JPWO2005105022A1

JPWO2005105022A1 - 育毛剤

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Publication number: JPWO2005105022A1
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Inventors: 嘉恭伊藤
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Abstract

本発明の課題は、脱毛、痩毛、枝毛、白髪化等に対し、育毛促進作用を奏する育毛剤について、公知の５−アミノレブリン酸類を有効成分とする育毛剤に比べ、より安定性、安全性の高い育毛剤を提供するものである。５−アミノレブリン酸又はその塩及び誘導体と、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムやジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム等のジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム鉄化合物を含む組成物を有効成分とすることにより、優れた毛髪伸張促進並びに安定性及び安全性を有する育毛剤及び育毛方法が提供される。この育毛剤及び育毛方法により、上記の課題が解決される。

Description

本発明は、医薬品、医薬部外品あるいは化粧品分野において利用される優れた脱毛防止、発毛効果等の養毛作用を持つ育毛剤に関し、詳しくは、５−アミノレブリン酸類を有効成分とする育毛剤の改良に係り、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物を併用した育毛剤に関する。

従来より、脱毛症の防止，改善を目的とした毛髪用化粧料が開発されてきた。脱毛症のうち、男性型脱毛症の占める割合が高いことから、特に抗アンドロゲン作用を有する成分の応用が検討され、活性型テストステロンであるジヒドロテストステロンの受容体への結合を競合的に阻害するものや、テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を触媒する酵素であるテストステロン５α−リダクターゼを阻害するものが開示されてきた。前者としては酢酸シプロテロンが、後者としてはアンドロスタノン誘導体，ビシクロヘプテノン誘導体，フェノキシブタン誘導体，トコフェリルキノン，トロポロン誘導体，ユビキノン等、また、シソ科植物，キク科植物をはじめ多くの植物の抽出物（例えば、特開平５−３３９１３３号公報、特開平７−３３０５５５号公報、［トクシマジャーナルオブエクスペリメンタルメディスン（ＴｏｋｕｓｈｉｍａＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ），９，３７−５９（１９６２））、茸類抽出物（たとえば、特開平１１−１９３２２０号公報参照）が挙げられる。
また、６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイド（ミノキシジル）（例えば、米国特許第４，１３９，６１９号明細書参照）、セファランチン，ビタミンＥ誘導体，塩化カルプロニウム、尿素（例えば、特開平７−２６７８３０号公報参照）等、頭皮の血行促進作用を有するものや、アデノシン三リン酸，ウロガストロン，バイカレイン，パンテテイン−Ｓ−スルホン酸，奇数鎖脂肪酸誘導体といった毛母細胞をはじめ毛包を活性化する作用を有するものの応用も検討されている。さらに、既に除草剤、植物調整剤等として知られている５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤が知られている（例えば、特開平１１−１１６４４６号公報参照）。
しかしながら脱毛症の発症は、テストステロン依存性の男性型脱毛症の他に、老化や栄養不良，現代社会において特に多いストレス等種々の原因により見られる。このような男性型以外の脱毛症には、抗アンドロゲン作用を有する成分の効果は期待できず、また上記した抗アンドロゲン作用を有する成分の中には、副作用の発現が懸念されたり、化粧料基剤中での安定性が悪かったり、作用効果が不十分であったりするものも少なくなかった。さらに植物抽出物等天然物を起源とするものについては、一定の品質のものを得るのが困難で、化粧料への配合に際し好ましくない色や臭いを有するものも多かった。そして、頭皮血行促進作用や毛包活性化作用を有すると報告されたものについても、低濃度で十分な作用効果の得られるものは少なく、安定性及び安全性上問題のあるものも存在していた。
従来知られている５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤（育毛剤）は、用量や用法を誤ると逆に頭毛に損傷が生じ、枝毛となったり、毛数が減るなどの問題があり、また、使用時遮光が絶対条件であるなど安定的に使用できるものではなかった。本発明の課題は、５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤の使用上の問題を解決し、より安定性、安全性が高く、かつ用法が簡便であって、さらに脱毛、痩毛、枝毛、白髪化等に対して優れた育毛促進作用を奏する育毛剤を提供することにある。
本発明者らは、５−アミノレブリン酸類を使用することによる上記問題点を解決すべく、５−アミノレブリン酸に他の種々の化合物を併用すれば、用法が簡便で、かつ安全で安定した育毛効果を奏するのではないかという想定のもとに、多数の化合物について実験し、鋭意研究した結果、５−アミノレブリン酸単独使用時に問題となった除毛や使用時遮光条件などの問題が、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを併用することで回避できることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする育毛剤や（請求項１）、有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項１記載の育毛剤（請求項２）や、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする請求項１又は２記載の育毛剤（請求項３）や、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する育毛剤を頭部に経皮投与することを特徴とする育毛方法（請求項４）や、有効成分として、さらに尿素を含有する育毛剤を頭部に経皮投与することを特徴とする請求項４記載の育毛方法（請求項５）や、鉄化合物として、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物を用いることを特徴とする請求項４又は５記載の育毛方法（請求項６）に関する。

