のアルキルを含む。前記アルキルの炭素数は、特に制限されず、例えば、１〜３０であり、好ましくは、１〜１２、１〜６または１〜４である。前記アルキルは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。好ましくは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。アルキル基を構造中に含む基（アルキルアミノ基、アルコキシ基等）、または、アルキル基から誘導される基（ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイル基等）においても同様である。
本発明において、「アルケニル」は、例えば、直鎖状または分枝状のアルケニルを含む。前記アルケニルは、前記アルキルにおいて、１個または複数の二重結合を有するもの等が挙げられる。前記アルケニルの炭素数は、特に制限されず、例えば、前記アルキルと同様であり、好ましくは２〜１２または２〜８である。前記アルケニルは、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
本発明において、「アルキニル」は、例えば、直鎖状または分枝状のアルキニルを含む。前記アルキニルは、前記アルキルにおいて、１個または複数の三重結合を有するもの等が挙げられる。前記アルキニルの炭素数は、特に制限されず、例えば、前記アルキルと同様であり、好ましくは２〜１２または２〜８である。前記アルキニルは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。前記アルキニルは、例えば、さらに、１個または複数の二重結合を有してもよい。
本発明において、「アリール」は、例えば、単環芳香族炭化水素基および多環芳香族炭化水素基を含む。前記単環芳香族炭化水素基は、例えば、フェニル等が挙げられる。前記多環芳香族炭化水素基は、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等が挙げられる。好ましくは、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル等のナフチル等が挙げられる。
本発明において、「ヘテロアリール」は、例えば、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を含む。前記ヘテロアリールは、例えば、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例：１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例：３−フラザニル）、ピラジニル（例：２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例：３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例：２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例：１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、フェナジニル（例：１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例：１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
本発明において、「シクロアルキル」は、例えば、環状飽和炭化水素基であり、炭素数は、特に限定されないが、例えば、３〜２４または３〜１５である。前記シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基等があげられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基等が挙げられる。
本発明において、「橋かけ環式炭化水素基」は、例えば、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１−アダマンチル、２−アダマンチル等が挙げられる。
本発明において、「スピロ炭化水素基」は、例えば、スピロ［３．４］オクチル等が挙げられる。
本発明において、「シクロアルケニル」は、例えば、環状の不飽和脂肪族炭化水素基を含み、炭素数は、例えば、３〜２４または３〜７である。前記基は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等があげられ、好ましくは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等である。前記シクロアルケニルは、例えば、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
本発明において、「アリールアルキル」は、例えば、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチル等があげられ、「シクロアルキルアルキル」または「シクリルアルキル」は、例えば、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等があげられ、「ヒドロキシアルキル」は、例えば、例えば、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
本発明において、「アルコキシ」は、例えば、前記アルキル−Ｏ−基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシ等があげられ、「アルコキシアルキル」は、例えば、メトキシメチル等があげられ、「アミノアルキル」は、例えば、２−アミノエチル等が挙げられる。
本発明において、「シクリル」は、任意の環状の原子団であり、好ましくは、非芳香族の飽和または不飽和環状置換基である。その炭素数は、特に限定されないが、例えば、３〜２４である。
本発明において、「ヘテロシクリル」は、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピロリジノン、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、イミダゾリジノン、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノン、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、ピペラジノン、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられる。
本発明において、「ヘテロシクリルアルキル」は、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等があげられ、「ヘテロシクリルアルケニル」は、例えば、２−ピペリジニルエテニル等があげられ、「ヘテロアリールアルキル」は、例えば、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチル等が挙げられる。
本発明において、「シリル」は、式Ｒ３Ｓｉ−で表される基を含み、Ｒは、独立して、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルから選択でき、例えば、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等があげられ、「シリルオキシ」は、例えば、トリメチルシリルオキシ基等があげられ、「シリルオキシアルキル」は、例えば、トリメチルシリルオキシメチル等が挙げられる。
本発明において、「アルキレン」は、例えば、メチレン、エチレン、およびプロピレン等が挙げられる。
本発明において、「アシル」は、特に限定されないが、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロヘキサノイル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、等が挙げられる。アシル基を構造中に含む基（アシルオキシ基、アルカノイルオキシ基等）においても同様である。また、本発明において、アシル基の炭素数にはカルボニル炭素を含み、例えば、炭素数１のアルカノイル基（アシル基）とはホルミル基を指すものとする。
本発明において、「ハロゲン」とは、任意のハロゲン元素を指すが、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
本発明において、「ペルフルオロアルキル」は、特に限定されないが、例えば、炭素数１〜３０の直鎖または分枝アルキル基から誘導されるペルフルオロアルキル基が挙げられる。前記「ペルフルオロアルキル」は、より具体的には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等の基から誘導されるペルフルオロアルキル基が挙げられる。ペルフルオロアルキル基を構造中に含む基（ペルフルオロアルキルスルホニル基、ペルフルオロアシル基等）においても同様である。
本発明において、前述した各種基は、置換されてもよい。前記置換基は、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロシクリル（例：ピペリジル）、ヘテロシクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、アミノ［アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、オキソ等が挙げられる。
また、本発明において、前述した各種基が、ヘテロ環であるか、またはヘテロ環を含む場合は、「炭素数」には、前記ヘテロ環を構成するヘテロ原子数も含むものとする。
２．チオエーテルの製造方法
本発明における、第１のチオエーテルの製造方法は、前述のとおり、下記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオールまたはチオアルコキシドを、下記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物とカップリング反応させて、下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する方法である。
前記化学式（１０１ａ）、（１０１ｂ）および（１０３）中、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）中、
Ｍ１およびＭ２は、それぞれ、水素原子または金属であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０２）および（１０３）中、
ｎは、正の整数であり、
前記化学式（１０２）中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれハロゲンであり、同一でも異なっていても良い。
前記化学式（１０３）で表されるチオエーテル化合物は、例えば、医薬品合成の有用な中間体として用いることができる。従来の合成法では、チオエーテル化合物（１０３）は、低い収率でしか得ることができなかった。しかし、本発明者らは、これを高収率で合成できる方法を見出し、本発明の第１および第２のチオエーテルの製造方法を発明するに到った。本発明のチオエーテルの製造方法によれば、例えば、後述の実施例１のように、チオエーテル化合物（１０３）を、ハロゲン化物（１０２）に対し７０％以上の高収率で得ることも可能である。
前記化学式（１０１ａ）、（１０１ｂ）および（１０３）中、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または炭素数２〜３０の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良いことが好ましい。また、前記化学式（１０１ａ）、（１０１ｂ）および（１０３）中、Ｒ４およびＲ５が、それぞれメチル基であることが特に好ましい。
Ｍ１およびＭ２も特に限定されないが、例えば、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属等が挙げられ、好ましくは、水素原子、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、鉄、銅、イットリウム、またはビスマスである。なお、Ｍ１およびＭ２が金属である場合、その価数は、任意である。また、Ｍ１およびＭ２の原子数も、前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）中では、チオールの分子数と１：１で表しているが、これに限定されない。例えば、Ｍ１またはＭ２が、ｘ価（ｘは、正の整数）の金属イオンであり、Ｍ１またはＭ２の原子数が、前記化学式（１０１ａ）または（１０１ｂ）中のチオールの分子数に対し１／ｘであっても良い。また、（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオアルコキシドは、それぞれ異なっていても良いが、同一であることが、（１０３）の合成が簡便で好ましい。
前記化学式（１０２）中、ｎは、特に限定されないが、例えば１〜３０であり、好ましくは１〜２０である。
前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオアルコキシドと、前記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物とのカップリング反応の条件は、特に限定されない。前記カップリング反応の反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン等のエーテル、またはアセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。前記カップリング反応の反応時間は、特に限定されないが、例えば、３０分〜４時間、好ましくは３０分〜２時間、より好ましくは３０分〜１時間である。前記カップリング反応の反応温度は、特に限定されないが、例えば、１５〜４０℃、好ましくは、１５〜３７℃、より好ましくは２０〜３７℃である。前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオアルコキシドの濃度と、前記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物の濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオアルコキシドと、前記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物との物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオアルコキシドのモル数は、前記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物のモル数に対し、例えば１〜１０倍、好ましくは２〜７倍、より好ましくは３〜５倍である。前記カップリング反応の反応条件は、例えば、公知のチオアルコキシドとハロゲン化物とのカップリング反応等の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例１を参考にして設定しても良い。公知の反応の参考文献としては、例えば、後述の実施例１に記載の参考文献等が挙げられる。
