CN104761583A - 含磷的α-酮酸的制造方法 - Google Patents
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-
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Abstract
本发明涉及有效率地制造作为除草剂L-AMPB的制造中间体的4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸的方法。该制造方法使用下式(4)所示的化合物，式中，R1表示C1-4烷基、芳基甲基或取代芳基甲基。
Description
本申请发明是申请号为200880009298.5、发明名称为含磷的α-酮酸的制造方法、申请日为2008年3月21日的申请的分案申请。
相关申请
本申请基于并要求在2007年3月23日申请的日本专利申请2007-76541号的优先权，其内容完全被引入作为参考。
技术领域
本发明涉及作为除草剂L-2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)-丁烷酸(以下简记为L-AMPB)的有用的制造中间体的4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸的制造方法。
背景技术
已知4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸是具有除草活性的L-AMPB的有用的合成中间体(特开平1-27485号公报(专利文献1)、特表2003-528572号公报(专利文献2)、特开昭59-184196号公报(专利文献3)、J.Org.Chem.,56,1783-1788(1991)(非专利文献1))。
另外，作为4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸的合成法，唯一已知的是3-(烷氧基甲基氧膦基)-丙酸酯或3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸酯与草酸二酯进行缩合反应，然后水解，脱碳酸的方法(特开昭56-92897号公报(专利文献4)。进而，作为3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸酯的合成法，已知通过甲基次膦酸向丙烯酸酯的加成反应来合成的方法(特开平5-247068号公报(专利文献5)、Angw.Chem.Int.Ed.Engl.,20,223(1981)(非专利文献2))。另一方面，3-(烷氧基甲基氧膦基)-丙酸酯是通过将甲基二氯膦与丙烯酸进行加成反应，然后使生成的酰氯与醇反应来合成的(Zh.Obshch.Khim.,42,1730(1972)(非专利文献3)、Zh.Obshch.Khim.,37,710(1967)(非专利文献4))。
专利文献1:特开平1-27485号公报
专利文献2:特表2003-528572号公报
专利文献3:特开昭59-184196号公报
专利文献4:特开昭56-92897号公报
专利文献5:特开平5-247068号公报
非专利文献1:J.Org.Chem.,56,1783-1788(1991)
非专利文献2:Angw.Chem.Int.Ed.Engl.,20,223(1981)
非专利文献3:Zh.Obshch.Khim.,42,1730(1972)
非专利文献4:Zh.Obshch.Khim.,37,710(1967)
发明内容
本发明进行如下分析。引用上述专利文献1～5和非专利文献1～4的各记载作为本说明书的公开内容。
但是，在使用了3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸酯的专利文献4的合成法中，4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸的收率低，为40％左右。
另外，在专利文献5和非专利文献2的方法中可以列举出，甲基次膦酸很难调制，且昂贵的问题。
进而，在非专利文献4和5的方法中可以列举出，加成反应为高温高压反应，产生氯气等的副产物，很难操作，甲基二氯膦很难调制且昂贵等的问题(Zh.Obshch.Khim.,42,1730(1972)(非专利文献3)、Zh.Obshch.Khim.,37,710(1967)(非专利文献4))。
本发明的目的在于提供有效率地制造作为除草剂有用的L-AMPB的制造中间体4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸的方法。
本发明者们对3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸酯与草酸二酯的反应进行了详细研究，结果发现，如果使碱的使用量在2～3当量的范围内、反应温度在40～60℃的范围内进行反应，然后进行酸水解、脱碳酸反应，则可以收率良好地获得4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸。进而，作为原料的3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸酯可以由廉价的3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸有效率地合成，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
