JP5084017B2

JP5084017B2 - リン含有α−アミノ酸の製造法およびその製造中間体としてのリン含有ニトロ誘導体

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Publication number: JP5084017B2
Application number: JP2007188396A
Authority: JP
Inventors: 宣人箕輪; 正明三冨
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2007-07-19
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2027-07-19
Also published as: JP2009023942A

Description

本発明は、除草剤として有用であるD,L−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（略記：DL-AMPB）の製造法およびその製造中間体に関するものである。

DL-AMPBは、除草活性を有する公知化合物であり、広範囲スペクトルを有する有効な除草剤として使用されている（特許文献１）。

従来、DL−AMPBの製造法としては、多数の方法が報告されている（Helv.Chim.Acta 55, 229(1979)、特開昭４８−９１０９、Rocz.Chem.49, 2127(1975)、特開昭５２−１３９７２７、特開昭５４−８４５２９、特開昭５４−１５４７１５、特開昭５５−２０７１４、特開昭５５−６４５９５、特開昭５５−１２０５９０、特開昭５８−１３１９９３、特開昭５９−１８４１９６、特開昭６３−１２２６９４、特開平２−１８４６９２、特表２００１−５１５０８４）。しかし、これらの方法は（１）低収率である、（２）高価な原料および中間体を使用している、（３）大量の塩が生成する、（４）毒性の高い試薬を用いている、（５）高温、高圧の反応条件を必要とし取り扱いが難しい、などの問題点がある。

ニトロ酢酸エステルが不飽和カルボン酸エステルに付加することはすでに知られている（Synthesis 833 (1988)）。しかし、ニトロ酢酸エステルのメチルビニルホスフィン酸エステル類への付加反応は報告例がない。
特開昭４８−９１０９号公報特開昭５２−１３９７２７号公報特開昭５４−８４５２９号公報特開昭５４−１５４７１５号公報特開昭５５−２０７１４号公報特開昭５５−６４５９５号公報特開昭５５−１２０５９０号公報特開昭５８−１３１９９３号公報特開昭５９−１８４１９６号公報特開昭６３−１２２６９４号公報特開平２−１８４６９２号公報特表２００１−５１５０８４号公報 Helv.Chim.Acta 55, 229(1979) Rocz.Chem.49, 2127(1975) Synthesis 833 (1988)

本発明は、除草剤として有用であるDL−AMPBを穏和な反応条件で、塩などの副生物が大量に生成することなく、安価に、良好な収率で、製造する方法を提供することを目的とする。

本発明者は、ニトロ酢酸エステルとメチルビニルホスフィン酸エステルのマイケル付加反応において反応条件の検討を行った結果、塩基存在下、良好な収率でDL−AMPBの前駆化合物であるリン含有ニトロ中間体が得られてくることを見出した。さらに、このリン含有ニトロ中間体はニトロ基を還元し、カルボン酸およびリン酸の保護基を脱保護することにより効率良くDL−AMPBに変換できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、以下の通りである。
DL−AMPBの製造において用いられる新規な中間体として
次式（３）

［式中、Ｒ^１はＣ_１−４アルキル基、クロロエチル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表す］で表される化合物を提供する。

そして次式（１）

［式中、Ｒ^１は、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を塩基の存在下、次式（２）

［式中、Ｒ^２は、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物と反応させることを含んでなる、式（３）で表される化合物の製造方法を提供する。

さらにまた本発明によれば、
次式（４）

で表される２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）ブタン酸の製造方法であって、式（３）の化合物のニトロ基を還元することによってアミノ基に変換した後、さらにリン酸エステルおよびカルボン酸エステルを加水分解して脱保護することを含んでなる、方法が提供される。

本発明の中間体及びそれらを用いた製造法により除草剤として有用であるDL−AMPBを製造することができる。本発明の製造法は、従来の製造法に比べて穏和な条件で、副生物が大量に生成することなく、良好な収率で安価に合成できる方法として優れている。

