JPWO2008117733A1

JPWO2008117733A1 - リン含有α−ケト酸の製造法

Info

Publication number: JPWO2008117733A1
Application number: JP2009506313A
Authority: JP
Inventors: 宣人箕輪; 希中西; 正明三冨
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-21
Publication date: 2010-07-15
Anticipated expiration: 2028-03-21
Also published as: JP5368971B2; CN104761583A; EP2133356B1; WO2008117733A1; ES2525798T3; US20100063313A1; EP2133356A4; US8017797B2; IL200945A; IL200945A0; CN101641363A; EP2133356A1

Abstract

除草剤L−AMPBの製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を効率良く製造する方法。該製造方法は、次式（４）［化１］［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物を用いる。

Description

関連出願

本出願は、２００７年３月２３日に出願された日本特許出願２００７−７６５４１号に基づく優先権を主張するものであり、該日本出願の全部を引用により本書に繰込む。

本発明は、除草剤L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（以下L−AMPBと略記する）の有用な製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製法に関するものである。

４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸は除草活性を有するL−AMPBの有用な合成中間体であることはすでに知られている（特開平１−２７４８５号公報（特許文献１）、特表２００３−５２８５７２号公報（特許文献２）、特開昭５９−１８４１９６号公報（特許文献３）、J. Org. Chem., 56,1783-1788(1991)（非特許文献１））。

また、４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の合成法としては3−（アルコキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルあるいは3−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルとシュウ酸ジエステルを縮合反応させ、次いで加水分解、脱炭酸する方法が唯一知られている（特開昭５６−９２８９７号公報（特許文献４）。さらに、3−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルの合成法としては、メチルホスフィニック酸のアクリル酸エステルへの付加反応によって合成する方法が知られている（特開平５−２４７０６８号公報（特許文献５）、Angw. Chem. Int. Ed. Engl., 20, 223 (1981)（非特許文献２））。一方、3−（アルコキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルは、メチルジクロロホスフィンをアクリル酸に付加反応させ、次いで生成した酸クロライドをアルコールと反応させることにより合成されるものである（Zh. Obshch. Khim., 42, 1730 (1972)（非特許文献３）、Zh. Obshch. Khim., 37, 710 (1967)（非特許文献４））。
特開平１−２７４８５号公報特表２００３−５２８５７２号公報特開昭５９−１８４１９６号公報特開昭５６−９２８９７号公報特開平５−２４７０６８号公報 J. Org. Chem., 56,1783-1788(1991) Angw. Chem. Int. Ed. Engl., 20, 223 (1981) Zh. Obshch. Khim., 42, 1730 (1972) Zh. Obshch. Khim., 37, 710 (1967)

以下の分析が本発明により与えられる。上記特許文献１〜５、および非特許文献１〜４の各記載は、引用をもって本書に繰込み記載される。

しかしながら、3−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルを用いた特許文献４の合成法では４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸の収率は４０％程度と低いものとなっている。

また、特許文献５および非特許文献２の方法では、メチルホスフィニック酸はその調整が難しく高価であることが問題点として挙げられる。

さらに、非特許文献４および５の方法では、付加反応は高温高圧反応であって塩素ガスなどの副生物が発生し作業を困難にすること、メチルジクロロホスフィンの調整が難しく高価であること、などが問題点として挙げられる（Zh. Obshch. Khim., 42, 1730 (1972)（非特許文献３）、Zh. Obshch. Khim., 37, 710 (1967)（非特許文献４））。

本発明は、除草剤として有用であるL−AMPBの製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を効率良く製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルとシュウ酸ジエステルの反応を詳細に検討した結果、塩基の使用量を２〜３当量の範囲で、反応温度を４０〜６０℃の範囲で反応を行い、次いで酸加水分解、脱炭酸反応すると収率良く４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸が得られてくることを見出した。さらに原料である３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エステルは安価な３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸から効率よく合成できることを見出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、以下の通りである。
本発明の第１の視点において、４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を合成する上での前駆化合物として重要な次式（６）

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物の製造方法であって、
次式（４）

［式中、Ｒ^１は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を式（４）の化合物を基準にして２〜３当量の塩基の存在下に次式（５）

［式中、Ｒ^２は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物と反応させる、方法を提供する。

そして、本発明の第２の視点において、前記式（４）の化合物を製造する工程として次式（１）の化合物

を酸の存在下、あるいは縮合剤と塩基の存在下に次式（２）

［式中、Ｒ^１は、前記式（６）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物と反応させる工程を含む、式（６）の化合物の製造方法を提供する。