在本发明的第1方案中，提供作为4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸合成时的前体化合物重要的下式(6)所示的化合物的制造方法，使下式(4)所示的化合物在以式(4)的化合物为基准的2～3当量的碱的存在下，与下式(5)所示的化合物反应，
[式中、R1表示C1-4烷基、芳基甲基或取代芳基甲基，R2表示C1-4烷基、芳基甲基或取代芳基甲基]，
[式中、R1表示与上述定义相同的含义]
(COOR2)2 (5)
[式中、R2表示与上述定义相同的含义]。
另外，在本发明的第2方案中，提供式(6)的化合物的制造方法，包括使下式(1)的化合物在酸的存在下、或在缩合剂与碱的存在下，与下式(2)所示的化合物反应的工序作为制造上述式(4)的化合物的工序，
R1OH (2)
[式中、R1表示与上述式(6)中的定义相同的含义]。
另外，在本发明的第3方案中，提供式(6)的化合物的制造方法，包括使上述式(1)的化合物在碱的存在下与下式(3)所示的化合物反应的工序作为制造上述式(4)的化合物的工序，
R1X (3)
[式中、R1表示与上述式(6)中的定义相同的含义，X表示卤素原子]。
另外，在本发明的第4方案中，提供式(6)的化合物的制造方法，包括将上述式(1)的化合物在酸催化剂存在下、与异丁烯反应的工序作为制造上述式(4)的化合物的工序。
进而，在本发明的第5方案中，提供下式(7)所示的化合物的制造方法，进而包括使式(6)的化合物在酸的存在下进行水解、脱碳酸的工序。
进而，在本发明的第6方案中，提供下式(7)所示的化合物的制造方法，包括(a)工序、(b)工序和(c)工序，
(a)工序：使下式(1)的化合物在酸的存在下、或缩合剂与碱的存在下，与下式(2)所示的化合物反应，或使式(1)的化合物在碱的存在下、与下式(3)所示的化合物反应，或使式(1)的化合物在酸催化剂存在下、与异丁烯反应，来制造下式(4)所示的化合物，然后，
(b)工序：在以式(4)的化合物为基准的2～3当量的碱的存在下，与下式(5)所示的化合物反应，来制造下式(6)所示的化合物，然后，
(c)工序：使式(6)的化合物在酸的存在下水解、脱碳酸，
R1OH (2)
[式中、R1表示C1-4烷基、芳基甲基或取代芳基甲基]
R1X (3)
[式中、R1表示与上述定义相同的含义、X表示卤素原子]
[式中、R1表示与上述定义相同的含义]
(COOR2)2 (5)
[式中、R2表示C1-4烷基、芳基甲基或取代芳基甲基]
[式中、R1和R2表示与上述定义相同的含义]。
利用本发明的制造方法，能够制造作为除草剂有用的L-AMPB的制造中间体4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸合成时的前体化合物。进而，可以使用这样的前体化合物来制造该4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸。本发明的制造方法作为比与现有的制造方法廉价且能够有效率地合成的方法，是优异的。因此，本发明特别在要求除草效果的药物的领域中，在工业上是非常有用的。
具体实施方式
对式(2)～式(6)所示的化合物中R1、R2所示的基团进行说明。
R1和R2表示的C1-4烷基意味着碳数1～4的直链或分枝状的烷基，更具体来说，可以列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基等。
作为R1和R2表示的基团或基团上的芳基，可以列举出苯基、或萘基等。
R1和R2表示的芳基甲基，意味着被1～3个芳基取代的甲基，更具体来说，可以列举出苄基、二苯基甲基、芴基、三苯基甲基等。
R1和R2表示的取代芳基甲基，意味着其苯环上的1个以上的氢原子、优选1～3个氢原子被取代，作为具体的取代基，可以列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基等的直链或分枝状的C1-4烷基、氟原子、氯原子、溴原子等的卤素原子、甲氧基等的C1-4烷氧基。
R1和R2优选C1-4烷基，更优选甲基和乙基。
式(1)的化合物可以由特开2004-345963号公报、特开平5-247068号公报记载的方法来合成(这些文献的公开内容被引入到本说明书中)。
作为式(2)所示的化合物的具体例，可以列举出甲醇、乙醇、正丙醇、异丙基醇、正丁醇、苄基醇、对甲基苄基醇，优选甲醇。
作为式(3)所示的化合物的具体例，可以列举出碘代甲烷、碘代乙烷、溴代正丙烷、溴代正丁烷、苄基溴、苄基氯、对甲基苄基溴，优选碘代甲烷、苄基溴、对甲基苄基溴，更优选碘代甲烷。
作为式(4)的化合物的具体例，可以列举出
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸甲基酯、
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸乙基酯、
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸正丙基酯、
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸正丁基酯、
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸叔丁基酯、
