JPWO2002102770A1

JPWO2002102770A1 - 新規脂肪族化合物、合成方法、利用方法

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Publication number: JPWO2002102770A1
Application number: JP2003505313A
Authority: JP
Inventors: 玉井　忠和; 忠和玉井; 和剛吉戒; 西川　正純; 正純西川; 國郎小笠原; 一貴室田
Original assignee: マルハ株式会社
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-18
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2022-06-18
Also published as: EP1408030B1; EP1408030A4; US20040162435A1; DE60208554D1; WO2002102770A1; CA2450856A1; US6949553B2; DE60208554T2; JP4303103B2; EP1408030A1; ATE315024T1

Abstract

本発明は、式Ｉ（式中、Ａは、置換されてもよいＣＨ３ＣｎＨ（２ｎ−２ｍ）−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表し、ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、ｓは０または１であり、ｓが０の場合はｐ＋ｑ＝４若しくは５であり、ｓが１の場合はｐ＋ｑ＝３若しくは４であるが、いずれの場合もｐ及びｑは、ｐかｑのいずれかが１以上の整数であり、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基であり、ＲＡは水素または炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）で表される脂肪族化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、並びに血小板凝集の抑制、炎症の抑制ならびに循環器系疾患の予防もしくは治療におけるこれらの使用に関する。

Description

技術分野
本発明は新規脂肪族化合物、これを含有する医薬、血小板凝集の抑制、炎症の抑制ならびに循環器系疾患の予防もしくは治療におけるこれらの使用とに関する。
背景技術
血液中の血小板は、血管内皮細胞が傷害され剥離したあとの内皮下組織に接触すると、そこで粘着、凝集反応をおこし、この反応は血栓の形成をもたらし、血栓症をはじめとした血管障害を引き起こす。
そこで、このような疾患の予防及び治療において、血小板機能を解明し、血小板凝集をいかに抑制することがよいかを考えることが重要である。
現在、血小板機能のうち粘着及び凝集機能に関しては、コラーゲン、アラキドン酸、ＡＤＰ、トロンビン、セロトニン、或いはエピネフリンなどの刺激物質が血小板膜上のそれぞれの受容体に刺激を与えると、刺激伝達系を介して膜上の糖タンパク複合体ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａが血液中のフィブリノーゲンと結合することができるようになり、血小板が互いに架橋され凝集することになると考えられている。
上記刺激剤として働くものの作用に関しては、いまだ不明な点が多いがコラーゲンを含む各種の刺激は、フォスフォリパーゼＡ２の活性化によりリン脂質からアラキドン酸を生成し、できたアラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）によってプロスタグランジン（ＰＧ）Ｇ_２とＰＧＨ_２へ、さらにトロンボキサン（ＴＸ）Ａ_２へと代謝されることが考えられている。
また、上記刺激剤の作用に相違があり、例えば、エピネフリンとコラーゲン以外の血小板への刺激は細胞外からＣａイオンを流入させ、Ｃａ貯蔵顆粒からＣａイオンを動員することによって細胞内Ｃａイオン濃度を上昇させ、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａの構造変化と収縮タンパクの収縮を起こし、血小板凝集と放出反応を惹起することが認められているが、一方、コラーゲンにはそのような反応は認められていない。
このような血小板機能の発現機構の点で、現在開発されている抗血小板薬は、刺激受容体に作用するもの、刺激伝達系に作用するもの（ＰＧ代謝系阻害薬、ｃＡＭＰ代謝に関与するもの）、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａに作用するものに分類されている。
ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ受容体拮抗薬は、上記血小板反応の終末点を阻害するので、血小板反応の原因に関係なくあらゆる血小板反応を阻害するが、その一方、従来のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬の効力は、単回投与の有効用量は静脈内投与で０．１〜１ｍｇ／ｋｇ程度であり十分強いとはいえない。
従って、血小板凝集を強く抑制する抗血小板薬が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記の点に鑑み、鋭意研究を行った結果、下記一般式Ｉで示される化合物若しくはその立体異性体を新たに発見し、この化合物（以下、その立体異性体を含めて「本発明化合物」という）が、従来のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬より非常に強い血小板凝集の抑制作用を示し、さらに抗炎症作用を示すことを見出した。本発明はこの知見に基づくものであり、その目的は、新規な脂肪族化合物、その製造方法及び医薬を提供する事にある。
本発明は、一般式Ｉ

（式中、
Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表し、
ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、ｓは０または１であり、ｓが０の場合はｐ＋ｑ＝４若しくは５であり、ｓが１の場合はｐ＋ｑ＝３若しくは４であるが、いずれの場合もｐかｑのいずれかが１以上の整数である、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基であり、Ｒ^Ａは水素または炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）で表される脂肪族化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩に関する。
（上記式ＩにおけるＡの定義のＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−の不飽和結合の位置に関しては、アミド結合ＮＨＣＯの″Ｃ″の位置を１とし、隣の炭素に順番に２，３，４…と番号をつけて位置を示し、以下の説明に用いる。）
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の式Ｉにおける定義について説明する。
「炭素数１から１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などのアルキル基があげられる。
「置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−」とは、任意の置換基を有するＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−を意味する。
任意の置換基の例としては、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基、炭素数３から７のシクロアルキル基、アリール基があげられる。
「炭素数３から７のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などがあげられる。
「アリール基」の具体例としては、フェニル基などがあげられる。
「炭素数１から１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基」の具体例は、上記の通りである。
本発明の一般式Ｉの化合物に関して、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。
ｐ及びｑは、ｐ＝ｑ＝２が好ましい。
本発明は、前記一般式Ｉの化合物が下記の一般式ＩＩの化合物である化合物を提供する（本化合物は、一般式Ｉ中ｓ＝０、ｐ＝ｑ＝２に相当する）。
一般式ＩＩ

（式中Ｒ、Ｒ^Ａ、Ａ、ｌは式Ｉの記号の字義と同一である。）
上記一般式ＩＩにおいて、Ａ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_１−の好ましい置換位置は、Ｎ−Ｒに隣接する炭素である。
本発明は、前記一般式Ｉの化合物が下記の一般式ＩＩＩの化合物である化合物を提供する（本化合物は、一般式Ｉ中ｓ＝１、ｐ＝ｑ＝２に相当する）。
一般式ＩＩＩ

（式中Ｒ、Ｒ^Ａ、Ａ、ｌは式Ｉの記号の字義と同一である。）
上記一般式ＩＩＩにおいて、Ａ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ_２）_１−の好ましい置換位置は、ピペラジン環の窒素原子である。
本発明の一般式Ｉ〜ＩＩＩの化合物において、好ましい態様は以下のものがあげられる。
Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルが好ましく、メチル及びエチルがさらに好ましく、メチル基が最も好ましい。
Ｒ^Ａは、水素が好ましいが、Ｒ^Ａがアルキル基の場合は、好ましくは炭素数１〜６であり、さらに好ましくは炭素数１〜４である。また、Ｒ^Ａの環における置換位置はＮ−Ｒに隣接しない位置が好ましい。
ｌは、好ましくは、０から３の間のいずれかの整数である。
ｎは、好ましくは、６から２２の間のいずれかの整数であり、より好ましくは、１４から２２の間のいずれかの整数である。
ｍは、好ましくは、１から７の間のいずれかの整数であり、より好ましくは、２から６の間のいずれかの整数である。
Ａの好ましい例は、ドコサヘキサエン酸（ｎ＝２０、ｍ＝６）やエイコサペンタエン酸（ｎ＝１８、ｍ＝５）に由来するものであるが、これに限定されない。
Ａの定義のＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−の不飽和結合の位置に関しては、ｎ＝１６の場合には、位置９、１２、１５であり、ｎ＝１８の場合には、位置５、８、１１、１４、１７であり、ｎ＝２０の場合には、位置４、７、１０、１３、１６、１９が好ましい。
Ａの任意の置換基は、式Ｉ化合物の溶解度に影響を与えないものが好ましい。置換基がアルキルの場合は、分子量が小さいもの、例えば、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは、メチル基である。
好ましい置換位置はアミド結合に近接しない位置であり、例えば、位置３から２３、さらに好ましくは位置３から２０である。
置換基を有するＡの好ましい例は、置換基ＯＨを有する誘導体の場合、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の水酸化誘導体又はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の水酸化誘導体由来があげられるが、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の水酸化誘導体由来がより好ましい。水酸化誘導体の立体配置は（Ｒ）配置でも（Ｓ）配置でも構わない。
ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の水酸化誘導体の例は４−ＯＨ−ＤＨＡ、１０−ＯＨ−ＤＨＡ、１１−ＯＨ−ＤＨＡ、１４−ＯＨ−ＤＨＡ、８−ＯＨ−ＤＨＡ、および１７−ＯＨ−ＤＨＡがあげられるが、これに限定されない。
エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）の水酸化誘導体の例は１２−ＯＨ−ＥＰＡがあげられるが、これに限定されない。（上記水酸化誘導体：Ｊ．Ｗ．Ｋａｒａｎｉａｎｅｔａｌ．，ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９４）２７０，１１０５−１１０９参照）。
本発明化合物の好ましい化合物には以下の化合物、その光学異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩があげられる。
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ドコサヘキサエンアミド
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ドコサヘキサエンアミド
Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カプリルアミド
Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ミリスチンアミド
９Ｚ−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］オレインアミド
（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］リノールアミド
（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］リノレンアミド
（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］エイコサペンタエンアミド
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ドコサヘキサエンアミド及び
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロピル］ドコサヘキサエンアミド
本発明化合物のさらに好ましい化合物は以下のものである。
式ＩＶの（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ドコサヘキサエンアミド、その光学異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩及び