また、本発明の第３の視点において、前記式（４）の化合物を製造する工程として上記式（１）の化合物を塩基の存在下、
次式（３）

［式中、Ｒ^１は、前記式（６）で定義したことと同一の意味を表し、Xは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物と反応させる工程を含む、式（６）の化合物の製造方法を提供する。

また、本発明の第４の視点において、前記式（４）の化合物を製造する工程として上記式（１）の化合物を酸触媒存在下、イソブチレンと反応させる工程を含む、式（６）の化合物の製造方法を提供する。

さらに、本発明の第５の視点において、次式（７）

で表される化合物の製造方法であって、式（６）の化合物を酸の存在下に加水分解して脱炭酸する工程をさらに含む、方法を提供する。

さらに、本発明の第６の視点において、次式（７）

で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）次式（１）の化合物

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物と反応させるか、あるいは式（１）の化合物を塩基の存在下、
次式（３）

［式中、Ｒ^１は、前記で定義したことと同じ意味を表し、Xは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物と反応させるか、あるいは式（１）の化合物を酸触媒存在下、イソブチレンと反応させることによって次式（４）

［式中、Ｒ^１は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を製造した後、
（ｂ）式（４）の化合物を基準にして２〜３当量の塩基の存在下に次式（５）

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物と反応させることによって次式（６）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を製造してさらに、
（ｃ）式（６）の化合物を酸の存在下に加水分解して脱炭酸することを含む、方法。

本発明の製造法により除草剤として有用であるL−AMPBの製造中間体である４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を合成する上での前駆化合物を製造することができる。さらに、このような前駆化合物を使用して当該４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸を製造することができる。本発明の製造法は、従来の製造法に比べて安価に、効率良く合成できる方法として優れている。したがって、本発明は、特に除草効果が要求される薬剤の分野において、工業的に極めて有用である。

式（２）〜式（６）で表される化合物においてR^１、R^２で示される基について説明する。

R^１およびR^２が表すC_１−４アルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。

R^１およびR^２が表す基または基上のアリール基としてはフェニル基、または、ナフチル基などが挙げられる。

R^１およびR^２が表すアリールメチル基とは、１〜３個のアリール基によって置換されているメチル基を意味し、より具体的にはベンジル基、ジフェニルメチル基、フルオレニル基、トリフェニルメチル基などが挙げられる。

R^１およびR^２が表す置換アリールメチル基とは、そのベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖または分岐状のC_１−４アルキル基、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのC_１−４アルコキシ基が挙げられる。

R^１およびR^２は、好ましくはC_１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基である。

式（１）の化合物は、特開２００４−３４５９６３号公報、特開平５−２４７０６８号公報に記載されている方法により合成することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）

式（２）で表される化合物の具体例としては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、ベンジルアルコール、ｐ−メチルベンジルアルコールが挙げられ、好ましくは、メタノールである。

式（３）で表される化合物の具体例としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化n−プロピル、臭化n−ブチル、臭化ベンジル、塩化ベンジル、臭化ｐ−メチルベンジルが挙げられ、好ましくは、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、臭化ｐ−メチルベンジルであり、より好ましくは、ヨウ化メチルである。

式（４）の化合物の具体例としては、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸メチルエステル、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸エチルエステル、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸n−プロピルエステル、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸n−ブチルエステル、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸ベンジルエステルまたは、
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸ｐ−メチルベンジルエステルが挙げられ、好ましくは３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸メチルエステルである。

式（５）の化合物の具体例としては、シュウ酸ジメチルエステル、シュウ酸ジエチルエステル、シュウ酸ジn−プロピルエステル、シュウ酸ジn−ブチルエステル、シュウ酸ジベンジルエステルまたは、シュウ酸ジｐ−メチルベンジルエステルが挙げられ、好ましくはシュウ酸ジメチルエステルである。

式（６）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。具体例中、Phはフェニル基を表し、Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、Buはブチル基を表す。

好ましくは、以下に示す化合物である。

式（６）の化合物は、次式（６'）

で表される化合物と互変異性体の関係にあり、溶液中では式（６）の化合物と式（６'）の化合物は平衡状態で存在する。このため、式（６）の構造を表記する場合には、この中に式（６'）の互変異性体の構造も含まれるものとする。