式（１）〜式（３）で表される化合物においてR^１、R^２で示される基について説明する。

R^１およびR^２が表す基または基上のC_１−４アルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。

R^１、およびR^２が表すアリールメチル基とは、１〜３個のアリール基によって置換されているメチル基を意味し、より具体的にはベンジル基、ジフェニルメチル基、フルオレニル基、トリフェニルメチル基などが挙げられ、好ましくはベンジル基である。

R^１、およびR^２が表す基または基上の置換アリールメチル基とは、ベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖または分岐状のC_１−４アルキル基、フッ素基、クロル基、ブロム基などのハロゲン原子、メトキシ基などのC_１−４アルコキシ基が挙げられる。

式（１）の化合物において、R^１は、好ましくはC_１−４アルキル基またはクロロエチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基または、クロロエチル基である。

式（１）で表される化合物の具体例としては、
メチルビニルホスフィン酸メチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸エチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸クロロエチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸 n−プロピルエステル、
メチルビニルホスフィン酸 i−プロピルエステル
メチルビニルホスフィン酸 n−ブチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸 sec−ブチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸ｔ−ブチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸ベンジルエステル、
メチルビニルホスフィン酸ジフェニルメチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸トリフェニルメチルエステル、
メチルビニルホスフィン酸 p−トリルエステル、
メチルビニルホスフィン酸 p−クロロベンジルエステル、
メチルビニルホスフィン酸 p−メトキシベンジルエステル、
が挙げられ、好ましくは、メチルビニルホスフィン酸メチルエステル、メチルビニルホスフィン酸クロロエチルエステル、およびメチルビニルホスフィン酸エチルエステルである。

式（１）の化合物は、Zh.Obshch.Khim. 41, 2634 (1971)、J.Prakt.Chem.318,157(1976)、DAS2344332、Bull.Chem.Soc.Japan 60, 1761 (1987)に記載されている方法により合成することができる。

式（２）の化合物において、R^２は、好ましくはC_１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基である。

式（２）で表される化合物の具体例としては、
ニトロ酢酸メチルエステル、
ニトロ酢酸エチルエステル、
ニトロ酢酸n−プロピルエステル、
ニトロ酢酸i−プロピルエステル、
ニトロ酢酸n−ブチルエステル、
ニトロ酢酸sec−ブチルエステル、
ニトロ酢酸ｔ−ブチルエステル、
ニトロ酢酸ベンジルエステル、
ニトロ酢酸ジフェニルメチルエステル、
ニトロ酢酸トリフェニルメチルエステル、
ニトロ酢酸p−トリルエステル、
ニトロ酢酸p−クロロベンジルエステル、
ニトロ酢酸p−メトキシベンジルエステル
が挙げられ、好ましくは、ニトロ酢酸メチルエステルおよびニトロ酢酸エチルエステルである。

式（３）の化合物において、R^１は、好ましくはC_１−４アルキル基または、クロロエチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基または、クロロエチル基であり、R^２は、好ましくはC_１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基である。

式（３）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。

式（２）の化合物は、J.Prakt.Chem.,81,97(1910)、Justus LiebigsAnn.Chem.,434,21(1923)、J.Am.Chem.Soc.,71,3078(1949)、J.Org.Chem.,25,266(1960)、Org.Synth.55, 77(1976)に記載されている方法により合成することができる。また、市販の化合物を利用することもできる。

また別の好ましい態様としては、２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）ブタン酸の製造方法であって、式（１）の化合物を塩基の存在下、式（２）の化合物と反応させることによって式（３）の化合物を得た後、式（３）の化合物のニトロ基を還元することによってアミノ基に変換し、さらにリン酸エステルおよびカルボン酸エステルを加水分解して脱保護することを含んでなる、方法が提供される。

式（１）の化合物と式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒、アセトニトリルまたは水等が挙げられ、好ましくは、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフランである。

