JP5249921B2 - リン含有デヒドロアミノ酸の製造法 - Google Patents
リン含有デヒドロアミノ酸の製造法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、２００７年３月１９日に出願された日本特許出願２００７−６９９５８号に基づく優先権を主張するものであり、該日本出願の全部を引用により本書に繰込む。
本発明は、除草剤として有用であるL−２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸（以下L−AMPBと略記する）の製造中間体であるN−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルの製造法に関するものである。
N−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルは除草活性を有するL−AMPBの合成中間体であることはすでに知られている（特開昭６２−２２６９９３号公報（特許文献１）、J.Org.Chem., 56,1783-1788(1991)（非特許文献１））。
現在までにN−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルの製法としては２−オキソ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）−ブタン酸とアセトアミドを縮合することにより合成する方法およびホスフィニルアセトアルデヒド誘導体とイソシアノアセテートを縮合させることにより合成する方法が報告されている（特許文献１）。
ホスホリルグリシン誘導体とアルデヒドのHorner-Emmonsタイプの反応によりデヒドロアミノ酸合成する方法はすでに知られている（Synthesis 487（1992）（非特許文献２））。
特開昭６２−２２６９９３号公報
J.Org.Chem., 56,1783-1788(1991)
Synthesis 487（1992）
以下の分析が本発明により与えられる。上記特許文献１、ならびに非特許文献１および２の各全記載は、引用をもって本書に繰込み記載される。
しかし、特許文献１、非特許文献１などの方法では工程数が多い、収率が低い、試薬が高価である、などの問題点があるため、より効率の良い製法の確立が望まれている。
また、非特許文献２において、リンのような極性な置換基を有するアルデヒド化合物との反応に応用された例は知られていない。
本発明は、除草剤として有用であるL−AMPBの製造中間体であるN−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルを短工程で効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
しかし、特許文献１、非特許文献１などの方法では工程数が多い、収率が低い、試薬が高価である、などの問題点があるため、より効率の良い製法の確立が望まれている。
また、非特許文献２において、リンのような極性な置換基を有するアルデヒド化合物との反応に応用された例は知られていない。
本発明は、除草剤として有用であるL−AMPBの製造中間体であるN−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルを短工程で効率よく製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者は、ホスホリルグリシン誘導体と含リンアルデヒド誘導体の反応を詳細に検討した結果、塩基を用いて反応を行うと高い収率でN−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルが得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、第１の視点において、次式（３）
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基を表す］で表される化合物の製造方法であって、次式（１）
［式中、Ｒ１は、前記で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物を塩基の存在下、次式（２）
［式中、Ｒ２、Ｒ２'は、同一または異なってＣ１−４アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、Ｒ３およびＲ４は、前記で定義したことと同一の意味を表す］で表される化合物と反応させることを含む、方法を提供するものである。
本発明の製造法により除草剤L−AMPBの製造中間体であるN−置換−２−置換アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルを製造することができる。本発明の製造法は、従来の製造法に比べて安価に、短工程で効率よく合成できる方法として優れている。したがって、本発明は、特に除草効果が要求される薬剤の分野において、工業的に極めて有用である。
式（１）〜式（３）で表される化合物においてR１、R２、R2'、R３、R４で示される基について説明する。
R１、R２、R2'およびR３が表すC１−４アルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、より具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
R１、R２、R2'およびR３が表す基または基上のアリール基としてはフェニル基、または、ナフチル基などが挙げられる。
R１、R２、R2'およびR３が表すアリールメチル基とは１〜３個のアリール基によって置換されているメチル基を意味し、より具体的にはベンジル基、ジフェニルメチル基、フルオレニル基、トリフェニルメチル基などが挙げられる。
R１、R２およびR2'が表す置換アリール基とはそのベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖または分岐状のC１−４アルキル基、フッ素基、クロル原子、ブロム原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのC１−４アルコキシ基が挙げられる。
R１、R２、R2'およびR３が表す、置換アリールメチル基とはそのベンゼン環上の１以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子が置換されていることを意味し、具体的な置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖または分岐状のC１−４アルキル基、フッ素基、クロル原子、ブロム原子などのハロゲン原子、メトキシ基などのC１−４アルコキシ基が挙げられる。
R４が表すC２−４アルカノイル基とは炭素数２〜４の直鎖または分岐状のアルカノイル基を意味し、より具体的にはアセチル基、n−プロパノイル基、ｎ−ブタノイル基、イソブタノイル基などが挙げられる。