前記カップリング反応の例としては、例えば、下記スキーム１−２の反応が挙げられる。下記スキーム１−２の上段の反応は、後述の実施例１の反応と同じである。
前記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物の製造方法も特に限定されない。例えば、前記ハロゲン化物の市販品等が入手可能であれば、それをそのまま用いても良い。例えば、前記スキーム１−２中の化合物（１０２−２）は、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ社（米国）において市販されている。前記化合物（１０２−２）は、例えば、Ｈｅａｄ， Ｆｒａｎｋ Ｓ． Ｈ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ， Ｆｅｂ．， １０１２−１５， １９６５の方法に従って合成することもできる。また、前記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物は、例えば、パラホルムアルデヒドをハロゲン化水素酸等で加水分解して製造しても良い。前記加水分解反応の反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、水が好ましい。また、例えば、前記ハロゲン化水素酸の濃厚水溶液に、さらにハロゲン化スルホン酸等を加え、その系中で前記加水分解反応を行っても良い。前記加水分解の反応時間は、特に限定されないが、例えば、１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間、より好ましくは２〜６時間である。前記加水分解の反応温度は、特に限定されないが、例えば、−２０〜３５℃、好ましくは、−１０〜３０℃、より好ましくは−５〜２５℃である。各反応物質の濃度、物質量比等も特に限定されず、適宜設定可能である。前記加水分解反応の反応条件は、例えば、公知のパラホルムアルデヒドの加水分解反応等の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例１を参考にして設定しても良い。例えば、前記スキーム１−２の化合物（１０２−１）は、後述の実施例１における化合物（１００２）と同一の化合物であり、実施例１に従って製造することができる。公知の反応の参考文献としては、例えば、後述の実施例１に記載の参考文献等が挙げられる。
つぎに、本発明の第２のチオエーテルの製造方法は、前述のとおり、下記化学式（１０３ｂ）で表されるチオエーテルと、下記化学式（１０４）で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する方法である。
前記化学式（１０３ｂ）、（１０４）および（１０３）中、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０３ｂ）および（１０３）中、
ｎは、２以上の整数である。
前記化学式（１０３ｂ）、（１０４）および（１０３）中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良いことが好ましい。前記化学式（１０３ｂ）、（１０４）および（１０３）中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、それぞれメチル基であることが特に好ましい。
本発明の第２のチオエーテルの製造方法において、前記ハロゲン化剤は、特に限定されないが、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、臭素および塩素からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。前記ルイス酸も特に限定されないが、ペルフルオロアルキルカルボン酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。前記ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸の銀塩であることが特に好ましい。また、本発明の第２のチオエーテルの製造方法において、前記カップリング反応を、モレキュラーシーブの共存下で行うことが好ましい。
本発明の第２のチオエーテルの製造方法において、前記化学式（１０３ｂ）で表されるチオエーテルと、前記化学式（１０４）で表されるアルコールとのカップリング反応の条件は、特に限定されない。前記カップリング反応の反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン等のエーテル、またはアセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。前記カップリング反応の反応時間は、特に限定されないが、例えば、１〜１２時間、好ましくは１〜８時間、より好ましくは１〜４時間である。前記カップリング反応の反応温度は、特に限定されないが、例えば、−７５〜０℃、好ましくは、−６０〜−１０℃、より好ましくは−５０〜−４０℃である。前記化学式（１０３ｂ）で表されるチオエーテルおよび前記化学式（１０４）で表されるアルコールの濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記化学式（１０３ｂ）で表されるチオエーテルおよび前記化学式（１０４）で表されるアルコールのとの物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。その他の反応物質の使用量も、特に限定されない。前記化学式（１０３ｂ）で表されるチオエーテルのモル数は、前記化学式（１０４）で表されるアルコールのモル数に対し、例えば０．５〜２倍、好ましくは０．５〜１倍、より好ましくは０．５倍である。前記ハロゲン化剤のモル数は、前記化学式（１０４）で表されるアルコールのモル数に対し、例えば１〜２倍、好ましくは１〜１．５倍、より好ましくは１．２倍である。前記ルイス酸のモル数は、前記化学式（１０４）で表されるアルコールのモル数に対し、例えば０．００５〜０．０５倍、好ましくは０．０１〜０．０２５倍、より好ましくは０．０１５倍である。モレキュラーシーブの使用量は特に限定されないが、前記各反応物質に対し過剰に用いることが好ましい。前記カップリング反応の反応条件は、例えば、公知のチオエーテルとアルコールとのカップリング反応等の条件を参考にして適宜設定しても良い。公知のチオエーテルとアルコールとのカップリング反応の参考文献としては、例えば、Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ． （１９９５）， ＥＰ ６３９５７７ Ａ１が挙げられる。
本発明の第２のチオエーテルの製造方法において、前記チオエーテルとアルコールとのカップリング反応の例としては、例えば、下記スキーム２−２に示す反応が挙げられる。このようにして、順次、チオエーテルの鎖長を伸ばしていくことが可能である。なお、下記スキーム２−２中、「ＮＩＳ」は、Ｎ−ヨードスクシンイミドを表し、「ＴｆＯＡｇ」は、トリフルオロメタンスルホン酸の銀塩を表し、「ＭＳ」は、モレキュラーシーブを表す。化合物（１０５−１）は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １６（１３）， １６０７−１０； １９８６等を参考に合成しても良いし、市販品を入手しても良い。
３．エーテル
つぎに、本発明のエーテルは、前述のとおり、下記化学式（１０６）で表されるエーテル、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
前記化学式（１０６）中、
Ｒ４は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
ｎは、正の整数であり、
Ｌ１は、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ただし、［Ｄ１］に対しα位に結合している１つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
［Ｄ１］は、電子求引基である。
前記化学式（１０６）中、Ｒ４が、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または炭素数２〜３０の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であることが好ましい。前記化学式（１０６）中、Ｒ４が、メチル基であることが特に好ましい。
前記化学式（１０６）中、Ｌ１において、前記直鎖もしくは分枝アルキル基は、例えば、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基であっても良い。また、Ｌ１は、無置換のエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であることが特に好ましい。また、前記化学式（１０６）中、［Ｄ１］が、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、ニトロ基、アリールスルホニル基、トリハロメチル基、またはトリアルキルアミノ基であることが好ましい。前記トリハロメチル基は、例えば、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。また、前記化学式（１０６）中、ｎは、特に限定されないが、例えば、１〜３０の範囲であり、好ましくは、１〜２０の範囲である。
前記化学式（１０６）で表される本発明のエーテルは、前記本発明の配糖体化合物の合成中間体として好適である。ただし、本発明のエーテルは、これに限定されず、どのような用途に用いても良い。
４．エーテルの製造方法
前記化学式（１０６）で表される本発明のエーテルの製造方法は、特に限定されないが、前記本発明のエーテルの製造方法が好ましい。本発明のエーテルの製造方法は、前述のとおり、下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルと、下記化学式（１０５）で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、前記化学式（１０６）で表される本発明のエーテルを製造する方法である。
前記化学式（１０３）および（１０５）中、
Ｒ４は、前記化学式（１０６）と同じであり、
Ｒ５は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、Ｒ４と同一でも異なっていても良く、
前記化学式（１０３）中、
ｎは、前記化学式（１０６）と同じであり、
前記化学式（１０５）中、
Ｌ１および［Ｄ１］は、前記化学式（１０６）と同じである。
前記化学式（１０３）中、Ｒ５が、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分枝アルキル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルケニル基、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分枝アルキニル基、炭素数５〜２４のアリール基、炭素数６〜３０の直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルキル基、炭素数３〜２４のシクロアルケニル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、炭素数４〜３０の直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または炭素数２〜３０の直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良いことが好ましい。前記化学式（１０３）中、Ｒ５が、メチル基であることが特に好ましい。
本発明のエーテルの製造方法において、前記ハロゲン化剤は、特に限定されないが、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、臭素および塩素からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。前記ルイス酸も特に限定されないが、ペルフルオロアルキルカルボン酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。前記ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸の銀塩であることが特に好ましい。また、本発明の第２のチオエーテルの製造方法において、前記カップリング反応を、モレキュラーシーブの共存下で行うことが好ましい。
本発明のエーテルの製造方法において、前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルと、前記化学式（１０５）で表されるアルコールとのカップリング反応の条件は、特に限定されない。前記カップリング反応の反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン等のエーテル、またはアセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。前記カップリング反応の反応時間は、特に限定されないが、例えば、１〜１２時間、好ましくは１〜８時間、より好ましくは１〜４時間である。前記カップリング反応の反応温度は、特に限定されないが、例えば、−７５〜０℃、好ましくは、−６０〜−１０℃、より好ましくは−５０〜−４０℃である。前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルおよび前記化学式（１０５）で表されるアルコールの濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルと前記化学式（１０５）で表されるアルコールとの物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。その他の反応物質の使用量も、特に限定されない。前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルのモル数は、前記化学式（１０５）で表されるアルコールのモル数に対し、例えば０．５〜２倍、好ましくは０．５〜１倍、より好ましくは０．５倍である。前記ハロゲン化剤のモル数は、前記化学式（１０５）で表されるアルコールのモル数に対し、例えば１〜２倍、好ましくは１〜１．５倍、より好ましくは１．２倍である。前記ルイス酸のモル数は、前記化学式（１０５）で表されるアルコールのモル数に対し、例えば０．００５〜０．０５倍、好ましくは０．０１〜０．０２５倍、より好ましくは０．０１５倍である。モレキュラーシーブの使用量は特に限定されないが、前記各反応物質に対し過剰に用いることが好ましい。前記カップリング反応の反応条件は、例えば、公知のチオエーテルとアルコールとのカップリング反応等の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例１の条件を参考にして適宜設定しても良い。公知のチオエーテルとアルコールとのカップリング反応の参考文献としては、例えば、Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ． （１９９５）， ＥＰ ６３９５７７ Ａ１が挙げられる。