第１図は、本発明の育毛剤の臨床実験例を示す写真である。左上は、塗布開始時、左下は、４週間後、右上は５週間後、右下は、７週間後（７月１２日）に撮影したものである。
第２図は、本発明の育毛剤の臨床実験例を示す写真である。左は塗布開始時、右は４週間後に撮影したものである。
第３図は、本発明の育毛剤の臨床実験例を示す写真である。左は塗布開始時、右は４週間後に撮影したものである。
第４図は、本発明の育毛組成物をマウスに塗布後２０日目の発毛を示す写真である。左上は、無処置のもの、右上は５％ミノキシジル塗布のもの、左下は本発明のＮｏ．１４の組成物塗布のマウスを示す。

本発明の育毛剤としては、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有するものであれば特に制限されず、また、本発明の育毛方法としては、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する育毛剤を頭部に経皮投与する方法であれば特に制限されず、上記５−アミノレブリン酸は、δ−アミノレブリン酸ともいい、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_２−（ＣＯ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２で表されるアミノ酸の一種である（以下，５−ＡＬＡともいう）。この５−アミノレブリン酸は、各種の生物に広く分布し、通常は５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。この５−アミノレブリン酸は、ポルフィリンの生合成の中間体としても知られている。
本発明の５−アミノレブリン酸の塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。なお、これらの塩は使用時において水溶液、懸濁液又は粉体として用いられ、その作用は５−アミノレブリン酸の場合と同効なものが好ましい。
本発明の育毛剤の有効成分として用いられる５−アミノレブリン酸誘導体の代表的な態様としては、５−アミノレブリン酸のエステルやＮ−アシル−５−アミノレブリン酸等を挙げることができる。５−アミノレブリン酸エステルの態様として、例えば置換基を有してもよい直鎖，分岐鎖又は環状の炭素数１〜２４のアルキルエステル、好ましくは例えばメチル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ヘキシル基，シクロヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基，ｎ−ノニル基，ｎ−ドデシル基，ｎ−ヘキサデシル基，ベンジル基，フェネチル基，３−フェニルプロピル基，ヒドロキシエチル基，エトキシエチル基等をエステル残基とした５−アミノレブリン酸エステルを挙げることができる。また、これらのアルキル基が有し得る置換基としては、例えばヒドロキシ基，アルコキシ基，フェニル基，ベンジル基，ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、Ｎ−アシル−５−アミノレブリン酸としては、５−アミノレブリン酸のアミノ基が、例えば炭素数１〜２４のアルカノイル基，芳香属アシル基，ベンジルオキシカルボニル基等でアシル化された化合物が挙げられる。さらに具体的に好ましいＮ−アシル基の態様としては、例えばアセチル基，ｎ−ペンタノイル基，ｎ−ヘキサノイル基，ｎ−ノナノイル基，ベンゾイル基，ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
これらの５−アミノレブリン酸のエステル及びＮ−アシル−５−アミノレブリン酸は、例えば特開平４−９３６０号公報等に記載された方法等の公知の化学合成法によって製造することができる。該化学合成のほかに、微生物による生産、酵素による生産のいずれの方法によっても製造することができる。また、その製造工程において得られる目的物を含む粗精製物をも、これらの粗精製物が有害な物質を含まない限り分離精製することなしに用いることができる。５−アミノレブリン酸とその塩、誘導体はそれぞれ単独でも、これらの２種以上混合して用いることができる。
本発明の鉄化合物としては、鉄を分子内に有する化合物であれば特に制限されず、例えば、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム、クエン酸鉄コリン、蟻酸第一鉄、蟻酸第二鉄、シュウ酸カリウム第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硫酸鉄アンモニウム、炭酸第二鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、ピロリン酸第二鉄、酸化鉄等を例示することができるが、これらの中でもジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムやジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムが好ましい。
本発明の育毛剤には、有効成分として、さらに尿素を含有するものが好ましい。尿素は、無色〜白色の結晶又は結晶性の粉末であり、水に可溶、エタノールにやや溶けやすく、外用剤として、ローションやクリーム等数々の剤型にすることが可能である。そして、皮膚との親和性も高く、育毛剤の成分として適した物性を有している。尿素は、併用される基材及び他の成分によって異なるが、本発明の育毛剤には、０．０１〜４０（Ｗ／Ｗ％：重量比）、好ましくは、０．１〜１０％の割合で配合することができる。使用する尿素としては、市販の尿素をそのまま用いることができる。
本発明においては、通常育毛剤に用いられる賦形剤、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、ビタミンＥアセテート、トウガラシチンキなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジルなど）、抗炎症剤（グリチルレチン酸、グアイアズレンなど）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ヒノキチオール、ピロクトンオラミンなど）、保湿剤（ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸など）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタなど）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチンなど）、水、低級アルコール（メタノール、エタノール、変性エタノール、イソプロピルアルコールなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレートなど）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸エステル類、各種植物油、各種動物油、多価アルコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類、乳酸、水酸化ナトリウムなど）、代謝賦活剤（パンテノールなど）、界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、レシチン誘導体、高分子乳化剤など）、乳化安定剤（高級アルコールなど）、ゲル化剤（水溶性高分子など）、粘着剤、香料、清涼化剤（メントール、ハッカ油、カンフルなど）、染料などの通常使用される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
上記のように、本発明の育毛剤は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体と鉄化合物を含むことを特徴とするが、その剤型は、粉剤、液剤、軟膏のいずれでもよい。通常用いられる方法（例えば第１２改正日本薬局方に規定する方法等）に従ってローション、乳液、クリーム（軟膏）、ゲル、エアゾールなどの剤型に調製することができる。なお、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体と鉄化合物とを、別々の剤型として同一の患部に施すこともできる。
ローションのような水溶液、クリーム（軟膏）として調製する場合は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体の分解を防ぐために、アルカリ性にならないように留意して調製することが好ましい。アルカリ性となる場合は酸素を除去することで分解を防ぐことができる。この点を注意すれば通常使用される液剤や軟膏の成分と組み合わせて使用することができる。
本発明の育毛方法は、上述の本発明の育毛剤を、患部に噴霧、塗布、湿布等の方法で経皮投与することが好ましいが、頭皮全体に適宜経皮投与することもできる。通常成人一人当たりの頭皮全体に塗布する場合、有効成分である５−アミノレブリン酸又はその塩及び誘導体が５−アミノレブリン酸塩酸塩換算で１０μｇ〜１０ｍｇ、望ましくは１００μｇ〜５ｍｇ、より望ましくは１ｍｇ〜５ｍｇの割合で投与することが好ましい。５−アミノレブリン酸等と組み合わせる鉄化合物の投与量は同条件で鉄換算当たり５０μｇ〜５０ｍｇ、望ましくは５００μｇ〜２５ｍｇ、より望ましくは５ｍｇ〜２５ｍｇで用いられる。
本発明の育毛剤の投与形態としては、夕方から夜にかけて本発明の育毛剤を塗布等の方法で経皮投与し、その晩のうちに洗い流す方法を好適に例示することができるが、かかる投与形態に限定されるものではない。
本発明の育毛剤、育毛方法の特徴の１つに、５−アミノレブリン酸単独投与（塗布等）の場合に必要であった厳密な遮光処理が不要な点にあるが、炎天下などの強力な光の照射は避けることが望ましい。本発明の投与方法は、３ケ月を１クールとして実施し、多くの場合３日目から抜け毛の減少や新たな毛の出現等の育毛効果が奏される。連続して使用することも可能であるが、効果が安定した場合は一度投与を休止し、３ケ月おいて後に投与を再開すると再度効果が期待できる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