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸苄基酯或
3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸对甲基苄基酯，优选3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸甲基酯。
作为式(5)的化合物的具体例，可以列举出草酸二甲基酯、草酸二乙基酯、草酸二正丙基酯、草酸二正丁基酯、草酸二苄基酯或草酸二对甲基苄基酯，优选草酸二甲基酯。
作为式(6)的化合物的具体例，可以列举出下述化合物。在具体例中、Ph表示苯基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基。
优选下示的化合物。
式(6)的化合物与下式(6')所示的化合物处于互变异构体的关系，在溶液中，式(6)的化合物与式(6')的化合物以平衡状态存在。因此，在表示式(6)的结构的情况下，其中也包括式(6')的互变异构体的结构。
在由式(1)的化合物和式(2)的化合物，在酸的存在下、制造式(4)的化合物的方法中，作为使用的溶剂，可以列举出二氯甲烷、氯仿等的卤化烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、式(2)的醇溶剂、或包含这两种以上的溶剂的混合溶剂，优选式(2)的醇溶剂、式(2)与苯的混合溶剂。作为所使用的酸，可以列举出盐酸、硫酸等的无机酸、对甲苯磺酸、苯磺酸等的芳香族磺酸、三氟化硼-乙醚络合物等的路易斯酸等。酸的使用量，以式(1)的化合物的量为基准使用0.01～0.3当量。式(2)所示的化合物的使用量优选以式(1)的化合物的量为基准使用其3～10当量。作为反应温度，在0～130℃、优选20～90℃的范围内进行。反应时间通常在0.1～20小时、优选0.5～10小时的范围内进行。另外，根据需要，使用Dean-Stark水分离器，通过共沸蒸馏来分离生成的水。
反应结束后，将反应液浓缩或用碱中和，除去所生成的盐后，浓缩，由此可以分离式(4)的化合物。通常不进行分离而用于接下来的工序。
另外，由式(1)的化合物和式(2)的化合物在缩合剂和碱的存在下、来制造式(4)的化合物的方法，优选用于由R1为叔丁基的式(2)的化合物制造式(4)的化合物的情况。该方法中，所使用的溶剂，可以列举出二氯甲烷、氯仿等的卤化烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二烷等的醚系溶剂、乙酸乙酯等的酯系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的非质子性极性有机溶剂等，优选列举出二氯甲烷。作为缩合剂，可以列举出二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐等的碳二亚胺系缩合剂，作为碱，可以列举出二甲基氨基吡啶。式(2)所示的化合物的使用量优选以式(1)的化合物的量为基准使用其1～2当量。作为反应温度，在0～130℃、优选10～30℃的范围内进行。反应时间通常在1～20小时、优选3～12小时的范围内进行。
另外，在制造式(4)中的R1表示叔丁基的化合物的情况下，通过使式(1)的化合物和异丁烯在酸催化剂存在下反应也能够制造。作为该反应中使用的溶剂，可以列举出二氯甲烷、氯仿等的卤化烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、二甲氧基乙烷、二烷等的醚系溶剂，优选列举出二氯甲烷。作为所使用的酸催化剂，可以列举出浓硫酸。异丁烯以式(1)的化合物的量为基准使用过量。酸的使用量，以式(1)的化合物的量为基准使用0.05～0.2当量。作为反应温度，在0～50℃、优选20～30℃的范围内进行。
反应时间通常在1～48小时、优选12～24小时的范围内进行。
在由式(1)的化合物和式(3)的化合物，在碱的存在下制造式(4)的化合物的方法中，作为使用的溶剂，可以列举出二氯甲烷、氯仿等的卤化烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二烷等的醚系溶剂、丙酮等的酮类溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的非质子性极性有机溶剂或甲醇等的碳数1～4的烷醇溶剂，优选列举出丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜。作为所使用的碱，可以列举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙基胺、二异丙基乙基胺等，优选列举出碳酸氢钠。碱的使用量，以式(1)的化合物的量为基准使用2～2.2当量。式(3)所示的化合物的使用量优选以式(1)的化合物的量为基准使用其1～1.2当量。作为反应温度，在0～100℃、优选0～30℃的范围内进行。反应时间通常在0.5～24小时、优选1～10小时的范围内进行。