式Ｖの（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ドコサヘキサエンアミドまたはその光学異性体（例えば、２Ｓ体、２Ｒ体）またはそれらの製薬学的に許容される塩

本発明における立体異性体とは、（Ｒ）、（Ｓ）及びラセミ体のいずれの光学異性、並びにシス、トランス及びその混合物のいずれの幾何異性を含むことを意味する。幾何異性では、シスが好ましい。
また、本発明におけるその製薬学的に許容しうる塩とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。この中で塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などの塩が好ましい。
本発明化合物は血小板凝集、特にコラーゲンによって惹起される血小板凝集を選択的に抑制することができる。後述の実験の結果に示されるように、本発明化合物は、ｅｘｖｉｖｏでの血小板凝集抑制効果が、従来のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬のものより強い。
また、本発明化合物は、ＴＮＦα、ＰＤＧＦなどの炎症性サイトカインによって引き起こされる炎症を抑制することができる。
本発明化合物は、循環器系疾患を予防または治療するために用いることができる。
ここで、循環器系疾患とは、血液およびリンパの循環状態が障害され、組織や細胞に障害をおこしている疾患をいい、血小板凝集、ＴＮＦα、ＰＤＧＦなどの炎症性サイトカインなど種々な原因で生じるものすべて包含する。例としては、血栓性疾患、動脈硬化性疾患または高脂血疾患があげられる。
ここで、血栓性疾患とは、血栓によって血管が閉塞した状態をいい、動脈血栓症及び静脈血栓症に分けられる。動脈血栓は、主として動脈硬化に合併して生じ、冠状動脈の血栓は、心筋梗塞の原因となり、また、脳動脈の血栓は、脳梗塞の原因となる。静脈血栓症は、表在静脈や深部静脈の血栓症があり、例えば、深部静脈血栓症があげられる。
血栓性疾患とは、例えば、不安定狭心症、心筋梗塞、人工弁に伴う梗塞症、冠動脈バイパス術後の移植血管閉塞、一過性脳虚血発作、脳梗塞、動脈硬化性末梢動脈閉塞、肢端紅痛症（血小板血症）、血液透析シャントの血栓、労作性狭心症、ＰＴＣＡ後の再閉塞、血管再建術後の閉塞など（「血栓症治療」メディカルレビュー社発行、１９９６年６月２０日第１版発行、池田康夫著）があげられる。
ここで、動脈硬化性疾患は、動脈壁が肥厚し、弾性を失った状態をいい、動脈硬化には、アテローム（粥状）硬化、メンケベルグ型動脈硬化、細小動脈硬化の３型がある。動脈硬化性疾患には、脳動脈では、脳梗塞及び脳出血、冠動脈では、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患、大動脈では、大動脈瘤、大動脈解離、腎動脈では、腎硬化症やそれによる腎不全、末梢動脈では閉塞性動脈硬化症があげられる。
ここで、高脂血性疾患とは、血清コレステロールおよび、ないしはトリグリセリド値が増加した病態をいい、例えば、高コレステロール症や高中性脂質症があげられる。
本発明に於ける各化合物は経口または非経口（注射剤、外用剤、坐剤など）で投与することができる。その投与量は、約０．０００００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１日１回又は数回の範囲が好適であるが、更に好ましくは、約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日を１日１回又は数回の範囲が好適である。この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。医薬組成物は、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤、などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。賦形剤、増量剤としては、例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
製剤の酸化を防止するためには、酸化防止剤（トコフェロール等）を添加したり、シクロデキストリン等の包接剤で包接したり、ゼラチン等の皮膜でカプセル化することができる。
更に、前記化合物を、乳化剤としてリン脂質あるいは非イオン界面活性剤を用いて、Ｏ／Ｗ型エマルジョン製剤（乳剤）として、特開平６−２９８６４２に記載のように調製することができる。乳化剤は、単独あるいは２種以上組み合わせて使用でき、添加量は、適宜でよいが、０．００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜５％（Ｗ／Ｖ）である。
リン脂質としては、大豆由来リン脂質、卵黄由来リン脂質、リゾレシチン、フォスファチジルコリン（レシチン）、フォスファチジルセリンなどの単独あるいは組み合わせが使用可能である。非界面活性剤としては、分子量５００〜１５０００のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（例えば、プルロニックＦ−６８）、分子量１０００〜１００００のポリアルキレングリコール、分子量１０００〜２００００のポリオキシアルキレン共重合体、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの単独あるいは組み合わせが好適に用いられるがこれに限定されない。
本発明の化合物は、以下のように製造することができる。
式ＶＩのアミン

（式中、ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、ｓは０または１であり、ｓが０の場合はｐ＋ｑ＝４若しくは５であり、ｓが１の場合はｐ＋ｑ＝３若しくは４であるが、いずれの場合もｐかｑのいずれかが１以上の整数である、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基であり、Ｒ^Ａは水素または炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）と、
式ＶＩＩＩ化合物：Ａ−ＣＯ_２−Ｒ’［Ｒ’は水素または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＣＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表す］で示される化合物とを出発原料として、アミド化方法によって製造することができる。
出発原料の式ＶＩのアミンは、常法に従って合成することができる。
出発原料の式ＶＩＩＩのカルボン酸またはエステルは、常法に従って合成することができる。エステルの場合は、対応するカルボン酸またはその塩から通常のエステル形成反応によって製造することができる。上記対応するカルボン酸またはその塩は、合成品でも天然品でもよい。経済性の点では合成品の方がよいが、天然品の方が毒性がより少ない点で好ましい。天然品は、例えば、魚類などから分離、精製したものがあげられる。
式ＶＩＩＩのカルボン酸またはエステルが置換基を有するものも、天然品でも合成品でもよい。
合成で置換基を導入する方法は、当業者に通常用いられる方法、例えば、式ＶＩＩＩのカルボン酸またはエステルに、置換または付加反応によって置換基を導入する方法があげられる。
置換基がアルキル基の場合は、ＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}ＣＯＯＨにアルキル化剤を用いて導入することができる。
また、置換基がＯＨ基の場合は、天然由来のＤＨＡを水酸化し、これをＨＰＬＣなどによって分画することにより合成してもよく、特に制限はない。例えば、ニジマス鰓細胞や上皮細胞、哺乳動物血小板、あるいはＲＢＬ−１などのヒト白血球由来株化細胞懸濁液に１０〜２００ｍＭのＤＨＡを基質として加え、１０〜３７℃にて１〜５０分間反応させて得ることもできる。反応液を酸性（ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸などにより）にすることによって反応を停止し、各ＯＨ誘導体を有機溶媒（クロロホルム、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリルなど）を用いて抽出した後、展開溶媒（クロロホルム、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸など）によってＨＰＬＣ、あるいは薄層クロマトグラフィーなどの方法によって分画することができるが、これらの方法に限定されるものではない。また、各ＯＨ誘導体は部位特異的な酵素を用いた選択的な合成法によって調製することもできる。なお、４−ＯＨ−ＤＨＡ、１０−ＯＨ−ＤＨＡ、１１−ＯＨ−ＤＨＡ、１４−ＯＨ−ＤＨＡ、８−ＯＨ−ＤＨＡ、および１７−ＯＨ−ＤＨＡ（これらのＳ体）などは、和光純薬工業より市販されており、入手することが可能である。
出発原料を合成によって得る場合には、式ＶＩのアミンまたは式ＶＩＩＩのカルボン酸またはエステルは、分離してもよく、または溶媒に溶解したまま用いることもできる。
アミド化方法は、限定されるものではないが、混合酸無水物法で一般的に合成できる。ここでは、例えば、下記方法をあげる。
（１）Ｗｅｉｎｒｅｂ方法
式ＶＩのアミンとトリアルキルアルミニウム、特に（ＣＨ_３）_３Ａｌとの反応物に、式ＶＩＩＩのエステルを反応させることにより、本発明化合物は製造することができる。その反応を以下のスキームを用いて詳細に説明する（スキームでは、便宜上、式ＶＩＩＩのエステルが置換基で置換されていない場合を示す）。