式（１）の化合物と式（２）の化合物から酸の存在下、式（４）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、式（２）のアルコール溶媒、またはこれらの２種類以上の溶媒を含む混合溶媒が挙げられ、好ましくは、式（２）のアルコール溶媒、式（２）とベンゼンの混合溶媒が挙げられる。用いられる酸としては塩酸、硫酸などの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、三フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸などが挙げられる。酸の使用量は、式（１）の化合物の量を基準にして0.01〜0.3当量用いる。式（２）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（１）の化合物の量を基準にしてその３〜１０当量用いる。反応温度としては０〜１３０℃で、好ましくは２０〜９０℃の範囲で行われる。反応時間は通常０．１〜２０時間、好ましくは０．５〜１０時間の範囲で行われる。また、必要に応じてDean−Stark水分離器を用いて、生成する水を共沸蒸留により分離する。

反応終了後、反応液を濃縮するかあるいはアルカリで中和し、生成する塩を除去後、濃縮することにより式（４）の化合物を単離することができる。通常は、単離せずに次の工程に用いる。

また、式（１）の化合物と式（２）の化合物から縮合剤および塩基の存在下、式（４）の化合物を製造する方法は、R^１がｔ−ブチル基である式（２）の化合物から式（４）の化合物を製造する場合に好ましく適用される。この方法において用いられる溶媒は、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒などが挙げられ、好ましくは、塩化メチレンが挙げられる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド系縮合剤が挙げられ、塩基としてはジメチルアミノピリジンが挙げられる。式（２）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（１）の化合物の量を基準にしてその１〜２当量用いる。反応温度としては０〜１３０℃で、好ましくは１０〜３０℃の範囲で行われる。反応時間は通常１〜２０時間、好ましくは３〜１２時間の範囲で行われる。

また、式（４）におけるR^１がｔ−ブチル基を表す化合物を製造する場合は式（１）の化合物とイソブチレンを酸触媒存在下反応させることによっても製造することができる。この反応で用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくは、塩化メチレンが挙げられる。用いられる酸触媒としては濃硫酸が挙げられる。イソブチレンは式（１）の化合物の量を基準に過剰量用いる。酸の使用量は、式（１）の化合物の量を基準にして０．０５〜０．２当量用いる。反応温度としては０〜５０℃で、好ましくは２０〜３０℃の範囲で行われる。
反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間の範囲で行われる。

式（１）の化合物と式（３）の化合物から塩基の存在下、式（４）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、アセトン、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられる。用いられる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムが挙げられる。塩基の使用量は、式（１）の化合物の量を基準にして２〜２．２当量用いる。式（３）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（１）の化合物の量を基準にしてその１〜１．２当量用いる。反応温度としては０〜１００℃で、好ましくは０〜３０℃の範囲で行われる。反応時間は通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０時間の範囲で行われる。

式（４）の化合物と式（５）の化合物から、塩基の存在下、式（６）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N，N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエンが挙げられる。用いられる塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどが挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドが挙げられる。塩基の使用量は、式（４）の化合物の量を基準にして２〜３当量用いる。式（５）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（４）の化合物の量を基準にしてその１〜１．６当量用いる。反応温度としては０〜１００℃で、好ましくは４０〜６０℃の範囲で行われる。反応時間は通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜７時間の範囲で行われる。

反応終了後、希塩酸を用いて塩基を中和した後に反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより式（６）の化合物を単離することができる。通常は、反応溶媒を留去して粗生成物を得た後、単離せずに次の工程に用いる。

式（６）の化合物から化合物（７）を製造する方法において、用いられる酸としては塩酸、硫酸が挙げられ、溶媒としては水が挙げられる。酸の濃度は通常、塩酸を用いる場合には６〜１２Ｎであり、硫酸を用いる場合には２〜１８Ｎの範囲である。反応温度は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は２〜１２時間、好ましくは４〜８時間の範囲である。

化合物（７）は、例えばイオン交換樹脂（BIO-RAD（登録商標） Ag 1X2、溶離液１％トリフルオロ酢酸水溶液）を用いて単離精製することができる。

本発明により得られる４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−２−オキソブタン酸は、特開平1-027485号公報、特表2003-528572号公報、特開昭62-226993号公報等に記載されている方法によりL−AMPBへ変換することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例において３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸は、特開２００４−３４５９６３号公報に記載される方法に準じて合成したものを用いた。

実施例１メチル３−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−プロパノエートの製造
−１０℃に冷却したメタノール４ｍｌに塩化チオニル５００ｍｇを加え、１０分間攪拌し、次いで３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸２１２ｍｇを加え室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより標記化合物２０６ｍｇ（収率８９％）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36 (3H, d, J=14.1Hz), 1.95 (2H, dt, J=14.1, 8.0Hz), 2.45-2.52 (2H, m), 3.55 (3H, s).
FABMASS：m/z 167 [M+H]^＋．

