JPH04217941A - アシラールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化４】 で示されるアシルオキシメトキシアルキル化合物および
アシルオキシメトキシフェニル化合物（アシラール）の
製造方法に関する。

【０００２】２−置換エタンジオールのアセトキシメト
キシ化合物、ならびに１，３−ジ置換および２，３−ジ
置換１，２，３−プロパントリオールのアセトキシメト
キシ化合物は、その良好なアセトキシ離脱基のために重
要な中間体生成物である。

【０００３】本発明によって得られるアシラールは、た
とえば非環式ヌクレオシドの合成に有用な中間体生成物
である反応性化合物である（たとえばＣ．Ｋ．Ｃｈｕ，
　Ｓ．　Ｃｕｔｌｅｒ：Ｊ．　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ　Ｃｈｅｍ．，　２３巻、２８９頁以下、１９８６年
参照）。

【０００４】アシラール、すなわちヘミアセタールのエ
ステルの製造方法として古くから知られている方法は、
等モル量のアセタールと有機酸無水物を、加熱下、好ま
しくは酸触媒の存在下に反応させる方法である〔たとえ
ば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｓｔｕｔ
ｔｇａｒｔ，　１９６５年、ＶＩ／３巻、２８６頁以下
参照〕。

【０００５】他の方法では、α−ハロゲノ−エーテルと
カルボン酸のアルカリ金属塩が使用される（たとえば、
Ｊ．Ｗ．　Ｆａｒｒｅｎ：Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｏｃ．，　４７：２４２２、１９２５参照）。

【０００６】第三の方法としては、ビニルエーテルの高
反応性を利用し、ビニルエーテルへの有機の付加によっ
てアシラールの合成を行うものがある（Ｅ．　Ｌｅｖａ
ｓ：ＣｏｍｐｔｅｓＲｅｎｄｕｅｓ　Ｈｅｂｄｏｍａｄ
ａｉｒｅｓ　ｄｅｓ　Ｓ’ｅａｎｃｅｓ　ｄｅ　ｌ’Ａ
ｃａｄｅｍｉｅ　ｄｅｓ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｐａｒ
ｉｓ，　２８８：１４４３、１９４９参照）。

【０００７】最後に、最近発表された方法では、スルフ
ィニル−メチルエーテルを有機酸無水物と、メタンスル
ホン酸を触媒として反応させ、アシラールが得られてい
る（Ｏ．　Ａｎｔｏｎｓｅｎ，　Ｔ．　Ｂｅｎｎｅｃｈ
ｅ，　Ｋ．　Ｕｎｄｈｅｉｍ：Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ．　
Ｓｃａｎｄ．　Ｂ４２：５１５頁以下、１９８８）。

【０００８】本発明は、式Ｉの化合物の製造のための著
しく簡易化された方法に関する。従来技術に比べて優る
本発明の方法の利点は、アシラールのアルコール成分が
直接、すなわち活性化中間体生成物を前もって単離する
ことなく使用できる点である。

【０００９】すなわち、本発明は式Ｉ

【化５】 〔式中、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３は
水素、フェニルもしくはアルキルであり、これは１個ま
たはそれ以上のアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジル
オキシ、ベンジルチオ、ベンジルアミノ、ジベンジルア
ミノ、アシルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジア
シルアミノおよび／またはフタルイミド基および／また
は−（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ）
（ＯＲ６）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ
６）もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ）（ＯＲ６
）基（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ互いに独立にア
ルキルである）によって任意的に置換されていてもよく
、Ｒ４は水素、アルキル、トリフルオロメチルもしくは
フェニルであるか、またはＲ１は水素であり、Ｒ２およ
びＲ３は、両者で分岐または非分岐炭素環の部分であり
、この環は、アルキルおよび／またはアシルおよび／ま
たはベンジル基で保護された１個以上のヒドロキシル、
メルカプト、アミノまたはアルキルアミノ基を含んでい
てもよく、Ｒ４は上に定義した通りであるか、またはＲ
１は三級炭素原子とＲ２またはＲ３の間の付加的結合で
あり、Ｒ２およびＲ３は、両者でフェニル環の部分であ
り、このフェニル環はまた、アルキル基ならびに／また
は、アシルおよび／もしくはベンジルおよび／もしくは
アルキル基で保護されたヒドロキシル、メルカプト、ア
ミノもしくはアルキルアミノ基でさらに置換されていて
もよく、Ｒ４は上に定義した通りである〕で示される化
合物を製造するにあたり、式ＩＩ

