TW202308993A - 色胺及苯乙胺致幻劑之脂質前藥及其用途 - Google Patents

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山姆 克拉克
馬修 亞力山德 詹姆士 唐克頓
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美商泰仁生物科學公司
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Abstract

本發明提供包括N,N-二甲基色胺(DMT或N,N-DMT)、5-MeO-DMT(5-甲氧基-N,N-二甲基色胺)或O-甲基-蟾毒色胺之致幻性色胺及苯乙胺的脂質前藥、其醫藥組合物、製備此類前藥及組合物之方法以及改善包含該脂質前藥之部分之治療劑的生體可用率或其他特性之方法。本發明亦提供治療疾病、病症或病況，諸如本文所揭示之該等疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之患者投與所揭示之脂質前藥或其醫藥組合物。

Description

色胺及苯乙胺致幻劑之脂質前藥及其用途
本發明提供包括N,N-二甲基色胺(DMT或N,N-DMT)、5-MeO-DMT(5-甲氧基-N,N-二甲基色胺)或O-甲基-蟾毒色胺之致幻性色胺及苯乙胺的脂質前藥、其醫藥組合物、製備此類前藥及組合物之方法以及改善包含該脂質前藥之部分之治療劑的生體可用率或其他特性之方法。本發明亦提供治療疾病、病症或病況，諸如本文所揭示之該等疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之患者投與所揭示之脂質前藥或其醫藥組合物。
通常使用前藥策略來改善治療劑(活性醫藥劑)之藥物動力學特性將依賴於經由非特異性降解或酶裂解而在活體內裂解成母藥劑，由此允許該藥劑發揮其生物活性。
在某些實施例中，本文提供式I化合物：
Figure 02_image003
式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1及R 2各自獨立地為氫、酸不穩定性基團、脂質或-C(O)R 3； 每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-37烴鏈； X係-O-、-NR-、-S-、-O(C 1-6脂族)-O-、-O(C 1-6脂族)-S-、-O(C 1-6脂族)-NR-、-S(C 1-6脂族)-O-、-S(C 1-6脂族)-S-、-S(C 1-6脂族)-NR-、-NR(C 1-6脂族)-O-、-NR(C 1-6脂族)-S-或-NR(C 1-6脂族)-NR-，其中該C 1-6脂族基團之0至2個亞甲基單元獨立地視情況經-O-、-NR-或-S-置換且該C 1-6脂族基團獨立地視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代； 每個R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C 1-6脂族；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Y不存在或為-C(O)-、-C(NR)-或-C(S)-； L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 1-3 0烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-SO 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或其中L之右手側或左手側連接至A； 每個-Cy-獨立地為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-6員二價飽和、部分不飽和或芳族環； 每個R 4及R 5獨立地為氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代；或 出現的兩個連接至同一碳原子的R 4或R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環； -M-為自我分解型基團； n為0-18； 每個m獨立地為0-6；且 A為選自天然存在或非天然存在之色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)或其類似物或前藥的治療劑。
在一些實施例中，R 1及R 2為-C(O)R 3。在一些實施例中，每個R 3獨立地為飽和或不飽和、未分支C 2-37烴鏈。在一些實施例中，每個R 3為C 15H 31。在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，Y係-C(O)-。在一些實施例中，L係視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 7-20烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-SO 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。在一些實施例中，L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 1-30烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-S、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或選自以下之胺基酸：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
； 或其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或 L係
Figure 02_image009
， 其中L之右手側或左手側連接至A。在一些實施例中，L係飽和二價C 1-25烴鏈，其視情況經1、2、3或4個選自以下之基團取代：氘；鹵素；-CN；3-6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-6脂族基團；其中L之0-4個亞甲基單元獨立地經-O-、-OC(O)-、-C(O)O-或-C(O)-置換；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，-M-係選自以下之一：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
， 其中每個R 6獨立地選自氫、氘、C 1-5脂族、鹵素或-CN； 每個R 7獨立地選自氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-NO 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代； 每個Z 1獨立地選自-O-、-NR-或-S-； 每個Z 2獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-NRC(O)O-或-OC(O)NR-； 每個Z 3獨立地選自=N-或=C(R 7)-；且 每個Z 4獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-C(R 6) 2-或共價鍵。
在一些實施例中，-M-係選自：
Figure 02_image015
Figure 02_image017
。
在一些實施例中，-M-係選自：
Figure 02_image019
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，每個R 4獨立地為氫、氘、鹵素、-CN或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4脂族；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 4連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。在一些實施例中，每個R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4脂族；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。在一些實施例中，每個R 4及R 5獨立地為氫或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4烷基。在一些實施例中，每個R 4及R 5獨立地為氫或甲基。
在一些實施例中，L係
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
或鍵結。
在一些實施例中，L係鍵結、
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
，其中p係1至8之整數。
在某些實施例中，p係1、2、3、4、5、6、7或8。在某些實施例中，p係1至7之整數。在某些實施例中，p係1。在某些實施例中，p係2。在某些實施例中，p係3。在某些實施例中，p係4。在某些實施例中，p係5。在某些實施例中，p係6。在某些實施例中，p係7。
在一些實施例中，L係鍵結、
Figure 02_image035
Figure 02_image037
。
在一些實施例中，A係選自N,N-二甲基色胺(DMT)、5-MeO-DMT (5-甲氧基-N,N-二甲基色胺)及O-甲基-蟾毒色胺。
在一些實施例中，A係DMT或5-MeO-DMT。
在一些實施例中，A係
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，該化合物具有式 VIII-a或式 VIII-b：
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表1中之化合物中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本文提供醫藥學上可接受之組合物，其包含根據本文所描述之化合物的化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。在一些實施例中，該等醫藥學上可接受之組合物進一步包含另外的治療劑。在一些實施例中，該組合物係調配成供經口投與。
在某些實施例中，本文提供治療或預防色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)之含量增加將有益的疾病、病症或病況，或由色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)缺乏所引起之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的本文所描述之化合物。
在某些實施例中，本文提供治療由血清素5HT受體之活化不足所引起之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的本文所描述之化合物。
交叉引用
本專利申請案主張2021年5月3日申請之美國臨時專利申請案第63/183,577號；及2021年11月12日申請之美國臨時專利申請案第63/278,911號的權益；各案以全文引用的方式併入本文中。 本發明某些態樣之大體描述 包括 DMT 及 5 - MeO - DMT 之 致幻性色胺及苯乙胺的導向淋巴系統之前藥
本發明化合物及其組合物可用於促進治療劑向淋巴系統之運輸以及隨後增進母藥物，亦即治療劑之釋放。
在一個態樣中，本文提供式I之化合物：
Figure 02_image043
式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1及R 2各自獨立地為氫、酸不穩定性基團、脂質或-C(O)R 3； 每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-37烴鏈； X係-O-、-NR-、-S-、-O(C 1-6脂族)-O-、-O(C 1-6脂族)-S-、-O(C 1-6脂族)-NR-、-S(C 1-6脂族)-O-、-S(C 1-6脂族)-S-、-S(C 1-6脂族)-NR-、-NR(C 1-6脂族)-O-、-NR(C 1-6脂族)-S-或-NR(C 1-6脂族)-NR-，其中該C 1-6脂族基團之0至2個亞甲基單元獨立地視情況經-O-、-NR-或-S-置換且該C 1-6脂族基團獨立地視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代； 每個R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C 1-6脂族；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Y不存在或為-C(O)-、-C(NR)-或-C(S)-； L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 1-30烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-SO 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或其中L之右手側或左手側連接至A； 每個-Cy-獨立地為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-6員二價飽和、部分不飽和或芳族環； 每個R 4及R 5獨立地為氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代；或 出現的兩個連接至同一碳原子的R 4或R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環； -M-為自我分解型基團； n為0-18； 每個m獨立地為0-6；且 A係選自天然存在或非天然存在的色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)或其類似物或前藥的治療劑。
在一個態樣中，本發明提供一種治療有需要之患者之疾病、病症或病況的方法，其包含向該患者投與有效量的所揭示之脂質前藥，諸如式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
應理解，所揭示之脂質前藥可以醫藥學上可接受之鹽之形式存在。因此，提及「脂質前藥」亦揭示「脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽」。因此，此類脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽可用於醫藥組合物及使用方法，諸如本文所揭示者中。
一種將藥物導向淋巴運輸系統中的方法係採用參與內源路徑之前藥，該等內源路徑控制膳食脂質之吸收、運輸(包括被動運輸)及代謝。在一個態樣中，本發明提供一種脂質前藥，其包含與基於甘油之部分結合的治療劑，該基於甘油之部分包含兩個脂肪酸或其他脂質。不希望受理論所束縛，咸信此類前藥模擬膳食三酸甘油酯，由此使其參與GI道中三酸甘油酯之處理及代謝。適當時，某些脂質前藥骨架可自文獻改良得到以根據本發明使用。舉例而言，WO 2017/041 139及WO 2016/023082中揭示某些藥物-脂質結合物及脂質前藥骨架，各案以全文引用的方式併入本文中。母藥物含有可用羧酸基且已與甘油酯主鏈直接結合的藥物-脂質結合物之其他實例描述於以下中：Paris, G . Y.等人, J . Med. Chem. 1979, 22, (6), 683-687；Garzon Aburbeh, A.等人, J . Med. Chem. 1983, 26, (8), 1200-1203；Deverre, J . R.等人, J . Pharm. Pharmacol. 1989, 41, (3), 191-193；Mergen, F.等人, J . Pharm. Pharmacol. 1991, 43, (11), 815-816；Garzon Aburbeh, A.等人, J . Med. Chem. 1986, 29, (5), 687-69；及Han, S.等人, J . Control. Release 2014, 177, 1-10。
其他實例使用短連接基團，其中該藥物不含可用羧酸(Scriba, G . K . E., Arch. Pharm. (Weinheim) 1995, 328, (3), 271-276；及Scriba, G . K. E.等人, J . Pharm. Pharmacol. 1995, 47, (11), 945-948)。其他實例利用連至藥物之酯鍵聯及連至甘油酯之醚鍵聯(Sugihara, J.等人, J . Pharmacobiodyn. 1988, 11, (5), 369-376；及Sugihara, J.等人, J . Pharmacobiodyn. 1988, 11, (8), 555-562)。
通常使用前藥策略來改善治療劑(活性醫藥劑)之藥物動力學特性將依賴於經由非特異性降解或酶裂解而在活體內裂解成母藥劑，由此允許該藥劑發揮其生物活性。在一個態樣中，本發明提供經修飾的基於甘油酯之化合物(脂質前藥)，其引導治療劑之淋巴系統運輸並改善脂質前藥裂解成治療劑。
膳食脂質，包括三酸甘油酯，遵循特定代謝路徑進入淋巴(且最終進入全身循環)，該特定代謝路徑完全不同於諸如蛋白質及碳水化合物之類其他養分的代謝路徑。在攝取之後，膳食三酸甘油酯在內腔中經脂肪酶水解而釋放每分子三酸甘油酯一個單酸甘油酯及兩個脂肪酸。該單酸甘油酯及兩個脂肪酸隨後被吸收至腸上皮細胞中並再酯化成三酸甘油酯。
再合成的三酸甘油酯組裝成腸脂蛋白，主要為乳糜微粒。在形成之後，乳糜微粒自腸上皮細胞外釋且隨後優先進入腸淋巴管中。在進入淋巴系統內後，含有經包裝之三酸甘油酯的乳糜微粒經由一系列毛細管、結及導管排出，在左鎖骨下靜脈與頸內靜脈之接合點處加入全身循環。在進入血液循環之後，乳糜微粒中之三酸甘油酯優先經具有高脂蛋白脂肪酶表現量的組織，諸如脂肪組織、肝及潛在地某些類型之腫瘤組織高效地吸收。
預期脂質前藥表現類似於天然三酸甘油酯且被運輸至並經由淋巴系統運輸到達全身循環，而不與肝臟相互作用。在一些實施例中，在脂質前藥到達了全身循環之後，或在到達目標組織之後，該等前藥裂解，釋放出治療劑。在一些實施例中，脂質前藥藉由破壞連接治療劑與甘油衍生基團之自我分解型連接基團或藉由酶裂解連接基團而釋放出治療劑。可以此方式操作母治療劑之藥物動力學及藥效學型態以增強進入淋巴及淋巴組織，由此經由避免首次代謝(及可能發生之腸流出)而促進口服生體可用率。因此，在一些實施例中，相較於母治療劑，所揭示之脂質前藥具有改善的口服生體可用率、減少的首次代謝、減少的肝毒性或改善的其他藥物動力學特性。在一些實施例中，所揭示之脂質前藥具有增加的針對淋巴、淋巴結及淋巴組織內部位以及諸如脂肪組織、肝及一些腫瘤之類具有高脂質利用率及脂蛋白脂肪酶表現之部位的藥物靶向(相較於母治療劑)。在一些實施例中，所揭示之脂質前藥經由淋巴系統遞送至中樞神經系統(CNS)或越過血腦屏障(BBB)。
在某些態樣中，本發明提供調節治療劑之遞送、分佈或其他特性的方法。在一個態樣中，本發明提供一種將治療劑遞送至有需要之患者之全身循環的方法，其中該治療劑部分地、大體上或完全地繞過該患者之首次肝代謝，該方法包含向該患者投與所揭示的該治療劑之脂質前藥的步驟。在另一個態樣中，本發明提供一種改良治療劑以在投與該治療劑之後使其部分地、大體上或完全地繞過患者之首次肝代謝的方法，其包含製備所揭示的該治療劑之脂質前藥的步驟。在一些實施例中，該脂質前藥係經口投與。在一些實施例中，製備該脂質前藥包含以下步驟：將治療劑與包含兩個脂肪酸或其他脂質的基於甘油之骨架結合，由此提供該脂質前藥。
在另一個態樣中，本發明提供一種改善治療劑之口服生體可用率、增強治療劑之腸道吸收或減少腸道中治療劑之代謝、分解或流出的方法，其包含製備所揭示的該治療劑之脂質前藥的步驟。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良(例如改善)治療劑向目標組織之遞送的方法，其包含製備所揭示的該治療劑之脂質前藥的步驟。在一些實施例中，目標組織係淋巴、淋巴結(諸如腸系膜淋巴結)、脂肪組織、肝或腫瘤，諸如癌轉移之淋巴結部位。在一些實施例中，目標細胞係腦或CNS。
在經由全身循環運輸之後容易轉化成母治療劑的脂質前藥在胃腸(GI)道中具有較低游離藥物濃度，此可有益於減小胃腸刺激或毒性及/或增加腸膽汁鹽膠束中藥物之溶解度(歸因於與內源性單酸甘油酯之相似性)。在某些實施例中，所揭示之脂質前藥亦可具有增加之被動膜滲透性(歸因於高於母治療劑之親脂性)。在一些實施例中，脂質前藥在僅包含脂質或包含脂質界面活性劑及/或共溶劑之混合物的脂質調配物或媒劑中具有較高溶解度，由此允許將親脂性調配物用於另外具有較高親水性之治療劑。 DMT 、 5 - MeO - DMT 以及 其他色胺及苯乙胺致幻劑之脂質前藥
在一個態樣中，本文在某些實施例中提供式I之化合物：
Figure 02_image045
式I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1及R 2各自獨立地為氫、酸不穩定性基團、脂質或-C(O)R 3； 每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-37烴鏈； X係-O-、-NR-、-S-、-O(C 1-6脂族)-O-、-O(C 1-6脂族)-S-、-O(C 1-6脂族)-NR-、-S(C 1-6脂族)-O-、-S(C 1-6脂族)-S-、-S(C 1-6脂族)-NR-、-NR(C 1-6脂族)-O-、-NR(C 1-6脂族)-S-或-NR(C 1-6脂族)-NR-，其中該C 1-6脂族基團之0至2個亞甲基單元獨立地視情況經-O-、-NR-或-S-置換且該C 1-6脂族基團獨立地視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代； 每個R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C 1-6脂族；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Y不存在或為-C(O)-、-C(NR)-或-C(S)-； L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 1-30烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-SO 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或其中L之右手側或左手側連接至A； 每個-Cy-獨立地為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-6員二價飽和、部分不飽和或芳族環； 每個R 4及R 5獨立地為氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代；或 出現的兩個連接至同一碳原子的R 4或R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環； -M-為自我分解型基團； n為0-18； 每個m獨立地為0-6；且 A係選自天然存在或非天然存在的色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)或其類似物或前藥的治療劑。