実施例２メチル３−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−プロパノエートの製造
３−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−プロピオン酸２１２ｍｇをメタノール４ｍｌに溶かした溶液に濃硫酸１８ｍｇを加え室温で１８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム３１ｍｇを加え、反応液を減圧濃縮した。残渣にアセトンを加え、塩をろ過した後に、ろ液を減圧濃縮することにより標記化合物２０８ｍｇ（収率９０％）を得た。

実施例３メチル４−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−３−（メトキシカルボニル）−２−オキソブタノエートの製造
２８％ナトリウムメトキシド２．８９ｇとトルエン３ｍｌの混合溶液に氷冷下でシュウ酸ジメチル８５０ｍｇをトルエン２ｍｌに溶かした溶液を加えた。氷冷下で１０分間攪拌後、メチル３−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−プロパノエート９９６ｍｇをトルエン１ｍｌに溶かした溶液を加えた。氷冷下で１０分間攪拌後、５０℃に加熱し、５時間攪拌した。反応液に５N塩酸を氷冷下で加えｐH３にした後に、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１〜クロロホルム：メタノール：酢酸＝２：１：０．１）にて精製することにより標記化合物1.02ｇ（収率６８％）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃) keto formδ：1.36 (3H, d, J=14.0Hz), 2.19-2.26 (1H, m), 2.34 (1H, td, J=14.3, 8.5Hz), 3.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.53 (1H, ddd, J=11.5, 8.5, 6.0Hz); enolformδ：1.33 (3H, d, J=14.0Hz), 3.17 (2H, d, J=17.0Hz), 3.86 (3H,s), 3.88 (3H, s). keto formとenol formの比率は約１：１．７であった。
APIMASS：m/z 253 [M+H]^＋．

実施例４４−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−２−オキソブタン酸の製造
実施例３と同様の反応条件で、シュウ酸ジメチル８５０ｍｇとメチル３−（ヒドロキシ（メチル）ホスフィニル）−プロパノエート９９６ｍｇを反応させた後に、反応液に５N塩酸を氷冷下で加えｐH１にした後に、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に濃塩酸６ｍｌを加え１００℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をBIO-RAD Ag1X2（１％トリフルオロ酢酸水溶液）にて精製し、標記化合物869ｍｇ（収率８１％）を得た。
¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.30 (3H, d, J=14.2Hz), 1.78 (2H, dt, J=14.2, 7.8Hz), 2.98 (2H, dt, J=10.2, 7.8Hz).
LCMASS：m/z 181 [M+H]^＋．

以上の記載は、実施例に基づくが、本発明は、上記実施例に限定されるものではない。本発明の全開示（請求の範囲を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施態様または実施例の変更および調整が可能である。本発明の請求の範囲の枠内において、種々開示要素の多様な組み合わせ・置換または選択が可能である。本明細書で参照された特許及び刊行物は、引用により本明細書に繰込まれる。

Claims

次式（６）

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物の製造方法であって、
次式（４）

［式中、Ｒ^１は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を式（４）の化合物を基準にして２〜３当量の塩基の存在下に次式（５）

［式中、Ｒ^２は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物と反応させる、方法。
反応させる温度が４０〜６０℃である、請求項１に記載の方法。
請求項１に記載の式（４）の化合物を製造する工程として次式（１）の化合物

を酸の存在下、あるいは縮合剤と塩基の存在下に次式（２）

［式中、Ｒ^１は、請求項１における式（６）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物と反応させるか、あるいは式（１）の化合物を塩基の存在下、
次式（３）

［式中、Ｒ^１は、請求項１における式（６）で定義したことと同一の意味を表し、Xは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物と反応させるか、あるいは式（１）の化合物を酸触媒存在下、イソブチレンと反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
次式（７）

で表される化合物の製造方法であって、式（６）の化合物を酸の存在下に加水分解して脱炭酸する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
次式（７）

で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）次式（１）の化合物

を酸の存在下、あるいは縮合剤と塩基の存在下に次式（２）

［式中、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物と反応させるか、あるいは式（１）の化合物を塩基の存在下、
次式（３）

［式中、Ｒ^１は、前記で定義したことと同じ意味を表し、Xは、ハロゲン原子を表す］で表される化合物と反応させるか、あるいは式（１）の化合物を酸触媒存在下、イソブチレンと反応させることによって次式（４）

［式中、Ｒ^１は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を製造した後、
（ｂ）式（４）の化合物を基準にして２〜３当量の塩基の存在下に次式（５）

［式中、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物と反応させることによって次式（６）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を製造してさらに、
（ｃ）式（６）の化合物を酸の存在下に加水分解して脱炭酸することを含む、方法。