上記第１工程のＶＩＩ化合物の生成反応は、式ＶＩのアミン（好ましくは、塩酸塩などの酸付加塩）と（ＣＨ_３）_３Ａｌとを反応させることによっておこなう。この反応は、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中、冷却下でおこなうことが好ましい。
このとき、ＶＩ化合物の１当量に対し、（ＣＨ_３）_３Ａｌは、０．５〜５．０当量であることが好ましい。
上記第２工程は、第１工程で得られたＶＩＩ化合物に、式ＶＩＩＩのエステルを反応させることによっておこなう。この反応は、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中、加熱下でおこなうことが好ましい。反応温度は、４０〜７０℃が好ましい。反応温度は、生成物が分解しやすいので、約７０℃を超えないことが好ましい。反応時間は、１〜５時間が好ましい。
このとき、ＶＩＩ化合物の１当量に対し、式ＶＩＩＩのエステルは、０．５〜５当量であることが好ましい。
（２）（ＣＯＣｌ）_２を用いる方法
式ＶＩＩＩのカルボン酸：Ａ−ＣＯ−ＯＨ［Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表す］で示される化合物と（ＣＯＣｌ）_２との反応によって生じる酸塩化物に、
式ＶＩ

（ｐ、ｑ、ｓ、ｌ、Ｒ及びＲ^Ａは上記で定義した通りである）のアミンを反応させることによっても本発明化合物を得ることができる。
上記第１工程：式ＶＩＩＩのカルボン酸と（ＣＯＣｌ）_２との反応による酸塩化物の生成反応は、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中、冷却下でおこなうことが好ましい。
このとき、式ＶＩＩＩのカルボン酸：Ａ−ＣＯ−ＯＨの１当量に対し、（ＣＯＣｌ）_２は、１〜５当量であることが好ましい。
上記第２工程：第１工程で得られた酸塩化物と式ＶＩのアミンとの反応は、炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、あるいは芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中でおこなうことが好ましい。反応温度は、−５〜＋５℃が好ましい。反応温度は、生成物が分解しやすいので、約＋５℃を超えないことが好ましい。反応時間は、０．５〜５時間が好ましい。
このとき、酸塩化物の１当量に対し、式ＶＩのアミンは、１〜５当量であることが好ましい。
いずれの製法でも反応終了後、必要に応じて、常法（ろ過、溶媒抽出、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなど）に従って、本発明の化合物を単離、精製することができる。
また、立体異性体は、適当な原料を選択することにより、または立体異性体の混合物の場合にはクロマトグラフィー若しくはラセミ分割法により、立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。
実施例
以下、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、これは本発明の技術範囲を限定するものではない。
（実施例１）（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ドコサヘキサエンアミド（化合物１）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１０．３ｍｌにモレキュラーシーブＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１５ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、１−アミノ−４−メチルピペラジン１．６９ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）を約２分間かけながら滴下した（内温＜７℃）。１−アミノ−４−メチルピペラジンを、最後にトルエン２ｍｌを用いて洗いこんだ。３５分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、ドコサヘキサエン酸エチルエステル（以下、ＤＨＡエチルエステルという）５．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍｌを６分間かけて滴下した（内温２５〜２６℃）。７０℃にて２時間撹拌した後氷冷し、０．６７Ｎ塩酸２４ｍｌを滴下した（内温３９℃まで上昇した）。１０分間撹拌し、水、酢酸エチルを加えた後セライトろ過、分液し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、３２℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３→ＡｃＯＥｔ→ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（４：１））し、その後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１９：１）することによって精製し、ＮＭＲによって下記構造であることを確認した（収量５．４ｇ、純度９５％）。

（実施例２）（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ドコサヘキサエンアミド（化合物２）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１０．３ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１５ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン２．０３ｍｌ（１４．１ｍｍｏｌ）を約２分間かけながら滴下した（内温−７→＋８℃）。最後にトルエン２ｍｌを用いて洗いこんだ。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、ＤＨＡエチルエステル５．０ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン６ｍｌを２分間かけて滴下した（内温２８〜２９℃）。７０℃にて２時間撹拌した後氷冷し、０．６７Ｎ塩酸２４ｍｌを滴下した（内温１２〜２７℃）。１０分間撹拌し、水、酢酸エチルを加えた後セライトろ過、ＮａＯＨを少量加えて分液し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、３２℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た（収量４．７ｇ）。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１９：１→９：１））することによって精製し、ＮＭＲによって下記構造であることを確認した。

（実施例３）Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］カプリルアミド（化合物３）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１．４８ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１．０ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン０．２５ｍｌ（１．１６ｍｍｏｌ）を約２分間かけながら滴下した。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、カプリル酸エチルエステル０．２ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のトルエン０．５ｍｌを１分間かけて滴下した。７０℃にて２時間撹拌した後氷冷し、１ＮＮａＯＨを１０ｍｌ滴下した。１０分間撹拌し、水、酢酸エチルを加えた後、分液し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、３０℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た（収量０．２２ｇ）。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１９：１→９：１））することによって精製し、ＮＭＲ及びマススペクトルによって下記構造であることを確認した。

（実施例４）Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ミリスチンアミド（化合物４）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１．００ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１．００ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン０．１７ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）を約２分間かけながら滴下した。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、ミリスチン酸エチルエステル０．２ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン０．５ｍｌを１分間かけて滴下した。７０℃にて２時間撹拌した後氷冷し、１ＮＮａＯＨ溶液を滴下した。１０分間撹拌し、水、酢酸エチルを加えた後、分液し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、３０℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た（収量０．２５ｇ）。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１９：１→９：１））することによって精製し、ＮＭＲ及びマススペクトルによって下記構造であることを確認した。

（実施例５）９Ｚ−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］オレインアミド（化合物５）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１２．３ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１８ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン２．４２ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を約５分間かけながら滴下した。最後にトルエン２ｍｌを用いて洗いこんだ。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、オレイン酸メチルエステル５．０ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のトルエン７ｍｌを２分間かけて滴下した。７０℃にて２．５時間撹拌した後氷冷し、０．６７Ｎ塩酸３０ｍｌを滴下した。１ＮＮａＯＨ水溶液を約１００ｍｌ加え、酢酸エチル約１００ｍｌで抽出した。その際、水層のｐＨは９〜１０であった。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、３２℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア、ＢＷ・８０Ｓ１５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（９：１→４：１→３：１（Ｖ／Ｖ）））することによって精製し、３５℃水浴上にて減圧濃縮し、４．０９ｇ（１０．４ｍｍｏｌ、収率６２％）の微黄色液体を得た。ＮＭＲによって下記構造であることを確認した。

（実施例６）（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］リノールアミド（化合物６）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液０．８３ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン０．７ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン０．１４ｍｌ（０．９８ｍｍｏｌ）を約２分間かけながら滴下した。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、リノール酸エチルエステル０．２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン０．４ｍｌを１分間かけて滴下した。７０℃にて２時間撹拌した後氷冷し、１ＮＮａＯＨ溶液１０ｍｌを滴下した（内温１２〜２７℃）。１０分間撹拌し、水、酢酸エチルを加えた後、分液し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、３０℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た（収量０．１１４ｇ）。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１９：１→９：１））することによって精製し、ＮＭＲ及びマススペクトルによって下記構造であることを確認した。

（実施例７）（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］リノレンアミド（化合物７）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１．９９ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン０．６ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン０．２３ｍｌ（１．５６ｍｍｏｌ）を約１分間かけながら滴下した。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、リノレン酸エチルエステル０．２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン０．２ｍｌを１分間かけて滴下した。７０℃にて２時間撹拌した後氷冷し、１ＮＮａＯＨ溶液１０ｍｌを滴下した。１０分間撹拌し、水、酢酸エチルを加えた後、分液し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、３０℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た（収量０．１３ｇ）。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（１９：１→９：１））することによって精製し、ＮＭＲ及びマススペクトルによって下記構造であることを確認した。

（実施例８）（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］エイコサペンタエンアミド（化合物８）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液１２．３ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１８ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン２．４２ｍｌ（１６．７ｍｍｏｌ）を約５分間かけながら滴下した。２０分間撹拌した後、室温まで温度を上げ、エイコサペンタエン酸エチルエステル４．５ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のトルエン７ｍｌを２分間かけて滴下した。７０℃にて２．５時間撹拌した後氷冷し、０．６７Ｎ塩酸３０ｍｌを滴下した。１ＮＮａＯＨ水溶液を約１００ｍｌ加え、酢酸エチル約１００ｍｌで抽出した。その際、水層のｐＨは９〜１０であった。有機層を飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、３２℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア、ＢＷ・８０Ｓ１５０ｇ、移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（９：１→４：１→３：１（Ｖ／Ｖ）））することによって精製し、３５℃水浴上にて減圧濃縮し、３．２ｇ（収率５７％）の微黄色液体を得た。ＮＭＲによって下記構造であることを確認した。