１，３−ブチレングリコール４％、メチルパラベン０．１５％を溶解した精製水２０ｍｌに、５−アミノレブリン酸塩酸塩を１．５ｇ、尿素３ｇ及びクエン酸第一鉄１ｇを良く混ぜた。これを毎晩、薄毛、脱毛部分を有するヒトの頭頂部に計３ｍｌ塗布した。塗布後２時間放置し、その晩のうちに、洗い流し洗髪した。従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後３日目に、枕カバーに付着する脱毛量の低下が認められた。２週間後、産毛の増生が目立ち始めた。塗布開始時、４週間後、５週間後（６／２８）、７週間後（７／２）の写真撮影を行った。その撮影したものを図１（写真）に示す。図１に示すように、塗布開始時に比べて、７週間後明らかな硬毛の増生を認め、視覚的に明らかな増毛を観察した。

実施例１の５−アミノレブリン酸塩酸塩を３ｇとすること以外は、実施例１と同様の育毛剤を調製したところ、実施例１とほぼ同様の効果が得られた。

実施例１のクエン酸第一鉄２ｇとすること以外は、実施例１と同様の育毛剤を調製したところ、実施例１とほぼ同様の効果が得られた。

実施例１のクエン酸第一鉄１ｇをジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム４ｇとすること以外は、実施例１と同様の育毛剤を調製したところ、実施例１とほぼ同等若しくはそれ以上の効果が得られた。