なお、本発明のエーテルの製造方法において、前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルの製造方法は特に限定されないが、前記本発明の第１または第２のチオエーテルの製造方法が好ましい。すなわち、前記化学式（１０６）で表される本発明のエーテルの製造方法は、さらに、前記本発明の第１または第２のチオエーテルの製造方法により前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する工程を含むことが好ましい。
５．配糖体化合物の製造方法
本発明の配糖体化合物の製造方法は、特に限定されず、例えば、公知の配糖体（ＡＣＥアミダイト等）の製造方法を参考にして適宜行うことができる。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｕｎｉｔ ２．１６．１−２．１６．３１（２００９）．に記載されている製造方法を参考にしても良い。
本発明の配糖体は、例えば、前記本発明の製造方法（配糖体化合物の製造方法）により製造することが好ましい。前記本発明の製造方法（配糖体化合物の製造方法）は、前述のとおり、下記化学式（１０７）で表される配糖体化合物と、下記化学式（１０６）で表されるエーテルとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、下記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物を製造するカップリング工程を含み、下記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物は、前記化学式（１）中のＲ１およびＲ２が一体となって、前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）または（Ｒ１Ｒ２Ｂ）で表される原子団を形成した配糖体化合物である。
前記化学式（１０７）および（１ａ）中、
Ｌ２は、前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）または（Ｒ１Ｒ２Ｂ）で表される原子団であり、
Ｂは、前記化学式（１）と同じであり、
前記化学式（１０６）中、
Ｒ４は、炭化水素基、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
前記化学式（１０６）および（１ａ）中、
Ｌ１、ｎおよび［Ｄ１］は、前記化学式（１）と同じである。
前記化学式（１０７）で表される配糖体の入手方法は特に限定されず、例えば、市販品として入手しても良いし、公知の方法により製造しても良い。前記カップリング反応（前記スキーム４）において、前記ハロゲン化剤は、特に限定されないが、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、臭素および塩素からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。前記ルイス酸も特に限定されないが、ペルフルオロアルキルカルボン酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つであることが好ましい。前記ルイス酸は、トリフルオロメタンスルホン酸またはその塩であることが特に好ましい。
本発明の配糖体化合物の製造方法において、前記化学式（１０７）で表される配糖体化合物と、前記化学式（１０６）で表されるエーテルとのカップリング反応の条件は、特に限定されない。前記カップリング反応の反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン等のケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ジオキサン等のエーテル、またはアセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。前記カップリング反応の反応時間は、特に限定されないが、例えば、１〜１２時間、好ましくは１〜８時間、より好ましくは１〜４時間である。前記カップリング反応の反応温度は、特に限定されないが、例えば、−７５〜０℃、好ましくは、−６０〜−１０℃、より好ましくは−５０〜−４０℃である。前記化学式（１０７）で表される配糖体化合物および前記化学式（１０６）で表されるエーテルの濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記化学式（１０７）で表される配糖体化合物と前記化学式（１０６）で表されるエーテルとの物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。その他の反応物質の使用量も、特に限定されない。前記化学式（１０７）で表される配糖体化合物のモル数は、前記化学式（１０６）で表されるエーテルのモル数に対し、例えば１〜５倍、好ましくは１〜３倍、より好ましくはである１〜１．５倍である。前記ハロゲン化剤のモル数は、前記化学式（１０６）で表されるエーテルのモル数に対し、例えば１〜３倍、好ましくは１〜２倍、より好ましくはである１〜１．５倍である。前記ルイス酸のモル数は、前記化学式（１０６）で表されるエーテルのモル数に対し、例えば０．００５〜０．０５倍、好ましくは０．０１〜０．０２５倍、より好ましくは０．０１５倍である。前記カップリング反応の反応条件は、例えば、前述のとおり、公知の配糖体化合物のアミダイト合成等の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例２から５のいずれかの条件を参考にして適宜設定しても良い。
本発明の配糖体化合物の製造方法は、前記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物から前記原子団Ｌ２を脱保護して下記化学式（１ｂ）で表される配糖体化合物を製造する脱保護工程をさらに含むことが好ましい。この場合において、下記化学式（１ｂ）で表される配糖体化合物は、前記化学式（１）においてＲ１およびＲ２が水素原子の配糖体化合物である。
前記化学式（１ｂ）において、
Ｂ、Ｌ１、ｎおよび［Ｄ１］は、前記化学式（１）と同じである。
前記脱保護工程において、脱保護反応の条件は特に限定されないが、例えば、公知の脱保護剤を用いることができる。前記脱保護剤は、特に限定されないが、例えば、フッ化水素ピリジン、フッ化水素トリエチルアミン、フッ化アンモニウム、フッ化水素酸、テトラブチルアンモニウムフロリド等が挙げられる。前記脱保護反応の反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトン、等のケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、等のエーテル、またはメタノール、エタノール等のアルコール、アセトニトリル等のニトリル等が挙げられる。前記脱保護反応の反応時間は、特に限定されないが、例えば、３０分〜２４時間、好ましくは２〜１２時間、より好ましくは２〜４時間である。前記脱保護反応の反応温度は、特に限定されないが、例えば、０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０℃、より好ましくは２０〜５０℃である。前記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物および前記脱保護剤の濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物と前記脱保護剤との物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。その他の反応物質の使用量も、特に限定されない。前記脱保護剤のモル数は、前記化学式（１ａ）で表される配糖体化合物のモル数に対し、例えば０．１〜２０倍、好ましくは０．２〜１０倍、より好ましくは１〜５倍である。前記脱保護反応の反応条件は、例えば、公知の配糖体における類似の脱保護反応等の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例２から５のいずれかの条件を参考にして適宜設定しても良い。
本発明の配糖体化合物の製造方法は、前記化学式（１ｂ）に保護基Ｒ１およびＲ２を導入して下記化学式（１ｃ）で表される配糖体化合物を製造する保護基導入工程をさらに含むことがより好ましい。この場合において、下記化学式（１ｃ）で表される配糖体化合物は、前記化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、水素原子、前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）、および（Ｒ１Ｒ２Ｂ）以外で表される配糖体化合物である。
前記化学式（１ｃ）中、
Ｒ１およびＲ２は、前記化学式（１）中のＲ１およびＲ２のうち、水素原子、前記化学式（Ｒ１Ｒ２Ａ）、および（Ｒ１Ｒ２Ｂ）以外であり、
Ｂ、Ｌ１、ｎおよび［Ｄ１］は、前記化学式（１）と同じである。
前記保護基導入工程の反応条件も特に限定されず、例えば、公知の配糖体化合物における類似の反応等を参考に適宜設定しても良い。前記保護基導入工程においては、例えば、前記Ｒ１およびＲ２は、同時に（一工程で）導入しても良いし、Ｒ１を導入した後にＲ２を付加させても良いし、Ｒ２を導入した後にＲ１を導入しても良い。例えば、Ｒ１を導入した後にＲ２を導入することが好ましい。保護基Ｒ１およびＲ２は、特に限定されないが、例えば、前述のとおりである。
保護基Ｒ１の導入反応において、保護基導入剤は、Ｒ１に応じて適宜選択すればよい。反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、ピリジン等の極性溶媒、またはアセトニトリル等のニトリル、テトラヒドロフラン等のエーテル等が挙げられる。反応時間は、特に限定されないが、例えば、３０分〜２４時間、好ましくは２〜１２時間、より好ましくは２〜４時間である。反応温度は、特に限定されないが、例えば、０〜１００℃、好ましくは、１０〜６０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。用いる配糖体化合物および保護基導入剤の濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記配糖体化合物と前記保護基導入剤との物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。その他の反応物質の使用量も、特に限定されない。前記保護基導入剤のモル数は、前記配糖体化合物のモル数に対し、例えば１〜１００倍、好ましくは１〜２０倍、より好ましくは１〜５倍である。保護基Ｒ１の導入反応の反応条件は、例えば、公知の配糖体における類似の反応の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例２から５のいずれかの条件を参考にして適宜設定しても良い。
保護基Ｒ２の導入反応において、保護基導入剤は、Ｒ２に応じて適宜選択すればよい。反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル、またはテトラヒドロフラン等のエーテル、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒等が挙げられる。反応時間は、特に限定されないが、例えば、３０分〜２４時間、好ましくは１〜１２時間、より好ましくは４〜６時間である。反応温度は、特に限定されないが、例えば、−８０〜３０℃、好ましくは、−７０〜０℃、より好ましくは−５０〜−４０℃である。用いる配糖体化合物および保護基導入剤の濃度も、特に限定されず、適宜設定可能である。前記配糖体化合物と前記保護基導入剤との物質量比も特に限定されず、例えば、化学量論比でも良いし、他の任意の比でも良い。その他の反応物質の使用量も、特に限定されない。前記保護基導入剤のモル数は、前記配糖体化合物のモル数に対し、例えば１〜２０倍、好ましくは１〜５倍、より好ましくは１〜１．５倍である。保護基Ｒ２の導入反応の反応条件は、例えば、公知の配糖体における類似の反応の条件を参考にして適宜設定しても良いし、後述の実施例２または３の条件を参考にして適宜設定しても良い。
前記各反応工程において、反応生成物の精製方法も、特に限定されず、公知の方法等を参考にして適宜行うことができる。
また、本発明の配糖体化合物の製造方法において、前記化学式（１０６）で表されるエーテルは、前記本発明のエーテルの製造方法により製造することがさらに好ましい。また、その中間体のチオエーテル（１０３）は、前記本発明の第１または第２のチオエーテルの製造方法により製造することがさらに好ましい。これらにより、本発明の配糖体化合物を、いっそう収率よく得ることができる。
６．核酸の製造方法
本発明による核酸の製造方法は、前述のとおり、下記化学式（Ｉ）で表される構造を含む核酸の製造方法であって、前記化学式（１）で表される配糖体化合物が、下記化学式（２）で表される配糖体化合物である本発明の配糖体化合物を縮合反応させる縮合工程を含むことを特徴とする。
前記化学式（Ｉ）において、Ｂは、前記化学式（１）、（２）または（３）と同じであり、
Ｒ１００は、水素原子または水酸基であり、
各Ｂは同一でも異なっていても良く、各Ｒ１００は同一でも異なっていても良く、
ｍは、正の整数である。
本発明の核酸の製造方法における反応条件は、特に限定されず、例えば、一般的なホスホロアミダイト法等と同様に行うことができる。例えば、本発明の核酸の製造方法は、一般的な核酸の自動合成装置等を用いて製造（合成）しても良い。すなわち、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物は、自動核酸合成用のアミダイトとして使用できる。本発明の核酸の製造方法は、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物を用いることで、核酸を高純度かつ高収率で製造することができる。具体的には、例えば、ＤＮＡ合成並みの純度でＲＮＡ合成をすることも可能である。この理由は明らかではないが、例えば、ＴＢＤＭＳアミダイト、ＴＯＭアミダイト、ＡＣＥアミダイト等と比較して、縮合反応（カップリング反応）時の立体障害がより少ないことによる縮合反応（カップリング反応）効率の向上等が考えられる。また、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物は、縮合反応（カップリング反応）に伴う脱保護反応もしやすい。