（実施例９）（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ドコサヘキサエンアミド（化合物９）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液３．２ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン５ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、２−アミノメチル−１−メチルピロリジン０．６ｇをトルエン溶液（２ｍｌ）として約２分間かけながら滴下した（内温−１０→＋０℃）。２０分間撹拌した後、１２℃まで温度を上げ、ＤＨＡエチルエステル１．５６ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍｌを２分間かけて滴下した（内温１０〜１３℃）。７０℃にて２．５時間撹拌した後氷冷し、０．６７Ｎ塩酸７．５ｍｌを滴下した。１ＮＮａＯＨ３５ｍｌを加えた後酢酸エチルで２回抽出し、水、飽和食塩水２０ｍｌで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、４０℃水浴上にて減圧濃縮することによって、標題化合物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（５０：１→９：１））することによって精製し（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ収率７５％）、ＮＭＲによって下記構造であることを確認した。

（実施例１０）（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ドコサヘキサエンアミド（化合物１０）の合成
粗ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）２．１ｇとトルエン１０ｍｌを混合し、氷冷しながら（ＣＯＣｌ）_２０．９３ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。４０℃水浴上にて減圧濃縮、トルエンを加えて再び減圧濃縮し、黄色液体の粗ＤＨＡ酸塩化物を得た。２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン３ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）とＣＨ_２Ｃｌ_２２０ｍｌを加え、氷冷下、粗ＤＨＡ酸塩化物全量を加えた。氷冷下１時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍｌ、氷水５０ｍｌを加え、分液漏斗を用い有機層を分取、１ＭＨＣｌ３０ｍｌにて洗浄、水にて２度洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ５０ｇ、移動相：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９：１→３：１）することによって精製し、淡黄色液体１．９ｇ（収率７３％）を得た。ＮＭＲによって実施例２と同一の化合物であることを確認した。
（実施例１１）（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イル）プロピル］ドコサヘキサエンアミド（化合物１１）の合成
１５％Ｍｅ_３Ａｌのｎ−ヘキサン溶液０．８６ｍｌにＭＳ４Ａを用いて乾燥したトルエン１．３４ｍｌを混合し、氷−メタノール浴で冷却しながら、トルエン０．６ｍｌ中２−（３−アミノプロピル）−１−メチルピロリジン０．１６７ｇを約１分間かけながら滴下した（内温−１５℃）。２０分間撹拌した後、２０℃まで温度を上げ、ＤＨＡエチルエステル０．４２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のトルエン０．６ｍｌを滴下した（内温２０℃）。７０℃にて３時間撹拌した後氷冷し、０．６７Ｎ塩酸２．１ｍｌを滴下し、１ＮＮａＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した後、水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（５０：１→９：１→４：１））することによって精製し、０．２１ｇの標題化合物（収量０．４６ｍｍｏｌ、収率３９％、純度９７．９％）を得た。ＮＭＲによって下記構造であることを確認した。