R４が表すC１−４アルキルオキシカルボニル基とは炭素数１〜４の直鎖または分岐状のアルキルを有するアルキルオキシカルボニル基を意味し、より具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、２−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
式（１）および式（３）の化合物において、R１は、好ましくはC１−４アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基である。
式（１）で表される化合物の具体例としては、
２−（メトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（n-プロピルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（n-ブチルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（フェノキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（ｐ−トリルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド
２−（ベンジルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドまたは、
２−（ｐ−クロロベンジルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドが挙げられ、好ましくは、２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドである。
２−（メトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（n-プロピルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（n-ブチルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（フェノキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド、
２−（ｐ−トリルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド
２−（ベンジルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドまたは、
２−（ｐ−クロロベンジルオキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドが挙げられ、好ましくは、２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドである。
式（１）の化合物は、Zu. Obshch. Khim., 46, 243 (1977)に記載されている方法により合成することができる。（この文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）
式（２）の化合物において、R2、R2'は、好ましくは同一または異なってC１−４アルキル基、アリール基であり、より好ましくは共にC１−４アルキル基である。
式（２）および式（３）の化合物において、R3は、好ましくはC１−４アルキル基であり、R4は、好ましくはＣ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
したがって、式（２）において、R2およびR2'がC１−４アルキル基であり、R3が、C１−４アルキル基であり、R4が、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基である化合物がより好ましい。
式（３）において、R1がC１−４アルキル基であり、R3が、C１−４アルキル基であり、R4が、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基である化合物がより好ましい。
さらに本発明の好ましい態様としては、式（１）におけるR1がC１−４アルキル基であり、式（２）におけるR2、R2'およびR3がC１−４アルキル基であり、R４が、ベンジルオキシカルボニル基であり、式（３）におけるR1、R3およびR４がこれらに対応する基である方法が挙げられる。
式（２）および式（３）の化合物において、R3は、好ましくはC１−４アルキル基であり、R4は、好ましくはＣ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
したがって、式（２）において、R2およびR2'がC１−４アルキル基であり、R3が、C１−４アルキル基であり、R4が、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基である化合物がより好ましい。
式（３）において、R1がC１−４アルキル基であり、R3が、C１−４アルキル基であり、R4が、Ｃ２−４アルカノイル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基である化合物がより好ましい。
さらに本発明の好ましい態様としては、式（１）におけるR1がC１−４アルキル基であり、式（２）におけるR2、R2'およびR3がC１−４アルキル基であり、R４が、ベンジルオキシカルボニル基であり、式（３）におけるR1、R3およびR４がこれらに対応する基である方法が挙げられる。
式（２）で表される化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。具体例中、Phはフェニル基を表し、Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表す。
好ましくは、以下に示す化合物である。
式（２）の化合物はLiebigs Ann. Chem., 599 (1983) に記載されている方法により合成することができる。（この文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）
式（３）の化合物の具体例としては、以下に示す化合物が挙げられる。具体例中、Phはフェニル基を表し、Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表す。
好ましくは、以下に示す化合物である。
式（１）の化合物と式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造する方法において用いられる溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性有機溶媒または、メタノールなどの炭素数１〜４のアルカノール溶媒が挙げられ、好ましくは、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフランである。