本発明の核酸の製造方法は、例えば、前記化学式（Ｉ）で表される構造を含む核酸が、下記化学式（II）で表される核酸であり、
前記化学式（II）中、
Ｂ、Ｒ１００およびｍは、前記化学式（Ｉ）と同じであり、各Ｂは同一でも異なっていても良く、各Ｒ１００は同一でも異なっていても良く、
Ｚは、水素原子またはリン酸基であり、
かつ、
下記工程Ａ１〜Ａ６を含む製造方法であっても良い。
［工程Ａ１］
下記化学式（２０１）で表される配糖体化合物に酸を作用させ、５’位の水酸基を脱保護して、下記化学式（２０２）で表される配糖体化合物を製造する工程。
前記化学式（２０１）および（２０２）中、
ｍおよびＢは、前記化学式（II）と同じであり、
Ｒ１およびＲ２ｃは、前記化学式（２）と同じであり、
各Ｒ２００は、それぞれ、水素原子、アシルオキシ基または下記化学式（２０３）で表される置換基を表し、同一でも異なっていても良く、
Ｔは、水素原子、アシルオキシ基、または下記化学式（２０３）もしくは（２０４）で表される置換基であり、
Ｅは、アシル基であるか、または、下記化学式（２０４）で表される置換基であり、
ＥおよびＴの少なくとも一方は、下記化学式（２０４）で表される置換基であり、
前記化学式（２０３）中、
［Ｄ１］、Ｌ１およびｎは、前記化学式（２）と同じであり、
前記化学式（２０４）中、
Ｌ３は、リンカーであり、［Ｓ］は、固相担体であり、
Ｑは、単結合または下記化学式（２０５）で表される置換基であり、
前記化学式（２０５）中、
Ｒ２ｃは、前記化学式（２）と同じである。
前記化学式（２０１）および（２０２）中、Ｅにおける前記アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシアセチル基、４−イソプロピルフェノキシアセチル基等が挙げられる。ＴおよびＲ２００における前記アシルオキシ基中のアシル基も同様である。
前記化学式（２０４）中、前記Ｌ３（リンカー）としては、例えば、３−アミノプロピル基、長鎖（ロングチェーン）アルキルアミノ（ＬＣＡＡ）基、および２−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）エタノールのいずれかから誘導される基、ならびにスクシニル基等が挙げられる。前記［Ｓ］（固相担体）としては、例えば、定孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ；ＣＰＧ）、オキサリル化−定孔ガラス（Ａｌｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９，１５２７（１９９１）等参照）、ＴｅｎｔａＧｅｌ支持体−アミノポリエチレングリコール誘導体化支持体（Ｗｒｉｇｈｔｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，３３７３（１９９３）等参照）、多孔質ポリスチレンとジビニルベンゼンとのコポリマー等が挙げられる。
前記化学式（２０１）および（２０２）において、Ｔが、前記化学式（２０３）で表される置換基であり、Ｅが、下記化学式（２０４−１）または（２０４−２）で表される化合物であることが好ましい。
前記化学式（２０４−１）および（２０４−２）中、ＬＣＡＡおよびＣＰＧは、前記化学式（２０４）と同様である。前記化学式（２０４−２）中、［Ｄ２］は、前記化学式（２）と同様である。
本工程Ａ１に使用する前記酸は、特に限定されないが、例えば、ハロゲン化カルボン酸等が挙げられる。前記ハロゲン化カルボン酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等が挙げられる。前記酸は、例えば、適当な溶媒に溶解させて使用しても良い。その溶液の濃度は特に限定されないが、例えば、１〜５重量％である。前記溶媒も特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒、アセトニトリル等のニトリル、および水等が挙げられ、単独で用いても複数種類併用しても良い。本工程Ａ１の反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間も特に限定されず、使用する酸の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、１分〜１時間である。前記酸の使用量（モル数）も特に限定されないが、前記配糖体化合物（２０１）中の糖（または塩基）のモル数に対し、例えば１〜１００倍、好ましくは１〜１０倍である。
［工程Ａ２］
前記工程Ａ１において製造した配糖体化合物（２０２）に、活性化剤の存在下で核酸モノマー化合物を縮合させ、下記化学式（２０６）で表される配糖体化合物を製造する工程。
前記化学式（２０６）中、
Ｂ、Ｅ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２００、Ｔ、およびＲ２ｃは、前記化学式（２０１）と同様であり、各Ｂ、各Ｒ２００、および各Ｒ２ｃは、それぞれ、同一でも異なっていても良い。
本工程Ａ２において、前記「核酸モノマー化合物」としては、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物が挙げられる。前記「核酸モノマー化合物」として、他の配糖体化合物を用いることもできるが、反応効率、目的生成物の収率、目的生成物の純度等の観点から、前記化学式（２）で表される配糖体化合物を用いることが好ましい。また、前記化学式（２）で表される配糖体化合物を、他の配糖体化合物とともに用いても良い。前記「他の配糖体化合物」としては、例えば、前記化学式（２）において、Ｒ３をＨ（水素原子）またはＯＨ（水酸基）に変えた配糖体化合物が挙げられる。本発明の核酸の製造方法においては、最低限１分子以上、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物を用いて核酸を製造する。また、後述するように、工程Ａ１〜Ａ４を適宜な回数繰り返すことで、本工程Ａ２における縮合反応を複数回繰り返しても良い。これにより、目的とする核酸（配糖体化合物（Ｉ）または（II））の鎖長を、所望の（所定の）鎖長とすることができる。本発明の核酸の製造方法においては、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物を複数分子重合（縮重合）させることが好ましい。これにより、例えば、ＲＮＡ（すなわち、前記化学式（Ｉ）または（II）中、Ｒ１００が全て水酸基である核酸）の合成（製造）ができる。また、ＤＮＡ（前記化学式（Ｉ）または（II）中、Ｒ１００が全て水酸基である核酸）を合成するには、例えば、前記化学式（２）で表される本発明の配糖体化合物を複数分子重合（縮重合）させて合成したＲＮＡから、逆転写により合成しても良い。化学式（Ｉ）または（II）中、Ｒ１００として、水素および水酸基の両方を含む核酸を合成するには、例えば、前記化学式（２）で表される配糖体化合物と、前記化学式（２）においてＲ３をＨ（水素原子）に変えた配糖体化合物とを縮合反応させても良い。
本工程Ａ２において、前記活性化剤は、特に限定されず、例えば、公知の核酸合成に用いる活性化剤と同様でも良い。前記活性化剤としては、例えば、１Ｈ−テトラゾール、５−エチルチオテトラゾール、４，５−ジクロロイミダゾール、４，５−ジシアノイミダゾール、ベンゾトリアゾールトリフラート、イミダゾールトリフラート、ピリジニウムトリフラート、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，４，６−コリジン／Ｎ−メチルイミダゾール等が挙げられる。
本工程Ａ２において、反応溶媒は、特に限定されないが、例えば、アセトニトリル等のニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、等が挙げられる。これらの溶媒は、１種類でも良いし、複数種類併用しても良い。反応温度も特に限定されないが、２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間も特に限定されず、使用する活性化剤の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、１分〜１時間である。前記核酸モノマー化合物の使用量（モル数）は、特に限定されないが、前記化合物（２０２）中の糖（または塩基）のモル数に対し、例えば１〜１００倍、好ましくは１〜１０倍である。前記活性化剤の使用量も同様である。
［工程Ａ３］
前記工程Ａ２において未反応である前記配糖体化合物（２０２）の５’位の水酸基をキャッピングする工程。
前記化学式（２０７）中、
Ｒ３００は、メチル基またはフェノキシメチル基であり、
Ｂ、Ｅ、ｍ、Ｒ２００、Ｔ、およびＲ２ｃは、前記化学式（５）と同じである。
本工程Ａ３においては、前記工程Ａ２終了時に未反応である５’位の水酸基にキャッピング剤を反応させて保護する。前記キャッピング剤は、特に限定されないが、例えば、無水酢酸、フェノキシ酢酸無水物等が挙げられる。前記キャッピング剤は、例えば、溶液にして用いても良い。前記溶液の溶媒は、特に限定されないが、例えば、ピリジン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。前記溶液の濃度も特に限定されないが、例えば、０．０５〜１Ｍである。また、本工程Ａ３において、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール等の適宜な反応促進剤を併用しても良い。反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は、特に限定されず、使用するキャッピング剤の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、１〜３０分間である。前記キャッピング剤の使用量（モル数）は特に限定されないが、前記化合物（２０２）中の糖（または塩基）のモル数に対し、例えば１〜１００倍、好ましくは１〜１０倍である。前記活性化剤の使用量も同様である。前記反応促進剤の使用量も同様である。
［工程Ａ４］
前記工程Ａ２において製造した配糖体化合物（２０６）に酸化剤を作用させ、前記化学式（２０６）中の亜リン酸基をリン酸基に変換する工程。
前記化学式（２０８）中、
Ｂ、Ｅ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２００、Ｔ、およびＲ２ｃは、前記化学式（２０６）と同じである。
本工程Ａ４における前記酸化剤は、特に限定されないが、例えば、ヨウ素、過酸化物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）等が挙げられる。前記酸化剤は、溶液にして用いても良い。前記溶液の溶媒は、特に限定されないが、例えば、ピリジン、テトラヒドロフラン、水、酢酸、塩化メチレン、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。前記溶液としては、例えば、ヨウ素を水とピリジンとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶かした溶液、ヨウ素をピリジンと酢酸の混合溶媒に溶かした溶液、過酸化物を塩化メチレンに溶かした溶液等を用いることができる。前記溶媒の濃度も特に限定されないが、例えば、０．０５〜２Ｍである。反応温度は、特に限定されないが、２０℃〜５０℃が好ましい。反応時間は、特に限定されず、使用する酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、１〜３０分間である。前記酸化剤の使用量（モル数）は、特に限定されないが、前記化合物（２０６）中の糖（または塩基）のモル数に対し、例えば１〜１００倍、好ましくは１〜１０倍である。
なお、本工程Ａ４後、次の工程Ａ５を行う前に、工程Ａ１に戻っても良い。このようにして、工程Ａ１〜Ａ４を適宜な回数繰り返すことにより、目的とする核酸（配糖体化合物（２０８））の鎖長を、所望の（所定の）鎖長とすることができる。
［工程Ａ５］
前記工程Ａ４において製造した配糖体化合物（２０８）を前記固相担体から切り出し、各核酸塩基部および各２’位の水酸基を脱保護する工程。
前記化学式（２０９）中、
Ｂ、ｍ、Ｒ１、およびＲ２００は、前記化学式（２０８）と同じであり、
Ｒ１００およびＺは、前記化学式（II）と同じである。
本工程Ａ５において、前記配糖体化合物（２０８）すなわち所定の鎖長の核酸を固相担体から切り出す工程（切り出し工程）は、前記核酸（２０８）が担持された固体担体に切り出し剤を添加して行うことができる。前記切り出し剤としては、特に限定されないが、例えば、濃アンモニア水、メチルアミン等が挙げられ、１種類でも２種類以上併用しても良い。前記切り出し剤は、例えば、溶媒に溶解させて用いても良い。前記溶媒は、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒等が挙げられ、エタノールが特に好ましい。前記溶液の濃度も特に限定されないが、例えば、前記溶液中の水酸化アンモニウムの濃度が２０〜３０重量となるようにする。前記水酸化アンモニウムの濃度は、好ましくは２５〜３０重量％、より好ましくは２８〜３０重量％である。前記切り出し剤の使用量（モル数）は、特に限定されないが、前記化合物（２０８）中の糖（または塩基）のモル数に対し、例えば１〜１００倍、好ましくは１〜１０倍である。前記活性化剤の使用量も同様である。前記切り出し工程の反応温度は、特に限定されないが、例えば、１５℃〜７５℃であり、好ましくは１５℃〜５０℃、より好ましくは１５℃〜３０℃、さらに好ましくは１８℃〜２５℃、さらに好ましくは２０℃〜２５℃である。反応時間は、特に限定されず、使用する酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、１〜２４時間である。
本工程Ａ５における前記２’位の水酸基の脱保護工程において、脱保護剤は、特に限定されないが、例えば、テトラアルキルアンモニウムハライドが挙げられ、より具体的には、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライドが挙げられる。前記脱保護工程において用いる溶媒は、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、前記脱保護工程において生ずるアクリロニトリル等の副生成物は、例えば、アルキルアミン、チオール、またはそれらの混合物で捕捉しても良い。前記アルキルアミンとしては、例えば、炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基を有するアルキルアミンが挙げられる。前記チオールとしては、例えば、炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基を有するアルキルチオールが挙げられる。前記脱保護工程の反応時間および反応温度は特に限定されないが、それぞれ、３０分〜５０時間、および１０〜７０℃であることが好ましい。前記脱保護剤の使用量は、前記化合物（２０２）中の糖（または塩基）のモル数に対して、例えば、１０〜１０００倍、好ましくは、５０〜２００倍である。前記捕捉剤の使用量も同様である。また、前記脱保護工程の反応混合物から、目的生成物である配糖体化合物（２０９）を分離精製する方法としては、特に限定されず、定法の精製方法を用いることができる。前記精製方法は、例えば、ろ過、溶出、濃縮、中和、遠心分離、クロマトグラフィー（シリカゲルカラム、薄相、逆相ＯＤＳ、イオン交換、ゲルろ過）、透析、限外ろ過等が挙げられ、単独で用いても複数種類併用しても良い。