（実施例１２）Ｎ−［２−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエンアミド（化合物２の２Ｓ体）の合成
（１）（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン
（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（３．１４ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍｌ）溶液に，イミダゾール（４．０９ｇ，６０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え，ついで氷冷下塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．５３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液を加え，室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３００ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３５：９５ｖ／ｖ）に付し，（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン（６．２２ｇ，９９．５％）を得た：［α］_Ｄ ^２７＋４２．３２（ｃ１．１３６，ＣＨＣｌ_３）．ＩＲ νｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：３２４２，１６９７．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．７９（１Ｈ，ｂｒ），３．８０−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７Ｈｚ），２．４４−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６７（１Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：２３０（Ｍ^＋＋１），２１４（Ｍ^＋−１５），１７２（１００％）．ＨＲＭＳ：計算値Ｃ_１０Ｈ_２０ＮＯ_２Ｓｉ：２１４．１２６３（Ｍ^＋−１５）．実測値：２１４．１２４０（Ｍ^＋−１５）．
（２）（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−１−メチルピロリジン−２−オン
ＮａＨ（６０％ｏｉｌｄｉｓｐ．７７８ｍｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）懸濁液に，氷冷下（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン（３．７１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し，ついで室温で３０分間撹拌した。これに氷冷下ＭｅＩ（５．０ｍｌ，８１ｍｍｏｌ）を加え，室温で１５時間撹拌した。氷冷下ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水（５０ｍｌ）を加え，溶媒を減圧下留去した。残査を水で希釈後，ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌｘ３）で抽出し，有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３３：９７ｖ／ｖ）に付し，（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−１−メチルピロリジン−２−オン（３．８６ｇ，９７．９％）を得た：［α］_Ｄ ^２９＋３．４６（ｃ１．１３，ＣＨＣｌ_３）．ＩＲ νｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１６８２．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．１Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．７７（１Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ）．ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ^＋−１５），１８６，９８（１００％）．ＨＲＭＳ：計算値Ｃ_１１Ｈ_２２ＮＯ_２Ｓｉ：２２８．１４２０（Ｍ^＋−１５）．実測値：２２８．１４４１（Ｍ^＋−１５）．
（３）（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−１−メチルピロリジン−２−オン（３．８４ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にＢｕ_４ＮＦ（１ｍｏｌＴＨＦ溶液，１７．５ｍｌ，１７．５ｍｍｏｌ）を加え，室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを分離不可能な不純物との混合物（２．４６ｇ）として得た。
上記混合物（２．４６ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（３５ｍｌ）溶液にＰｈ_３Ｐ（４．１３ｇ，１５．７５ｍｍｏｌ）を加え，ついで氷冷下ＣＢｒ_４（５．２２ｇ，１５．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、ついで室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ，ＡｃＯＥｔ）に付し，（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（２．５７ｇ，８４．７％）を得た：ＩＲ νｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：１６８８．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８１（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．８８（１Ｈ，ｍ）．ＭＳｍ／ｚ：１９３（Ｍ^＋＋２），１９１（Ｍ^＋），９８（１００％）．ＨＲＭＳ：計算値Ｃ_６Ｈ_１０ＮＯＢｒ：１９０．９９４５（Ｍ^＋）．実測値：１９０．９９３５（Ｍ^＋）．
（４）２−（（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル
（５Ｓ）−５−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１．３１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液にＫＣＮ（８８６ｍｇ，１３．６ｍｍｏｌ），ＮａＣＮ（６６６ｍｇ，１３．６ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（２０７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え，４３時間加熱還流した。無機物をろ別後，ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈し，ｓａｔ．ＮａＣｌ水（３０ｍｌ）で洗浄後，ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２５０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，２−（（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）エタンニトリルを分離困難な不純物との混合物（１．０５ｇ）として得た：ＩＲ νｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：２２４６，１６８５．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８５−３．７６（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．４Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０Ｈｚ），２．６２−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８６（１Ｈ，ｍ）．ＭＳｍ／ｚ：１３８（Ｍ^＋），９８（１００％）．ＨＲＭＳ：計算値Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ：１３８．０７９３（Ｍ^＋）．実測値：１３８．０７９４（Ｍ^＋）．
（５）２−（（２Ｓ）−１−メチル−５−チオキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル
２−（（２Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル（１．０５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（東京化成製）（１．５４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加え，２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，２−（（２Ｓ）−１−メチル−５−チオキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル（９４１ｍｇ，８０．６％）を得た：ＩＲ νｍａｘ（ｆｉｌｍ）ｃｍ^−１：２２４６．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．２０−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．２５−２．９８（２Ｈ，ｍ），２７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，４．９Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．６Ｈｚ），２．５０−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．９４（１Ｈ，ｍ）．ＭＳｍ／ｚ：１５４（Ｍ^＋），１１４（１００％）．ＨＲＭＳ：計算値Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_２Ｓ：１５４．０５６５（Ｍ^＋）．実測値：１５４．０５６１（Ｍ^＋）．
（６）Ｎ−［２−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエンアミド
２−（（２Ｓ）−１−メチル−５−チオキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル（９４０ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液にＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１．５ｍｌ）を加え，２４時間加熱還流した（ＴＬＣで原料は完全に消失しなかった）．無機物をろ別後，溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，２−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタンニトリルを分離困難な不純物との混合物（１９５ｍｇ）として得た。
ＬｉＡｌＨ_４（８８ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液に２−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタンニトリル混合物（１９５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を氷冷下，少しずつ撹拌下に滴下した。ついで１５分間加熱還流した。冷後，ｃ．ＮＨ_４ＯＨを加え，反応混合物はＣｅｌｉｔｅを用いてろ過し，ろ液は溶媒を減圧下留去後，残査にＣＨ_２Ｃｌ_２を加え，Ｋ_２ＣＯ_３乾燥した。溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物２−（（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミンにＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）を加え，ついでＤＨＡ−Ｃｌ（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）溶液を加え，室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３０ｇ，ｃ．ＮＨ_４ＯＨ水で飽和させたＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，標題化合物（１５７ｍｇ，２２．４％）を得た：［α］_Ｄ ^２４−６．８５（ｃ０．９２８，ＣＨＣｌ_３）．^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．７１（１Ｈ，ｂｒ），５．４５−５．２６（１２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．７７（１０Ｈ，ｍ），２２．４４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．０２（６Ｈ，ｍ），１．９７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．５１（５Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
（実施例１３）Ｎ−［２−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエンアミド（化合物２の２Ｒ体）の合成
（１）（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（４．０３ｇ，３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍｌ）溶液に，イミダゾール（５．２４ｇ，７７ｍｍｏｌ）を加え，ついで氷冷下塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．５３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）溶液を加え，室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３００ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３５：９５ｖ／ｖ）に付し，（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン（７．９２ｇ，９８．７％）を得た：［α］_Ｄ ^２５−４７．４４（ｃ１．８０，ＣＨＣｌ_３）．
（２）（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−１−メチルピロリジン−２−オン
ＮａＨ（６０％ｏｉｌｄｉｓｐ．１．２０ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に，氷冷下（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］ピロリジン−２−オン（５．７３ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し，ついで室温で３０分間撹拌した。これに氷冷下ＭｅＩ（７．８ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）を加え，室温で１５時間撹拌した。氷冷下ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌ水（５０ｍｌ）を加え，溶媒を減圧下留去した。残査を水で希釈後，ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌｘ３）で抽出し，有機層はＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２５０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３３：９７ｖ／ｖ）に付し，（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−１−メチルピロリジン−２−オン（６．００ｇ，９８．８％）を得た。
（３）（５Ｒ）−５−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
（５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−１−メチルピロリジン−２−オン（３．４３ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液にＢｕ_４ＮＦ（１ｍｏｌＴＨＦ溶液，１４．１ｍｌ，１４．１ｍｍｏｌ）を加え，室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，（５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オンを分離不可能な不純物との混合物（２．４８ｇ）として得た。
上記混合物（２．４８ｇ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍｌ）溶液にＰｈ_３Ｐ（５．０４ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え，ついで氷冷下ＣＢｒ_４（６．３７ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液を滴下し、ついで室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５０ｇ，ＡｃＯＥｔ）に付し，（５Ｒ）−５−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（２．６８ｇ，９８．５％）を得た。
（４）２−（（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル
（５Ｒ）−５−（ブロモメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（２．６７ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（６０ｍｌ）溶液にＫＣＮ（１．２６ｇ，２５．７ｍｍｏｌ），ＮａＣＮ（２．７８ｍｇ，４２．７ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（７９３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え，４４時間加熱還流した。無機物をろ別後，ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）で希釈し，ｓａｔ．ＮａＣｌ水（３０ｍｌ）で洗浄後，ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１００ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，２−（（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）エタンニトリルを分離困難な不純物との混合物（１．４９ｇ）として得た。
（５）２−（（２Ｒ）−１−メチル−５−チオキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル
２−（（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル（１．４８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍｌ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（東京化成製）（２．２６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加え，２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２８０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３５：９５ｖ／ｖ）に付し，２−（（２Ｒ）−１−メチル−５−チオキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル（１．３６ｇ，８２．８％）を得た。
（６）Ｎ−［２−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−ドコサヘキサエンアミド
２−（（２Ｒ）−１−メチル−５−チオキソピロリジン−２−イル）エタンニトリル（１．３６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液にＲａｎｅｙ−Ｎｉ（１．５ｍｌ）を加え，２４時間加熱還流（ＴＬＣで原料は完全に消失しなかった）。無機物をろ別後，溶媒を減圧下留去後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２４０ｇ，ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，２−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタンニトリルを分離困難な不純物との混合物（４９８ｍｇ）として得た。
ＬｉＡｌＨ_４（１３０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に２−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタンニトリル混合物（２４９ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を氷冷下，少しずつ撹拌下に滴下した。ついで４５分間加熱還流した。冷後，ｃ．ＮＨ_４ＯＨを加え，反応混合物はＣｅｌｉｔｅを用いてろ過し，ろ液は溶媒を減圧下留去後，残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２を加え，Ｋ_２ＣＯ_３乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物２−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミン（２５７ｍｇ）にＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）を加え，ついでＤＨＡ−Ｃｌ（３５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）溶液を加え，室温で１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３０ｇ，ｃ．ＮＨ_４ＯＨ水で飽和させたＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３１：９ｖ／ｖ）に付し，標題化合物（３１４ｍｇ，３５．８％）を得た：［α］_Ｄ ^２４＋２．７４（ｃ０．７８６，ＣＨＣｌ_３）
（実施例１４）化合物２のＯ／Ｗ型エマルジョン製剤（以下、化合物２−ＭＳという）の作製
化合物２のＯ／Ｗ型エマルジョン製剤（化合物２−ＭＳ）を以下の様に作製した。５０．０ｇ精製大豆油に６．０ｇ精製卵黄レシチン、５０．０ｍｇの化合物２を加え、４０−４５℃で加熱溶解させた。これに１１．５ｍｇ日本薬局方グリセリンを加えた後、注射用蒸留水を用いて全量を５００ｍｌとし、ホモミキサーで粗乳化を行なった。これをマントン−ゴーリン型ホモジナイザーを用いて６００ｋｇ／ｃｍ^２の加圧下で５回通過させ、精乳化を行なった。これにより均質化された極めて微細な化合物２−ＭＳ製剤を得た。こうして作製した化合物２−ＭＳ製剤の平均粒子径、粒度分布をＮｉｃｏｍｐ３７０／ＡｕｔｏｄｉｌｕｔｅＳｕｂｍｉｃｒｏｎＰａｒｔｉｃｌｅＳｉｚｅｒ（ＰａｃｉｆｉｃＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で測定したところ、平均粒子径は０．１５〜０．３μｍであり、粒度分布については１μｍ以上の粒子を含有しなかった。
（試験例１）ｉｎｖｉｔｒｏ血小板凝集
コラーゲンによるｉｎｖｉｔｒｏ血小板凝集
コラーゲンにより惹起される血小板凝集を本発明化合物が阻止するかどうかを検討した。
被験薬物：
実施例の化合物（化合物１〜９及び１１）を用い、各々生理食塩水にて希釈して、終濃度が１ｘ１０^−７Ｍ、３ｘ１０^−７Ｍ、１ｘ１０^−６Ｍ、３ｘ１０^−６Ｍ、１ｘ１０^−５Ｍ、３ｘ１０^−５Ｍ及び１ｘ１０^−４Ｍとなるようにした。
陽性対照として、インドメタシンを用い、メタノールに溶解後、生理食塩水にて希釈して、終濃度が１ｘ１０^−６Ｍ、３ｘ１０^−６Ｍ及び１ｘ１０^−５Ｍとなるようにした。
陰性対照として生理食塩水を用いた。
血小板の調製：
ＪＷ系雄ウサギ（ＳＰＦ、２．５ヶ月齢）を麻酔した後、頚動脈から採血し、３．８％クエン酸ナトリウム（山之内製薬、チトラール）を入れたチューブに血液を採取した。これを室温にて９００ｒｐｍにて１０分間遠心分離することで上澄（ＰＲＰ、多血小板区分）を分取し、残さをさらに２５００ｒｐｍにて１５分間遠心分離することで上澄（ＰＰＰ、少血小板区分）を得た。
透過度の測定
アグリゴメーター（ヘマトレーサー２４０１２ｃｈ、ＭＣＭ社製）のＰＰＰ（少血小板区分）用３７℃保温槽にＰＰＰをキュベットに入れて装着した。次にＰＲＰ（多血小板区分）２００μｌをキュベット内に添加しＰＲＰ用反応槽に装着した。マグネチックスターラーで攪拌しながら３０秒間、自動調整によってＰＰＰの透過度Ｔ_{６５０ｎｍ}＝１００％、ＰＲＰの透過度Ｔ_{６５０ｎｍ}＝０％に補正した。
所定濃度の被験物質２０μｌをキュベット内に添加し、３０秒後にコラーゲン（ＭＣＭ社製）２０μｌ（終濃度０．２μｇ／ｍｌ）を加え、その後の透過度の変化を５分間記録した。血小板が凝集すると透過度が上昇する。凝集がピークに達した最大凝集時の透過度Ｔを陰性対照の透過度Ｔ_０と比較し、以下の式を用いて凝集阻止率を百分率表示した。
凝集阻止率＝（１−Ｔ／Ｔ_０）ｘ１００
得られた凝集阻止曲線より線形近似によって回帰式を求め、５０％阻止点ＩＣ_５０を算出した。
凝集阻止曲線を図１に示す。
血小板凝集の５０％阻止点であるＩＣ_５０を以下の表１に示す。