【００１０】

【化６】 で示される化合物を、式ＩＩＩ

【００１１】

【化７】 （両式中、Ｒ１〜Ｒ４は上述の意義を有する）で示され
る化合物と、ジメチルスルホキシドおよび式ＩＩＩの無
水物に相当する有機酸の存在下に反応させることを特徴
とする方法。

【００１２】この方法はとくに、式Ｉにおいて、Ｒ１お
よび／またはＲ２および／またはＲ３が水素、フェニル
またはＣ１〜Ｃ１２−アルキルであり、これは３個まで
のＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ
、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ１２−ジアル
キルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、ベンジル
アミノ、ジベンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アシルオキシ
、Ｃ１〜Ｃ８−アシルチオ、Ｃ１〜Ｃ８−アシルアミノ
および／またはＣ２〜Ｃ１６−ジアシルアミル基で置換
されていてもよく（アシル基は脂肪族たとえばアセトキ
シもしくはピバロイルオキシ、または芳香族たとえばベ
ンゾイルオキシでもよく）、また−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）
（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ）（ＯＲ６）、−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）もしくは−Ｏ−Ｃ
Ｈ２−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ）（ＯＲ６）基（これらの場合、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、互いに独立にＣ１〜Ｃ６−
アルキルである）で置換されていてもよく、Ｒ４は水素
、アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルである
か、またはＲ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３は両者で
、分岐または非分岐炭素環基の部分を表し、その炭素環
部分は２〜８個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素
原子を有し、またその炭素環基はＣ１〜Ｃ６−アルキル
および／またはＣ１〜Ｃ８−アシルおよび／またはベン
ジル基で保護された１個以上のヒドロキシル、メルカプ
ト、アミノまたはＣ１〜Ｃ６−アルキルアミノ基を含ん
でいてもよく、Ｒ４は上に定義した通りであるか、また
はＲ１は三級炭素原子とＲ２またはＲ３の間の付加的結
合であり、Ｒ２およびＲ３は両者でフェニル環の部分で
あり、このフェニル環はまた、アルキル基ならびに／ま
たは、Ｃ１〜Ｃ８−アシルおよび／もしくはベンジルお
よび／もしくはＣ１〜Ｃ６−アルキル基で保護されたヒ
ドロキシル、メルカプト、アミノもしくはＣ１〜Ｃ４−
アルキルアミノ基でさらに置換されていてもよく、Ｒ４
は上に定義した通りである化合物の製造に適している。

【００１３】この方法はとくに、式Ｉにおいて、Ｒ１お
よびＲ２が水素であり、Ｒ３がＣ１〜Ｃ１２−アルキル
であるかまたはＲ１が水素であり、Ｒ２およびＲ３がＣ
１〜Ｃ１２−アルキルであり、このＣ１〜Ｃ１２−アル
キルは、２個までのＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ
６−アルキルチオ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、ベ
ンジルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８−
アシルチオおよび／またはＣ２〜Ｃ１６−ジアシルアミ
ノ基（これらの場合のアシル基は、脂肪族たとえばアセ
トキシもしくはピバロイルオキシでも、芳香族たとえば
ベンゾイルオキシでもよい）によって置換されていても
よく、また−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｒ
５）（Ｏ）（ＯＲ６）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ
５）（ＯＲ６）または−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ）
（ＯＲ６）基（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ互いに
独立にＣ１〜Ｃ６−アルキルである）によって置換され
ていてもよく、Ｒ４はアルキル、トリフルオロメチルま
たはフェニルである化合物の製造に好ましい。