［工程Ａ６］
前記工程Ａ５において製造した化合物（２０９）の５’位の水酸基の保護基を除去する工程。
本工程Ａ６に使用する前記酸は、特に限定されないが、例えば、ハロゲン化カルボン酸またはカルボン酸等が挙げられる。前記ハロゲン化カルボン酸またはカルボン酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸等が挙げられる。前記酸は、例えば、適当な溶媒に溶解させて使用しても良い。その溶液の濃度は特に限定されないが、例えば、１０〜７０重量％である。前記溶媒も特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロホルム、エタノール、水、ｐＨが２〜５の緩衝液、およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。前記緩衝液としては、例えば、酢酸緩衝液が挙げられる。本工程Ａ６の反応温度は、特に限定されないが、１０℃〜６０℃が好ましい。反応時間も特に限定されず、使用する酸の種類、反応温度等によって異なるが、例えば、１分〜３０分である。前記酸の使用量（モル数）は特に限定されないが、前記配糖体化合物（２０９）中の糖（または塩基）のモル数に対し、例えば１〜２００倍、好ましくは１〜２０倍である。
なお、前記工程Ａ６の目的生成物である前記化合物（II）を、必要に応じ分離精製しても良い。「分離」とは、例えば、単離することを含む。分離精製方法は特に限定されず、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、遠心分離、逆相カラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、透析、限外ろ過等が挙げられ、単独で用いても複数種類併用しても良い。
なお、本工程Ａ５と前記工程Ａ６との順序は、前後させても良い。すなわち、前記工程Ａ４後に、前記工程Ａ５に先立って前記工程Ａ６を行い、その後に前記工程Ａ５を行っても良い。
本発明の核酸の製造方法により製造した核酸の用途は、特に限定されず、例えば、公知の核酸の用途と同様に用いることができる。前記核酸は、本発明の核酸の製造方法により製造することで、低コストに、かつ高純度で製造できるので、その用途は広範であり、例えば、医薬の製造等の用途に適する。
以下に実施例等により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１：ＥＭＭ化試薬（１００４）の合成］
下記スキームＥ１に従い、ＥＭＭ化試薬（１００４）を合成した。なお、「ＥＭＭ」は、「シアノエトキシメトキシメチル（ｃｙａｎｏｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）」の略である（以下において同じ）。
［〔１〕ビス(クロロメチル)エーテル（１００２）の合成］
パラホルムアルデヒド（１００１）（１００ｇ， ３．３３ｍｏｌ）と濃塩酸（７０ｍＬ， ０．８３ｍｏｌ）の混合物を−５〜０℃で３０分撹拌した。その反応混合物に、クロロスルホン酸（１９０ｍＬ， ２．８６ｍｏｌ）を、４時間かけて滴下して加えた。それを、−５〜０℃でさらに３時間撹拌し、さらに室温で終夜撹拌した。その反応混合液の上層を、分液ロートを用いて分離し、氷水で洗浄した。洗浄後の反応混合液を、氷を入れた三角フラスコに加え、氷浴中で冷却した。この溶液を激しく撹拌しながら、４０％水酸化ナトリウム水溶液を水層が強アルカリ（ｐＨ１１）になるまで、ゆっくり加えた。得られた生成物を分液ロートで分離し、氷浴中で炭酸カリウムと水酸化カリウムを加えて乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除き、無色油状物の目的化合物（１００２）（１５８ｇ， 収率８３％）を得た。なお、この合成における操作は、Ｓａｕｌ Ｒ． Ｂｕｃ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌ． Ｖｏｌ． ４， ｐ．１０１ （１９６３）； Ｖｏｌ． ３６， ｐ．１ （１９５６）．を参考にした。以下に、化合物（１００２）の機器分析値を示す。
化合物（１００２）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ５．５５（４Ｈ， ｓ）．
［〔２〕ビス(メチルチオメチル)エーテル（１００３）の合成］
メチルチオナトリウム・４．５水和物（３３０ｇ， ２．１７ｍｏｌ）をビス（クロロメチル）エーテル（１００２）（５０ｇ， ０．４３ｍｏｌ）のアセトン（７２０ｍＬ）溶液に加えて、室温で１時間激しく撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。ジクロロメタンを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物を減圧蒸留（７０〜８４ｏＣ， ２０〜２２ｍｍＨｇ（２．７〜２．９ｋＰａ））し、無色油状物の目的化合物（１００３）（４３．７ｇ， 収率７４％）を得た。なお、この合成方法は、Ｅｕｒ． Ｐａｔ． Ａｐｐｌ．（１９９４），ＥＰ６０４９１０Ａ１に記載の合成方法をさらに改良し、目的化合物の収率（前記文献中記載収率４８％）をさらに向上させた合成方法である。以下に、化合物（１００３）の機器分析値を示す。
化合物（１００３）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．７７（４Ｈ， ｓ）， ２．１６（６Ｈ， ｓ）．
［〔３〕ＥＭＭ化試薬（１００４）の合成］
ビス（メチルチオメチル）エーテル（１００３）（１０．０ｇ， ７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、シアノエタノール（２．６ｇ， ３６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス４Ａ １０ｇを加え、１０分撹拌した。この混合物に、さらにＮ−ヨードスクシンイミド（９．８ｇ， ４３ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、０℃に冷却した。冷却後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．２８ｇ， １．１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。撹拌後、酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液を前記順序で用いて洗浄した。その後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色油状物質として目的化合物（１００４）（３．４ｇ， 収率５８％）を得た。以下に、化合物（１００４）の機器分析値を示す。
化合物（１００４）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．８６（２Ｈ， ｓ）， ４．７３（２Ｈ， ｓ）， ３．８０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ２．１８（３Ｈ， ｓ）．
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ＋）： ｍ／ｚ １６１［Ｍ］＋、８４［ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＮ］＋、６１［ＣＨ３ＳＣＨ２］＋、５４［（ＣＨ２）２ＣＮ］＋
［実施例２：ウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）の合成］
下記スキームＥ２に従い、ウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）を合成した。
［〔１〕３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン（１００６）の合成］
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）ウリジン（１００５）（０．５０ｇ， １．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、さらにＥＭＭ化試薬（１００４）（０．２６ｇ， １．６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。これを−４５℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４ｇ， １．６ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。撹拌後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．３６ｇ， １．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的化合物（１００６）（０．５１ｇ， 収率８３％）を得た。以下に、化合物（１００６）の機器分析値を示す。
化合物（１００６）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１（１Ｈ， ｓ）， ７．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ５．７２（１Ｈ， ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ５．１５−５．０８（２Ｈ， ｍ）， ４．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．４Ｈｚ）， ４．２６−４．１１（４Ｈ， ｍ）， ４．０４−３．９７（２Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．７８（１Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．６５（２Ｈ， ｍ）， １．１１−０．９４（２８Ｈ， ｍ）．
［〔２〕２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン（１００７）の合成］
３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン（１００６）（３．８ｇ， ６．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、さらにフッ化水素ピリジン（１．６ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。得られた沈殿物をろ取し、減圧乾燥し、１．６ｇの前記沈殿物を得た。一方、残ったろ液にトルエンを加え、デカンテーションして上清を除去した。上清除去後の液にジイソプロピルエーテルを加え、デカンテーションして上清を除去し、結晶が得られるまでこの操作を繰り返した。そして得られた沈殿物（結晶）をろ取し、減圧乾燥し、０．５ｇの前記沈殿物（結晶）を得た。前記各沈殿物を合計して目的化合物（１００７）（２．１ｇ， 収率９２％）を得た。以下に、化合物（１００７）の機器分析値を示す。
化合物（１００７）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．２３（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ５．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．９Ｈｚ）， ５．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ５．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．９８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ４．８７（２Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．２２（３Ｈ， ｍ）， ３．９９（１Ｈ， ｓ）， ３．８３−３．６９（５Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．６１（２Ｈ， ｍ）．
［〔３〕５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン（１００８）の合成］
２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン（１００７）（２．１ｇ， ６．０ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。その後、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（２．６ｇ， ７．２ｍｍｏｌ）、そしてピリジン（１０ｍＬ）を加え２時間撹拌した。撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝３：７、０．０５％ピリジン含有→ジクロロメタン：メタノール＝９：１、０．０５％ピリジン含有）で精製し、目的化合物（１００８）（３．８ｇ， 収率９６％）を得た。以下に、化合物（１００８）の機器分析値を示す。
化合物（１００８）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．６２（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ７．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．４０−７．２５（９Ｈ， ｍ）， ６．９０−６．８４（４Ｈ， ｍ）， ５．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ）， ５．２８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ５．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．８７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．４８（１Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ４．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．１， ２．２Ｈｚ）， ４．１１−４．０７（１Ｈ， ｍ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０Ｈｚ）， ３．８４（６Ｈ， ｓ）， ３．５５（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．２Ｈｚ）， ２．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ２．６５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