上記結果より、化合物１〜９及び１１は、インドメタシンとほぼ同等に血小板凝集を抑制することが示された。
従って、式Ｉの本発明化合物において、Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}のｎが、６から２０の間のいずれかの整数のもの、及び不飽和数ｍが、０から６の間のいずれかの整数のものについて、血小板凝集抑制作用があることが確認された。
種々の惹起剤によるｉｎｖｉｔｒｏ血小板凝集
次に、惹起剤として、コラーゲンの他に、アラキドン酸、ＡＤＰ、トロンビン、セロトニン、エピネフリン及びＵ４６６１９（トロンボキサンＡ２疑似物質）を用い、本発明の化合物の血小板凝集の抑制を上記と同様に検討した。
血小板としては、ウサギの他にラット及びモルモットから調製した血小板も用いた。
凝集惹起剤の調製は以下のように行った。
コラーゲン及びＡＤＰはＭＣＭ社より購入し添付調製方法に従って用いた。セロトニン、エピネフリン、及びトロンビンはＳｉｇｍａ社より購入し、注射用生理食塩水（大塚製薬工場）に溶解して用いた。アラキドン酸はＣａｙｍａｎ社より購入し、注射用生理食塩水（大塚製薬工場）に投げ込み型超音波発振機（日本精機ＵＳ１５０、チップ先端φ３．５ｍｍ程度）を用いて分散させた。Ｕ４６６１９（トロンボキサン疑似物）はフナコシ（株）より購入し注射用生理食塩水（大塚製薬工場）に溶解して用いた。
コラーゲン（０．１〜１μｇ／ｍｌ）、アラキドン酸（１ｍＭ）、ＡＤＰ（１μＭ）、トロンビン（１Ｕ／ｍｌ）、セロトニン（１００μＭ）、エピネフリン（１００〜２００μＭ）及びＵ４６６１９（３μＭ）を用いた。
被験薬物として、化合物２を用いた。陽性対照としては、インドメタシンを用い、コラーゲンによって惹起される血小板凝集の抑制を測定した。
血小板凝集の５０％阻止点であるＩＣ_５０を求め、以下の表２に示す。

コラーゲンで凝集惹起した場合、ラット或いはモルモットのいずれの血小板を用いた場合でも、化合物２による５０％凝集阻止点はそれぞれ凡そ（１１±７）×１０^−６Ｍ、（９．０±６．０）×１０^−６Ｍであり、ウサギ血小板を用いた場合と同様、インドメタシンとほぼ同等の血小板凝集阻止作用を示した。
一方、アラキドン酸、ＡＤＰ、トロンビンによって凝集惹起した際、ウサギ、ラット或いはモルモット何れの血小板を用いた場合でも、化合物２は、血小板凝集を阻止しないか、阻止してもその程度が非常に弱いことがわかった。
尚、一部データがとれなかったのは、血小板の活性に動物種差があり、惹起剤感受性が低いためであったと考えられる。
また、化合物１についても実験したところ、上記と同様な結果が得られた。
従って、本願化合物は、コラーゲンによって惹起される血小板凝集を選択的に抑制することができることが示された。
ヒトｉｎｖｉｔｒｏ血小板凝集
ヒト血小板の調製：
ボランティアのヒトの各大腕静脈より、１８Ｇ注射針を用いて１人あたり１０ｍｌづつ採血した。３．８％クエン酸ナトリウム（山之内製薬、チトラール）１ｍｌを入れた１５ｍｌファルコンチューブに血液を静かに滴下、蓋を閉めてゆっくり転倒混和した。その後、血液を室温にて９００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し、上澄（多血小板画分、ｐｌａｔｅｌｅｔｒｉｃｈｐｌａｓｍａ，ＰＲＰ）を分取した。残渣を更に２，５００ｒｐｍにて１５分間遠心分離した上澄（貧血小板画分、ｐｌａｔｅｌｅｔｐｏｏｒｐｌａｓｍａ，ＰＰＰ）を得た。ＰＲＰの血小板密度を血球計測器（シスメック社）で測定し、ＰＰＰで希釈して血小板密度を３０万／μｌに調整した。
凝集惹起剤の調製は、上記と同様に行った。
被験物質の作用を最大限に引き出す為、各実験毎に惹起物質の用量設定を行った。つまり、陰性対照（生理食塩水）ではっきりと凝集させるものの、過剰凝集とならない惹起物質濃度を各実験毎に設定した。
一方、高濃度ＡＤＰ或いは高濃度エピネフリンで惹起した場合、一次凝集に引き続き、活性化血小板より放出されるａｌｐｈａ顆粒（ＰＤＧＦ、セロトニン、ＡＤＰなど）が引金となって、再度、二次凝集が進行する。今回、ＡＤＰ、或いはエピネフリンによる二次凝集に及ぼす被験物質の作用も検討した。
セロトニンは単独では血小板凝集を起こし難い。そこで、セロトニン＋コラーゲン、或いはセロトニン＋ＡＤＰの組み合せで惹起物質として用いた。用量設定は、それぞれの物質単独で凝集惹起しない用量を各実験毎に検討し、凝集惹起しない用量以下を設定して組み合せて用いた。例えば、セロトニン単独で１ｍＭでは惹起するものの、０．５ｍＭで殆ど惹起せず、一方、ＡＤＰ単独で０．２５ｍＭで惹起するものの０．１１ｍＭで惹起しない場合、セロトニン０．２５ｍＭ＋ＡＤＰ０．０５ｍＭを設定した。
被験物質は化合物２を用い、調製は上述と同様に行なった。
透過度の測定も上述と同様に行なった。
血小板凝集の５０％阻止点であるＩＣ_５０を求め、以下の表３に示す。