【００１４】上述の方法は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６−アルキ
ル、とくにＣ１〜Ｃ３−アルキルである上述の化合物の
製造に、とくに適している。

【００１５】本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物として
無水酢酸（すなわち、Ｒ４＝ＣＨ３）を用いる反応の場
合にとくに重要である。

【００１６】上述の化合物の基Ｒ１および／またはＲ２
および／またはＲ３がアシル基を有する場合には、とく
にこれらのアシル基が式ＩＩＩのＲ４−Ｃ（Ｏ）基と同
一である場合に均一な生成物が得られる。

【００１７】置換基として述べたアルキル基は、直鎖状
、分岐状、環状のいずれであってもよい。

【００１８】上述のアシル基は直鎖状、分岐状、脂環族
または芳香族のいずれであってもよい。

【００１９】式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心を含
むことができる。それらの化合物は一般にラセミ体とし
て存在するが、純粋なエナンチオーマーを製造し、単離
することも可能である。したがって、本発明は純粋なエ
ナンチオーマー、およびそれらの混合物たとえば会合ラ
セミ体の両者の製造方法に関する。

【００２０】置換基Ｒ１〜Ｒ３のヒドロキシル、メルカ
プトまたはアミノ基が適宜保護されるアルキル、アシル
またはペンジル保護基は、慣用方法で、たとえばハロゲ
ン化ホウ素との反応、加水分解または加水素分解によっ
て切断除去できる。

【００２１】本発明の方法を実施するにあたっては、式
ＩＩのアルカノール、式ＩＩＩの無水物、その無水物に
相当するカルボン酸および乾燥ジメチルスルホキシドは
、−１０〜４０℃とくに好ましくは０〜３０℃で、撹拌
しながら混合することが好ましい。アルカノール１モル
あたりの無水物：カルボン酸：ジメチルスルホキシドの
モル比は好ましくは２〜１０：１．５〜２０：１〜３０
、とくに好ましくは４〜６：６〜１４：１０〜２０、と
くに約５：約１０：約１５である。反応混合物は１〜２
４時間とくに好ましくは５〜７時間、０〜１００℃とく
に３０〜９０℃で撹拌することが好ましい。

【００２２】反応混合物は常法によって後処理できる。 後処理は、たとえば、得られた反応混合物を氷水中に注
ぎ、エーテル好ましくはジエチルエーテルまたはジイソ
プロピルエーテルと３回振盪して抽出することによって
行うのが好ましい。ついで有機相を水で３回、ついで濃
炭酸水素ナトリウム溶液と水性洗液が酸性反応を示さな
くなるまで振盪して抽出する。次に混合物を再び水と１
回振盪して抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、減圧下に溶媒を除去する。残留物をたとえば
分別蒸留すると、アシルオキシメチルチオメチルエーテ
ルのほかに、使用したアルカノールのアシルオキシメチ
ル化合物が得られる。本発明を、以下の実施態様によっ
て、さらに詳細に例示する。

【００２３】実施例：式Ｉにおいて、Ｒ１＝水素、Ｒ２
＝Ｒ３＝イソプロポキシメチル、Ｒ４＝メチルの化合物 氷酢酸１２０ｍ１および無水酢酸１００ｍ１の混合物を
撹拌しながら、混合物の温度が３５℃を越えないように
して、乾燥ジメチルスルホキシドを滴加する。混合物を
さらに３０分間撹拌したのち、１，３−ビス−イソプロ
ホキシプロパン（イソプロパノール中、ナトリウムイソ
プロピレートを２，３−エポキシプロピルイソプロピル
エーテルと反応させて製造）を滴加する。添加終了後直
ちに、混合物を９０〜１００℃に７時間加熱する。冷却
して反応混合物を氷−水中に注ぎ、ジエチルエーテルと
数回振盪して抽出する。次に、有機相を水、ついで濃炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下に濃縮する。淡黄色の油状物が残る。こ
れを分別蒸留に付す。圧力１５ｍｍＨｇにおいて沸点４
６〜４７℃を示す最初の留分は、アセトキシメチルチオ
メチルエーテルである。反応生成物、２−アセトキシメ
トキシ−１，３−ビス−イソプロポキシプロパンは、１
ｍｍＨｇの減圧下に８７〜９２℃で沸騰する。収量２７
．３ｇ（理論量の５５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）、δ〔ｐｐｍ〕：５．４３（ｓ，２Ｈ）
、４．０〜３．３３（ｍ，７Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ
）、１．３３（ｄ，１２Ｈ）