由式(4)的化合物和式(5)的化合物在碱的存在下来制造式(6)的化合物的方法中，作为所使用的溶剂，可以列举出二氯甲烷、氯仿等的卤化烃系溶剂、苯、甲苯等的芳香族烃系溶剂、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二烷等的醚系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等的非质子性极性有机溶剂或甲醇等的碳数1～4的烷醇溶剂，优选列举出甲苯。作为所使用的碱，可以列举出氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等，优选列举出甲醇钠。碱的使用量以式(4)的化合物的量为基准使用2～3当量。式(5)所示的化合物的使用量优选以式(4)的化合物的量为基准使用其1～1.6当量。作为反应温度，在0～100℃、优选40～60℃的范围内进行。反应时间通常在0.5～12小时、优选1～7小时的范围内进行。
在反应结束后使用稀盐酸来中和碱后，通过将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱精制，可以分离式(6)的化合物。通常来说，在馏去反应溶剂获得粗生成物后、不进行分离地用于接下来的工序。
在由式(6)的化合物制造化合物(7)的方法中，作为所使用的酸，可以列举出盐酸、硫酸，作为溶剂，可以列举出水。酸的浓度通常来说，在使用盐酸的情况下，为6～12N，在使用硫酸的情况下，在2～18N的范围内。反应温度在20～150℃、优选50～120℃的范围，反应时间在2～12小时、优选4～8小时的范围。
化合物(7)例如使用离子交换树脂(BIO-RAD(注册商标)Ag 1X2、溶出液1％三氟乙酸水溶液)进行分离精制。
本发明获得的4-(羟基甲基氧膦基)-2-氧代丁烷酸，可以通过特开平1-027485号公报、特表2003-528572号公报、特开昭62-226993号公报等记载的方法变换为L-AMPB(这些文献的公开内容引入到本说明书中)。
实施例
下面列举实施例来具体说明书本发明，本发明不限于这些实施例。另外，实施例中，3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸使用依据特开2004-345963号公报记载的方法合成的物质。
实施例1 甲基3-(羟基(甲基)氧膦基)-丙酸酯的制造
在冷却至-10℃的甲醇4ml中加入亚硫酰氯500mg，搅拌10分钟，然后加入3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸212mg，在室温搅拌18小时。通过将反应液减压浓缩来获得标题化合物206mg(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,d,J＝14.1Hz),1.95(2H,dt,J＝14.1,8.0Hz),2.45-2.52(2H,m),3.55(3H,s).
FABMASS:m/z 167[M+H]+.
实施例2 甲基3-(羟基(甲基)氧膦基)-丙酸酯的制造
在3-(羟基甲基氧膦基)-丙酸212mg溶解在甲醇4ml中获得的溶液中加入浓硫酸18mg，在室温搅拌18小时。加入碳酸氢钠31mg，将反应液减压浓缩。在残渣中加入丙酮，过滤盐后，将滤液减压浓缩，获得标题化合物208mg(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(3H,d,J＝14.1Hz),1.95(2H,dt,J＝14.1,8.0Hz),2.45-2.52(2H,m),3.55(3H,s).
FABMASS:m/z 167[M+H]+.
实施例3 甲基4-(羟基(甲基)氧膦基)-3-(甲氧基羰基)-2-氧代丁酸酯的 制造
在28％甲醇钠2.89g与甲苯3ml的混合溶液中，在冰冷却下，加入草酸二甲酯850mg溶解在甲苯2ml中而获得的溶液。在冰冷却下搅拌10分钟，然后加入甲基3-(羟基(甲基)氧膦基)-丙酸酯996mg溶解在甲苯1ml中而获得的溶液。在冰冷却下搅拌10分钟，然后加热至50℃，搅拌5小时。在反应液中在冰冷却下加入5N盐酸，调节至pH3后，减压馏去溶剂。将所获得的残渣用硅胶柱色谱(氯仿:甲醇＝10:1～氯仿:甲醇:乙酸＝2:1:0.1)精制，获得标题化合物1.02g(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)酮形式(keto form)δ:1.36(3H,d,J＝14.0Hz),2.19-2.26(1H,m),2.34(1H,td,J＝14.3,8.5Hz),3.72(3H,s),3.89(3H,s),4.53(1H,ddd,J＝11.5,8.5,6.0Hz)；烯醇形式(enol form)δ:1.33(3H,d,J＝14.0Hz),3.17(2H,d,J＝17.0Hz),3.86(3H,s),3.88(3H,s).酮形式与烯醇形式的比率约为1:1.7。
APIMASS:m/z 253[M+H]+.
实施例4 4-(羟基(甲基)氧膦基)-2-氧代丁烷酸的制造
在与实施例3同样的反应条件下、使草酸二甲酯850mg和甲基3-(羟基(甲基)氧膦基)-丙酸酯996mg反应后，在冰冷却下，在反应液中加入5N盐酸，调至pH1后，减压馏去溶剂。在所获得的残渣中加入浓盐酸6ml，在100℃搅拌6小时。将反应液减压浓缩后、将所获得的残渣用BIO-RADAg1X2(1％三氟乙酸水溶液)精制，获得标题化合物869mg(收率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30(3H,d,J＝14.2Hz),1.78(2H,dt,J＝14.2,7.8Hz),2.98(2H,dt,J＝10.2,7.8Hz).