その結果、表に示す様に、何れの惹起剤によって凝集した場合にも、化合物２による凝集抑制作用を観察する事ができたが、特に、ＡＤＰ二次凝集、エピネフリン二次凝集、セロトニン、或いはコラーゲン惹起で、化合物２による抑制作用をはっきりと観察できた。それぞれの惹起剤での５０％抑制点ＩＣ_５０値は、（５．７±２．６）×１０^−７Ｍ（ＡＤＰ二次凝集）、（２．７±１．２）×１０^−６Ｍ（エピネフリン二次凝集）、（３．０±１．６）×１０^−６Ｍ（セロトニン＋ＡＤＰ）、（１．５±０．８）×１０^−５Ｍ（セロトニン＋コラーゲン）、（１．３±０．２）×１０^−５Ｍ（コラーゲン）だった。
（試験例２）ｅｘｖｉｖｏ血小板凝集
薬効の発現時間の検討
ＳＤ系雄ラット（ＳＰＦ、８週齢）尾静脈に１０ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与して、投与後１０分、３０分及び１時間後の３時点にて採血し、調製した血小板を用いて、０．３〜６μｇ／ｍｌのコラーゲンで血小板凝集を惹起した際の凝集率を検討した。対照群として、溶媒（生理食塩水）を投与したものの凝集率を測定した。血小板の調製及び凝集率の測定は試験例１と同様に行った。
その結果を図２に示す。
化合物２の投与１０分、３０分及び１時間後のいずれの時点でも、溶媒投与群と比較して、血小板凝集は抑制されたが、その作用は、投与後１０分、或いは３０分の時点よりも、静脈投与１時間後に、より強く血小板凝集が抑制を受けることがわかった。従って、以下の実験の測定点を１時間後にした。
尚、静脈投与後１０分、或いは３０分の時点よりも、静脈投与１時間後に、より強く血小板凝集が抑制を受けていることについては、本化合物が血中に於いて、徐々に活性体に変化し、その代謝産物が活性に寄与している可能性が考えられる。
用量依存性の検討
本発明の化合物が、ｅｘｖｉｖｏ血小板凝集を用量依存的に抑制するかどうか検討した。被験物質として、化合物２を用い、対照として、溶媒（生理食塩水）を用いた。
ラット尾静脈に１、０．１、０．０１、０．００３、０．００１、０．０００３若しくは０．０００１ｍｇ／ｋｇの化合物２を投与した。６０分後に採血し、調製した血小板を用いて、４〜７μｇ／ｍｌのコラーゲンで血小板凝集を惹起した。血小板の調製及び凝集率の測定は試験例１と同様に行った。
その結果を図３に示す。
１、０．１、０．０１若しくは０．００１ｍｇ／ｋｇの化合物２投与群に於て溶媒投与群と比較して血小板凝集が抑制された。０．０００１ｍｇ／ｋｇ投与群でも、４μｇ／ｍｌの低濃度コラーゲン惹起に於て、作用は弱いが、溶媒投与群と比較して血小板凝集が抑制された。
５０％抑制点ＩＣ_５０値は、４μｇ／ｍｌコラーゲンで惹起した場合のデータから算出すると、６３０±３６ｎｇ／ｋｇだった。このｅｘｖｉｖｏでの血小板凝集抑制のＩＣ_５０値は、従来のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗薬のものより１千倍ほど強い。
また、被験物質として化合物５を用いて、０．１ｍｇ／ｋｇ静脈投与して、静脈投与１時間後に採血し、調製した血小板を用いて、１〜６μｇ／ｍｌのコラーゲンで血小板凝集を惹起した。血小板の調製及び凝集率の測定は試験例１と同様に行った。
その結果を図４に示す。
化合物５も血小板凝集を抑制することがわかった。
（考察）
この実施例で示されたｅｘｖｉｖｏの血小板凝集阻止の作用を上記ｉｎｖｉｔｒｏのものと比較する。
ｅｘｖｉｖｏ実験で得られたＩＣ_５０値６３０ｎｇ／ｋｇは、ラット血液量を凡そ６０ｍｌ／ｋｇと見積もると、化合物２の血中濃度が２６ｎＭに達する投与量と推測する事ができる。この値は、ｉｎｖｉｔｒｏでのＩＣ_５０値２．１±０．８μＭより希薄であり、約１／８０の低濃度という事になる。
即ち、ｅｘｖｉｖｏ血小板凝集阻止の作用は、単純に血小板凝集が本発明化合物によって抑制を受けるだけでなく、例えば、血小板凝集に関与する好中球と血小板との間の相互作用を抑制したり、または本発明化合物が代謝を受け、代謝産物が血小板に作用を及ぼしながら、体内で強く血小板凝集が抑制を受けている可能性が考えられる。
（試験例３）経口投与後のｅｘｖｉｖｏ血小板凝集
化合物２の１０、１または０．１ｍｇ／ｋｇをゾンデ針を用いてラットに、単回経口投与した。対照として溶媒（生理食塩水）を投与した。
投与２時間後に採血し、調製した血小板を用いて、２〜４μｇ／ｍｌのコラーゲンで血小板凝集を惹起した。血小板の調製及び凝集率の測定は試験例１と同様に行った。
その結果を図５に示す。
化合物２投与群は、溶媒投与群と比較して、強く血小板凝集が抑制を示した。つまり、本発明化合物は経口吸収によっても血小板凝集を抑制できることが示された。
（試験例４）コラーゲン誘導性マウス突然死モデル
本発明化合物がｉｎｖｉｖｏ病態モデルに及ぼす作用の予備検討として、コラーゲン誘導性マウス突然死を抑制するかどうか検討した。当該モデルは多量のコラーゲンによって肺毛細血管が栓塞を受け、酸素欠乏により突然死するものであるが、本発明化合物が動物体内で、血小板凝集を抑制する事によって、突然死を抑制するかどうかを観察した。
溶媒（生理食塩水）、或いは化合物２の３０μｇ／ｋｇをマウスに静脈投与した１時間後、コラーゲン３７．５ｍｇ／ｋｇを尾静脈で投与した。１時間後に、その生残率を比較したところ以下の結果となった。
溶媒群の生残率２匹／１０匹
化合物２投与群の生残率は７匹／１０匹
化合物２が、溶媒群と比較して高い生残率を示した。
（試験例５）ラットラウリン酸誘発末梢循環障害モデル
（１）脚壊死誘発後投与
本発明化合物のｉｎｖｉｖｏ循環障害病態モデルに及ぼす影響を調べるために、末梢循環障害モデルとして一般に広く用いられている、ラットラウリン酸誘発末梢循環障害モデルを用いた。
ラット大腿動脈内にラウリン酸（１．５ｍｇ／匹）を投与し、脚壊死を誘発した。ラウリン酸投与６時間後に化合物２を初回静脈内投与し、その後、１日１回１４日間反復投与した。
化合物２の１回投与量は、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇとし、用量依存的に脚壊死を改善するかどうかを検討した。対照として溶媒（生理食塩水）を投与した。
足肢病変進行度の観察を、ラウリン酸投与３、７、１０及び１４日後に行い、以下の脚壊死スコアによって評価した。各指毎にスコア付けを行い、各指のスコアの総和を病変指数とした。さらに障害が足蹠部に及ぶ場合は５ポイントを加えた。
スコア０：病変なし
スコア１：黒変が爪先部に限られる
スコア２：黒変が指部におよぶ
スコア３：指の壊死
スコア４：指の脱落
その結果を図６に示す。化合物２が用量依存的に脚壊死スコアを改善することが示された。
（２）脚壊死誘発前投与
上記（１）と同様に試験を行った。但し、ラウリン酸処置１時間前より化合物２の投与を開始し、次に、ラウリン酸投与６時間後に投与し、さらに、１日１回１４日間反復投与した。対照として溶媒（生理食塩水）を同様に投与した。
足肢病変進行度の観察を、ラウリン酸投与３、７、１０及び１４日後に行い、上記脚壊死スコアによって評価した。
その結果を図７に示す。化合物２が用量依存的に脚壊死スコアを改善することが示された。
前投与の場合、３０、１００μｇ／ｋｇ投与量で有意に障害を軽減し、１０μｇ／ｋｇ投与量でも障害を軽減する傾向が見られた。
（３）脚壊死誘発前投与−Ｏ／Ｗ型エマルジョン製剤の場合
上記（２）と同様に試験を行なった。
但し、被験薬物として、実施例１４で調製した化合物２−ＭＳ（１回投与量：有効成分量として１００μｇ／ｋｇ）とし、陽性対照としてＰａｌｕｘ（登録商標）（ＬｉｐｏＰＧＥ１、大正製薬：１回投与量は有効成分量として５μｇ／ｋｇ）、或いはＮｏｖａｓｔａｎ（登録商標）（Ａｒｇａｔｒｏｂａｎ、三菱東京製薬：１回投与量は有効成分量として１ｍｇ／ｋｇ）を用い、陰性対照として溶媒（生理食塩水）を用いた。
足肢病変進行度の観察を、ラウリン酸投与３、７、１０、及び１４日後に行ない、上述脚壊死スコアによって評価した。
この結果を図８に示す。化合物２−ＭＳがＡｒｇａｔｒｏｂａｎより強く、またｌｉｐｏＰＧＥ１と同等に脚壊死スコアを改善する事が示された。
（試験例６）疑似血管ｉｎｖｉｔｒｏ炎症モデル
炎症性サイトカインＴＮＦαが血管内皮細胞の接着分子を誘導し炎症を惹起すると炎症部位に好中球が移動し、さらに炎症を悪化させるという報告がある。重度の炎症は循環器の恒常性を破錠させ、動脈硬化を進行させると考えられている。そこで、ＴＮＦαを惹起剤として用いた疑似血管ｉｎｖｉｔｒｏ炎症モデルにおいて、本発明化合物が抗炎症作用を有するかどうか検討した。
疑似血管ｉｎｖｉｔｒｏ炎症モデルの確立
疑似血管ｉｎｖｉｔｒｏ炎症モデルは、生物薬科学実験講座、１２炎症とアレルギーＩＩｐ．３２７−３４１（大内和雄編集、広川書店、平成５年５月１５日発行）に記載の方法に従って作成した。
３μｍ孔の多孔性ポリカーボネート膜により上室と下室とに区切られたトランスウエル（クラボー社製）を用い、上記膜の底面に一層のウシ内皮細胞を付着させ、３７℃、５％ＣＯ_２条件下、８０分間培養した。次に、トランスウエル上室に蛍光標識した好中球浮遊液を加え、同時に、ＴＮＦαを終濃度５０、２５若しくは１７ｎｇ／ｍｌとなるように上室の細胞浮遊液に懸濁した。
つまり、上記モデルでは、好中球が、上室から血管内皮細胞層を潜り抜けて下室へ透過すること、及び、内皮細胞層に粘着することは、血管内部のＴＮＦαに応答して好中球が血管内より炎症部位に移動してゆくことを疑似している。
検討の結果、上室から血管内皮細胞層を潜り抜けて下室へ透過した好中球数、及び、内皮細胞層に粘着した好中球数がＴＮＦα濃度依存的に増加した。つまり、ＴＮＦαが炎症を惹起していることが実証された。
好中球と血管内皮細胞との相互作用に対する本発明化合物の影響
次に、上記疑似血管ｉｎｖｉｔｒｏ炎症モデルを用いて、好中球と血管内皮細胞との相互作用に、化合物１或いは化合物２がどのように影響するか検討した。
トランスウエル上室に、化合物１或いは化合物２を、どちらも、３０、３、あるいは０．３μＭの終濃度で、好中球浮遊液をＴＮＦα５０ｎｇ／ｍｌとともに上室に入れ、上記と同様、上室から血管内皮細胞層を潜り抜けて下室へ透過した好中球数、及び、内皮細胞層に粘着した好中球数を測定し、それから好中球移動率（％）を算出した。好中球移動率は、陰性対照群（生理食塩水）での好中球移動数に対する薬物投与群での好中球移動数を相対値（％）として表示した。
その結果を図９に示す。
化合物１或いは化合物２は、どちらも、濃度依存的に好中球透過を抑制した。
つまり、化合物１と化合物２は、どちらも、好中球と血管内皮細胞の相互作用に対して抑制的に働き、抗炎症の方向に作用している可能性が示唆された。
化合物１或いは２は抗炎症的に作用する事より、化合物１或いは２は循環器の恒常性を維持し、病態を改善する方向に作用する可能性が考えられる。
（試験例７）光増感誘導ラット中大脳動脈閉塞モデル
本発明化合物のｉｎｖｉｖｏ循環障害病態モデルに及ぼす影響を調べるために、脳梗塞急性期・慢性期モデルとして一般に広く用いられている光増感法誘導ラット中大脳動脈閉塞モデルを用いた。
ラットにローズベンガル色素（２０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内注射後、中大脳動脈に緑色レーザー光（波長５４０ｎｍ）を１０分間照射し活性酸素種による動脈閉塞を誘発した。レーザー光照射終了後に化合物２を静脈投与した。
化合物２の投与量は１ｍｇ／ｋｇとし、脳梗塞を改善するかどうかを検討した。対照として溶媒（生理食塩水）を静脈投与した。
脳梗塞進行度の観察をレーザー光照射の２４時間後に行なった。摘出した脳の横断切片（１ｍｍ厚）を作製し、トリフェニルテトラゾリウムに浸して生組織を赤色に染色した。梗塞領域は白色となり生組織と明確に区別できたので、梗塞面積を測定し梗塞領域率（脳の横断切片に対する梗塞面積の割合）を算出して評価に用いた。
その結果を図１０に示す。化合物２が脳梗塞を改善する事が示された。
（試験例８）ラット頚動脈内膜肥厚モデル
本発明化合物のｉｎｖｉｖｏ循環障害病態モデルに及ぼす影響を調べるために、ＰＴＣＡ後再狭窄モデルとして一般に広く用いられているラット頚動脈内膜肥厚モデルを用いた。
ラット大腿動脈よりバルーンカテーテル（フォガティーカテーテル２Ｆｒ、バクスター社）先端を挿入し頚動脈まで導いた。バルーン内に空気（０．３ｍＬ）を注入してバルーンを膨らませた状態で大動脈弓までバルーンカテーテルを引き抜き頚動脈内膜を３回障害した。血管内膜障害の１週間前より、実施例１４で作製した化合物２のＯ／Ｗ型エマルジョン製剤（化合物２−ＭＳ）を１日１回反復静脈投与し、また、血管内膜障害後も２週間、１日１回ずつ反復静脈投与した。
化合物２−ＭＳの１回の投与量は１００μｇ／ｋｇ、または３００μｇ／ｋｇ（各々有効成分量として）とし用量依存的に血管内膜肥厚を抑制するかどうかを検討した。陰性対照として化合物２が含有されていないＯ／Ｗ型エマルジョン製剤を投与した。また、陽性対照としてエナラプリル（Ｓｉｇｍａ社）を用い、上記と同様に３０ｍｇ／ｋｇを１日１回経口経路で投与した。
血管内膜肥厚を障害後２週間目に評価した。摘出した頚動脈の横断切片をＨｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−Ｅｏｓｉｎ（ＨＥ）染色し、血管内腔面積、内弾性板で囲まれた面積、及び外弾性板で囲まれた面積を測定した。新生内膜面積（内弾性板で囲まれた面積−血管内腔面積）の中膜面積（外弾性板で囲まれた面積−内弾性板で囲まれた面積）に対する比を用いて内膜肥厚を評価した。
その結果を図１１に示す。化合物２−ＭＳが用量依存的に内膜肥厚を抑制する事が明かとなった。その作用強度は化合物２−ＭＳ３００μｇ／ｋｇでエナラプリル３０ｍｇ／ｋｇとほぼ同等だった。
（試験例９）合成型血管平滑筋細胞増殖試験
被験物質について血管平滑筋細胞増殖への作用を検討した。
動脈硬化症の進行に伴って血管平滑筋細胞が収縮型から合成型に形質転換し、ＰＤＧＦなどの炎症性サイトカインを分泌しながら血管平滑筋細胞が増殖し動脈硬化巣が進展すると考えられている（ロスの仮説）。
従って、化合物２による血管平滑筋細胞増殖への作用を以下の様に測定した。
ラット頚動脈内膜をバルーニングによって擦過し、２週間後にエクスプラント法（Ｅｘｐｌａｎｔｃｕｌｔｕｒｅ）によって調製した血管平滑筋細胞を１０％牛胎児血清を含んだＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）にて培養し、数回継代し安定させた後、５×１０^３細胞／ｃｍ^２の細胞密度に蒔種し実験に用いた。増殖因子ＰＤＧＦ（Ｓｉｇｍａ社）５０ｎｇ／ｍｌと併せて化合物２を上述細胞に添加し、２４時間後、ＢｒｄＵアッセイ（Ｓｃｉｅｎｃｅ｀８２，２１８，ｐ．４７４、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ｀８５，６，ｐ．５８４）によって細胞密度を測定した。コントロールとして、薬剤無添加の場合の細胞密度を測定した。
その結果、化合物２は０．３〜３μＭ濃度において濃度依存的に血管平滑筋細胞増殖を抑制した。その結果を図１２に示す。
相対的平滑筋細胞数％＝［実験群での細胞数］／［コントロールでの細胞数］×１００
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、血小板凝集（特に、コラーゲンによって惹起される血小板凝集）を強く抑制することができ、炎症を抑制することができ、循環器系疾患（例えば、血栓性疾患、動脈硬化性疾患または高脂血性疾患）に対して優れた予防若しくは治療効果を示す。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明化合物（化合物１〜９）がインドメタシンと同様にｉｎｖｉｔｒｏで用量依存的に血小板凝集を抑制する作用を示すグラフである。
図２は、本発明化合物（化合物２）がｅｘｖｉｖｏで血小板凝集を抑制する作用の経時的変化を示すグラフである。
図３は、本発明化合物（化合物２）がｅｘｖｉｖｏで用量依存的に血小板凝集を抑制する作用を示すグラフである。
図４は、本発明化合物（化合物５）がｅｘｖｉｖｏで血小板凝集を抑制する作用を示すグラフである。
図５は、本発明化合物（化合物２）が経口吸収により血小板凝集を抑制する作用を示すグラフである。
図６は、脚壊死誘発後本発明化合物投与の場合、末梢循環障害モデルにおいて壊死スコアが用量依存的に改善されることを示すグラフである。
図７は、脚壊死誘発前本発明化合物投与の場合、末梢循環障害モデルにおいて壊死スコアが用量依存的に改善されることを示すグラフである。
図８は、脚壊死誘発前本発明化合物のＯ／Ｗ型エマルジョン製剤を投与した場合、末梢循環障害モデルにおいて壊死スコアが用量依存的に改善されることを示すグラフである。
図９は、本発明化合物（化合物１及び２）が、好中球の血管内皮細胞への移動に抑制的に作用していることを示すグラフである。
図１０は、本発明化合物（化合物２）が中大脳動脈閉塞モデルにおいて脳梗塞を改善することを示すグラフである。
図１１は、本発明化合物のＯ／Ｗ型エマルジョン製剤がＰＴＣＡ後再狭窄モデルにおいて用量依存的に血管内膜肥厚を抑制することを示すグラフである。
図１２は、本発明化合物（化合物２）が濃度依存的に血管平滑筋細胞増殖の抑制作用を示すグラフである。