【００２４】同様にして以
下の化合物が製造できる。１−アセトキシメトキシ−２
−メトキシ−エタン１−アセトキシメトキシ−２−エト
キシ−エタン１−アセトキシメトキシ−２−プロポキシ
−エタン１−アセトキシメトキシ−２−イソプロポキシ
−エタン１−トリフルオロアセトキシメトキシ−２−イ
ソプロポキシ−エタン１−ベンゾイルオキシメトキシ−
２−イソプロポキシ−エタン１−アセトキシメトキシ−
２−ブトキシ−エタン１−アセトキシメトキシ−２−ベ
ンジルオキシ−エタン１−アセトキシメトキシ−２−フ
ェノキシ−エタン１−アセトキシメトキシ−２−アセト
キシ−エタン１−アセトキシメトキシ−２−ピバロイル
オキシ−エタン２−アセトキシメトキシ−３−メトキシ
−プロパン

【００２５】（２−アセトキシメトキシ−エトキシ）メ
タンホスホン酸ジイソプロピルエステル〔（２−アセト
キシメトキシ−エトキシ）メチル〕−メチルホスフィン
酸イソプロピルエステル（３−アセトキシメトキシ）プ
ロパン−ホスホン酸ジイソプロピルエステル１−アセト
キシメトキシ−２−ベンジルオキシ−３−イソプロポキ
シ−プロパン１−ベンゾイルオキシメトキシ−２−ベン
ジルオキシ−３−イソプロポキシ−プロパン１−アセト
キシメトキシ−２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−プ
ロパン１−アセトキシメトキシ−２−ベンジルオキシ−
３−エトキシ−プロパン１−アセトキシメトキシ−２，
３−ビス−ベンジルオキシ−プロパン１−アセトキシメ
トキシ−２，３−ビス−（イソプロポキシ）−プロパン
１−アセトキシメトキシ−２−ベンジルオキシ−３−（
Ｎ−フタルイミド）−プロパン

【００２６】１−アセトキシメトキシ−２−ベンジルオ
キシ−３−メチルチオ−プロパン１−アセトキシメトキ
シ−２−ベンジルオキシ−３−エチルチオ−プロパン（
４−アセトキシメトキシ−３−ベンジルオキシ）ブタン
ホスホン酸ジイソプロピルエステル２−アセトキシメト
キシ−１，３−ビス（メトキシ）−プロパン２−アセト
キシメトキシ−１，３−ビス−（エトキシ）−プロパン
２−アセトキシメトキシ−１，３−ビス（プロポキシ）
−プロパン２−アセトキシメトキシ−１，３−ビス（イ
ソプロポキシ）−プロパン２−トリフルオロアセトキシ
メトキシ−１，３−ビス（イソプロポキシ）−プロパン
２−ベンゾイルオキシメトキシ−１，３−ビス−（イソ
プロポキシ）−プロパン２−アセトキシメトキシ−１，
３−ビス（プロプ−２−エン−１−オキシ）−プロパン
２−アセトキシメトキシ−１，３−ビス（ベンジルオキ
シ）−プロパン２−アセトキシメトキシ−１−イソプロ
ポキシ−１，３−（１，１，２，２−テトラフルオロエ
トキシ）−プロパン（３−アセトキシメトキシ−４−ベ
ンジルオキシ）ブタンホスホン酸ジイソプロピルエステ
ル２−アセトキシメトキシ−１，３−ビス（シクロペン
チルオキシ）−プロパン２−アセトキシメトキシ−１，
３−ビス（シクロヘキシルオキシ）−プロパン