根據上文所定義及本文所描述，R 1及R 2各自獨立地為氫、酸不穩定性基團、脂質(諸如脂肪酸)或-C(O)R 3。
在一些實施例中，R 1係氫。在一些實施例中，R 1係酸不穩定性基團。在一些實施例中，R 1係脂質。在一些實施例中，R 1係脂肪酸。在一些實施例中，R 1係-C(O)R 3。在一些實施例中，R 1係選自下表1中所描繪者。
在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係酸不穩定性基團。在一些實施例中，R 2係脂質。在一些實施例中，R 2係脂肪酸。在一些實施例中，R 2係-C(O)R 3。在一些實施例中，R 2係選自下表1中所描繪者。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地為脂肪酸、磷脂質、磷脂或其類似物，諸如以下詳細描述者。在一些實施例中，每個脂肪酸獨立地為飽和或不飽和中鏈或長鏈脂肪酸。在一些實施例中，每個脂肪酸獨立地具有C2-C40鏈。在一些實施例中，每個脂肪酸獨立地具有C6-C20、C8-C20、C10-C20、C10-C15、C12-C18、C14-C18、C16-C18或C10-C16鏈。在一些實施例中，每個脂肪酸獨立地選自油酸、棕櫚酸、EPA或DHA。
在一些實施例中，R 1及R 2各自獨立地選自酸不穩定性基團，諸如三級丁氧羰基(Boc)、胺基酸、PEG基團、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-CH 2OR、-C(NR)R或-P(O) 2OR。
為清楚起見，應理解，當R 1或R 2定義為脂肪酸時，R 1或R 2係脂肪酸之醯基殘基。因此，例如，當R 1定義為棕櫚酸時，R 1係棕櫚酸之醯基部分，亦即-C(O)C 15H 31。
根據上文所定義及本文所描述，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-37烴鏈。
在一些實施例中，R 3係視情況經取代的飽和直鏈C 1-37烴鏈。在一些實施例中，R 3係視情況經取代的不飽和直鏈C 1-37烴鏈。在一些實施例中，R 3係視情況經取代的飽和分支鏈C 1-37烴鏈。在一些實施例中，R 3係視情況經取代的不飽和分支鏈C 1-37烴鏈。在一些實施例中，R 3係選自下表1中所描繪者。
在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-27烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-21烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-20烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-19烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-18烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-17烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 3-17烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 5-17烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 7-17烴鏈。在一些實施例中，每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 9-17烴鏈。
在一些實施例中，每個R 3為視情況經取代之C 7H 15、C 8H 17、C 9H 19、C 10H 21、C 11H 23、C 12H 25、C 13H 27、C 14H 29、C 15H 31、C 16H 33、C 17H 35或C 18H 37。在一些實施例中，每個R 3為視情況經取代之C 15H 31。在一些實施例中，每個R 3為未經取代之C 15H 31。
根據上文所定義及本文所描述，X係-O-、-NR-、-S-、-O(C 1-6脂族)-O-、-(C 1-6脂族)-S-、-O(C 1-6脂族)-NR-、-S(C 1-6脂族)-O-、-S(C 1-6脂族)-S-、-S(C 1-6脂族)-NR-、-NR(C 1-6脂族)-O-、-NR(C 1-6脂族)-S-或-NR(C 1-6脂族)-NR-，其中該C 1-6脂族基團之0-2個亞甲基單元獨立地視情況經-O-、-NR-或-S-置換且該C 1-6脂族基團獨立地視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代。
在一些實施例中，X係-O-。在一些實施例中，X係-NR-。在一些實施例中，X係-S-。在一些實施例中，X係-O(C 1-6脂族)-O-。在一些實施例中，X係-O(C 1-6脂族)-S-。在一些實施例中，X係-O(C 1-6脂族)-NR-。在一些實施例中，X係-S(C 1-6脂族)-O-。在一些實施例中，X係-S(C 1-6脂族)-S-。在一些實施例中，X係-S(C 1-6脂族)-NR-。在一些實施例中，X係-NR(C 1-6脂族)-O-。在一些實施例中，X係-NR(C 1-6脂族)-S-。在一些實施例中，X係-NR(C 1-6脂族)-NR-。在前述實施例中之任一者中，二價C 1-6脂族基團之0-2個亞甲基單元獨立地視情況經-O-、-NR-或-S-置換且二價C 1-6脂族基團獨立地視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代。在一些實施例中，X係選自以下表1中所描繪者。
根據上文所定義及本文所描述，Y不存在或為-C(O)-、-C(NR)-或-C(S)-。在一些實施例中，Y不存在。在一些實施例中，Y係-C(O)-。在一些實施例中，Y係-C(NR)-。在一些實施例中，Y係-C(S)-。在一些實施例中，Y係選自下表1中所描繪者。
根據上文所定義及本文所描述，L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C1-30烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRS(O)2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或L係
Figure 02_image047
，其中L之右手側或左手側連接至A。
在一些實施例中，L係共價鍵。在一些實施例中，L係視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C1-30 (例如C3-30、C5-30、C7-30、C3-25、C5-25、C7-25、C3-20、C5-20或C7-20等)烴鏈，其中L之0-8個(亦即，0、1、2、3、4、5、6、7或8個)亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，L係
Figure 02_image049
，其中L之右手側或左手側連接至A。
在一些實施例中，L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C1-30 (例如C3-30、C5-30、C7 -30、C5-25、C5-25、C3-25、C3-20、C5-20或C7-20等)烴鏈，其中L之0-8個(亦即，0、1、2、3、4、5、6、7或8個)亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2、-S(O) 2NR、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、NRC(O)O-或選自以下之胺基酸：
Figure 02_image051
Figure 02_image053
； 且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或L係
Figure 02_image055
，其中L之右手側或左手側連接至A。
在一些實施例中，L係視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C1-20 (例如C3-20、C5-20或C7-20等)烴鏈，其中L之0-8個(亦即，0、1、2、3、4、5、6、7或8)亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或天然存在之胺基酸，諸如
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。在一些實施例中，L為共價鍵或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C1-16、C1-12、C1-10或C 6-12烴鏈，其中L之0-6、0-4、0-3或0-1個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(S)-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O、
Figure 02_image063
；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，L係二價飽和直鏈C1-20、C1-16、C1-12、C1-10或C1-6烴鏈，其中L之0-6、0-4、0-3或0-1個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NRS(O) 2-、-S(O) 2NR-、-NRC(O)-、-C(0)NR-、-OC(O)NR-或-NRC(O)O-；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，L係二價飽和直鏈C1-20、C1-16、C1-12、C1-10或C1-6烴鏈，其中L之0-6、0-4、0-3或0-1亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(S)-；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，L係二價飽和C1-30、C1-25、C1-20、C3-20、C5-20或C7-20烴鏈，其視情況經1、2、3或4個R 4基團取代，其中L之0-4個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-OC(O)-、-C(O)O-或-C(O)-；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，L係二價飽和C1-25、C5-25、C7-25或C1-20烴鏈，其視情況經1、2、3或4個選自以下之基團取代：氘；鹵素；-CN；3-6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-6脂族基團；其中L之0-4個亞甲基單元獨立地經-O-、-OC(O)-、-C(O)O-或-C(O)-置換；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
在一些實施例中，L包含(-OCH 2CH 2-) 1-8(亦即，1-8個聚乙二醇(PEG)單元)。在一些實施例中，L包含1、2、3、4 、5、6 、7或8個PEG單元。
在一些實施例中，L之0-6個單元獨立地經以下置換：-O-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-或-C(S)-；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image065
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image069
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image071
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image075
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，L包含
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，L之1個亞甲基單元經-M-置換。
在一些實施例中，L之1、2、3或4個可用氫原子經R 4基團置換，亦即，L係視情況經1、2、3或4個R 4基團取代。
在一些實施例中，L之亞甲基單元經胺基酸置換。該胺基酸可為天然存在或非天然存在的。在一些實施例中，該胺基酸係選自：非極性或分支鏈胺基酸(BCAA)。在一些實施例中，該胺基酸係選自：纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、丙胺酸、脯胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、半胱胺酸、硒代半胱胺酸或酪胺酸。在一些實施例中，該胺基酸係L-胺基酸。在一些實施例中，該胺基酸係D-胺基酸。
在一些實施例中，L係
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Figure 02_image085
Figure 02_image087
或鍵結。
在一些實施例中，L係鍵結、
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
，其中p係1至8之整數。
在某些實施例中，p係1、2、3、4、5、6、7或8。在某些實施例中，p係1至7之整數。在某些實施例中，p係1。在某些實施例中，p係2。在某些實施例中，p係3。在某些實施例中，p係4。在某些實施例中，p係5。在某些實施例中，p係6。在某些實施例中，p係7。
在一些實施例中，L係鍵結、
Figure 02_image095
Figure 02_image097
。
在一些實施例中，L係選自下表1中所描繪者。
根據上文所定義及本文所描述，每個-Cy-獨立地為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-6員二價飽和、部分不飽和或芳族環。
在一些實施例中，-Cy-係具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-6員二價飽和環。在一些實施例中，-Cy-係具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員二價飽和、部分不飽和或芳族環。在一些實施例中，-Cy-係具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之6員二價飽和、部分不飽和或芳族環。在一些實施例中，-Cy-係選自下表1中所描繪者。
根據上文所定義及本文所描述，每個R 4及R 5獨立地為氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 4或R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
在一些實施例中，R 4係氫。在一些實施例中，R 4係氘。
在一些實施例中，R 4係鹵素。在一些實施例中，R 4係-CN。在一些實施例中，R 4係-OR。在一些實施例中，R 4係-NR2。在一些實施例中，R 4係-SR。在一些實施例中，R 4係3-8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 4係苯基。在一些實施例中，R 4係8-10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R 4係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R 4係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環。在一些實施例中，R 4係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，R 4係視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，R 4係視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-6脂族基團。在一些實施例中，出現的兩個連接至同一碳原子之R 4連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
在一些實施例中，每個R 4獨立地為氫、氘、鹵素、-CN或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4脂族；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 4連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
在一些實施例中，至少一個出現的R 4不為氫。
在一些實施例中，R 4係視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4脂族。在一些實施例中，R 4係視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代之C1-4烷基。在一些實施例中，R 4係視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代之甲基。在一些實施例中，R 4係乙基。在一些實施例中，R 4係正丙基。在一些實施例中，R 4係異丙基。在一些實施例中，R 4係正丁基。在一些實施例中，R 4係異丁基。在一些實施例中，R 4係三級丁基。在一些實施例中，R 4係選自下表1中所描繪者。
在一些實施例中，R 5係氫。在一些實施例中，R 5係氘。在一些實施例中，R 5係鹵素。在一些實施例中，R 5係-CN。在一些實施例中，R 5係-OR。在一些實施例中，R 5係-NR 2。在一些實施例中，R 5係-SR。在一些實施例中，R 5係3-8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 5係苯基。在一些實施例中，R 5係8-10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R 5係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R 5係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環。在一些實施例中，R 5係具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，R 5係視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，R 5係視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-6脂族基團。在一些實施例中，兩個出現的連接至同一碳原子之R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
在一些實施例中，每個R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4脂族；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
在一些實施例中，至少一個出現之R 5不為氫。
在一些實施例中，每個R 4及R 5獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，每個R 4係氫及/或每個R 5係甲基。在一些實施例中，每個R 4係甲基及/或每個R 5係氫。
在一些實施例中，R 5係視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-4脂族。在一些實施例中，R 5係視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代之甲基。在一些實施例中，R 5係乙基。在一些實施例中，R 5係正丙基。在一些實施例中，R 5係異丙基。在一些實施例中，R 5係正丁基。在一些實施例中，R 5係異丁基。在一些實施例中，R 5係三級丁基。在一些實施例中，R 5係選自下表1中所描繪者。
根據上文所定義及本文所描述，-M-為自我分解型基團。
在一些實施例中，-M-係縮醛、鄰苯甲醇、間苯甲醇、苯乙烯基、香豆素或經由環化反應自我分解之基團。在一些實施例中，-M-係選自：二硫化物、腙、縮醛自我分解型基團、羧基縮醛自我分解型基團、羧基(甲基縮醛)自我分解型基團、對羥基苯甲基羰基自我分解型基團、翻轉酯自我分解型基團、三甲基鎖(trimethyl lock)或2-羥基苯基胺基甲酸酯(2-HPC)自我分解型基團。
在一些實施例中，-M-係選自以下之一：
Figure 02_image099
Figure 02_image101
， 其中每個R 6獨立地選自氫、氘、C 1-5脂族、鹵素或-CN； 每個R 7獨立地選自氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-NO 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代； 每個Z 1獨立地選自-O-、-NR-或-S-； 每個Z 2獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-NRC(O)O-或-OC(O)NR-； 每個Z 3獨立地選自=N-或=C(R 7)-；且 每個Z 4獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-C(R 6) 2-或共價鍵。
在一些實施例中，-M-係選自以下之一：
Figure 02_image103
Figure 02_image105
， 其中每個R 6獨立地選自氫、氘、C1-5脂族、鹵素或-CN； 每個R 7獨立地選自氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR2；-NO2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代； 每個Z 1獨立地選自-O-、-NR-或-S-； 每個Z 2獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-NRC(O)O-或-OC(O)NR-； 每個Z 3獨立地選自=N-或=C(R 7)-；且 每個Z 4獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-C(R 6) 2-或共價鍵。
根據上文大體上定義及本文所描述，每個R 6獨立地選自氫、氘、C1-5脂族、鹵素或-CN。在一些實施例中，R 6係氫。在一些實施例中，R 6係氘。在一些實施例中，R 6係C1-5脂族。
在一些實施例中，R 6係鹵素。在一些實施例中，R 6係-CN。
在一些實施例中，R 6係氫、C1-5烷基、鹵素或-CN。在一些實施例中，R 6係氫或C1-3烷基。在一些實施例中，R 6係氫或甲基。