用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ジムシルナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられ、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンである。
塩基の使用量は、式（１）の化合物の量を基準にして１〜1.4当量用いる。
ム、リチウムジイソプロピルアミド、ジムシルナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンなどが挙げられ、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド、テトラメチルグアニジンである。
塩基の使用量は、式（１）の化合物の量を基準にして１〜1.4当量用いる。
式（２）で表される化合物の使用量は好ましくは、式（１）の化合物の量を基準にして１〜1.4当量用い、式（２）と塩基の使用量は等しい当量とする。
式（２）の化合物の溶液に塩基および式（１）の化合物を加えるときの反応温度としては−７８〜０℃で、好ましくは−７８〜−３０℃の範囲で行われる。反応時間は通常１０分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間の範囲で行われる。その後、反応温度を０℃〜５０℃に、好ましくは１５〜３０℃に昇温する。昇温した後の反応時間は２〜８時間で、好ましくは３〜５時間である。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより式（３）の化合物を単離することができる。
本発明により得られるN−置換−２−アミノ−４−（置換オキシメチルホスフィニル）−２−ブテン酸エステルは、特開昭62-226993号公報、国際公開第2006/104120号、国際公開第2008/029754号等に記載されている方法によりL−AMPBへ変換することができる。（これらの文献の開示は、引用をもって本書に繰込む。）
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン トリメチルエステルはアルドリッチから市販されているものを使用した。２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒドはZu. Obshch. Khim., 46, 243 (1977)に記載されている方法に従って合成した。
実施例１ メチル （Z)−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−４−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−２−ブテノエートの製造
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル２１４ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した後、カリウムｔ−ブトキシド７４ｍｇを加え、−７８℃で３０分撹拌した。この反応溶液に２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド７６．５ｍｇの塩化メチレン溶液（1 ml）を徐々に滴下して、1時間撹拌した。徐々に室温まで昇温した後、さらに3時間撹拌した。TLCにて原料が消失したことを確認し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール （100:1〜50:1））にて精製し、標記化合物168 mg （収率９３％）を得た。
本化合物の理化学的性状
1H NMR (CDCl3) δ： 1.24(t, 3H, J= 7.5Hz), 1.41(d, 3H, J=15Hz), 2.68(q, 1H, J=7.5Hz), 2.73(q, 1H, J=7.5Hz), 3.68(s, 3H), 3.99(m, 2H), 5.16(s, 2H), 6.37(dd, 1H, J=7.5Hz, 15Hz), 7.28(m, 5H).
FABMASS：m/z 356 [M+H]＋
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシン トリメチルエステル２１４ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した後、カリウムｔ−ブトキシド７４ｍｇを加え、−７８℃で３０分撹拌した。この反応溶液に２−（エトキシ（メチル）ホスフィニル）−アセトアルデヒド７６．５ｍｇの塩化メチレン溶液（1 ml）を徐々に滴下して、1時間撹拌した。徐々に室温まで昇温した後、さらに3時間撹拌した。TLCにて原料が消失したことを確認し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール （100:1〜50:1））にて精製し、標記化合物168 mg （収率９３％）を得た。
本化合物の理化学的性状
1H NMR (CDCl3) δ： 1.24(t, 3H, J= 7.5Hz), 1.41(d, 3H, J=15Hz), 2.68(q, 1H, J=7.5Hz), 2.73(q, 1H, J=7.5Hz), 3.68(s, 3H), 3.99(m, 2H), 5.16(s, 2H), 6.37(dd, 1H, J=7.5Hz, 15Hz), 7.28(m, 5H).
FABMASS：m/z 356 [M+H]＋
以上の記載は、実施例に基づくが、本発明は、上記実施例に限定されるものではない。本発明の全開示（請求の範囲を含む）の枠内において、さらにその基本的技術思想に基づいて、実施態様または実施例の変更および調整が可能である。本発明の請求の範囲の枠内において、種々開示要素の多様な組み合わせ・置換または選択が可能である。本明細書で参照された特許及び刊行物は、引用により本明細書に繰込まれる。
Claims (3)
- 次式（３）
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル基、アリールメチル基または、置換アリールメチル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ２−４アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基または、ベンジルオキシカルボニル基を表す］で表される化合物の製造方法であって、次式（１）
- 塩基が、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ジムシルナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、及びテトラメチルグアニジンのいずれかから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２' 、およびＲ３が、Ｃ１−４アルキル基であり、Ｒ４が、ベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
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