実施例１の尿素を配合しないこと以外は、実施例１と同様の育毛剤を調製したところ、発毛効果が少し低下する以外は実施例１とほぼ同様の効果が得られた。

エチルアルコール４５重量部、５−アミノレブリン酸塩酸塩２重量部及びジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム５．６重量部を混合溶解し、これにカルボキシビニルポリマー０．７重量部を分散させた後精製水４６．６重量部を加えて溶解した。この溶液にジイソプロパノールアミン０．７重量部を添加し、撹拌混合してゲルタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後３日目に、枕カバーに付着する脱毛量の低下が認められた。２週間後、産毛の増生が目立ち始めた。塗布開始時及び４週間後に写真撮影を行った。その撮影したものを図２（写真）に示す。図２に示すように、塗布開始時に比べて、４週間後明らかな硬毛の増生を認め、視覚的に明らかな増毛を観察した。

実施例６の５−アミノレブリン酸塩酸塩を５−アミノレブリン酸メチルエステルとすること以外、実施例６と同様の方法によりゲルタイプの育毛剤を調製したところ、実施例６と同程度の効果が得られた。

実施例６のジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムをジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムとする以外、実施例６と同様の方法によりゲルタイプの育毛剤を調製したところ、実施例６と同等若しくはそれ以上の効果が得られた。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後３日目に、枕カバーに付着する脱毛量の低下が認められた。２週間後、産毛の増生が目立ち始めた。塗布開始時及び４週間後に写真撮影を行った。その撮影したものを図３（写真）に示す。図３に示すように、塗布開始時に比べて、４週間後明らかな硬毛の増生を認め、視覚的に明らかな増毛を観察した。

実施例６の５−アミノレブリン酸塩酸塩を５−アミノレブリン酸フェネチルエステルとする以外、実施例６と同様の方法によりゲルタイプの育毛剤を調製したところ、実施例６と同程度の効果が得られた。

グリセリンモノステアレート５重量部、イソプロピルミリステート２重量部、流動パラフィン５重量部、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート４重量部、プロピレングリコールモノイソステアレート４重量部、セチルアルコール２重量部、ステアリルアルコール２重量部、ビタミンＥアセテート０．２重量部、ヒノキチオール０．１重量部、グリチルレチン酸０．２重量部及び乳酸鉄５重量部を加温しながら撹拌して溶解した。別に５−アミノレブリン酸２重量部、プロピレングリコール７重量部、パラオキシ安息香酸エチル０．１重量部及び合計量１００重量部となるように精製水を加え、加温しながら撹拌溶解した液を、前記溶液に加え、撹拌混合してクリームタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。また、育毛効果も、５−アミノレブリン酸類単独使用と同等若しくはそれ以上であった。

実施例１０の乳酸鉄５重量部をグルコン酸第一鉄１重量部とする以外は、実施例１０と同様の方法により、クリームタイプの育毛剤を調製したところ、実施例１０と同程度の効果が得られた。

５−アミノレブリン酸メチルエスル１重量部、コハク酸第一鉄５重量部、β−エストラジオール０．０００８重量部、ヒノキチオール０．２重量部、グリチルレチン酸０．２重量部、ビタミンＥアセテート０．１重量部、エチルアルコール５５重量部、ポリエチレングリコール４００５重量部、グリセリンモノイソステアレート５重量部及び１−メントール０．３重量部を撹拌溶解した。あらかじめ、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（６）デシルテトラデシルエーテル４重量部、精製水２４．７重量部を撹拌して溶解した液を前記溶液に加え、撹拌混合してローションタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。また、育毛効果も、５−アミノレブリン酸類単独使用と同等若しくはそれ以上であった。

ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート３重量部、プロピレングリコール５重量部、エチルアルコール１５重量部、５−アミノレブリン酸１重量部、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム合計量が１００重量部となるように精製水を混合し撹拌溶解した。これをエアゾール缶に入れ、これに液化石油ガス４重量部を加圧充填し、エアゾールタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。また、育毛効果も、５−アミノレブリン酸類単独使用と同等若しくはそれ以上であった。

実施例１３の５−アミノレブリン酸１重量部を５−アミノレブリン酸メチルエステル１重量部とする以外は、実施例１３と同様の方法により、エアゾールタイプの育毛剤を調製したところ、実施例１３と同程度の効果が得られた。

エチルアルコール７０重量部にプロピレングリコール５重量部、５−アミノレブリン酸０．５重量部、トリエチレンテトラアミン鉄２重量部及び合計量１００重量部となるように精製水を加えて撹拌溶解し、ローションタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。また、育毛効果も、５−アミノレブリン酸類単独使用と同等若しくはそれ以上であった。

エチルアルコール４５重量部、５−アミノレブリン酸１重量部、酢酸鉄２重量部、１，３−ブタンジオール５重量部及び合計量１００重量部となるように精製水を加えて撹拌溶解し、これにカルボキシビニルポリマー０．７重量部を分散させた後、ジイソプロパノールアミン０．７重量部を添加し、撹拌混合してゲルタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。また、育毛効果も、５−アミノレブリン酸類単独使用と同等若しくはそれ以上であった。