在一些實施例中，上式中每個出現之R 6皆相同。在一些實施例中，每個R 6不同。在一些實施例中，一個R 6係氫。在一些實施例中，一個R 6係C1-5脂族。在一些實施例中，每個R 6係氫。在一些實施例中，每個R 6係C1-5脂族。在一些實施例中，R 6係選自下表1中所描繪者。
根據上文大體上定義及本文所描述，每個R 7獨立地選自氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-NO 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C1-6脂族基團視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代。
在一些實施例中，R 7係氫。在一些實施例中，R 7係氘。在一些實施例中，R 7係鹵素。在一些實施例中，R 7係-CN。在一些實施例中，R 7係-OR。在一些實施例中，R 7係-NR2。在一些實施例中，R 7係-NO 2。在一些實施例中，R 7係-SR。在一些實施例中，R 7係3-8員飽和或部分不飽和單環碳環。在一些實施例中，R 7係苯基。在一些實施例中，R 7係8-10員雙環芳族碳環。在一些實施例中，R 7係具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環。在一些實施例中，R 7係具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環。在一些實施例中，R 7係或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，R 7係或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環。在一些實施例中，R 7係視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1-6脂族基團。
在一些實施例中，R 7係氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR2；-NO2；-SR；3-6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環，或該C1-6脂族基團視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代。在一些實施例中，R 7係氫；氘；鹵素；-CN；3-6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或視情況經以下取代之C1-4烷基：-CN、3-6員飽和或部分不飽和單環碳環、苯基或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環，或該C1-4烷基視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代。在一些實施例中，R 7係氫、鹵素、-CN、-OR或C1-4烷基。
在一些實施例中，R係氫或C1-4烷基。
在一些實施例中，R 7係選自下表1中所描繪者。
根據上文大體上定義及本文所描述，每個Z 1獨立地選自-O-、-NR-或-S-。在一些實施例中，Z 1係-O-。在一些實施例中，Z 1係-NR-。在一些實施例中，Z 1係-S。在一些實施例中，Z 1係-NH-或-NMe-。
在一些實施例中，Z 1係選自下表1中所描繪者。
根據上文大體上定義及本文所描述，每個Z 2獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-NRC(O)O-或-OC(O)NR-。
在一些實施例中，Z 2係-O-。在一些實施例中，Z 2係-NR-。在一些實施例中，Z 2係-S-。在一些實施例中，Z 2係-OC(O)-。在一些實施例中，Z 2係-NRC(O)O-。在一些實施例中，Z 2係-OC(O)NR-。
在一些實施例中，每個Z 2獨立地選自-O-、-NH-、-NMe-、-S-、-OC(O)-、-NHC(O)O-、-NMeC(O)O-、-OC(O)NH-或-OC(O)NMe-。
在一些實施例中，Z 2共價結合至A。在一些實施例中，Z 2係-O-或-OC(O)O-。
在一些實施例中，Z 2係選自下表1中所描繪者。
在一些實施例中，Z 1係-O-且Z 2係-O-或-OC(O)O-。
根據上文大體上定義及本文所描述，每個Z 3獨立地選自=N-或=C(R 7)-。在一些實施例中，Z 3係=N-。在一些實施例中，Z 3係=C(R 7)-。
在一些實施例中，Z 3係選自下表1中所描繪者。
根據上文大體上定義及本文所描述，每個Z 4獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-C(R 6)2-或共價鍵。在一些實施例中，Z 4係-O-。在一些實施例中，Z 4係-NR-。在一些實施例中，Z 4係-S-。在一些實施例中，Z 4係-C(R 6)2-。在一些實施例中，Z 4係共價鍵。
在一些實施例中，Z 4係選自下表1中所描繪者。
在一些實施例中，-M-係選自以下之一：
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，-M-係
Figure 02_image109
Figure 02_image111
。
在一些實施例中，-M-係
Figure 02_image113
Figure 02_image115
。
在一些實施例中，M係
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
。
在一些實施例中，M係
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，-M-係
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
。
在一些實施例中，-M-係
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
。
在一些實施例中，-M-係
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
。 在一些實施例中，-M-係選自下表1中所描繪者。
根據上文所定義及本文所描述，n為0-18。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在一些實施例中，n為6。在一些實施例中，n為7。在一些實施例中，n為8。在一些實施例中，n為9。在一些實施例中，n為10。在一些實施例中，n為11。在一些實施例中，n為12。在一些實施例中，n為13。在一些實施例中，n為14。在一些實施例中，n為15。在一些實施例中，n為16。在一些實施例中，n為17。在一些實施例中，n為18。在一些實施例中，n為1-16、1-14、1-12、1-10、1-8、1-6、1-3、2-16、2-14、2-12、2-10、2-8、2-6、3-12、3-10、3-8、3-6、4-10、4-8、4-6、5-10、5-8、5-6、6-10、6-8或8。
根據上文所定義及本文所描述，每個m獨立地為0-6。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，每個m獨立地為0、1或2。在一些實施例中，每個m獨立地為1、2、3或4。
根據上文所定義及本文所描述，A係選自天然存在或非天然存在的色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)或其類似物或前藥的治療劑。例示性天然存在或非天然存在之色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)包括本文所描述者。在一些實施例中，A係DMT或其類似物或前藥。在一些實施例中，A係5-MeO-DMT。
在一些實施例中，A係天然存在或非天然存在(例如合成)的色胺或苯乙胺致幻劑，諸如DMT或5-MeOo-DMT或其類似物或前藥。在一些實施例中，A係選自DMT或5-MeO-DMT。
在一些實施例中，A係選自裸蓋菇素(psilocybin)、賽洛辛(psilocin)、白賽汀(baeocystin)、諾白賽汀(norbaeocystin)、力蘇吉得(lisurgide)、LSD、二甲基色胺、羧胺基色胺、伊波加因(ibogaine)、塔伯南塔洛格(tabernanthalog)、3,4-亞甲二氧基-甲基安非他命(MDMA)、1-乙醯基LSD、O-乙醯基賽洛辛、麥司卡林(mescaline)(3,4,5-三甲氧基苯乙胺)、丙司卡林(proscaline)(2-(3,5-二甲氧基-4-丙氧基苯基)乙胺)、甲司卡林(metaescaline)(2-(3-乙氧基-4,5-二甲氧苯基)乙胺)、烯丙司卡林(allylescaline)(4-烯丙氧基-3,5-二甲氧基苯乙胺)、甲烯丙司卡林(methallylescaline)(4-甲烯丙氧基-3,5二甲氧基苯乙胺)及不對稱司卡林(asymbescaline)(3,4-二乙氧基-5-甲氧基苯乙胺)，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物、前藥或組合。在一些實施例中，致幻劑包含LSD或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，LSD衍生物係1P-LSD、1B-LSD、ETH-LAD、1P-ETH-LAD、AL-LAD、LSZ、LSM-775、1-(4-溴呋喃并[2,3-f][1]苯并呋喃-8-基)丙-2-胺。在一些實施例中，致幻劑包含麥司卡林(mescaline)一其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，麥司卡林衍生物為麥司卡林-NBOMe、丙司卡林(2-(3,5-二甲氧基-4-丙氧基苯基)乙胺)或甲司卡林(2-(3-乙氧基-4,5-二甲氧苯基)乙胺)。在一些實施例中，致幻劑包含苯乙胺、色胺或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，苯乙胺、色胺或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥包含25I-NBOH、N-(2-甲氧基苯甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙胺、N-(2-羥基苯甲基)-2,5-二甲氧基-4-碘-苯乙胺、N-(2-羥基苯甲基)-2,5-二甲氧基-4-氯-苯乙胺、N-(2-羥基苯甲基)-2,5-二甲氧基-4-溴-苯乙胺、4-烯丙基氧基-3,5-二甲氧基苯乙胺、N-(2-氟苯甲基)-2,5-二甲氧基-4-碘-苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-三級丁基硫基-苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-丙基硫基-苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-丙基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-硝基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-硝基安非他命、2,5-二甲氧基-4-甲基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-甲基安非他命、2,5-二甲氧基-4-異丙基硫基-苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-碘苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-碘安非他命、2,5-二甲氧基-4-氟苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-乙基硫基-苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-乙基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-環丙基甲基硫基-苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-氯苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-氯安非他命、2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-溴安非他命、2,5-二甲氧基-4-溴-β-酮基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-(2-氟乙基硫基)-苯乙胺、2-(4-丙基-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-甲基-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-氟-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-乙基-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、4-AcO-MET、4-AcO-MALT及4-AcO-DALT、銅綠菌素(Aeruginascin)或N,N,N-三甲基-4-磷醯氧基色胺、4-羥基-N,N,N-三甲基色胺、5-MeO-DMT、伊波加因、[3-(2-二甲基胺基乙基)-1H-吲哚-4-基]二氫磷酸酯、4-羥基色胺、4-羥基-N,N-二甲基色胺、[3-(2-甲基胺基乙基)-lH-吲哚-4-基]二氫磷酸酯、4-羥基-N-甲基色胺、[3-(胺基乙基)-lH-吲哚-4-基]二氫磷酸酯、[3-(2-三甲基胺基乙基)-1H-吲哚-4-基]二氫磷酸酯及4-羥基-N,N,N-三甲基色胺、6-烯丙基-N,N-二乙基-NL、N,N-二丁基-T、N,N-二乙基-T、N,N-二異丙基-T、5-甲氧基-α-甲基-T、N,N-二甲基-T、2,α-二甲基-T、α, N-二甲基-T、N,N-二丙基-T、N-乙基-N-異丙基-T、α-乙基-T、6,N,N-三乙基-NL、3,4-二氫-7-甲氧基-甲基-C、7-甲氧基-1-甲基-C、N,N-二丁基-4-羥基-T、N,N-二乙基-4-羥基-T、N,N-二異丙基-4-羥基-T、N,N-二甲基-4-羥基-T、N,N-二甲基-5-羥基-T、N, N-二丙基-4-羥基-T、N-乙基-4-羥基-N-甲基-T、4-羥基-N-異丙基-N-甲基-T、4-羥基-N-甲基-N-丙基-T、4-羥基-N,N-四亞甲基-T伊波加因、N,N-二乙基-L、N-丁基-N-甲基-T、N,N-二異丙基-4,5-亞甲基二氧基-T、N,N-二異丙基-5,6-亞甲基二氧基-T、N,N-二甲基-4,5-亞甲基二氧基T、N,N-二甲基-5,6-亞甲基二氧基-T、N-異丙基-N甲基-5,6-亞甲基二氧基-T、N,N-二乙基-2-甲基-T、2,N,N-三甲基-T、N-乙醯基-5-甲氧基-T、N,N-二乙基-5-甲氧基-T、N,N-二異丙基-5-甲氧基-T、5-甲氧基-N, N-二甲基-T、N-異丙基-4-甲氧基-N-甲基-T、N-異丙基-5-甲氧基-N-甲基-T、5,6-二甲氧基-N 異丙基-N-甲基-T、5-甲氧基-N-甲基-T、5-甲氧基N,N-四亞甲基-T、6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-C、5-甲氧基-2,N,N-三甲基-T、N,N二甲基-5-甲基硫基-T、N-異丙基-N-甲基-T、α甲基-T、N-乙基-T、N-甲基-T、6-丙基-N L、N,N四亞甲基-T、色胺、7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫-C、α,N-二甲基-5-甲氧基-T或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物、前藥或組合。在一些實施例中，致幻劑裸蓋菇素或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，致幻劑係1-乙醯基LSD或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。在一些實施例中，致幻劑包含O-乙醯基賽洛辛或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物或前藥。
在一些實施例中，A係MDL-11,939、酮色林(ketanserin)、利坦色林(ritanserin)、阿坦色林(altanserin)、乙醯丙嗪(acepromazine)、米安色林(mianserin)、米氮平(mirtazapine)、喹硫平(quetiapine)、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、布南色林(Blonanserin)、SB200646、RS102221、奈法唑酮(nefazodone)、MDL-100,907、哌馬色林(pimavanserin)、奈洛坦色林(nelotanserin)、氯卡色林(lorcaserin)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、衍生物、前藥或組合。
在一些實施例中，色胺或苯乙胺致幻劑係DMT或5-MeO-DMT。
一般熟習此項技術者應瞭解， 表 1中所示之某些脂質前藥係呈前藥形式。因此，應瞭解，本發明之脂質前藥部分連接至治療劑或其活性形式。出於清晰之目的且舉例而言，應理解，所提供之脂質前藥部分係連接於色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)之任何可修飾之氧、硫或氮原子處。舉例而言，DMT具有以下結構：
Figure 02_image147
且可例如經由其吲哚氮(NH)基或在另一個可經化學修飾之位置處連接至脂質前藥部分。
如本文所使用，治療劑A周圍之括號描繪
Figure 02_image149
意謂
Figure 02_image151
部分在任何可用的可修飾之氮、氧或硫原子處共價連接至A。為清楚起見且藉助於非限制性實例，以下治療劑化合物結構中可用的可修飾之氮、氧或硫原子描繪於下，其中每個波狀鍵定義在色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)之任何可修飾之氧、硫或氮原子處連接的與式I或本文所描繪之另一式的連接點。舉例而言，DMT具有以下結構：
Figure 02_image153
且可例如經由其吲哚氮(NH)基或在另一個可經化學修飾之位置處連接至脂質前藥部分。
如本文所使用，在治療劑A周圍之括號描繪
Figure 02_image155
意謂
Figure 02_image157
部分在任何可用的可修飾之氮、氧或硫原子處共價連接至A。為清楚起見且藉助於非限制性實例，以下治療劑化合物結構中可用的可修飾之氮、氧或硫原子描繪於下，其中每個波狀鍵定義與式I或本文中描繪之另一式的連接點：
Figure 02_image159
在一些實施例中，A係
Figure 02_image161
。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I - b之化合物：
Figure 02_image163
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及A各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。 在一些實施例中，本發明提供式 I - c之化合物：
Figure 02_image165
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R 1、R 2及X各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。在一些實施例中，本發明提供一種式 II之化合物：
Figure 02_image167
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4、X、M及A各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 III之化合物：
Figure 02_image169
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4、R 5、X、M及A各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 IV之化合物：
Figure 02_image171
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4、R 5、X、n及A各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 V之化合物 ：
Figure 02_image173
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、X及M各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 VI之化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4及M各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。在一些實施例中，本發明提供一種式 VII之化合物：
Figure 02_image177
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4、R 5及M各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 VIII - a或 Vlll - b之化合物：
Figure 02_image179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4、R 5、X、n、M及A各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 VIII - c或 Vlll - d之化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、R 4、R 5、M及A各自單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所述。
在以上各式中，當揭示數字範圍，諸如0-4或1-18時，亦特定地揭示在該範圍內的個別整數。因此，以上0-4之範圍包括0、1、2、3及4。範圍1-18包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及18。範圍0-1包括0及1，亦即，該基團視情況存在。其中在式中揭示多個一個範圍時，每個範圍獨立地且視情況選自所揭示之範圍。舉例而言，在以上式 VII - c中，每個0-4及1-18範圍彼此獨立地變化。
在某些實施例中，本文提供具有下式之化合物：
Figure 02_image183
，其中R為烷基，例如C 1 - 26烷基，較佳地為長鏈烷基，諸如C 15H 31或C 17H 35。
在一個態樣中，本發明提供 表 1中所示之脂質前藥化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 表 1 ：例示性化合物