用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，８−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラメチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラエチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムフルオライド、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどが挙げられ、フッ化金属を用いるときは４級アンモニウム塩あるいはクラウンエーテルなどの添加物を使用する。ここで使用される４級アンモニウム塩としては例えば、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムフルオライドなどが挙げられ、クラウンエーテルとしては例えば１２−クラウン４−エーテル、１５−クラウン５−エーテル、１８−クラウン６−エーテル、２４−クラウン８−エーテルなどが挙げられる。好ましい塩基としてはＤＢＵ、ＤＢＮが挙げられる。

塩基として水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、１，８−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ[4,3,0]ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラメチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラエチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラメチルアンモニウムクロライド、テトラメチルアンモニウムブロマイド、テトラメチルアンモニウムフルオライドを使用する場合、その使用量は式（２）の化合物の量を基準にして０．０１〜０．５当量用い、好ましくは０．０５〜０．３当量である。式（１）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（２）の化合物の量を基準にして１．０〜１．５当量を用いる。反応温度としては０〜１００℃で、好ましくは１０〜６０℃の範囲で行われる。反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間の範囲で行われる。

塩基としてフッ化金属と４級アンモニウム塩、クラウンエーテルなどの添加物用いる場合は、フッ化金属の使用量は式（２）の化合物の量を基準にして０．２〜３．０当量用い、好ましくは０．５〜２．０である。４級アンモニウム塩、クラウンエーテルの使用量は０．０１〜１．０当量用い、好ましくは０．１〜０．５当量である。反応温度としては０〜１００℃で、好ましくは２０〜６０℃の範囲で行われる。反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間の範囲で行われる。

反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより式（３）の化合物を単離することができる。

式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法において、ニトロ基を還元してアミノ基に変換する工程で用いられる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム/塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウム/塩化コバルト、鉄、硫酸鉄、水素およびパラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなどのような接触水素還元触媒などが挙げられ、好ましくは水素およびパラジウム−炭素である。この反応で用いられる溶媒としては塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒、水、酢酸、塩酸またはこれらの２種類以上の溶媒の組み合わせなどが挙げられる。還元剤として水素化ホウ素ナトリウム/塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウム/塩化コバルトを用いる場合にはメタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が好ましく、鉄あるいは硫酸鉄を用いる場合には酢酸、塩酸などの溶媒が好ましく、水素と接触水素還元触媒を用いる場合には水と酢酸の混合溶媒が好ましい。還元剤の使用量は式（３）の化合物を基準にして、水素化ホウ素ナトリウム/塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウム/塩化コバルトを用いる場合は１〜３当量用いることが挙げられ、鉄、硫酸鉄を用いる場合には２〜５当量用いることが挙げられ、水素と接触水素還元触媒を用いる場合には１〜５０ｗｔ％用いることが挙げられ、好ましくは５〜３０ｗｔ％である。反応温度は０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の範囲であり、反応時間は１〜２８時間、好ましくは４〜２４時間の範囲である。

式（３）の化合物のニトロ基をアミノ基に還元した後にリン酸エステルおよびカルボン酸エステルを脱保護し、式（４）の化合物を製造する工程において、用いられる脱保護剤としては塩酸、硫酸などの鉱酸が挙げられ溶媒としては水が挙げられる。酸の濃度は通常、塩酸を用いる場合には６〜１２Ｎであり、硫酸を用いる場合には２〜１８Ｎの範囲である。反応温度は２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は１〜１２時間、好ましくは２〜８時間の範囲である。

また、式（３）の化合物から式（４）の化合物を製造する方法において、式（３）のＲ^１あるいはＲ^２がアリールメチル基、置換アリールメチル基である場合、水素と接触水素還元触媒を用いることにより、ニトロ基の還元反応とエステル基の脱保護を同時に行うことが可能である。ここで用いられる接触水素還元触媒としてはパラジウム−炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などが挙げられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ギ酸、酢酸、塩酸、水およびこれら２種以上の溶剤の組み合わせなどが挙げられ、好ましくは、メタノール、エタノール、酢酸、水およびこれら２種以上の溶剤の組み合わせが挙げられる。接触水素還元における触媒の使用量は原料を基準に１〜５０ｗｔ％用いることが挙げられ、好ましくは５〜３０ｗｔ％である。反応温度は、０〜４０℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。反応時間は、２〜１５時間であり、好ましくは４〜１２時間である。