［〔４〕５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン３’−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）（１００９）の合成］
５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン（１００８）（３．７ｇ， ５．６ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。さらに、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（１．２ｇ， ６．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。この反応溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（２．０ｇ， ６．８ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。さらに、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：１、０．０５％ピリジン含有）で精製し、目的化合物（１００９）（４．３ｇ， 収率８９％）を得た。以下に、化合物（１００９）の機器分析値を示す。
化合物（１００９）：
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １５３．５， １５１．９．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）： ｍ／ｚ ８８２［Ｍ＋Ｎａ］＋
［実施例３：シチジンＥＭＭアミダイト（１０１４）の合成］
下記スキームＥ３に従い、シチジンＥＭＭアミダイト（１０１４）を合成した。
［〔１〕Ｎ４−アセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン（１０１１）の合成］
Ｎ４−アセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）シチジン（１０１０）（３．０ｇ， ５．７ｍｍｏｌ）をトルエンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥＭＭ化試薬（１００４）（２．８ｇ， １８ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。その混合液を−４５℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸（１．３ｇ， ８．８ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。さらに、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．０ｇ， ９．０ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに、酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、目的化合物（１０１１）（５．３ｇ， 粗生成物）を得た。以下に、化合物（１０１１）の機器分析値を示す。
化合物（１０１１）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．１７（１Ｈ， ｓ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ５．７９（１Ｈ， ｓ）， ５．１８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．０３（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ４．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．７Ｈｚ）， ４．２３−４．１０（５Ｈ， ｍ）， ４．０３−３．９６（２Ｈ， ｍ）， ３．８７−３．７５（１Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．６５（２Ｈ， ｍ）， ２．２４（３Ｈ， ｓ）， １．１１−０．８９（２８Ｈ， ｍ）．
［〔２〕Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン（１０１２）の合成］
Ｎ４−アセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン（１０１１）（５．２ｇ， ８．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させた。その溶液に、トリエチルアミン三フッ化水素（１．６ｇ， ９．７ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１時間撹拌した。撹拌後、室温まで放冷し、析出した沈殿物をろ取した。それをテトラヒドロフランで洗浄後減圧乾燥し、目的化合物（１０１２）（１．５ｇ， 収率６８％）を得た。以下に、化合物（１０１２）の機器分析値を示す。
化合物（１０１２）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ８．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ７．２４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ５．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ）， ５．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．８９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．７９−４．７４（２Ｈ， ｍ）， ４．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９， ２．９Ｈｚ）， ４．１７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ４．０９−４．０５（１．０Ｈ， ｍ）， ３．９０−３．８５（１Ｈ， ｍ）， ３．７７−３．７０（３Ｈ， ｍ）， ２．６７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ２．１２（３Ｈ， ｓ）．
［〔３〕Ｎ４−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン（１０１３）の合成］
Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン（１０１２）（０．７０ｇ， １．８ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。さらに、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（０．９１ｇ， ２．７ｍｍｏｌ）、そしてピリジン（１０ｍＬ）を加え４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加えて減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。それを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトン：ヘキサン＝１：１：１、０．０５％ピリジン含有→１：１：０、０．０５％ピリジン含有）で精製し、目的化合物（１０１３）（１．１ｇ， 収率８７％）を得た。以下に、化合物（１０１３）の機器分析値を示す。
化合物（１０１３）：
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．６１（１Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．４９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ７．４２−７．２６（９Ｈ， ｍ）， ７．０９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ６．８８−６．８６（４Ｈ， ｍ）， ５．９４（１Ｈ， ｓ）， ５．３５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．１１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ４．９２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ４．４９−４．４０（１Ｈ， ｍ）， ４．２９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ４．１５−４．０８（１Ｈ， ｍ）， ３．８６（ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ３．８２（ｓ， ６Ｈ）， ３．６３（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．６， ２．６Ｈｚ）， ３．５５（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．６， ２．６Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ２．５６（ｄ， １Ｈ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ２．２１（３Ｈ， ｓ）．
［〔４〕Ｎ４−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン３’−Ｏ−（２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）（１０１４）の合成］
Ｎ４−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）シチジン（１０１３）（１．０ｇ， １．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリルで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。さらに、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（０．２７ｇ， １．６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４ｍＬ）を加えた。その反応溶液に、アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させた２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．６３ｇ， ２．１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間撹拌した。撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：酢酸イソプロピル＝１：２：１、０．１％トリエチルアミン含有→アセトン：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１：１、０．１％トリエチルアミン含有）で精製し、目的化合物（１０１４）（０．９ｇ， 収率７１％）を得た。以下に、化合物（１０１４）の機器分析値を示す。
化合物（１０１４）：
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １５３．６， １５１．５．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）： ｍ／ｚ ９２３［Ｍ＋Ｎａ］＋
［実施例４：アデノシンＥＭＭアミダイト（１０１９）の合成］
下記スキームＥ４に従い、アデノシンＥＭＭアミダイト（１０１９）を合成した。
［〔１〕Ｎ６−アセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン（１０１６）の合成］
Ｎ６−アセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン（１０１５）（３．０ｇ， ５．４ｍｍｏｌ）にトルエンを加え、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行い、水分を共沸によって除いた。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥＭＭ化試薬（１００４）（２．６ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。これを−４５℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した。撹拌後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．７ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で各々２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的化合物（１０１６）（８．６ｇ， 粗生成物）を得た。以下に、化合物（１０１６）の機器分析値を示す。
化合物（１０１６）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．６８（１Ｈ， ｓ）， ８．６６（１Ｈ， ｓ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ６．１２（１Ｈ， ｓ）， ５．０８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）， ４．９１−４．８０（３Ｈ， ｍ）， ４．６７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ）， ４．５２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．３Ｈｚ）， ４．２５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１３．０Ｈｚ）， ４．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．４Ｈｚ）， ４．０９−４．０２（２Ｈ， ｍ）， ３．８９−３．８０（１Ｈ， ｍ）， ２．６７（２Ｈ， ｍ）， ２．６３（３Ｈ， ｓ）， １．１１−０．９８（２８Ｈ， ｍ）．