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
用於所揭示之脂質前藥的脂質，包括脂肪酸、磷脂、脂質處理模擬物及其混合物
根據本發明之脂質前藥模擬在人體中發生的脂質處理。
多種脂質適用於本發明之脂質前藥。在一些實施例中，脂質前藥包含脂肪酸、磷脂、磷脂或其類似物(例如磷脂醯膽鹼、卵磷脂、磷脂醯乙醇胺、腦磷脂或磷脂醯絲胺酸或其類似物或部分，諸如其部分水解之部分)，或其他脂質處理模擬物(例如經脂肪酶、其他消化酶或GI道中使脂質前藥能夠模擬膳食脂質處理之其他機制裂解的基團)。在一些實施例中，脂肪酸係短鏈、中鏈或長鏈脂肪酸。在一些實施例中，脂肪酸係飽和脂肪酸。在一些實施例中，脂肪酸係不飽和脂肪酸。在一些實施例中，脂肪酸係單不飽和脂肪酸。在一些實施例中，脂肪酸係多不飽和脂肪酸，諸如o-3(ω-3)或o-6(ω-6)脂肪酸。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C 2-C 60鏈。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C2-C28鏈。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C2-C40鏈。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C2-C12或C4-C12鏈。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C4-C40鏈。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C4-C40、C2-C38、C2-C36、C2-C34、C2-C32、C2-C30、C4-C30、C2-C28、C4-C28、C2-C26、C4-
Figure 02_image197
C26、C2-C24、C4-C24、C6-C24、C8-C24、C10-C24、C2-C22、C4-C22、C6-C22、C8-C22、C10-C22、C2-C20、C4-C20、C6-C20、C8-C20、C10-C20、C2-C18、C4-C18、C6-C18、C8-C18、C10-C18、C12-C18、C14-C18、C16-C18、C2-C16、C4- C16、C6-C16、C8-C16、C10-C16、C12-C16、C14-C16、C2-C15、C4-C15、C6-C15、C8-C15、C9-C15、C10-C15、C11-C15、C12-C15、C13-C15、C2-C14、C4-C14、C6-C14、C8-C14、C9-C14、C10-C14、C11-C14、C12-C14、C2- C13、C4-C13、C6-C13、C7-C13、C8-C13、C9-C13、C10-C13、C10-C13、C11-C13、C2-C12、C4-C12、C6-C12、C7-C12、C8-C12、C9-C12、C10-C12、C2-C11、C4-C11、Ce-Cn、C7-C11、C8-C11、C9-C11、C2-C10、C4-C10、C2-C9、C4-C9、C2-C8、C4-C8、C2-C7、C4-C7、C2-C6或C4-C6鏈。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸，具有C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、Cl8、Cl9、C20、C21、C22、C23、C24、C25、C26、C27、C28、C29、C30、C31、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39、C40、C41、C42、C43、C44、C45、C46、C47、C48、C49、C50、C51、C52、C53、C54、C55、C56、C57、C58、C59或C60鏈。在一些實施例中，脂質前藥包含兩個脂肪酸，其各自獨立地選自具有含前述碳原子範圍或數量中之任一者之鏈的脂肪酸。在一些實施例中，一個脂肪酸獨立地為具有C 6-C 21鏈之脂肪酸且一個脂肪酸獨立地為具有C 12-C 36鏈之脂肪酸。在一些實施例中，每個脂肪酸獨立地具有含11、12、13、14、15、16或17個碳原子的鏈。
在一些實施例中，脂質前藥包含兩個脂質。在一些實施例中，該兩個脂質，例如脂肪酸一起具有6-80個碳原子(等效碳數(ECN)為6-80)。在一些實施例中，脂質，例如脂肪酸的ECN為6-80、8-80、10-80、12-80、14-80、16-80、18-80、20-80、22-80、24-80、26-80、28-80、30-80、4-76、6-76、8-76、10-76、12-76、14-76、16-76、18-76、20-76、22-76、24-76、26-76、28-76、30-76、6-72、8-72、10-72、12-72、14-72、16-72、18-72、20-72、22-72、24-72、26-72、28-72、30-72、6-68、8-68、10-68、12-68、14-68、16-68、18-68、20-68、22-68、24-68、26-68、28-68、30-68、6-64、8-64、10-64、12-64、14-64、16-64、18-64、20-64、22-64、24-64、26-64、28-64、30-64、6-60、8-60、10-60、12-56、14-56、16-56、18-56、20-56、22-56、24-56、26-56、28-56、30-56、6-52、8-52、10-52、12-52、14-52、16-52、18-52、20-52、22-52、24-52、26-52、28-52、30-52、6-48、8-48、10-48、12-48、14-48、16-48、18-48、20-48、22-48、24-48、26-48、28-48、30-48、6-44、8-44、10-44、12-44、14-44、16-44、18-44、20-44、22-44、24-44、26-44、28-44、30-44、6-40、8-40、10-40、12-40、14-40、16-40、18-40、20-40、22-40、24-40、26-40、28-40、30-40、6-36、8-36、10-36、12-36、14-36、16-36、18-36、20-36、22-36、24-36、26-36、28-36、30-36、6-32、8-32、10-32、12-32、14-32、16-32、18-32、20-32、22-32、24-32、26-32、28-32或30-32。
適合脂肪酸包括飽和直鏈脂肪酸、飽和分支脂肪酸、不飽和脂肪酸、羥基脂肪酸及聚羧酸。在一些實施例中，此類脂肪酸具有至多32個碳原子。
有用飽和直鏈脂肪酸之實例包括具有偶數個碳原子者，諸如丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、二十六烷酸、二十八烷酸、三十烷酸及正三十二烷酸；以及具有奇數個碳原子者，諸如丙酸、正戊酸、庚酸、壬酸、十一烷酸、十三烷酸、十五烷酸、十七烷酸、十九烷酸、二十一烷酸、二十三烷酸、二十五烷酸及二十七烷酸。
適合飽和分支脂肪酸之實例包括異丁酸、異己酸、異辛酸、異癸酸、異月桂酸、11-甲基十二烷酸、異肉豆蔻酸、13-甲基-十四烷酸、異棕櫚酸、15-甲基-十六烷酸、異硬脂酸、l7-甲基十八烷酸、異花生酸、19-甲基-二十烷酸、a-乙基-己酸、α-己基癸酸、α-庚基十一烷酸、2-癸基十四烷酸、2-十一烷基十四烷酸、2-癸基十五烷酸、2-十一烷基十五烷酸及Fineoxocol 1800酸。適合飽和奇數碳分支脂肪酸包括以異丁基封端之反式脂肪酸，諸如6-甲基-辛酸、8-甲基-癸酸、10-甲基-十二烷酸、12-甲基-十四烷酸、14-甲基-十六烷酸、16-甲基-十八烷酸、18-甲基-二十烷酸、20-甲基-二十二烷酸、22-甲基-二十四烷酸、24-甲基-二十六烷酸及26-甲基二十八烷酸。
適合不飽和脂肪酸之實例包括4-癸烯酸、癸烯酸、4-十二烯酸、5-十二烯酸、月桂烯酸、4-十四烯酸、5-十四烯酸、9-十四烯酸、棕櫚油酸、6-十八烯酸、油酸、9-十八烯酸、11-十八烯酸、9-二十烯酸、cN-l l-二十烯酸、鯨油酸、13-二十二烯酸、15-二十四烯酸、17-二十六烯酸、6,9,12,15-十六碳四烯酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、α-桐酸、β-桐酸、天竺葵酸、6,9,12,15-十八碳四烯酸、十八碳四烯酸、5,8,11,14-二十碳四烯酸、5,8,11,14,17-二十碳五烯酸、7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸及其類似物
適合羥基脂肪酸之實例包括α-羥基月桂酸、a-羥基肉豆蔻酸、α-羥基棕櫚酸、α-羥基硬脂酸、co-羥基月桂酸、a-羥基花生酸、9-羥基-12-十八烯酸、蓖麻油酸、α-羥基二十二酸、9-羥基-反-10,12-十八碳二烯酸、γ-次亞麻油酸(kamolenic acid)、甘薯酸、9,10-二羥基硬脂酸、12-羥基硬脂酸及其類似物。
適合聚羧酸之實例為乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、D,L-蘋果酸及其類似物。
在一些實施例中，各脂肪酸獨立地選自丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山萮酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、蠟酸、二十七烷酸、褐煤酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、三十二烷酸、三十三烷酸、三十四烷酸、蠟塑酸、三十六烷酸、三十七烷酸或三十八烷酸。
在一些實施例中，各脂肪酸獨立地選自α-次亞麻油酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亞麻油酸、γ-亞麻油酸、二高-γ-亞麻油酸、二十碳四烯酸、二十二碳四烯酸、棕櫚油酸、牛油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨頭鯨魷酸(gondoic acid)、芥子酸、神經酸、二十碳三烯酸、腎上腺酸、博瑟五烯酸(bosseopentaenoic)、奧佐朋德酸(ozubondo acid)、沙丁魚酸(sardine acid)、鯡魚酸(herring acid)、二十二碳六烯酸或二十四烷醇五烯酸，或另一種單不飽和或多不飽和脂肪酸。
在一些實施例中，該等脂肪酸中之一者或兩者為必需脂肪酸。鑒於某些必需脂肪酸之有益健康影響，所揭示之脂質前藥的治療益處可藉由在脂質前藥中包括此類脂肪酸而增加。在一些實施例中，必需脂肪酸係選自由以下組成之群的n-6或n-3必需脂肪酸：次亞麻油酸、γ-次亞麻油酸、二高-γ-次亞麻油酸、二十碳四烯酸、腎上腺酸、二十二碳五烯n-6酸、α-次亞麻油酸、十八碳四烯酸、20:4n-3酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯n-3酸或二十二碳六烯酸。
在一些實施例中，各脂肪酸獨立地選自全-cv.s-7,0,3-十六碳三烯酸、α-次亞麻油酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸(DHA)、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸或類脂酸。在其他實施例中，脂肪酸係選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或類脂酸。脂肪酸之其他實例包括全-c/.v-7,10,13-十六碳三烯酸、α-次亞麻油酸(ALA或全-67.s-9,12,15-十八碳三烯酸)、十八碳四烯酸(STD或全-cv.v-6,9, 2, 5-十八碳四烯酸)、二十碳三烯酸(ETE或全-c/.s-l 1,14,17-二十碳三烯酸)、二十碳四烯酸(ETA或全-cv.s-8,11,14,17-二十碳四烯酸)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA、鯡魚酸或全-cv.s-7,0,3,6,9-二十二碳五烯酸)、二十二碳六烯酸(DHA或全-cv.s-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸)、二十四碳五烯酸(全-.s-9,12,15,18,21-二十二碳六烯酸)或二十四碳六烯酸(鯡酸或全-c/.v-6,9,12,15,18,21-二十四烯酸)。在一些實施例中，脂肪酸係中鏈脂肪酸，諸如類脂酸。
脂肪酸鏈在其鏈長度方面相差極大且可根據鏈長分類，例如分類為短鏈至極長鏈。
短鏈脂肪酸(SCFA)係具有約五個或更少碳之鏈的脂肪酸(例如丁酸)。在一些實施例中，該等脂肪酸各自獨立地為SCFA。在一些實施例中，該等脂肪酸中之一者獨立地為SCFA。
中鏈脂肪酸(MCFA)包括具有含約6-12個碳之鏈之脂肪酸，其可形成中鏈三酸甘油酯。在一些實施例中，該等脂肪酸各自獨立地為MCFA。在一些實施例中，該等脂肪酸中之一者獨立地為MCFA。
長鏈脂肪酸(LCFA)包括具有含13-21個碳之鏈的脂肪酸。在一些實施例中，該等脂肪酸各自獨立地為LCFA。在一些實施例中，該等脂肪酸中之一者獨立地為LCFA。
極長鏈脂肪酸(VLCFA)包括具有含22個或更多個碳，諸如含22-60個、22-50個或22-40個碳之鏈的脂肪酸。在一些實施例中，該等脂肪酸各自獨立地為VLCFA。在一些實施例中，該等脂肪酸中之一者獨立地為VLCFA。
在一些實施例中，該等脂肪酸中之一者獨立地為MCFA且一者獨立地為LCFA。 脂質前藥組合物與血清素受體調節劑之組合
在另一個態樣中，本文提供包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)及血清素受體調節劑的組合物。在一些實施例中，本文所描述之脂質前藥具有作為5-HT2A調節劑之活性。在一些實施例中，血清素受體調節劑係血清素受體拮抗劑。本文進一步描述，在一些實施例中，本文提供包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT的前藥)及血清素受體調節劑的組合物，其中該血清素受體調節劑係血清素受體反向促效劑。在一些實施例中，本文進一步描述包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT的前藥)及血清素受體調節劑的組合物，其中該血清素受體調節劑係血清素受體別位調節劑。在一些實施例中，血清素受體係血清素受體1、血清素受體2、血清素受體4、血清素受體5、血清素受體6或血清素受體7。在一些實施例中，血清素受體係血清素受體1A、血清素受體1B、血清素受體1D、血清素受體1E、血清素受體1F、血清素受體2A、血清素受體2B、血清素受體2C、血清素受體4、血清素受體5A、血清素受體5B、血清素受體6或血清素受體7。在一些實施例中，血清素受體係血清素受體2A。
在一些實施例中，血清素受體調節劑係選自由以下組成之群的血清素受體拮抗劑：酮色林、氟利色林(volinanserin) (MDL-100907)、依利色林(eplivanserin) (SR-46349)、哌馬色林(ACP-103)、格來色林(glemanserin) (MDL-11939)、利坦色林、氟班色林(flibanserin)、奈洛坦色林、布南色林、米安色林、米氮平、羅魯酮(roluperiodone) (CYR-101、MIN-101)、喹硫平、奧氮平(olanzapine)、阿坦色林、乙醯丙嗪、奈法唑酮、利培酮(risperidone)、普萬色林(pruvanserin)、AC-90179、AC-279、阿達色林(adatanserin)、法南色林(fananserin)、HY10275、貝南色林(benanserin)、布坦色林(butanserin)、滿色林(manserin)、依非色林(iferanserin)、利丹色林(lidanserin)、培蘭色林(pelanserin)、司更色林(seganserin)、托班色林(tropanserin)、氯卡色林、ICI-169369、美賽西平(methiothepin)、二甲麥角新鹼(methysergide)、曲唑酮(trazodone)、西尼必利(cinitapride)、二苯環庚啶(cyproheptadine)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)、阿戈美拉汀(agomelatine)、西哌酮(setoperone)、1-(1-萘基)哌𠯤、LY-367265、匹侖哌隆(pirenperone)、甲麥角林(metergoline)、德倫環烷(deramciclane)、安哌齊特(amperozide)、AMDA、辛那色林(cinanserin)、LY-86057、GSK-215083、氰美馬嗪(cyamemazine)、美舒麥角(mesulergine)、BF-1、LY-215840、麥角克索(sergolexole)、螺旋胺(spiramide)、LY-53857、安麥角(amesergide)、LY-108742、匹泮哌隆(pipamperone)、LY-314228、5-I-R91150、5-MeO-NBpBrT、9-胺基甲基-9,10-二氫蒽、尼普拉嗪(niaprazine)、SB-215505、SB-204741、SB-206553、SB-242084、LY-272015、SB-243213、SB-200646及RS-102221，或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物、前藥或其組合。在一些實施例中，與本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT的前藥)一起共同投的血清素受體拮抗劑係另外的血清素受體調節劑。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟班色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係羅魯酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。
在一些實施例中為提供組合物，其包含與限定之劑量範圍的另外的血清素受體調節劑共同投與的具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥化合物(例如式I之DMT或5-MeO-DMT的前藥)。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係以約1 mg至約40 mg或約5 mg至約10 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係以約1 mg至約60 mg或約5 mg至約20 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係以約10 mg至約80 mg、約30 mg至約50 mg或約40 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係以約1 mg至約40 mg或約2.5 mg至約10 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係以約1 mg至約60 mg或約17 mg至約34 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係以約1 mg至約80 mg或約40 mg至約80 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係以約1 mg至約40 mg或約3 mg至約10 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係氟班色林，其中該氟班色林係以約10 mg至約200 mg或約80 mg至約120 mg或約100 mg投與。 治療劑及例示性相關疾病
根據本發明，多種治療劑可與本文所描述的導向淋巴系統之脂質，例如三酸甘油酯骨架共價結合。在一些實施例中，藉由將治療劑與導向淋巴系統之脂質結合，本發明提供增強的該治療劑之所需特性，諸如改善口服生體可用率、最大限度地減小腸道中該藥劑之破壞、避免肝首次代謝效應、改善治療劑向目標組織之遞送或增加治療劑之溶解性及穩定性，包括藥劑在活體內之溶解度及穩定性。
如本文所描述，本發明提供一種式I之化合物，其中治療劑係色胺或苯乙胺致幻劑，諸如DMT或5-MeO-DMT，或者其類似物或前藥。
在一些實施例中，所揭示之脂質前藥包含選自以下之治療劑：神經活性類固醇，諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)、孕烷醇酮(pregnanolone)、孕烯醇酮(pregnenolone)、3β-二氫孕酮、異孕烷醇酮、表孕烷醇酮及2l-羥基色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)，或本文所揭示之其他治療劑。在一些實施例中，神經活性類固醇係選自色胺或苯乙胺致幻劑，諸如DMT(N,N-二甲基色胺)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)；或2l-羥基色胺或苯乙胺致幻劑，諸如DMT(N,N-二甲基色胺)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。
在其他實施例中，本發明提供一種治療或預防色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如DMT(N,N-二甲基色胺)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT))之含量增加將有益的疾病、病症或病況，或由色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)缺乏(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)缺乏)所引起之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的所揭示之脂質前藥。
在一些實施例中，本發明提供一種治療5HT血清素受體相關疾病、病症或病況之方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的所揭示之脂質前藥。
在一些實施例中，本發明提供一種治療由血清素活化不足引起之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的所揭示之脂質前藥。在一些實施例中，該治療劑係DMT或5-MeO-DMT。
在另一態樣中，本文提供本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所描述的其醫藥組合物在製備用於治療或預防色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT))之含量增加將有益之疾病、病症或病況，或由色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)缺乏(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)缺乏)所引起之疾病、病症或病況的藥劑之用途。