実施例１６の酢酸鉄に代えて、シュウ酸鉄を用いる以外は、実施例１６と同様の方法により、ゲルタイプの育毛剤を調製したところ、実施例１６と同程度の効果が得られた。

［発毛試験］
表１に、本発明の５−アミノレブリン酸（ＡＬＡと略する場合がある）及び鉄化合物、並びにそれらと尿素との配合組成を重量％で示す。なお、ＡＬＡ１ｇに対し、クエン酸第一鉄は０．４ｇ、乳酸鉄は２．８１ｇ、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム５．７ｇ、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム５．６ｇ、グルコン酸第一鉄０．３６ｇをそれぞれ配合した。表１に示す各懸濁液を毛周期の休止期にあるＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒＪマウス（各群ｎ＝３）の背部をバリカン剃毛し、１日１回試料０．２ｍｌを均一になるようにスプレー塗布した。２週間後に各マウスの背部の毛を抜き取り、顕微鏡下で毛長を測定した。結果を表１に示す。
また、塗布後２０日目の本発明の試料Ｎｏ．８と、５％ミノキシジル（ポジティブコントロール）、蒸留水（ネガティブコントロール）のマウス背部の写真撮影を行った。その結果を図２（写真）に示す。図４に示すように、本発明のものは、蒸留水（ネガティブコントロール）のものに比べ、毛の量、毛の長さ、毛艶において顕著な差があり、育毛効果において優れていることが分かる。また、従来使用されているミノキシジル使用のものに比べても本発明のものは、毛の量、毛の長さ、毛艶において同程度の効果を奏し、優れていることが分かった。

５−アミノレブリン酸類と鉄化合物、特にジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムとを併用する本発明によると、５−アミノレブリン酸類単独使用に比べて、脱毛、痩毛、枝毛、白髪化等の問題がなく、かつ使用時遮光が絶対条件ではなく用法が簡便であるばかりか、同等若しくはそれ以上の顕著な育毛効果を奏する育毛剤を提供することができる。

従来より、脱毛症の防止，改善を目的とした毛髪用化粧料が開発されてきた。脱毛症のうち、男性型脱毛症の占める割合が高いことから、特に抗アンドロゲン作用を有する成分の応用が検討され、活性型テストステロンであるジヒドロテストステロンの受容体への結合を競合的に阻害するものや、テストステロンからジヒドロテストステロンへの変換を触媒する酵素であるテストステロン５α-リダクターゼを阻害するものが開示されてきた。前者としては酢酸シプロテロンが、後者としてはアンドロスタノン誘導体，ビシクロヘプテノン誘導体，フェノキシブタン誘導体，トコフェリルキノン，トロポロン誘導体，ユビキノン等、また、シソ科植物，キク科植物をはじめ多くの植物の抽出物（例えば、特開平５−３３９１３３号公報、特開平７−３３０５５５号公報、［トクシマジャーナルオブエクスペリメンタルメディスン（Tokushima Journal of Experimental Medicine），９，３７−５９，（１９６２）］、茸類抽出物（たとえば、特開平１１−１９３２２０号公報参照）が挙げられる。

また、６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイド（ミノキシジル）（例えば、米国特許第４，１３９，６１９号明細書参照）、セファランチン，ビタミンＥ誘導体，塩化カルプロニウム、尿素（例えば、特開平７−２６７８３０号公報参照）等、頭皮の血行促進作用を有するものや、アデノシン三リン酸，ウロガストロン，バイカレイン，パンテテイン−Ｓ−スルホン酸，奇数鎖脂肪酸誘導体といった毛母細胞をはじめ毛包を活性化する作用を有するものの応用も検討されている。さらに、既に除草剤、植物調整剤等として知られている５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤が知られている（例えば、特開平１１−１１６４４６号公報参照）。

しかしながら脱毛症の発症は、テストステロン依存性の男性型脱毛症の他に、老化や栄養不良，現代社会において特に多いストレス等種々の原因により見られる。このような男性型以外の脱毛症には、抗アンドロゲン作用を有する成分の効果は期待できず、また上記した抗アンドロゲン作用を有する成分の中には、副作用の発現が懸念されたり、化粧料基剤中での安定性が悪かったり、作用効果が不十分であったりするものも少なくなかった。さらに植物抽出物等天然物を起源とするものについては、一定の品質のものを得るのが困難で、化粧料への配合に際し好ましくない色や臭いを有するものも多かった。そして、頭皮血行促進作用や毛包活性化作用を有すると報告されたものについても、低濃度で十分な作用効果の得られるものは少なく、安定性及び安全性上問題のあるものも存在していた。

従来知られている５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤（育毛剤）は、用量や用法を誤ると逆に頭毛に損傷が生じ、枝毛となったり、毛数が減るなどの問題があり、また、使用時遮光が絶対条件であるなど安定的に使用できるものではなかった。本発明の課題は、５−アミノレブリン酸類を有効成分とする頭部用外用剤の使用上の問題を解決し、より安定性、安全性が高く、かつ用法が簡便であって、さらに脱毛、痩毛、枝毛、白髪化等に対して優れた育毛促進作用を奏する育毛剤を提供することにある。