［〔２〕Ｎ６−アセチル−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン（１０１７）の合成］
Ｎ６−アセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン（１０１６）（８．２ｇ， １３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させた。その溶液にトリエチルアミン三フッ化水素（２．４ｇ， １５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２時間撹拌した。それを室温まで放冷して、析出した沈殿物をろ取した。その沈殿物をテトラヒドロフランで洗浄後、減圧乾燥し、１次晶のみから目的化合物（１０１７）（１．２ｇ， 収率５２％）を得た。以下に、化合物（１０１７）の機器分析値を示す。
化合物（１０１７）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １０．７１（１Ｈ， ｓ）， ８．７１（１Ｈ， ｓ）， ８．６６（１Ｈ， ｓ）， ６．１７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ５．４１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．４Ｈｚ）， ５．２０（２Ｈ， ｍ）， ４．８０−４．７３（３Ｈ， ｍ）， ４．６５−４．６０（２Ｈ， ｍ）， ４．３７−４．３３（１Ｈ， ｍ）， ４．００−４．０１（１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．６４（１Ｈ， ｍ）， ３．６１−３．５１（２Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．６４（２Ｈ， ｍ）， ２．２２（３Ｈ， ｓ）．
［〔３〕Ｎ６−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン（１０１８）の合成］
Ｎ６−アセチル−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン（１０１７）（１．０ｇ， ２．４ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。その後、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（０．９６ｇ， ２．８ｍｍｏｌ）、そしてピリジン（１０ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、減圧濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：酢酸エチル＝１：２：２、０．０５％ピリジン含有→１：１：１、０．０５％ピリジン含有）で精製し、目的化合物（１０１８）（１．３ｇ， 収率７６％）を得た。以下に、化合物（１０１８）の機器分析値を示す。
化合物（１０１８）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．６２−８．５８（２Ｈ， ｍ）， ８．１７（１Ｈ， ｓ）， ７．４６−７．３９（２Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．２０（７Ｈ， ｍ）， ６．８７−６．７９（４Ｈ， ｍ）， ６．２０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ）， ５．０３−４．７５（３Ｈ， ｍ）， ４．５２（１Ｈ， ｓ）， ４．３０−４．２３（１Ｈ， ｍ）， ４．１２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ）， ３．７９（６Ｈ， ｓ）， ３．７９−３．６９（２Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．４４（２Ｈ， ｍ）， ２．６１（３Ｈ， ｓ）， ２．５８（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．５Ｈｚ）， ２．５１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
［〔４〕Ｎ６−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン３’−Ｏ−（２−シアノエチルＮ， Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）（１０１９）の合成］
Ｎ６−アセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）アデノシン（１０１８）（１．０ｇ， １．４ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。さらに、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（０．３１ｇ， １．８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３ｍＬ）を加えた。この反応溶液に、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．５４ｇ， １．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。さらに、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：酢酸エチル＝２：２：１、０．１％トリエチルアミン含有）で精製し、目的化合物（１０１９）（１．１ｇ， 収率７３％）を得た。以下に、化合物（１０１９）の機器分析値を示す。
化合物（１０１９）：
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １５２．７， １５２．６．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）： ｍ／ｚ ９４７［Ｍ＋Ｎａ］＋、９２５［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例５：グアノシンＥＭＭアミダイト（１０２４）の合成］
下記スキームＥ５に従い、グアノシンＥＭＭアミダイト（１０２４）を合成した。
［〔１〕Ｎ２−フェノキシアセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン（１０２１）の合成］
Ｎ２−フェノキシアセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）グアノシン（１０２０）（３．５ｇ， ５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させ、トルエンを加え、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行い、水分を共沸によって除いた。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＥＭＭ化試薬（１００４）（２．６ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。それを−４５℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸（２．４ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。その後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ， １６ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンを加え、クエンチした。さらに、酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で各々２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、目的化合物（１０２１）（８．２ｇ， 粗生成物）を得た。以下に、化合物（１０２１）の機器分析値を示す。
化合物（１０２１）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．７９（１Ｈ， ｓ）， ９．１１（１Ｈ， ｓ）， ８．０４（１Ｈ， ｓ）， ７．４１−７．３４（２Ｈ， ｍ）， ７．１３−６．９７（３Ｈ， ｍ）， ５．９４（１Ｈ， ｓ）， ５．０８， ４．９７（２Ｈ， ２ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．８７−４．６７（２Ｈ， ｍ）， ４．５１−４．４６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．３， ４．９Ｈｚ）， ４．３３−４．２４（２Ｈ， ｍ）， ４．１５（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ）， ４．０２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ２．４Ｈｚ）， ３．７７−３．７１（２Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．５３（２Ｈ， ｍ）， １．１１−０．９４（２８Ｈ， ｍ）．
［〔２〕Ｎ２−フェノキシアセチル−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン（１０２２）の合成］
Ｎ２−フェノキシアセチル−３’，５’−Ｏ−（テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン（１０２１）（８．０ｇ， １０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン三フッ化水素（２．０ｇ， １２ｍｍｏｌ）を加え３５℃で２時間撹拌した。ろ液にトルエンを加え、デカンテーションした。そしてジエチルエーテルを加え、デカンテーションした。結晶が得られるまでこの操作を繰り返した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥し、１次晶のみから目的化合物（１０２２）（０．９０ｇ， 収率３８％）を得た。以下に、化合物（１０２２）の機器分析値を示す。
化合物（１０２２）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １１．７８（２Ｈ， ｂｒ．ｓ）， ８．３２（１Ｈ， ｓ）， ７．４１−７．３１（２Ｈ， ｍ）， ７．０７−６．９８（３Ｈ， ｍ）， ６．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ５．３７（１Ｈ， ｓ）， ５．１８（１Ｈ， ｓ）， ４．８８（２Ｈ， ｓ）， ４．８５−４．７８（２Ｈ， ｍ）， ４．７２−４．５９（３Ｈ， ｍ）， ４．３４（１Ｈ， ｍ）， ４．００（１Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．５６（３Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．６９（２Ｈ， ｍ）．
［〔３〕Ｎ２−フェノキシアセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン（１０２３）の合成］
Ｎ２−フェノキシアセチル−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン（１０２２）（０．７０ｇ， １．３ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。そうして得られた混合物を、アルゴン雰囲気下、ピリジン（７ｍＬ）とテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させ、モレキュラーシーブス４Ａを加え、１０分間撹拌した。その後、４，４’−ジメトキシトリチルクロライド（０．５４ｇ， １．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに４時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトニトリル：メタノール＝３００：１００：８、０．０５％ピリジン含有）で精製し、目的化合物（１０２３）（０．８０ｇ， 収率７３％）を得た。以下に、化合物（１０２３）の機器分析値を示す。
化合物（１０２３）：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．８２（１Ｈ， ｓ）， ８．６３（１Ｈ， ｓ）， ７．８４（１Ｈ， ｓ）， ７．４３−７．２１（９Ｈ， ｍ）， ６．８６−６．８２（４Ｈ， ｍ）， ６．０６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ４．９５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７Ｈｚ）， ４．７８（２Ｈ， ｍ）， ４．６７−４．６３（２Ｈ， ｍ）， ４．５０−４．４５（１Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．２６（１Ｈ， ｍ）， ３．８１（６Ｈ， ｓ）， ３．７９−３．６７（２Ｈ， ｍ）， ３．４４（２Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．６， ３．７Ｈｚ）， ２．９１（１Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．５６（２Ｈ， ｍ）， １．６６（３Ｈ， ｓ）．
［〔４〕５Ｎ２−フェノキシアセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン３’−Ｏ−（２−シアノエチルＮ， Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）（１０２４）の合成］
Ｎ２−フェノキシアセチル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）グアノシン（１０２３）（０．７０ｇ， ０．８４ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸し、真空ポンプで溶媒を留去した。この操作を３回行った。そうして得られた混合物に、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアンモニウムテトラゾリド（０．１６ｇ， ０．９２ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。その反応溶液に、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．５１ｇ， １．７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アセトニトリル＝４０：１、０．１％トリエチルアミン含有）で精製し、目的化合物（１０２４）（０．５６ｇ， 収率６５％）を得た。以下に、化合物（１０２４）の機器分析値を示す。