在另一個態樣中，本文所描述之脂質前藥係用於治療或預防色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT))之含量增加將有益之疾病、病症或病況，或由色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)缺乏(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)缺乏)所引起之疾病、病症或病況的方法中。此類化合物係例如本文所揭示的式(I)之化合物，或如本文所揭示的包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一個態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT))之含量增加將有益之疾病、病症或病況，或由色胺或苯乙胺致幻劑(諸如DMT或5-MeO-DMT)缺乏(諸如色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)缺乏)所引起之疾病、病症或病況。
在另一個態樣中，本文提供本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所描述之其醫藥組合物在製備用於治療有需要之受試者的5HT血清素受體相關疾病、病症或病況之藥劑中的用途。
在另一個態樣中，本文所描述之脂質前藥係用於治療有需要之受試者的5HT血清素受體相關疾病、病症或病況的方法中。此類化合物係例如本文所揭示的式(I)之化合物，或如本文所揭示的包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一個態樣中，本文提供包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，用於治療有需要之受試者的5HT血清素受體相關疾病、病症或病況。 定義
在本發明通篇，以範圍形式呈現各個實施例。應理解，呈範圍形式之描述僅出於方便及簡潔起見，且不應解釋為對任何實施例之範圍的固定限制。因此，除非上下文另外明確指示，否則範圍之描述應視為具體揭示所有可能的子範圍以及在該範圍內精確至下限單位之十分之一的個別數值。舉例而言，對諸如1至6之範圍的描述應視為具體地揭示子範圍，諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內之個別值，例如1.1、2、2.3、5及5.9。不管該範圍之廣度如何，此均適用。此等中間範圍之上限及下限可獨立地包括在較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所陳述的範圍內受到任何特別排除的限值。除非上下文另外清楚指示，否則當所陳述的範圍包括該等限值中之一者或兩者時，不包括該等所包括之限值中之一者或兩者的範圍亦包括在本發明中。
本文中使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制任何實施例。除非上下文另外明確地指示，否則如本文所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」意欲亦包括複數形式。應進一步理解，術語「包含(comprise及/或comprising)」當在本說明書中使用時，指定所陳述特徵、整數、步驟、操作、元件及/或組分之存在，但並不排除一或多個其他特徵、整數、步驟、操作、元件、組件及/或其群組的存在或添加。如本文所使用，術語「及/或」包括相關所列項目中之一或多者的任何及所有組合。
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所使用，關於數字或數字範圍之術語「約」應理解為意謂所陳述之數字及其數字+/−10%，或比針對範圍所列值的所列下限低10%以及比該所列值的所列上限高10%。
如本文所使用，術語「個體」、「受試者」及「患者」意謂任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為非人類。該等術語皆不需要在健康照護工作者(例如醫生、註冊護士、護士從業者、醫師助理、勤雜工或臨終關懷工作者)之監督(例如持續或間歇監督)下表徵之情況或侷限於該等情況。雖然咸信本文中所使用的術語係一般熟習此項技術者充分理解的，但本文中闡述定義以便於解釋當前所揭示的主題。
如本文所使用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，治療可在已發展出一或多種症狀之後投與。在其他實施例中，治療可在無症狀存在時投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前投與易感個體(例如根據症狀史及/或根據遺傳或其他易感因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
如本文所使用，術語「脂質」係指天然及非天然疏水性及/或親脂性脂肪、油、聚合物、烴及其他此類材料。在一些實施例中，適合的脂質當併入脂質前藥中時，以與三酸甘油酯類似之方式在GI道中處理或代謝，或模擬此類處理或代謝。術語「甘油酯」係指甘油(l,2,3-丙三醇)與脂肪酸或其他脂質之醯基的酯，且又稱為醯化甘油。若甘油分子中僅一個位置經脂肪酸酯化，則產生「單酸甘油酯」；若兩個位置經酯化，則產生「二酸甘油脂」；且若甘油之全部三個位置皆經脂肪酸酯化，則產生「三酸甘油酯」或「三醯基甘油」。若所有酯化位置皆含有相同脂肪酸，則甘油酯稱為「簡單」甘油酯；或若涉及不同脂肪酸，則稱為「混合」甘油酯。甘油主鏈之碳命名為sn-1、sn-2及sn-3，其中sn-2在甘油之中間且sn-l及sn-3在甘油之兩端。
天然存在之油及脂肪主要由三酸甘油酯組成，其中3個脂肪醯基殘基可相同或可不同。術語「長鏈三酸甘油酯」(或「LCT」)意謂含有具超過12個碳原子之脂肪酸(長鏈脂肪酸，「LCFA」)的簡單及混合三酸甘油酯，而術語「中鏈三酸甘油酯」(或「MCT」)意謂含有具4至12個碳原子之脂肪酸的簡單及混合三酸甘油酯。
術語「ECN」或「等效碳數」意謂甘油酯分子之醯基鏈中的碳原子數總和。舉例而言，三棕櫚酸甘油酯(三棕櫚醯甘油)係一種含有3個具16個碳原子之醯基的簡單三酸甘油酯，其ECN為3×16=48。相反，ECN=40之三酸甘油酯可具有含8、16及16；10、14及16；8、14及18等的「混合」醯基鏈長。天然存在之油就特定脂肪酸而言常常為「混合」的，但往往在同一甘油主鏈上不含LCFA及MCFA。因此，ECN為24-30之三醯基甘油通常主要含有中鏈脂肪酸，而ECN超過43之三醯基甘油通常主要含有長鏈脂肪酸。ECN為32-42之三醯基甘油通常含有一個或兩個MCFA與一個或兩個LCFA之組合以「填充」三酸甘油酯。ECN在超過30至低於48之範圍內的三醯基甘油通常表示混合型三醯基甘油種類，其不存在於或以明顯較低的濃度存在於物理混合物中。存在於食品中的脂肪酸通常含有呈未分支鏈的偶數個碳原子，例如月桂酸或十二烷酸。
如本文所使用，術語「自我分解型基團」係指包含共價、易斷裂之鍵結作為其二價鍵中之一者且包含與治療劑之穩定共價鍵作為其另一個二價鍵結的二價化學部分，其中該與治療劑之鍵結在該易斷裂之鍵結裂解時變得不穩定。自我分解型基團之實例包括但不限於二硫基、腙、縮醛自我分解型基團、羧基縮醛自我分解型基團、羧基(甲基縮醛)自我分解型基團、對羥基苯甲基羰基自我分解型基團、翻轉酯自我分解型基團及三甲基鎖，或2-羥基苯基胺基甲酸酯(2-HPC)自我分解型基團。
如本文所使用，術語「治療劑」、「活性醫藥劑」、「活性劑」或「醫藥劑」包括將得益於經由腸淋巴系統進行之運輸，例如以便能經口投與(例如靜脈內投與之治療劑的經口投與)、避免首次代謝、避免肝毒性或其他毒性或用於淋巴系統內之靶向遞送的任何治療劑或成像(對比)劑。
本發明之脂質前藥化合物包括本文中大體上描述之化合物，且根據本文所揭示之種類、亞類及物種進一步說明。除非另外指示，否則如本文所使用，以下定義應適用。
如本文所使用，術語「脂族」或「脂族基團」意謂直鏈(亦即，未分支)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元；或者與分子其餘部分具有單一連接點的單環烴或雙環烴，其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元，但並非芳族基團(在本文中又稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)。除非另外說明，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在又其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族基團之單環C 3-C 6烴，其與分子其餘部分具有單一連接點。適合脂族基團包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「雙環」或「雙環系統」係指在環系統之兩個環之間具有一或多個共用原子的任何飽和或具有一或多個不飽和單元之雙環系統，亦即，碳環或雜環基團。因此，該術語包括任何容許的環稠合，諸如 鄰位稠合環或螺環。如本文所使用，術語「雜雙環」為需要在雙環之一個或兩個環中存在一或多個雜原子的「雙環」亞群。此類雜原子可存在於環接合點處且視情況經取代，且可選自氮(包括N-氧化物)、氧、硫(包括氧化形式，諸如碸及磺酸酯)、磷(包括氧化形式，諸如膦酸酯及磷酸酯)、硼等。在一些實施例中，雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。如本文所使用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵的任何飽和或部分不飽和雙環系統，亦即，碳環或雜環基團。根據IUPAC所定義，「橋鍵」係由多個原子或一個原子或連接兩個橋頭之價鍵形成的未分支鏈，其中「橋頭」係與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵接的環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團在此項技術中為熟知的且包括下文中所闡述之基團，其中每個基團在任何可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外說明，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基團所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性雙環包括：
Figure 02_image199
例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image201
術語「低碳數烷基」係指C 1 - 4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂以下中之一或多者：硼、氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、H(如在吡咯啶基中)或R +(如在N經取代之吡咯啶基中)。
如本文所使用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所使用，術語「二價C1(或C 1 - 6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指本文所定義的直鏈或分支鏈二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所描述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵且一或多個氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所描述之取代基。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」之類較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環且其中該系統中之每個環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團，其可含有一或多個取代基。如本文所使用，在術語「芳基」之範圍內亦包括芳族環與一或多個非芳族環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之類較大部分的一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指這樣一類基團，其具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環陣列中共用之π電子；且除碳原子之外，亦具有一至五個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚𠯤基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所使用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳族環與一或多個芳基、環脂族環或雜環基環稠合之基團，其中自由基或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、 AH-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-£]-l,4-㗁𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族基團」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指如上文所定義之穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環基部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子外，亦具有一或多個，較佳地一至四個雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR(如在N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，由此產生穩定結構，且任何環原子均可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及
Figure 111116737-A0304-1
啶基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3 H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明之化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群組之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的取代基。如本文所使用，術語「穩定」係指化合物在經歷容許其製造、偵測且在某些實施例中，允許其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時實質上不會改變。
可取代碳上的每個視情況選用之取代基係獨立地選自以下之單價取代基：鹵素；-(CH 2) o-R；-(CH 2) o-OR°；-O(CH 2) o-4R；-O-(CH 2) o-C(O)OR；-(CH 2)O-CH(OR) 2；-(CH 2)O-SR°；-(CH 2) o-Ph，其可經R取代；-(CH 2) o-O(CH 2) o-Ph，其可經R取代；-CH=CHPh，其可經R取代；-(CH 2) o-40(CH 2)o-i-吡啶基，其可經R取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2)ON(R) 2；-(CH 2)O-N(R)C(O)R；-N(R)C(S)R；-(CH 2)O-N(R)C(O)NR 2；-N(R)C(S)NR 2；-(CH 2)O-N(R)C(O)OR；-N(R)N(R)C(O)R；-N(R)N(R)C(O)NR 2；-N(R)N(R)C(O)OR；-(CH 2) o-C(O)R；-C(S)R；-(CH 2) o-C(O)OR；-(CH 2) o-4C(O)SR；-(CH 2) o-C(O)OSiR；-(CH 2)O-C(O)R；-OC(O)CH 2SR-SC(S)SR°；-(CH 2)O-SC(O)R°；-(CH 2)O-C(O)NR 2；-C(S)NR 2；-C(S)SR；-SC(S)SR、-(CH 2)O-C(O)NR 2；-C(O)N(OR)R；-C(O)C(O)R；-C(O)CH 2C(O)R；-C(NOR)R；-CH 2-SSR；-(CH 2)O-S(O) 2R；-(CH 2)O S(O) 2OR；-(CH 2) o-OS(O) 2R；-S(O) 2NR 2；-S(O)(NR)R；-S(O) 2N=C(NR 2) 2；-(CH 2)O-S(O)R；-N(R)S(O) 2NR 2；-N(R)S(O) 2R；-N(OR)R；-C(NH)NR 2；-P(O) 2R；-P(O)R 2；-OP(O)R 2；-OP(O)(OR) 2；-SiR3°；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-NR 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-NR 2。
各R°獨立地為氫；C 1 - 6脂族；-CH 2Ph；-O(CH 2) o -Ph；-CH 2-(5-6員雜芳基環)；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和環或芳基環，或不管上文之定義如何，兩個單獨出現之R°與其一或多個插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可在R°之飽和碳原子上經選自=O及=S之二價取代基取代；或各R°視情況經獨立地選自以下之單價取代基取代：鹵素、-(CH 2) o-R*、-(鹵基R*)、-(CH 2) o-OH、-(CH 2) o-OR*、-(CH2)O-CH(OR*) 2、-O(鹵基R*)、-CN、-N 3、-(CH 2) o-C(O)R*、-(CH 2) o-C(O)OH、-(CH 2) o-C(O)OR·、-(CH 2) o-SR·、-(CH 2) o-SH、-(CH 2) o-NH 2、-(CH 2) o-NHR、-(CH 2) o-NR* 2、-NO 2、-SiR* 3、-OSiR* 3、-C(O)SR*-(C 1- 4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR*或-SSR*。
各R *獨立地選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中各R未經取代或在前面加有鹵基之情況下僅經一或多個鹵素取代；或其中飽和碳上視情況選用之取代基係獨立地選自以下之二價取代基；=O、=S、=NNR *、=NNHC(O)R、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R *)) 2-或-S(C(R *)) 2-S-，或與「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳結合的二價取代基為-O(CR *)O-，其中每個單獨出現之R*係選自氫、C 1 - 6脂族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
當R *為C 1 - 6脂族時，R *視情況經以下取代：鹵素、-R*、-(鹵基R*)、-OH、-OR*、-O(鹵基R*)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR*、-NH 2、-NHR*、-NR* 2或-NO 2，其中各R *獨立地選自C 1 - 4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2)o-Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中各R *未經取代或在前面加有鹵基之情況下僅經一或多個鹵素取代。
可取代氮上視情況選用之取代基獨立地為-R、-NR、-C(O)R、-C(O)OR*、-C(O)C(O)R*、-C(O)CH 2C(O)R*、-S(O) 2R*、-S(O) 2NR*、-C(S)NR*、-2 C(NH)NR*或-N(R*)S(O) 2R*；其中各R'獨立地為氫、C1-6脂族、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或兩個單獨出現之R÷與其一或多個插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和部分不飽和或芳基單環或雙環；其中當R'係C 1 - 6脂族時，R'視情況經以下取代：鹵素、-R*、-(鹵基R*)、-OH、-OR*、- O(鹵基R*)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR*、-NH 2、-NHR*、-NR* 2或-NO 2，其中各R *獨立地選自C 1 - 4脂族、-CH 2Ph、-O(CH 2)o-Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，且其中各R *未經取代或在前面加有鹵基之情況下僅經一或多個鹵素取代。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相稱的鹽。本發明化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機酸及有機酸以及無機鹼及有機鹼的鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例包括胺基(或其他鹼性基團)與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或與有機酸諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸形成的鹽，或藉由使用此項技術中使用的其他方法，諸如離子交換法形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1 - 4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用抗衡離子諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根與無毒銨、四級銨及胺陽離子形成的鹽。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構))形式；例如，各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範圍內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明之範圍內。此外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子的化合物。舉例而言，包括氫經氘或氚置換或碳經 13C或 14C富集之碳置換的具有本發明結構之化合物係在本發明之範圍內。該等化合物可用作例如分析工具，用作生物分析中之探針，或用作根據本發明之治療劑。 用途、調配及投與 導向淋巴系統之脂質前藥之用途