【００２
７】２−アセトキシメトキシ−１−ベンジルオキシ−３
−イソプロポキシ−プロパン２−アセトキシメトキシ−
１−ベンジルオキシ−３−メトキシ−プロパン２−アセ
トキシメトキシ−１−イソプロポキシ−３−メトキシ−
プロパン２−アセトキシメトキシ−１−イソプロポキシ
−３−〔１，３−ビス（イソプロポキシ）−２−プロポ
キシ〕−プロパン２−アセトキシメトキシ−１−イソプ
ロポキシ−３−ピバロイルオキシ−プロパン２−アセト
キシメトキシ−１−ベンジルオキシ−３−ピバロイルオ
キシ−プロパン２−アセトキシメトキシ−１，３−ビス
（ピバロイルオキシ）−プロパン２−アセトキシメトキ
シ−１−イソプロポキシ−３−フェノキシ−プロパン２
−アセトキシメトキシ−１−イソプロポキシ−３−（Ｎ
−フタルイミド）−プロパンアセトキシメトキシ−シク
ロヘキサンアセトキシメトキシ−ベンゼン

【００２８】
相当するプロパノイルオキシメトキシ、ブタノイルオキ
シメトキシ、またはイソブタノイルオキシメトキシ化合
物は、プロピオン酸と無水プロピオン酸、酪酸と無水酪
酸、またはイソ酪酸と無水イソ酪酸を用い、同様の方法
で得ることができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３は
   水素、フェニルもしくはアルキルであり、これは１個ま
   たはそれ以上のアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキ
   ルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジル
   オキシ、ベンジルチオ、ベンジルアミノ、ジベンジルア
   ミノ、アシルオキシ、アシルチオ、アシルアミノ、ジア
   シルアミノおよび／またはフタルイミド基および／また
   は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＯＲ６）、−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ
   ）（ＯＲ６）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（Ｏ
   Ｒ６）もしくは−Ｏ−ＣＨ２−Ｐ（Ｒ５）（Ｏ）（ＯＲ
   ６）基（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ互いに独立に
   アルキルである）によって任意的に置換されていてもよ
   く、Ｒ４は水素、アルキル、トリフルオロメチルもしく
   はフェニルであるか、またはＲ１は水素であり、 Ｒ２およびＲ３は、両者で分岐または非分岐炭素環の部
   分であり、この環は、アルキルおよび／またはアシルお
   よび／またはベンジル基で保護された１個以上のヒドロ
   キシル、メルカプト、アミノまたはアルキルアミノ基を
   含んでいてもよく、Ｒ４は上に定義した通りであるか、
   または Ｒ１は三級炭素原子とＲ２またはＲ３の間の付加的結合
   であり、 Ｒ２およびＲ３は、両者でフェニル環の部分であり、こ
   のフェニル環はまた、アルキル基ならびに／または、ア
   シルおよび／もしくはベンジルおよび／もしくはアルキ
   ル基で保護されたヒドロキシル、メルカプト、アミノも
   しくはアルキルアミノ基でさらに置換されていてもよく
   、Ｒ４は上に定義した通りである〕で示される化合物を
   製造するにあたり、式ＩＩ 【化２】 で示される化合物を、式ＩＩＩ 【化３】 （両式中、Ｒ１〜Ｒ４は上述の意義を有する）で示され
   る化合物と、ジメチルスルホキシドおよび式ＩＩＩの無
   水物に相当する有機酸の存在下に反応させることを特徴
   とする方法。
2. 【請求項２】　　式ＩＩのアルカノール１モル当り、反
   応原料式ＩＩＩの無水物／カルボン酸／ジメチルスルホ
   キシドの使用モル比は２〜１０／１．５〜２０／１〜３
   ０とする請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　反応原料は−１０〜３０℃の温度で撹
   拌しながら混合し、得られた反応混合物を０〜１００℃
   の温度で１〜２４時間撹拌する請求項１記載の方法。