本発明者らは、５−アミノレブリン酸類を使用することによる上記問題点を解決すべく、５−アミノレブリン酸に他の種々の化合物を併用すれば、用法が簡便で、かつ安全で安定した育毛効果を奏するのではないかという想定のもとに、多数の化合物について実験し、鋭意研究した結果、５−アミノレブリン酸単独使用時に問題となった除毛や使用時遮光条件などの問題が、５−アミノレブリン酸類と鉄化合物とを併用することで回避できることを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、（１）５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする育毛剤であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である育毛剤や、（２）有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする上記（１）記載の育毛剤や、（３）鉄化合物が、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする上記（１）又は（２）記載の育毛剤や、（４）５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する育毛剤を頭部に経皮投与することを特徴とする育毛方法であって、鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物である育毛方法や、（５）有効成分として、さらに尿素を含有する育毛剤を頭部に経皮投与することを特徴とする上記（４）記載の育毛方法や、（６）鉄化合物が、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする上記（４）又は（５）記載の育毛方法に関する。

本発明の育毛剤としては、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有するものであれば特に制限されず、また、本発明の育毛方法としては、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する育毛剤を頭部に経皮投与する方法であれば特に制限されず、上記５−アミノレブリン酸は、δ−アミノレブリン酸ともいい、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂)₂−（ＣＯ）−ＣＨ₂−ＮＨ₂で表されるアミノ酸の一種である（以下，５−ＡＬＡともいう）。この５−アミノレブリン酸は、各種の生物に広く分布し、通常は５−アミノレブリン酸シンセターゼにより、スクシニルＣｏＡとグリシンとから生合成される。この５−アミノレブリン酸は、ポルフィリンの生合成の中間体としても知られている。

本発明の５−アミノレブリン酸の塩としては、例えば、塩酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩等の酸付加塩及びナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の金属塩が挙げられる。なお、これらの塩は使用時において水溶液、懸濁液又は粉体として用いられ、その作用は５−アミノレブリン酸の場合と同効なものが好ましい。

本発明の育毛剤の有効成分として用いられる５−アミノレブリン酸誘導体の代表的な態様としては、５−アミノレブリン酸のエステルやＮ−アシル−５−アミノレブリン酸等を挙げることができる。５−アミノレブリン酸エステルの態様として、例えば置換基を有してもよい直鎖，分岐鎖又は環状の炭素数１〜２４のアルキルエステル、好ましくは例えばメチル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ヘキシル基，シクロヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，ｎ−オクチル基，ｎ−ノニル基，ｎ−ドデシル基，ｎ−ヘキサデシル基，ベンジル基，フェネチル基，３−フェニルプロピル基，ヒドロキシエチル基，エトキシエチル基等をエステル残基とした５−アミノレブリン酸エステルを挙げることができる。また、これらのアルキル基が有し得る置換基としては、例えばヒドロキシ基，アルコキシ基，フェニル基，ベンジル基，ヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、Ｎ−アシル−５−アミノレブリン酸としては、５−アミノレブリン酸のアミノ基が、例えば炭素数１〜２４のアルカノイル基，芳香属アシル基，ベンジルオキシカルボニル基等でアシル化された化合物が挙げられる。さらに具体的に好ましいＮ−アシル基の態様としては、例えばアセチル基，ｎ−ペンタノイル基，ｎ−ヘキサノイル基，ｎ−ノナノイル基，ベンゾイル基，ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。

これらの５−アミノレブリン酸のエステル及びＮ−アシル−５−アミノレブリン酸は、例えば特開平４−９３６０号公報等に記載された方法等の公知の化学合成法によって製造することができる。該化学合成のほかに、微生物による生産、酵素による生産のいずれの方法によっても製造することができる。また、その製造工程において得られる目的物を含む粗精製物をも、これらの粗精製物が有害な物質を含まない限り分離精製することなしに用いることができる。５−アミノレブリン酸とその塩、誘導体はそれぞれ単独でも、これらの２種以上混合して用いることができる。

本発明の鉄化合物としては、鉄を分子内に有する化合物であれば特に制限されず、例えば、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウム、クエン酸鉄コリン、蟻酸第一鉄、蟻酸第二鉄、シュウ酸カリウム第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、硫酸鉄アンモニウム、炭酸第二鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、ピロリン酸第二鉄、酸化鉄等を例示することができるが、これらの中でもジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムやジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムが好ましい。