所揭示的導向淋巴系統之脂質前藥以及包含所揭示之脂質前藥及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑的醫藥學上可接受之組合物可用於治療多種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病況包括本文所描述之疾病、病症或病況。
一般熟習此項技術者將認識到並理解，已知本文所描述之治療劑各自與一或多種疾病、病症或病況之治療相關。因此，應瞭解，在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之疾病、病症或病況的方法，其包含向該患者投與所揭示之脂質前藥。
本發明所揭示之脂質前藥可用於將醫藥劑穩定運輸至腸道淋巴並在淋巴、淋巴球、淋巴組織、具有高脂肪酶活性之組織，諸如脂肪組織、某些癌症、肝中或全身循環中釋放醫藥劑。脂質前藥特別適用於運輸及釋放得益於避免首次代謝之醫藥劑，例如當經口投與時展現出大於約50%之首次代謝的治療劑。在一些實施例中，治療劑當經口投與時，展現出大於約60%之首次代謝。在一些實施例中，治療劑當經口投與時，展現出大於約70%、80%或90%之首次代謝。
可得益於穩定運輸至腸道淋巴及在淋巴、淋巴球、淋巴組織、具有高脂肪酶活性之組織諸如脂肪組織、某些癌症、肝中或全身循環中釋放的治療劑包括但不限於本文所列之治療劑，諸如DMT、5-MeO-DMT或其衍生物及前藥。
本發明所揭示之脂質前藥亦可用於淋巴系統內，例如淋巴、淋巴球及淋巴組織中，以及具有高脂肪酶活性之組織，諸如脂肪組織、某些癌症該肝中治療劑之靶向釋放。在一些實施例中，治療劑當經口投與時展現出不良的淋巴運輸。在一些實施例中，治療性當經口投與時展現出低於70%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、8%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.25%、0.2%、0.15%或0.1%。相比之下，本發明提供改善的此類治療劑之淋巴運輸。在一些實施例中，所揭示之脂質前藥當經口投與時展現出至少1%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、25%、30%、35%、40%或50%之淋巴運輸。在一些實施例中，藉由所投與之脂質前藥的w/w%或呈脂質前藥形式之治療劑的w/w%相對於未改良之治療劑所量測，所揭示之脂質前藥當經口投與時，展現出約1-50%、5-40%、10-30%、15-25%或約50%、40%、30%、25%、20%、15%、12.5%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%之淋巴運輸。
在一些實施例中，所揭示之脂質前藥經由淋巴系統遞送至中樞神經系統(CNS)或越過血腦屏障(BBB)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療或預防疾病、病症或病況之方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的所揭示之脂質前藥，該脂質前藥包含色胺或苯乙胺致幻劑，諸如DMT或5-MeO-DMT治療劑。 使用方法
在一些實施例中，本發明所揭示之脂質前藥，諸如式I之化合物，可用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，本文所描述之化合物亦可用於治療任何腦病。在一些實施例中，本文所描述之化合物亦可用於治療任何神經病況。在一些實施例中，本文所描述之化合物亦可用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中的至少一者。
如本文所使用，「治療(treatment/treating)」或「緩和」或「改善」在本文中可互換地使用。此等術語係指獲得有益或所希望之結果的方法，該等結果包括但不限於治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善所治療的潛在病症。亦藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改良來達成治療益處，不過，在一些實施例中，患者罹患潛在病症。對於預防益處，在一些實施例中，向有發展特定疾病之風險的患者，或向報告疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。
本文提供治療有需要之受試者之神經疾病的方法，其包含向該受試者投與本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)。在一些實施例中，該等具有例如抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，神經疾病為神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病為情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經疾病係偏頭痛、頭痛(例如叢集性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、心理病症、難治性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷、額顳葉型癡呆、帕金森氏癡呆、癡呆、路易體性癡呆、多系統萎縮及成癮(例如物質使用障礙)。在一些實施例中，神經疾病為偏頭痛或叢集性頭痛。在一些實施例中，神經疾病為神經退化性病症、阿茲海默氏病或帕金森氏病。在一些實施例中，神經疾病為心理病症、難治性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病為心理病症、難治性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙)、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)、成癮(例如物質使用障礙)、精神分裂症、抑鬱症或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為成癮(例如物質使用障礙)。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為抑鬱症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為創傷後壓力症(PTSD)。在一些實施例中，神經疾病為中風或創傷性腦損傷。在一些實施例中，神經精神疾病或神經疾病為精神分裂症。
在另一個態樣中，本文提供治療疾病或病症之方法，其包含向有需要之受試者投與本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)。在一些實施例中，投與治療有效量的式I之化合物。在一些實施例中，該疾病或病症係肌肉骨骼痛病症，包括纖維肌痛、肌肉痛、關節僵硬、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉痙攣。在一些實施例中，本文提供治療女性生殖健康之疾病，例如經前情緒障礙(PMDD)、經前症候群(PMS)、產後抑鬱症及閉經的方法。
在一些實施例中，本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)具有作為5-HT2A調節劑的活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之化合物)藉由活化5-HT2A受體(例如活化5-HT2A受體之生物目標的別位調節或調節)引起生物反應。5-HT2A促效作用已與促進神經可塑性相關(Ly等人, 2018)。5-HT2A拮抗劑消除具有5-HT2A促效劑活性之致迷幻化合物，例如DMT、LSD及DOI之神經突生成及脊髓生成作用。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之)係5-HT2A調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之化合物)係5-HT2A調節劑且促進神經可塑性(例如皮質結構可塑性)。在一些實施例中，促進可塑性包括例如增加樹突棘生長、增加突觸蛋白質之合成、加強突觸反應、增加樹突樹枝狀化複雜性、增加樹突分支含量、增加脊髓生成、增加神經突生成或其任何組合。在一些實施例中，增加神經可塑性包括例如增加腦前部之皮質結構可塑性。
在一些實施例中，5-HT2A調節劑(例如5-HT2A促效劑)係非致迷幻性的。在一些實施例中，使用非致迷幻性5-HT2A調節劑(例如5-HT2A促效劑)治療神經疾病，該等調節劑不會引起解離副作用。在一些實施例中，在活體外評估本文所描述之化合物的致迷幻潛力。在一些實施例中，將在活體外評估的本文所描述之化合物的致迷幻潛力與在活體外評估的致迷幻同系物之致迷幻潛力相比較。在一些實施例中，本文所描述之化合物在活體外引起的致迷幻潛力低於致迷幻同系物。
在另一個態樣中，本文提供本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所描述之其醫藥組合物在製備用於治療有需要之受試者之神經疾病的藥劑中的用途。
在另一個態樣中，本文所描述之脂質前藥係用於治療有需要之受試者之神經疾病的方法中。此類化合物係例如本文所揭示的式(I)之化合物，或如本文所揭示的包含本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在另一個態樣中，本文提供包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療有需要之受試者的神經疾病。 脂質前藥化合物及另外的血清素受體調節劑之共同投與
在一些實施例中，本文描述使用組合物之方法，該組合物包含具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)。在一些實施例中，本文描述組合物之使用方法(例如治療由血清素5HT受體活化不足所引起之疾病、病症或病況的方法)，該等組合物包含與另外的血清素受體調節劑一起共同投與的具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)。在一些實施例中，另外的血清素受體調節劑係血清素受體拮抗劑。在一些實施例中，本文進一步描述包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT的前藥)及血清素受體調節劑之組合物的使用方法，其中該血清素受體調節劑係血清素受體反向促效劑。在一些實施例中，本文進一步描述包含本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT的前藥)及血清素受體調節劑之組合物的使用方法，其中該血清素受體調節劑係血清素受體別位調節劑。在一些實施例中，血清素受體係血清素受體1、血清素受體2、血清素受體4、血清素受體5、血清素受體6或血清素受體7。在一些實施例中，血清素受體係血清素受體1A、血清素受體1B、血清素受體1D、血清素受體1E、血清素受體1F、血清素受體2A、血清素受體2B、血清素受體2C、血清素受體4、血清素受體5A、血清素受體5B、血清素受體6或血清素受體7。在一些實施例中，血清素受體係血清素受體2A。
在一些實施例中，本文所描述之另外的血清素受體調節劑係選自由以下組成之群：酮色林、氟利色林(MDL-100907)、依利色林(SR-46349)、哌馬色林(ACP-103)、格來色林(MDL-11939)、利坦色林、氟班色林、奈洛坦色林、布南色林、米安色林、米氮平、羅魯酮(CYR-101、MIN-101)、喹硫平、奧氮平、阿坦色林、乙醯丙嗪、奈法唑酮、利培酮、普萬色林、AC-90179、AC-279、阿達色林、法南色林、HY10275、貝南色林、布坦色林、滿色林、依非色林、利丹色林、培蘭色林、司更色林、托班色林、氯卡色林、ICI-169369、美賽西平、二甲麥角新鹼、曲唑酮、西尼必利、二苯環庚啶、布瑞哌唑、卡利拉嗪、阿戈美拉汀、西哌酮、1-(1-萘基)哌𠯤、LY-367265、匹侖哌隆、甲麥角林、德倫環烷、安哌齊特、AMDA、辛那色林、LY-86057、GSK-215083、氰美馬嗪、美舒麥角、BF-1、LY-215840、麥角克索、螺旋胺、LY-53857、安麥角、LY-108742、匹泮哌隆、LY-314228、5-I-R91150、5-MeO-NBpBrT、9-胺基甲基-9,10-二氫蒽、尼普拉嗪、SB-215505、SB-204741、SB-206553、SB-242084、LY-272015、SB-243213、SB-200646及RS-102221，或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物、前藥或其組合。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟班色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係羅魯酮或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。
在一些實施例中，本文描述組合物之使用方法，該等組合物包含與在限定劑量範圍內的另外的血清素受體調節劑一起共同投與之具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係以約1 mg至約40 mg或約5 mg至約10 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係以約1 mg至約60 mg或約5 mg至約20 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係以約10 mg至約80 mg、約30 mg至約50 mg或約40 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係以約1 mg至約40 mg或約2.5 mg至約10 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係以約1 mg至約60 mg或約17 mg至約34 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係以約1 mg至約80 mg或約40 mg至約80 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係以約1 mg至約40 mg或約3 mg至約10 mg投與。在一些實施例中，與本文所揭示之化合物一起使用的該另外的血清素受體調節劑係氟班色林，其中該氟班色林係以約10 mg至約200 mg或約80 mg至約120 mg或約100 mg投與。
在一些實施例中，本文描述組合物之使用方法，該等組合物包含與另外的血清素受體調節劑一起共同投與的具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)。在一些實施例中，本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)在活體內作為致幻劑起作用。在某些實施例，諸如以上描述之實施例中，所揭示之化合物係與另外的血清素受體調節劑以同一組合物或分開的組合物共同投與。在一個實施例中，化合物係以修飾釋放調配物形式投與，由此使得在釋放出有效量之致幻劑之前，用另外的血清素受體調節劑對受試者進行有效地預治療。因此，在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係在致幻劑投與及/或釋放之前由本文所提供之組合物投與或釋放。此使得預治療能減弱致幻劑引起的血清素受體之活化。
在一些實施例中，本文描述組合物之使用方法，該等組合物包含與另外的血清素受體調節劑一起共同投與的具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)。在一些實施例中，本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)在活體內作為致幻劑起作用。在一些實施例中，使用該另外的血清素受體調節劑預治療受試者。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係在本文所揭示之致幻化合物釋放之前至少約5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、1.25小時、1.5小時、2小時或3小時由本文所提供之組合物投與或釋放以預治療受試者。在一些實施例中，當在致幻劑釋放之前至多約3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時或超過9小時，使用該另外的血清素受體調節劑預治療時，該血清素受體調節劑減弱血清素受體之活化。在一些實施例中，當在致幻劑釋放之前在以下範圍內使用該另外的血清素受體調節劑進行預治療時，該另外的血清素受體調節劑減弱血清素受體之活化：約5分鐘至約3小時、約10分鐘至約3小時、約20分鐘至約3小時、約30分鐘至約3小時、約40分鐘至約3小時、約50分鐘至約3小時、約1小時至約3小時、約5分鐘至約2小時、約10分鐘至約2小時、約20分鐘至約2小時、約30分鐘至約2小時、約40分鐘至約2小時、約50分鐘至約2小時、約1小時至約2小時、約5分鐘至約1小時、約10分鐘至約1小時、約20分鐘至約1小時、約30分鐘至約1小時、約40分鐘至約1小時或約50分鐘至約1小時。在一個較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係在投與致幻劑之前約1小時至約3小時投與。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在本文所揭示之化合物釋放或投與之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在本文所揭示之化合物釋放或投與之前至少60分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在本文所揭示之化合物釋放或投與之前至少90分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在本文所揭示之化合物釋放或投與之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係依利色林，其中該依利色林係在本文所揭示之化合物釋放或投與之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少15分鐘與360分鐘之間投與以預治療受試者。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係氟利色林，其中該氟利色林係在投與本文所揭示之化合物之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少30分鐘與360分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係酮色林，其中該酮色林係在投與本文所揭示之化合物之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在本文所揭示之化合物之投與或釋放之前至少60分鐘與240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係利坦色林，其中該利坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係哌馬色林，其中該哌馬色林係在投與本文所揭示之化合物之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在本文所揭示之化合物投與或釋放之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係奈洛坦色林，其中該奈洛坦色林係在投與本文所揭示之化合物之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少15分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少30分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少60分鐘與240分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少90分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少120分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少150分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前約15分鐘與約150分鐘之間投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少180分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少210分鐘投與以進行預治療。
在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少240分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少270分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少300分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少330分鐘投與以進行預治療。在一些實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前至少360分鐘投與以進行預治療。在一些較佳實施例中，該另外的血清素受體調節劑係普萬色林，其中該普萬色林係在投與本文所揭示之化合物之前約60分鐘與約180分鐘之間投與以進行預治療。
在一些實施例中，本文描述組合物之使用方法，該等組合物包含與另外的血清素受體調節劑一起共同投與的具有作為5-HT2A調節劑之活性的本文所描述之脂質前藥(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)。在一些實施例中，本文描述共同投與本文所描述之化合物與另外的血清素受體調節劑的方法。在一些實施例中，共同投與包含用另外的血清素受體調節劑預治療。在一些實施例中，在治療病症之方法中使用共同投與。在一些實施例中，在增加神經元可塑性之方法中使用共同投與。在一些實施例中，在增加神經營養因子之轉譯的方法中使用共同投與。在一些實施例中，在增加神經營養因子之轉錄的方法中使用共同投與。在一些實施例中，在增加神經營養因子之分泌的方法中使用共同投與。 治療腦部病症之方法