LCMASS:m/z 181[M+H]+.
以上的记载基于实施例，但是本发明不限于上述实施例。本发明的全部公开内容(包括权利要求书)中，进而基于其基本技术思想，可以变更和调节实施方式或实施例。本发明的权利要求书中，可以进行各种公开要素的多种组合、取代或选择。本说明书中参照的专利和发行物的公开内容引用到本说明书中。
Claims (5)
1.下式(6)所示的化合物的制造方法，所述式(6)所示的化合物是下式(7)所示的化合物的制备中间体，在所述制造方法中，以下式(4)的化合物为基准，在2～3当量的碱的存在下，使下式(4)所示的化合物与下式(5)所示的化合物反应，并且，反应温度为40～60℃，
式中、R1表示C1-4烷基、芳基甲基或被C1-4烷基、卤素原子或C1-4烷氧基取代的芳基甲基，R2表示C1-4烷基、芳基甲基或被C1-4烷基、卤素原子或C1-4烷氧基取代的芳基甲基，
其中，所述芳基为苯基或萘基，
式中、R1表示与上述定义相同的含义，
(COOR2)2 (5)
式中、R2表示与上述定义相同的含义，
2.根据权利要求1所述的方法，作为制造权利要求1中记载的式(4)的化合物的工序，包括：使下式(1)的化合物、在酸的存在下、或者在缩合剂与碱的存在下，与下式(2)所示的化合物反应的工序；或者使式(1)的化合物在碱的存在下与下式(3)所示的化合物反应的工序；或者使式(1)的化合物在酸催化剂存在下、与异丁烯反应的工序，
R1OH (2)
式中、R1表示与权利要求1的式(6)中的定义相同的含义，
R1X (3)
式中、R1表示与权利要求1的式(6)中的定义相同的含义，X表示卤素原子。
3.根据权利要求1所述的方法，是下式(7)所示的化合物的制造方法，进而包括使式(6)所示的、式(7)的化合物的制备中间体在酸的存在下进行水解、脱碳酸的工序，
4.下式(7)所示的化合物的制造方法，以下式(4)的化合物为基准，在2～3当量的碱的存在下，使下式(4)所示的化合物与下式(5)所示的化合物在反应温度为40～60℃进行反应，然后在酸的存在下进行水解、脱碳酸，
式中、R1表示C1-4烷基、芳基甲基或被C1-4烷基、卤素原子或C1-4烷氧基取代的芳基甲基，所述芳基为苯基或萘基，
(COOR2)2 (5)
式中、R2表示C1-4烷基、芳基甲基或被C1-4烷基、卤素原子或C1-4烷氧基取代的芳基甲基，所述芳基为苯基或萘基。
5.下式(7)所示的化合物的制造方法，包括(a)工序、(b)工序和(c)工序，
(a)工序：使下式(1)的化合物在酸的存在下、或缩合剂与碱的存在下，与下式(2)所示的化合物反应，或使式(1)的化合物在碱的存在下、与下式(3)所示的化合物反应，或使式(1)的化合物在酸催化剂存在下、与异丁烯反应，来制造下式(4)所示的化合物，然后，
(b)工序：以下式(4)的化合物为基准，在2～3当量的碱的存在下，使下式(4)的化合物与下式(5)所示的化合物在反应温度为40～60℃进行反应，来制造下式(6)所示的、式(7)的化合物的制备中间体，然后，
(c)工序：使式(6)的化合物在酸的存在下水解、脱碳酸，
R1OH (2)
式中、R1表示C1-4烷基、芳基甲基或被C1-4烷基、卤素原子或C1-4烷氧基取代的芳基甲基，所述芳基为苯基或萘基，
R1X (3)
式中、R1表示与上述定义相同的含义，X表示卤素原子
式中、R1表示与上述定义相同的含义
(COOR2)2 (5)
式中、R2表示C1-4烷基、芳基甲基或被C1-4烷基、卤素原子或C1-4烷氧基取代的芳基甲基，所述芳基为苯基或萘基，
式中、R1和R2表示与上述定义相同的含义。
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