本発明の育毛剤には、有効成分として、さらに尿素を含有するものが好ましい。尿素は、無色〜白色の結晶又は結晶性の粉末であり、水に可溶、エタノールにやや溶けやすく、外用剤として、ローションやクリーム等数々の剤型にすることが可能である。そして、皮膚との親和性も高く、育毛剤の成分として適した物性を有している。尿素は、併用される基材及び他の成分によって異なるが、本発明の育毛剤には、０．０１〜４０（Ｗ／Ｗ％：重量比）、好ましくは、０．１〜１０％の割合で配合することができる。使用する尿素としては、市販の尿素をそのまま用いることができる

本発明においては、通常育毛剤に用いられる賦形剤、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、ビタミンＥアセテート、トウガラシチンキなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジルなど）、抗炎症剤（グリチルレチン酸、グアイアズレンなど）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ヒノキチオール、ピロクトンオラミンなど）、保湿剤（ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸など）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタなど）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチンなど）、水、低級アルコール（メタノール、エタノール、変性エタノール、イソプロピルアルコールなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレートなど）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸エステル類、各種植物油、各種動物油、多価アルコール脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類、乳酸、水酸化ナトリウムなど）、代謝賦活剤（パンテノールなど）、界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンアルキルアミド、ポリオキシエチレンアルキルアミン、レシチン誘導体、高分子乳化剤など）、乳化安定剤（高級アルコールなど）、ゲル化剤（水溶性高分子など）、粘着剤、香料、清涼化剤（メントール、ハッカ油、カンフルなど）、染料などの通常使用される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

上記のように、本発明の育毛剤は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体と鉄化合物を含むことを特徴とするが、その剤型は、粉剤、液剤、軟膏のいずれでもよい。通常用いられる方法（例えば第１２改正日本薬局方に規定する方法等）に従ってローション、乳液、クリーム（軟膏）、ゲル、エアゾールなどの剤型に調製することができる。なお、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体と鉄化合物とを、別々の剤型として同一の患部に施すこともできる。

ローションのような水溶液、クリーム（軟膏）として調製する場合は、５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体の分解を防ぐために、アルカリ性にならないように留意して調製することが好ましい。アルカリ性となる場合は酸素を除去することで分解を防ぐことができる。この点を注意すれば通常使用される液剤や軟膏の成分と組み合わせて使用することができる。

本発明の育毛方法は、上述の本発明の育毛剤を、患部に噴霧、塗布、湿布等の方法で経皮投与することが好ましいが、頭皮全体に適宜経皮投与することもできる。通常成人一人当たりの頭皮全体に塗布する場合、有効成分である５−アミノレブリン酸又はその塩及び誘導体が５−アミノレブリン酸塩酸塩換算で１０μｇ〜１０ｍｇ、望ましくは１００μｇ〜５ｍｇ、より望ましくは１ｍｇ〜５ｍｇの割合で投与することが好ましい。５−アミノレブリン酸等と組み合わせる鉄化合物の投与量は同条件で鉄換算当たり５０μｇ〜５０ｍｇ、望ましくは５００μｇ〜２５ｍｇ、より望ましくは５ｍｇ〜２５ｍｇで用いられる。

本発明の育毛剤の投与形態としては、夕方から夜にかけて本発明の育毛剤を塗布等の方法で経皮投与し、その晩のうちに洗い流す方法を好適に例示することができるが、かかる投与形態に限定されるものではない。

本発明の育毛剤、育毛方法の特徴の１つに、５−アミノレブリン酸単独投与（塗布等）の場合に必要であった厳密な遮光処理が不要な点にあるが、炎天下などの強力な光の照射は避けることが望ましい。本発明の投与方法は、３ヶ月を１クールとして実施し、多くの場合３日目から抜け毛の減少や新たな毛の出現等の育毛効果が奏される。連続して使用することも可能であるが、効果が安定した場合は一度投与を休止し、３ヶ月おいて後に投与を再開すると再度効果が期待できる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

エチルアルコール４５重量部、５−アミノレブリン酸塩酸塩２重量部及び乳酸鉄５重量部を混合溶解し、これにカルボキシビニルポリマー０．７重量部を分散させた後精製水４６．６重量部を加えて溶解した。この溶液にジイソプロパノールアミン０．７重量部を添加し、撹拌混合してゲルタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後３日後に、枕カバーに付着する脱毛量の低下が認められた。２週間後、産毛の増生が目立ち始めた。塗布開始後及び４週間後に写真撮影を行った。その撮影したものを図２（写真）に示す。図２に示すように、塗布開始後に比べて、４週間後明らかな硬毛の増生を認め、視覚的に明らかな増毛を観察した。

実施例６のジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムをジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウムとする以外、実施例６と同様の方法によりゲルタイプの育毛剤を調製したところ、実施例６と同等若しくはそれ以上の効果が得られた。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。開始後３日目に、枕カバーに付着する脱毛量の低下が認められた。２週間後、産毛の増生が目立ち始めた。塗布開始時及び４週間後に写真撮影を行った。その撮影したものを図３（写真）に示す。図３に示すように、塗布開始時に比べて、４週間後明らかな鴻毛の増生を認め、視覚的に明らかな増毛を観察した。