在又另一態樣中，本文提供用於治療有需要之受試者之腦部病症的方法，其包含向該受試者投與本發明所揭示之脂質前藥(例如式I之化合物)。本文所描述之化合物(例如式I之化合物)可作為5-HT2A促效劑單獨或與第二治療劑組合起作用，該第二治療劑亦為5-HT2A調節劑。在此類情況下，第二治療劑可為促效劑或拮抗劑。在一些實施例中，投與5-HT2A拮抗劑與本發明化合物之組合可減小5-HT2A促效作用之不合需要的作用，諸如潛在的致迷幻作用。可作為第二治療劑用於如本文所描述之組合療法的血清素受體調節劑係熟習此項技術者已知的且包括但不限於MDL-11,939、依利色林(SR-46,349)、酮色林、利坦色林、阿坦色林、乙醯丙嗪、米安色林、米氮平、喹硫平、SB204741、SB206553、SB242084、LY272015、SB243213、布南色林、SB200646、RS102221、奈法唑酮、MDL-100,907、哌馬色林、氟班色林、奈洛坦色林及氯卡色林。在一些實施例中，用作第二治療劑之血清素受體調節劑係哌馬色林或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、代謝物、氘化類似物、衍生物或前藥。在一些實施例中，該血清素受體調節劑在投與本文所揭示之化合物之前投與，諸如在投與本文所描述之化合物(例如式I之化合物)之前約三小時或約小時投與。在一些實施例中，血清素受體調節劑係在投與本文所描述之化合物(例如式I之化合物)之前至多約一小時投與。因此，在利用本文所描述之化合物(例如式I之化合物)之組合療法的一些實施例中，該第二治療劑係血清素受體調節劑。在一些實施例中，第二治療劑血清素受體調節劑係以約10 mg至約350 mg劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約20 mg至約200 mg劑量提供。在一些實施例中，血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg劑量提供。在某些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之化合物)係以約10 mg至約100 mg、或約20 mg至約200 mg、或約15 mg至約300 mg劑量提供，且血清素受體調節劑係以約10 mg至約100 mg劑量提供。
在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之化合物)係非致迷幻性5-HT2A調節劑(例如5-HT2A促效劑)且被用於治療神經疾病。在一些實施例中，神經疾病包含神經可塑性降低、皮質結構可塑性降低、5-HT2A受體含量降低、樹突樹枝狀化複雜性減小、樹突棘損失、樹突分支含量降低、脊髓生成減少、神經突生成減少、神經突回縮或其任何組合。
在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之化合物)係非致迷幻性5-HT2A調節劑(例如5-HT2A促效劑)且被用於增加神經元可塑性。在一些實施例中，使用非致迷幻性5-HT2A調節劑(例如5-HT2A促效劑)治療腦部病症。在一些實施例中，使用非致迷幻性5-HT2A調節劑(例如5-HT2A促效劑)增加神經營養因子之轉譯、轉錄分泌中之至少一者。
在一些實施例中，本文所描述之化合物(例如式I之化合物)係以低劑量投與，該低劑量低於會產生明顯致幻作用但足夠高以提供治療益處的劑量。預測此劑量範圍在200 µg與2 mg之間。 用於增加神經元可塑性之方法
神經可塑性係指腦在受試者之整個一生中改變其結構及/或功能之能力。在受試者之整個一生中，可產生新神經元並整合至中樞神經系統中。增加神經元可塑性包括但不限於促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性、增加樹突棘密度及增加腦中興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性包含促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性及增加樹突棘密度。
在另一個態樣中，本文提供用於增加神經元可塑性之方法，其包含使神經元細胞與本文所描述之化合物(例如式I之化合物)接觸。在一些實施例中，增加神經元可塑性將改善本文所描述之腦部病症。
亦提供治療有需要之受試者之疾病或病症的方法，其包含在該受試者中投與本發明所揭示之脂質前藥(例如式I之化合物)，其中本文所描述之化合物增加該受試者體內之神經元可塑性。在一些實施例中，該疾病或病症係神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理病症、抑鬱症、成癮、焦慮症、創傷後壓力症、難治性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷或物質使用障礙。
在一些實施例中，神經元可塑性增加將改善抗成癮特性、抗抑鬱特性、抗焦慮特性或其組合。在一些實施例中，疾病或病症為神經精神疾病。在一些實施例中，神經精神疾病為情緒障礙或焦慮症。在一些實施例中，神經精神疾病包括例如偏頭痛、叢集性頭痛、創傷後壓力症(PTSD)、精神分裂症、焦慮症、抑鬱症及成癮(例如物質濫用障礙)。在一些實施例中，腦部病症包括例如偏頭痛、成癮(例如物質使用障礙)、抑鬱症及焦慮症。
在一些實施例中，確定本文所描述之化合物(例如式I之化合物)增加神經元可塑性的實驗或分析係表型分析、樹突形成分析、脊髓生成分析、突觸發生分析、Sholl分析、濃度-反應實驗、5-HT2A促效劑分析、5-HT2A拮抗劑分析、5-HT2A結合分析或5-HT2A阻斷實驗(例如酮色林阻斷實驗)。在一些實施例中，確定本發明任何化合物之致迷幻潛力的實驗或分析係小鼠頭部抽搐反應(HTR)分析。 增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌的方法
神經營養因子係指支持發育及成熟神經元之存活、生長及分化的一系列可溶性肽或蛋白質。增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可用於但不限於增加神經元可塑性、促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性、增加樹突棘密度及增加腦中興奮性突觸。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可增加神經元可塑性。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者可促進神經元生長、促進神經突生成、促進突觸發生、促進樹突形成、增加樹突樹枝狀化複雜性及/或增加樹突棘密度。
在另一個態樣中，本文提供用於增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含使神經元細胞與本發明所揭示之脂質前藥(例如式I之化合物)接觸。
本文亦提供用於增加有需要之受試者的神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者的方法，其包含向該受試者投與本文所描述之化合物(例如式I之化合物)。在一些實施例中，增加神經營養因子之轉譯、轉錄或分泌中之至少一者治療疾病或病症，諸如偏頭痛、頭痛(例如叢集性頭痛)、創傷後壓力症(PTSD)、焦慮症、抑鬱症、神經退化性病症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、心理病症、難治性抑鬱症、自殺意念、重度抑鬱症、躁鬱症、精神分裂症、中風、創傷性腦損傷及成癮(例如物質使用障礙)。
在一些實施例中，用於確定神經營養因子之轉譯增加的實驗或分析包括ELISA、西方墨點法、免疫螢光分析、蛋白質體實驗及質譜法。在一些實施例中，用於確定神經營養因子之轉錄增加的實驗或分析包括基因表現分析、RT-PCR、原位mRNA雜交及微陣列。在一些實施例中，用於確定神經營養因子之分泌增加的實驗或分析包括ELISA、西方墨點法、免疫螢光分析、蛋白質體實驗及質譜法。 組合療法
所提供之脂質前藥或其醫藥學上可接受之組合物可與一或多種額外治療劑及/或治療性方法組合投與有需要之患者。
根據本發明之方法，所揭示之脂質前藥及組合物以及任何共同投與的另外的治療劑可使用有效治療諸如發炎性病症、神經退化性或神經病症或精神分裂症之類疾病、病症或病況或減輕其嚴重程度的任何量及任何投與途徑投與。所需確切量將取決於受試者之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素，隨受試者而變化。為便於投與及劑量均一，較佳將所揭示之脂質前藥調配成單位劑型。如本文所使用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單元。然而，應瞭解所揭示之脂質前藥或其組合物及任何共同投與之另外的治療劑的每天總用量將由主治醫師在合理醫藥判斷之範圍內決定。用於任何特定患者或生物體之具體劑量將取決於多種因素，包括所治療之病症及該病症之嚴重程度；所用特定脂質前藥之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；特定脂質前藥或組合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所用特定脂質前藥或組合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所使用，術語「受試者」或「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包含投與一或多種第二治療劑，即鋰、奧氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)、利培酮(Risperdal)、阿立哌唑(ariprazole) (Abilify)、齊拉西酮(ziprasidone) (Geodon)、氯氮平(clozapine) (Clozaril)、雙丙戊酸鈉(divalproex sodium) (Depakote)、拉莫三嗪(lamotrigine) (Lamictal)、丙戊酸(Depakene)、卡馬西平(carbamazepine) (Equetro)、托吡酯(topiramate) (Topamax)、左米那普侖(levomilnacipran) (Fetzima)、度洛西汀(duloxetine) (Cymbalta, Yentreve)、文拉法辛(venlafaxine) (Effexor)、西它普蘭(citalopram) (Celexa)、氟伏沙明(fluvoxamine) (Luvox)、艾司西酞普蘭(escitalopram) (Lexapro)、氟西汀(fluoxetine) (Prozac)、帕羅西汀(paroxetine) (Paxil)、舍曲林(sertraline) (Zoloft)、氯米帕明(clomipramine) (Anafranil)、阿米替林(amitriptyline) (Elavil)、地昔帕明(desipramine) (Norpramin)、丙咪嗪(imipramine) (Tofranil)、去甲替林(nortriptyline) (Pamelor)、苯乙肼(phenelzine) (Nardil)、反苯環丙胺(tranylcypromine) (Parnate)、地西泮(diazepam) (Valium)、阿普唑侖(alprazolam) (Xanax)或氯硝西泮(clonazepam) (Klonopin)。
在某些實施例中，第二治療劑為迷幻移情劑(empathogenic agent)。與本文所描述之化合物(例如式I之化合物)組合使用的適合迷幻移情劑之實例係選自苯乙胺，諸如3,4-亞甲基-二氧基甲基安非他命(MDMA)及其類似物。與本發明所揭示之化合物組合使用的其他適合迷幻移情劑包括但不限於 N-烯丙基-3,4-亞甲基二氧基-安非他命(MDAL) N-丁基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDBU) N-苯甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDBZ) N-環丙基甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDCPM) N,N-二甲基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDDM) N-乙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDE；MDEA) N-(2-羥乙基)-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDHOET) N-異丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDIP) N-甲基-3,4-伸乙基二氧基安非他命(MDMC) N-甲氧基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDMEO) N-(2-甲氧基乙基)-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDMEOET) α,α,N-三甲基-3,4-亞甲基二氧苯乙胺(MDMP)； 3,4-亞甲基二氧基-N-甲基芬他命(methylphentermine) N-羥基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDOH) 3,4-亞甲基二氧苯乙胺(MDPEA) α,α-二甲基-3,4-亞甲基二氧苯乙胺(MDPH；3,4-亞甲基二氧基芬他命) N-炔丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDPL) 亞甲基二氧基-2-胺基茚烷(MDAI) 1,3-苯并二氧雜環戊烯基-N-甲基丁胺，MBDB N-甲基-1,3-苯并二氧雜環戊烯基丁胺，MBDB， 3,4-亞甲基二氧基-N-甲基-α-乙基苯乙胺 3,4-亞甲基二氧基安非他命，MDA 敏疫朗(Methylone)(又稱為「3,4-亞甲基二氧基-N-甲基卡西酮(methylcathinone)」) 艾疫朗(Ethylone)，又稱為3,4-亞甲基二氧基-N-乙基卡西酮 GHB或γ羥基丁酸酯或羥丁酸鈉 N-丙基-3,4-亞甲基二氧基安非他命(MDPR)。
在一些實施例中，本發明化合物係與用於本文所描述之神經疾病之標準護理療法組合使用。標準護理療法之非限制性實例可包括例如鋰、奧氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、氯氮平、雙丙戊酸鈉、拉莫三嗪、丙戊酸、卡馬西平、托吡酯、左米那普侖、度洛西汀、文拉法辛、西它普蘭、氟伏沙明、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氯米帕明、阿米替林、地昔帕明、丙咪嗪、去甲替林、苯乙肼、反苯環丙胺、地西泮、阿普唑侖、氯硝西泮或其任何組合。用於抑鬱症之標準護理療法的非限制性實例係舍曲林、氟西汀、艾司西酞普蘭、文拉法辛或阿立哌唑。用於抑鬱症之標準護理療法的非限制性實例係西酞普蘭(citralopram)、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、地西泮或舍曲林。標準護理治療劑之其他實例係一般熟習此項技術者已知的。 醫藥組合物
根據另一個實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之脂質前藥及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。該組合物中脂質前藥的量係有效治療有需要之患者之相關疾病、病症或病況的量(「有效量」)。在一些實施例中，本發明之組合物係調配成供經口投與患者。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於所揭示之組合物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質；諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。在一些實施例中，該組合物係調配為親脂性混合物形式，諸如基於脂質之組合物。
本發明之組合物可經口、非經腸、經腸、池內、腹膜內、藉由吸入噴霧、表面、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所使用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。在一些實施例中，該組合物係經口、腹膜內或靜脈內投藥。在一些實施例中，該組合物係經黏膜調配物。在一些實施例中，該組合物係直接注射至淋巴系統中。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可以採用的可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常用作溶劑或懸浮介質。
為幫助遞送組合物，可採用任何溫和的不揮發性油包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸(諸如油酸)及其甘油酯衍生物，以及天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式可用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於通常用於調配包括乳液及懸浮液在內的醫藥學上可接受之劑型的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生體利用率增強劑亦可用於調配之目的。
醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供口服使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦可添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，有用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液供口服使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，投與的醫藥學上可接受之組合物可呈供直腸投與之栓劑形式。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物係調配成供經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，醫藥學上可接受之組合物係與食物一起投與。亦應理解，用於任何特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄速率、藥物組合以及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重程度。
供經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術，使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用的可接受之媒劑及溶劑中有水、林格氏溶液、U.S.P及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，亦使用諸如油酸之脂肪酸製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組合物可在使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之作用，通常需要減慢化合物自皮下或肌肉內注射吸收。此可藉由使用具有弱水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率則取決於其溶解速率，溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物的延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之類生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。取決於化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物的性質，可控制化合物之釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存式可注射調配物。
供直腸或陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等非刺激性賦形劑或載劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在該等固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，該醫藥學上可接受之賦形劑或載劑諸如為檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解減速劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之類賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之類固體劑型可以製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。亦可採用類似類型之固體組合物作為使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
治療劑亦可與一或多種如上所述之一或多種賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒劑之類固體劑型可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。如在正常實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之另外的物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
供表面或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且必要時與任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範圍內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有將化合物控制性遞送至身體之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收增強劑來增加跨過皮膚之化合物的流量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
在一些實施例中，脂質前藥係調配為可經口投與的基於脂質之調配物形式。供口服遞送的基於脂質之調配物係此項技術中已知的且可包括例如實質上非水性媒劑，其通常含有一或多脂質組分。脂質媒劑及所得到的脂質調配物可根據脂質調配物分類系統(LFCS)，根據其共有的常見特徵而如下文所描述進行有效地分類。
脂質媒劑及所得到的脂質調配物可含有油/脂質及/或界面活性劑，視情況含有共溶劑。在LFCS術語中，I型調配物包括需要消化的油或脂質，諸如單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯，及其組合。II型調配物係不溶於水的自乳化藥物遞送系統(SEDDS)，其含有I型調配物中所使用之脂質及油，以及另外的不溶於水之界面活性劑。III型調配物係SEDDS或自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)，其含有I型調配物中所使用之脂質及油，以及另外的水溶性界面活性劑及/或共溶劑(IIIa型)或較大比例的水溶性組分(IIIb型)。IV型調配物主要含有親水性界面活性劑及共溶劑(例如PEG、丙二醇及二乙二醇單乙醚)且可用於具有弱水溶性但不具有親脂性之藥物。本文中涵蓋與所揭示之脂質前藥或其醫藥組合物一起使用的任何脂質調配物(I型-IV型)。