Claims

式Ｉ

（式中、
Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表し、
ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、ｓは０または１であり、ｓが０の場合はｐ＋ｑ＝４若しくは５であり、ｓが１の場合はｐ＋ｑ＝３若しくは４であるが、いずれの場合もｐ及びｑは、ｐかｑのいずれかが１以上の整数であり、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基であり、Ｒ^Ａは水素または炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）で表される脂肪族化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
式ＩＩ

（式中、
Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表し、
ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基であり、Ｒ^Ａは水素または炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）で表される、請求項１に記載の脂肪族化合物、若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
式ＩＩＩ

（式中、
Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎは４から２２の間のいずれかの整数であり、ｍは不飽和数を表し、０から７の間のいずれかの整数である）を表し、
ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、Ｒは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基であり、Ｒ^Ａは水素または炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）で表される、請求項１に記載の脂肪族化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］ドコサヘキサエンアミド若しくはその光学異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩。
（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ドコサヘキサエンアミド若しくはその光学異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩。
Ａ−ＣＯ−ＯＨ［Ａは、置換されてもよいＣＨ_３Ｃ_ｎＣＨ_{（２ｎ−２ｍ）}−（ｎ及びｍは請求項１で定義した通りである）を表す］で示される化合物と、
（ＣＯＣｌ）_２との反応生成物に、
式ＶＩ

（ｐ、ｑ、ｓ、ｌ、Ｒ及びＲ^Ａは請求項１で定義した通りである）の化合物を反応させることを含む請求項１の化合物を製造する方法。
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、血小板凝集を抑制する為の医薬。
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、循環器系疾患を予防または治療する為の医薬。
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、閉塞性動脈硬化症を予防または治療する為の医薬。
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症を抑制する為の医薬。
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、脳梗塞を治療するための医薬。
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＰＴＣＡ後の再狭窄を治療または予防するための医薬。