式（４）の化合物は常法に準じ、例えばイオン交換樹脂（Dowex（登録商標） 1X2 Ac、200-400mesh：溶離液１０％酢酸水溶液）を用いて単離精製することができる。

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１２−ニトロ−４−（メトキシメチルホスフィニル）−ブタン酸エチルエステルの製造
メチルビニルホスフィン酸メチルエステル３６０ｍｇ、ニトロ酢酸エチルエステル２６６ｍｇをトルエン４ｍｌに溶かした溶液にＤＢＵ３０ｍｇを加え、６０℃で８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、目的とする標題の化合物３１９ｍｇを粘性なオイルとして得た。
¹H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.51(3H, d, J=13.9Hz), 1.76-1.93 (2H, m), 2.44-2.58(2H, m), 3.73(3H, dd, J=2.9, 11.0Hz), 4.31(2H, dq, J=1.2, 7.0Hz), 5.28(1H, dt, J=8.5, 5.6Hz)．
FABMASS：m/z 254 [M+H]^＋．

実施例２２−ニトロ−４−（メトキシメチルホスフィニル）−ブタン酸エチルエステルの製造
メチルビニルホスフィン酸メチルエステル３６０ｍｇ、ニトロ酢酸エチルエステル２６６ｍｇをトルエン４ｍｌに溶かした溶液にフッ化カリウム１１６ｍｇ、テトラブチルアンンモニウムブロマイド３２２ｍｇを加え、６０℃で８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、目的とする標題の化合物２１３ｍｇを粘性なオイルとして得た。
FABMASS：m/z 254 [M+H]^＋．

実施例３２−ニトロ−４−（メトキシメチルホスフィニル）−ブタン酸エチルエステルの製造
メチルビニルホスフィン酸メチルエステル３６０ｍｇ、ニトロ酢酸エチルエステル２６６ｍｇをトルエン４ｍｌに溶かした溶液にフッ化カリウム１１６ｍｇ、１８−クラウン−６、２６４ｍｇを加え、６０℃で８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製することにより、目的とする標題の化合物１９４ｍｇを粘性なオイルとして得た。
FABMASS：m/z 254 [M+H]^＋．

実施例４ DL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸の製造
２−ニトロ−４−（メトキシメチルホスフィニル）−ブタン酸エチルエステル２４０mg、水５ｍｌ、酢酸２ｍｌの溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ４０ｍｇを加え水素雰囲気下、室温で２３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃをろ別し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に濃塩酸５ｍｌを加え、１００℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にプロピレンオキサイド１ｍｌを加え１時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をイオン交換樹脂（Dowex 1X2 Ac、200-400mesh：溶離液２０％酢酸水溶液）にて精製し、目的とする標題の化合物１５３ｍｇを固体として得た。
¹H-NMR(D₂O)δ：1.23 (3H, d, J=13.6Hz), 1.53-1.73 (2H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 3.84 (1H, t, J=6.3Hz)．
APIMASS：m/z 182 [M+H]^＋．

Claims

次式（３）で表される化合物：

［式中、Ｒ^１はＣ_１−４アルキル基または、クロロエチル基を表し、Ｒ^２はＣ_１−４アルキル基を表す］。
請求項１に記載の式（３）の化合物を製造する方法であって、次式（１）

［式中、Ｒ^１は、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を塩基として１，８−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−７−エンの存在下、６０℃で、次式（２）

［式中、Ｒ^２は、式（３）で定義したことと同一の意味を表す］の化合物と反応させることを含んでなる、方法。
次式（４）

で表される２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）ブタン酸の製造方法であって次式（３）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に記載の式（３）で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物のニトロ基を還元することによってアミノ基に変換した後、さらにリン酸エステルおよびカルボン酸エステルを加水分解して脱保護することを含んでなる、方法。