化合物（１０２４）：
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １５２．７， １５２．６．
ＭＳ（ＦＡＢ＋）： ｍ／ｚ １０５５［Ｍ＋Ｎａ］＋、１０３３［Ｍ＋Ｈ］＋
［実施例６：ウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）を用いたウリジン４０量体（Ｕ４０ｍｅｒ）の合成］
実施例２で合成したウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）および核酸自動合成機（Ｅｘｐｅｄｉｔｅ ８９０９ ＤＮＡ／ＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社の商品名）を用いて下記配列番号１の配列で表されるウリジン４０量体を合成した。

５’−UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU−３’ （配列番号１）
本実施例のウリジン４０量体合成では、固相担体として、２’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）ウリジンをリンカーで結合したＣＰＧ固相担体を用いた。さらに、核酸モノマー化合物として、５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２’−Ｏ−（２−シアノエトキシメトキシメチル）ウリジン ３’−Ｏ−（２−シアノエチル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト）すなわちウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）を、縮合剤として５−ベンジルメルカプト−１Ｈ−テトラゾールを、酸化剤としてヨウ素溶液を、キャッピング溶液としてフェノキシ酢酸溶液とＮ−メチルイミダゾール溶液を、それぞれ用いた。この条件で、前記核酸モノマー化合物を３９回縮合させた後に、固相上で５’末端の水酸基を脱保護し、濃アンモニア水−エタノール混合液（３：１）を用いて、４０℃、４時間かけてＣＰＧ固相担体からの切り出し及び各リン酸部位を脱保護した。このようにして得られた反応混合物を減圧下で濃縮後、０．６７％のニトロメタンを含む１ＭのテトラブチルアンモニウムフルオリドのＤＭＳＯ溶液中において３０℃で４時間反応させ、２’位の水酸基を脱保護した。このようにして得られた溶液にエタノールを加えて沈殿を生じさせ、その沈殿を注射用水に溶解して目的化合物（ウリジン４０量体）を含む水溶液を得た。
上記により得られたウリジン４０量体のＨＰＬＣによる分析結果を、図１に示す。図示のとおり、ほぼ単一の鋭いピークが得られたことから、目的の４０量体が高純度で得られたことが示唆された。図１のピーク強度に基づいて算出したウリジン４０量体の純度は、同図に示すとおり、７４．６４％（質量比）であった。また、メインピーク部分をＨＰＬＣにより分離精製した後、再度ＨＰＬＣにより分析した結果を、図２に示す。図示のとおり、図１よりも不純物のピーク強度がさらに低減していたことから、目的の４０量体がさらに高純度になったことが示唆された。図２のピーク強度に基づいて算出したウリジン４０量体の純度は、同図に示すとおり、９９．６１％（質量比）であった。また、この反応混合物の質量分析結果（マススペクトルチャート）を、図３に示す。図示のとおり、分子量１２１８４．５２の分子イオンピークが観測された。この分子量は、目的のウリジン４０量体（Ｕ４０ｍｅｒ）の分子量の計算値である１２１８４．６６と良い一致を示したことから、目的のウリジン４０量体（Ｕ４０ｍｅｒ）が得られていることが確認できた。
なお、ウリジン４０量体（Ｕ４０ｍｅｒ）のＨＰＬＣ分析は、株式会社島津製作所の機器（ＨＰＬＣシステム）を用いて測定し、質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ社の機器ＳＹＮＡＰＴ Ｇ２（商品名）を用いて行った。さらに、シチジンＥＭＭアミダイト（１ＣＡｃ）（または（１０１４））、アデノシンＥＭＭアミダイト（１ＡＡｃ）またはグアノシンＥＭＭアミダイト（１ＧＰａｃ）を用いたオリゴマー合成も、ウリジン４０量体（Ｕ４０ｍｅｒ）の合成と同様にして行うことができた。
［実施例７：４種類のＥＭＭアミダイトを用いたＲＮＡの合成］
実施例２で合成したウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）、実施例３で合成したシチジンＥＭＭアミダイト（１０１４）、実施例４で合成したアデノシンＥＭＭアミダイト（１０１９）、および、実施例５で合成したグアノシンＥＭＭアミダイト（１０２４）の４種類のＥＭＭアミダイトを用いて、下記配列番号２〜４のそれぞれで表されるＲＮＡを合成した。

５’−AUACUAUUCGACACGCGAAGUUCCCCACACCGGAACUUCGCGUGUCGAAUAGUAUUCUUCGG−３’ （配列番号２）

５’−AGCAGCUGUACAUUGACUUUAGCCCCACACCGGCUAAAGUCAAUGUACAGCUGCUUCUUCGG−３’ （配列番号３）

５’−CUUCGCGUGUCGAAUAGUAUU−３’ （配列番号４）
本実施例の合成では、核酸モノマー化合物として、ウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）、シチジンＥＭＭアミダイト（１０１４）、アデノシンＥＭＭアミダイト（１０１９）、およびグアノシンＥＭＭアミダイト（１０２４）の４種類のＥＭＭアミダイトを用いること以外は、実施例６と同様にして行った。より具体的には、ウリジンＥＭＭアミダイト（１００９）の３９回縮合に代えて、前記４種類のＥＭＭアミダイトを、配列番号２〜４のいずれかに従い、３’側から５’側に向かって順に、所定の回数（配列番号２および３の合成では６１回、配列番号４の合成では２０回）縮合させた。これ以外の条件は、全て、実施例６と同様にした。
上記により合成した配列番号２〜４のＲＮＡを、それぞれＨＰＬＣにより分析したところ、いずれも、ほぼ単一の鋭いピークが得られた。これにより、目的物である配列番号２〜４のＲＮＡが、いずれも高純度で得られたことが示唆された。以下に、前記ＨＰＬＣの分析結果を、より詳細に示す。
上記により合成した配列番号２のＲＮＡの純度を、前記ＨＰＬＣのピーク強度比に基づいて算出したところ、８４．２７％（質量比）であった。この数値は、ＥＭＭアミダイトを６１回縮合反応させた合成収率を意味している。すなわち、１回の縮合反応による合成収率は、約９９．７２％（質量比）という高収率であった。また、この反応混合物の質量分析によれば、分子量１９７５６．１３の分子イオンピークが観測された。この分子量は、配列番号２で表されるＲＮＡの分子量の計算値（１９７５５．７１）と良い一致を示した。これにより、目的物である配列番号２のＲＮＡが得られていることが確認できた。さらに、前記ＨＰＬＣのメインピーク部分を分離精製した後、再度ＨＰＬＣにより分析した。その結果、不純物のピーク強度がさらに低減していたことから、目的物である配列番号２のＲＮＡがさらに高純度になったことが示唆された。前記メインピーク分離精製後のピーク強度比に基づいて算出した配列番号２のＲＮＡの純度は、９６．４７％（質量比）であった。
また、上記により合成した配列番号３のＲＮＡの純度を、前記ＨＰＬＣのピーク強度比に基づいて算出したところ、７９．６５％（質量比）であった。この数値は、ＥＭＭアミダイトを６１回縮合反応させた合成収率を意味している。すなわち、１回の縮合反応による合成収率は、約９９．６３％（質量比）という高収率であった。この反応混合物の質量分析によれば、分子量１９７５５．７０の分子イオンピークが観測された。この分子量は、配列番号３で表されるＲＮＡの分子量の計算値（１９７５５．７１）と良い一致を示した。これにより、目的物である配列番号３のＲＮＡが得られていることが確認できた。さらに、前記ＨＰＬＣのメインピーク部分を分離精製した後、再度ＨＰＬＣにより分析した。その結果、不純物のピーク強度がさらに低減した。前記メインピーク分離精製後のピーク強度比に基づいて算出した配列番号３のＲＮＡの純度は、９５．３７％（質量比）と、前記メインピークの分離精製前よりもさらに高純度であった。
さらに、上記により合成した配列番号４のＲＮＡの純度を、前記ＨＰＬＣのピーク強度に基づいて算出したところ、８６．６７％（質量比）という高純度であった。さらに、この反応混合物の質量分析によれば、分子量６６５０．６９の分子イオンピークが観測された。この分子量は、配列番号４で表されるＲＮＡの分子量の計算値（６６５０．９４）と良い一致を示した。これにより、目的物である配列番号４のＲＮＡが得られていることが確認できた。さらに、メインピーク部分をＨＰＬＣで分離精製することにより、配列番号４のＲＮＡをいっそう高純度で得ることができた。
以上のとおり、本実施例によれば、複数種類の塩基に対応した複数種類のＥＭＭアミダイトを用いて、任意の配列のＲＮＡが合成できることが確認された。なお、ＨＰＬＣおよびＭＳに用いた測定機器は、実施例６と同じである。
以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
この出願は、２０１１年８月２５日に出願された日本出願特願２０１１−１８４１９６を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
以上、説明したとおり、本発明の配糖体化合物、チオエーテルの製造方法、エーテル、エーテルの製造方法、配糖体化合物の製造方法によれば、低コストに製造できて、かつ、核酸を高収率および高純度で製造可能なホスホロアミダイトを提供可能である。また、本発明の核酸の製造方法によれば、前記ホスホロアミダイトを用いて、核酸を高収率および高純度で製造可能である。本発明により製造した前記チオエーテル、エーテル、配糖体化合物、または核酸の用途は、特に限定されず、広範な用途に用いることができる。本発明によれば、例えば、これらを、低コストに、高収率かつ高純度で得ることができるので、これらを、医薬品またはその合成中間体として好適に用いることができる。

Claims (8)

  1. 下記化学式（１０６）で表されるエーテル、その鏡像異性体、互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。

    前記化学式（１０６）中、
    Ｒ４は、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、
    ｎは、正の整数であり、
    Ｌ１は、エチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、ただし、［Ｄ１］に対しα位に結合している１つの水素原子以外の水素原子は、直鎖もしくは分枝アルキル基で置換されていても、置換されていなくても良く、
    ［Ｄ１］は、シアノ基、ニトロ基、アルキルスルホニル基、ハロゲン、アリールスルホニル基、またはトリハロメチル基である。
  2. 下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルと、下記化学式（１０５）で表されるアルコールとを、ハロゲン化剤およびルイス酸の存在下でカップリング反応させて、請求項１に記載のエーテルを製造する方法。

    前記化学式（１０３）および（１０５）中、
    Ｒ４は、前記化学式（１０６）と同じであり、
    Ｒ５は、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、Ｒ４と同一でも異なっていても良く、
    前記化学式（１０３）中、
    ｎは、前記化学式（１０６）と同じであり、
    前記化学式（１０５）中、
    Ｌ１および［Ｄ１］は、前記化学式（１０６）と同じである。
  3. 前記ハロゲン化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素、臭素および塩素からなる群から選択される少なくとも一つである請求項２に記載の製造方法。
  4. 前記ルイス酸が、ペルフルオロアルキルカルボン酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つである請求項２または３に記載の製造方法。
  5. 前記ルイス酸が、トリフルオロメタンスルホン酸の銀塩である請求項２または３に記載の製造方法。
  6. 前記カップリング反応を、モレキュラーシーブの共存下で行う請求項２から３のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. さらに、
    下記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）で表されるチオールまたはチオアルコキシドを、下記化学式（１０２）で表されるハロゲン化物とカップリング反応させて、下記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する方法；

    前記化学式（１０１ａ）、（１０１ｂ）および（１０３）中、
    Ｒ ４ およびＲ ５ は、それぞれ、直鎖もしくは分枝アルキル基、直鎖もしくは分枝アルケニル基、直鎖もしくは分枝アルキニル基、アリール基、直鎖もしくは分枝アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、直鎖もしくは分枝シクロアルキルアルキル基、直鎖もしくは分枝シクリルアルキル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシアルキル基であり、同一でも異なっていても良く、
    前記化学式（１０１ａ）および（１０１ｂ）中、
    Ｍ １ およびＭ ２ は、それぞれ、水素原子または金属であり、同一でも異なっていても良く、
    前記化学式（１０２）および（１０３）中、
    ｎは、正の整数であり、
    前記化学式（１０２）中、
    Ｘ １ およびＸ ２ は、それぞれハロゲンであり、同一でも異なっていても良い、
    により前記化学式（１０３）で表されるチオエーテルを製造する工程を含む、請求項２から６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 前記化学式（１０１ａ）、（１０１ｂ）および（１０３）中、
    Ｒ ４ およびＲ ５ が、それぞれメチル基である請求項７に記載の製造方法。
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