５−アミノレブリン酸メチルエステル１重量部、コハク酸第一鉄５重量部、β−エストラジオール０．０００８重量部、ヒノキチオール０．２重量部、グリチルレチン酸０．２重量部、ビタミンＥアセテート０．１重量部、エチルアルコール５５重量部、ポリエチレングリコール４００５重量部、グリセリンモノイソステアレート５重量部及び１−メントール０．３重量部を撹拌溶解した。あらかじめ、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（６）デシルテトラデシルエーテル４重量部、精製水２４．７重量部を撹拌して溶解した液を前記溶液に加え、撹拌混合してローションタイプの育毛剤を調製した。この育毛剤は、従来の５−アミノレブリン酸類単独使用時の厳密な遮光条件を施すことなく、また、部分的用量過剰の時の除毛も見られなかった。また、育毛効果も、５−アミノレブリン酸類単独使用と同等若しくはそれ以上であった。

［発毛試験］
表１に、本発明の５−アミノレブリン酸（ＡＬＡと略する場合がある)及び鉄化合物、並びにそれらと尿素との配合組成を重量％で示す。なお、ＡＬＡ１ｇに対し、クエン酸第一鉄は０．４ｇ、乳酸鉄は２．８１ｇ、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム５．７ｇ、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム５．６ｇ、グルコンサン第一鉄０．３６ｇをそれぞれ配合した。表１に示す各懸濁液を毛周期の休止期にあるＣ３Ｈ／ＨｅＮＣｒＪマウス（各群ｎ＝３）の背部をバリカン剃毛し、１日１回試料０．２ｍｌを均一になるようにスプレー塗布した。２週間後に各マウスの背部の毛を抜き取り、顕微鏡下で毛長を測定した。結果を表１に示す。

また、塗布後２０日目の本発明の試料Ｎｏ．８と、５％ミノキシジル（ポジティブコントロール）、蒸留水（ネガティブコントロール）のマウス背部の写真撮影を行った。その結果を図４（写真）に示す。図４に示すように、本発明のものは、蒸留水（ネガティブコントロール）のものに比べ、毛の量、毛の長さ、毛艶において顕著な差があり、育毛効果において優れていることが分かる。また、従来使用されているミノキシジル使用のものに比べても本発明のものは、毛の量、毛の長さ、毛艶において同程度の効果を奏し、優れていることが分かった。

５−アミノレブリン酸類と鉄化合物、特にジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸アンモニウムとを併用する本発明によると、５−アミノレブリン酸類単独使用に比べて、脱毛、痩毛、枝毛、白髪化等の問題がなく、かつ使用時遮光が絶対条件ではなく用法が簡便であるばかりか、同等若しくはそれ以上の顕著な育毛効果を奏する育毛剤を提供することができる。

第１図は、本発明の育毛剤の臨床実験例を示す写真である。左上は、塗布開始時、左下は、４週間後、右上は５週間後、右下は、７週間後（７月１２日）に撮影したものである。第２図は、本発明の育毛剤の臨床実験例を示す写真である。左は塗布開始時、右は４週間後に撮影したものである。第３図は、本発明の育毛剤の臨床実験例を示す写真である。左は塗布開始時、右は４週間後に撮影したものである。第４図は、本発明の育毛組成物をマウスに塗布後２０日目の発毛を示す写真である。左上は、無処置のもの、右上は５％ミノキシジル塗布のもの、左下は本発明のＮｏ．８の組成物塗布のマウスを示す。

Claims

５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有することを特徴とする育毛剤。
有効成分として、さらに尿素を含有することを特徴とする請求項１記載の育毛剤。
鉄化合物が、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物であることを特徴とする請求項１又は２記載の育毛剤。
鉄化合物が、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする請求項３記載の育毛剤。
５−アミノレブリン酸若しくはその塩、又はそれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の化合物と鉄化合物とを有効成分として含有する育毛剤を頭部に経皮投与することを特徴とする育毛方法。
有効成分として、さらに尿素を含有する育毛剤を頭部に経皮投与することを特徴とする請求項５記載の育毛方法。
鉄化合物として、クエン酸第一鉄、クエン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウム、酢酸鉄、シュウ酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸鉄ナトリウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳酸鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウム、エチレンジアミン四酢酸鉄ナトリウム、エチレンジアミン五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテトラアミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン酸鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタミン酸アンモニウムから選ばれる１種又は２種以上の化合物を用いることを特徴とする請求項５又は６記載の育毛方法。
鉄化合物が、ジエチレントリアミン五酢酸鉄ナトリウム又はジエチレントリアミン五酢酸鉄アンモニウムであることを特徴とする請求項７記載の育毛剤。