在一些實施例中，脂質媒劑含有一或多種油或脂質，不含另外的界面活性劑、共界面活性劑或共乳化劑或共溶劑，亦即，基本上由一或多種油或脂質組成。在一些其他實施例中，脂質媒劑含有一或多種油或脂質以及一或多種不溶於水的界面活性劑，視情況以及一或多種共溶劑。在一些實施例中，脂質媒劑含有一或多種油或脂質以及一或多種水溶性界面活性劑，視情況以及一或多種共溶劑。在一些實施例中，脂質媒劑含有油/脂質、界面活性劑及共溶劑之混合物。在一些實施例中，脂質媒劑基本上由一或多種界面活性劑/共界面活性劑/共乳化劑及/或溶劑/共溶劑組成。
可用於本發明中的油或脂質之實例包括杏仁油、巴巴蘇油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、芥花油、蓖麻油、椰子油、魚肝油、玉米油、棉籽油、月見草油、魚油、葡萄籽油、芥菜籽油、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、菜籽油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、大豆油、葵花籽油、胡桃油、小麥胚芽油、鱷梨油、米麩油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化大豆油、部分氫化之大豆油、氫化植物油、辛酸/癸酸甘油酯、分餾三酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/月桂酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/亞麻油酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯/硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、二十二酸甘油酯、單亞麻油酸甘油酯、三次亞麻油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三-十一烷酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、亞麻油酸甘油酯、飽和聚乙二醇化甘油酯、主要含有C-i2脂肪酸鏈之合成中鏈三酸甘油酯、主要含有C-i2脂肪酸鏈之中鏈三酸甘油酯、主要含有＞C脂肪酸鏈之長鏈三酸甘油酯、經改質之三酸甘油酯、分餾三酸甘油酯及其混合物。
可用於調配物中的單酸甘油酯及二酸甘油酯的實例包括具有8至40個碳原子之脂肪酸鏈的甘油單酯及甘油二酯，包括水解椰子油(例如Capmul® CM)、水解玉米油(例如Maisine™35-1)。在一些實施例中，單酸甘油酯及二酸甘油酯係具有8至18個碳鏈長度之脂肪酸鏈的甘油單或二飽和脂肪酸酯(例如單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯及二癸酸甘油酯)。適合於增強脂質可溶性化合物之吸收及運輸的脂肪酸混合物(「結構化甘油酯」)揭示於例如以引用的方式併入本文中的美國專利第6,013,665號中。
用於脂質調配物中之適合界面活性劑包括Cx-22脂肪酸之丙二醇單酯及二酯，諸如但不限於單辛酸丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、單月桂酸丙二醇酯，以商品名諸如Capryol® 90、Labrafac® PG、Lauroglycol® FCC銷售；糖脂肪酸酯，諸如但不限於蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯及蔗糖硬脂酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如但不限於脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇棕櫚酸酯及脫水山梨糖醇油酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如但不限於聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80及聚山梨醇酯85；聚氧乙烯單脂肪酸酯及二脂肪酸酯，包括但不限於聚氧乙烯40硬脂酸酯及聚氧乙烯40油酸酯；Cx-22脂肪酸之聚氧乙烯單酯及二酯與Cx-22脂肪酸之甘油單酯、二酯及三酯的混合物，以商品名諸如Labrasol®、Gelucire® 44/14、Gelucire® 50/13及Labrafil®銷售；聚氧乙烯蓖麻油化合物，諸如但不限於聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油及聚氧乙烯60氫化蓖麻油，以商品名諸如Cremophor®/Kolliphor EL、Cremophor®/Kolliphor® REMO及Cremophor®/Kolliphor® RH60銷售；聚氧乙烯烷基醚，包括但不限於聚氧乙烯20鯨蠟硬脂醚及聚氧乙烯10油醚；DL-a-生育酚聚乙二醇丁二酸酯；甘油單酯、二酯及三酯；Cx-22脂肪酸之甘油單酯、二酯及三酯；蔗糖單酯、二酯及三酯；磺基丁二酸二辛酯鈉；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，諸如但不限於泊洛沙姆(poloxamer) 124、泊洛沙姆188及泊洛沙姆407；Cx-22脂肪醇之聚氧乙烯醚，包括但不限於聚氧乙烯月桂醇、聚氧乙烯鯨蠟醇、聚氧乙烯硬脂醇、聚氧乙烯油醇，以商品名諸如Brij® 35、Brij® 58、Brij® 78、Brij® 98銷售，或其中兩者或多於兩者之混合物。
共乳化劑或共界面活性劑可用於調配物中。適合的共乳化劑或共界面活性劑可為磷酸甘油酯；磷脂，例如卵磷脂；或在室溫下為液體之游離脂肪酸，例如異硬脂酸、油酸、亞麻油酸次亞麻油酸、棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸、癸酸、辛酸及己酸。
適合溶劑/共溶劑包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二乙二醇單乙醚及甘油。
聚合物亦可用於調配物中以抑制藥物沈澱或改變藥物釋放之速率。經顯示，一系列聚合物可賦予此等特性且為熟習此項技術者所熟知。適合聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙醯丁二酸酯、其他纖維素衍生聚合物諸如甲基纖維素；聚(甲基)丙烯酸酯，諸如Eudragit系列聚合物，包括Eudragit E100；聚乙烯吡咯啶酮。
調配物可特定地選擇以使活性劑在胃腸(GI)道中持續釋放，以便控制吸收速率。可使用許多不同的方法達成此等目的，包括使用在GI道中緩慢分散/溶蝕之高熔點脂質，或形成緩慢溶蝕之基質的聚合物。此等調配物可呈大整體式劑型之形式或可以微米或奈米微粒基質形式存在。
調配物亦可含有熟習此項技術者通常已知包括在基於脂質之調配物中的材料，包括抗氧化劑，例如丁基化羥基苯甲醚(BHA)或丁基化羥基甲苯(BHT)；及固化劑，諸如微孔二氧化矽，例如偏矽酸鎂鋁(Neusilin)。
在一些實施例中，脂質前藥可與用以增加前藥在胃腸道或腸上皮細胞中之穩定性的酶抑制劑一起經口共同投與。在某些實施例中，該酶抑制劑抑制胰臟脂肪酶，其實例包括但不限於Alli®(奧利司他(orlistat))。在其他實施例中，據設想，該酶抑制劑將抑制細胞脂肪酶，諸如單醯基甘油脂肪酶，其實例包括但不限於JZL184(4-硝基苯基-4-[雙(l,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)(羥基)甲基]哌啶-l-甲酸酯)。
在一些實施例中，劑量選擇將考慮母藥物色胺苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)(allo)之淋巴吸收、代謝及釋放。舉例而言，若給定劑量之脂質前藥的吸收要比等效口服或靜脈內劑量之色胺或苯乙胺致幻劑諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)的吸收高效，則使脂質前藥之劑量減少適當量以產生所希望的色胺或苯乙胺致幻劑諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)之血漿或淋巴系統濃度。在一些實施例中，選擇的劑量使得經口投與之劑量的脂質前藥當在患者之淋巴吸收，引起母藥物色胺或苯乙胺致幻劑諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)之代謝及釋放後，提供治療疾病、病症或病況，諸如本文所揭示之疾病、病症或病況所希望之有效濃度，例如血漿或淋巴系統濃度的色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。
在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約0.01 mg/kg至約100 mg/kg。在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約0.1 mg/kg至約25 mg/kg。在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約0.5 mg/kg至約15 mg/kg。在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約1 mg/kg至約10 mg/kg。在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約2 mg/kg至約7.5 mg/kg。在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約3.0 mg/kg至約7.0 mg/kg。在一些實施例中，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.3 mg/kg、1.5 mg/kg、1.7 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg或10.0 mg/kg。
在一些實施例中，劑量係約1 mg至約5 g脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，劑量係約10 mg至約2.5 g脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，劑量係約100 mg至約2.0 g脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，劑量係約250 mg至約1.0 g脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，劑量係約500 mg至約1.0 g脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，計算脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽之劑量以在經口投與該前藥時提供特定劑量之色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。在一些實施例中，對脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽之劑量進行計算以提供約0.01 mg/kg至約100 mg/kg的色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)、0.1 mg/kg至約25 mg/kg、約0.5 mg/kg至約15 mg/kg、約1 mg/kg至約10 mg/kg、約2 mg/kg至約7.5 mg/kg、約3.0 mg/kg至約7.0 mg/kg色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。在一些實施例中，當經口投與脂質前藥時，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽之劑量經計算以提供約0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、0.5 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.3 mg/kg、1.5 mg/kg、1.7 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、5.0 mg/kg、6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg或10.0 mg/kg的色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。
在一些實施例中，當經口投與脂質前藥時，脂質前藥或其醫藥學上可接受之鹽的劑量經計算以提供約5 mg至約3 g色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。在一些實施例中，該劑量經計算以提供約50 mg至約2.5 g色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)，或約100 mg至約1.5 g或約250 mg至約1.0 g色胺或苯乙胺致幻劑，諸如N,N-二甲基色胺(DMT)或5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)。 製備脂質前藥之方法 用於製備脂質前藥之一般方法
本發明之脂質前藥化合物(例如式I之DMT或5-MeO-DMT之前藥)一般可藉由熟習此項技術者已知用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文中所描述方法製備或分離。
所揭示之脂質前藥中所包含的治療劑(例如與基於甘油酯之前藥結合)可商購或藉由此項技術中已知之有機合成、半合成、醱酵(例如用病毒載體)及其類似方法製備。
在一些實施例中，可使用保護基(如下文所定義)操作製劑中之治療劑以使其與脂質前藥結構之其餘部分結合，例如以便預防不合需要之副反應的發生。
在本文所描述之合成方法中，當描繪特定保護基(「PG」)、離去基團(「LG」)或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基團及轉化條件亦為適合的且涵蓋在內。
如本文所使用，片語「離去基團」(LG)包括但不限於鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)、重氮基及其類似基團。
如本文所使用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。適合羥基保護基之實例包括但不限於酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。具體實例包括甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，諸如甲基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苯甲基酯。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、三級丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
適合的胺基保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似基團。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(Cbz)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基，諸如脂族基團、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈，可藉由此項技術中熟知之技術相互轉化，該等技術包括但不限於還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合。此等相互轉化可能需要一或多種前述技術，且用於合成本發明化合物之某些方法描述於下文中。 實例
此等實例僅出於說明目的而提供且不限制本文所提供之申請專利範圍之範圍。 縮寫app                       表觀 Boc                       胺基甲酸三級丁酯 br                         寬峰 D                          雙峰 dd                         雙重雙峰 DCM                     二氯甲烷 DIPEA                   二異丙基乙胺 DMA                     二甲基乙醯胺 DMAP                   4-二甲基胺基吡啶 DMF                     N,N-二甲基甲醯胺 DMSO                   二甲亞碸 EtOAc或AcOEt       乙酸乙酯 HCl                       鹽酸 h                           六重峰(hextet/sextet) HPLC                    高壓液相層析法 LC-MS                  液相層析法及質譜法 MeOH                   甲醇 MeCN                   乙腈 MS                        質譜法 m                          多重峰 min(s)                   分鐘 mL                        毫升 μL                        微升 m/z質荷比 p五重峰 q四重峰 NaHCO 3碳酸氫鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NMP                     N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR                     核磁共振 Rt                         滯留時間 s                           單峰 t                           三重峰 THF                      四氫呋喃 實例 1 ： 一般合成及分析方法
例示性化合物 I - 1至 I - 30可藉由在鹼性條件下用適當酸氯化物使2-( 1H -吲哚-3-基)- N , N -二甲基乙胺或2-(5-甲氧基- 1H -吲哚-3-基)- N , N -二甲基乙胺醯化來合成(流程1)。或者，化合物 I - 1至 I - 30可藉由採用熟知的偶合(活化)試劑，諸如DCC、EDCI、HATU、COMU、T3P、BOP、BOP-Cl等使酸(羧酸RCOO 2H)與2-( 1H -吲哚-3-基)- N , N -二甲基乙胺或2-(5-甲氧基- 1H -吲哚-3-基)- N , N -二甲基乙胺在標準醯胺偶合條件下反應來合成。用於此類反應之溶劑可為DMF、DCM、1,2-DCE、ACN、THF等。
Figure 02_image203
流程 1.
作為另一個一般策略，本發明之化合物亦可經由以下流程2至9中所描述之途徑中之一者合成：
Figure 02_image205
流程 2. 合成式 iii 之化合物 .
可使易於由相應丙二酸得到的二酸氯化物i與二酸甘油脂，諸如化合物ii在吡啶或另一適當鹼存在下反應以得到酸-三酸甘油酯(酸-TG)iii(參見以上流程2)。式iii之化合物顯示為具有C 15H 31脂肪酸側鏈，但在此式及以下描述之其他各式中，其他脂肪酸(諸如以上描述者)可進行取代。
Figure 02_image207
流程 3. 合成式 iv 之化合物 .
在可獲得酸酐 i - a的情況下，可藉由與二酸甘油脂 ii在吡啶或另一種適當鹼存在下發生開環反應而產生酸-TG iv(參見以上流程3)。當酸酐 i - a中R 4與R 5相同，例如R 4及R 5均為Me時，此方法最佳。然而，當R 4與R 5彼此不同時，此方法將產生酸-TG產物 iv 之區位異構混合物。因此，可在此情形中有利地採用其他方法，諸如以下流程4中概述之方法。
Figure 02_image209
流程 4. 合成 R 4= 烷基 ( 例如 Me) 且 R 5= H 的式 iv 之化合物 .
為了在特定實例中獲得呈單一區位異構物形式之酸-TG iv(其中R 4=Me或其他烷基或取代且R 5=H)，可使用已知羧酸 v(Lienard, B. M. R.等人, Org . Biomol . Chem .2008, 6, (13), 2282-2292)作為起始點(參見以上流程4)。酸 v與l,3-DG ii在標準條件下偶合產生TBDPS保護之三酸甘油酯 vi，其可用適當條件諸如TBAF及AcOH處理以得到醇 vii。接著，可使用兩步氧化法(例如PCC，接著KMnO 4)，將醇 vii經由中間體醛 viii轉化成所希望的酸-TG iv。
Figure 02_image211
流程 5. 合成 - M - 係縮醛自我分解型 ( ASI ) 基團的式 x 之化合物 .
為合成在醫藥劑與烷基間隔基之間含有縮醛自我分解型(ASI)基團的化合物，根據上文流程5中所概述，須在與酸-三酸甘油酯 iii結合之前，將帶有醇之母分子官能化及活化。在乙酸酐及乙酸之混合物中用DMSO處理醇，形成(甲硫基)甲基(MTM)醚 ix。使用硫醯氯活化MTM醚 ix形成推測的亞碸物質，其可與酸-三酸甘油酯 iv之羧酸酯反應以得到目標化合物 x。
Figure 02_image213
流程 6. 合成 - M - 係羧基縮醛 ( CASI ) 或羧基 ( 甲基縮醛 )( CMSI ) 自我分解型基團的式 xii 之化合物 .
在醫藥劑含有醇、苯酚或胺(一級或二級胺)官能基的情況下，當包括另外的羧基時，可使用縮醛自我分解型基團之經修飾形式。母藥物與氯甲酸氯烷基酯反應產生氯烷基碳酸酯(如所示)或胺基甲酸酯 xi(參見以上流程6)。接著，藉由在諸如回流甲苯之類適當溶劑中用衍生自酸-TG iv之羧酸酯處理來置換鹵基離去基團以得到目標化合物 xii。
Figure 02_image215
流程 7. 合成 - M - 係三甲基鎖 ( TML ) 自我分解型基團的式 xviii 之化合物 .
為了合成在醫藥劑與烷基間隔基之間含有三甲基鎖(TML)自我分解型基團以便於全身釋放母分子的前藥，如以上流程7中所概述，在與醫藥劑結合之前，須用TML部分將酸-三酸甘油酯 iv官能化。酸-TG iv與TML苯酚 xiii在標準條件下偶合，產生三酸甘油酯 xiv，其可在酸性條件(l0-樟腦磺酸)下脫保護以得到醇 xv。醇 xv先氧化成醛 xvi且接著氧化成酸 xvii ，隨後與含醇(如所示)、胺或磺醯胺之醫藥劑在標準條件下偶合可產生目標化合物 xviii。
Figure 02_image217
流程 8. 合成 - M - 係對羥基苯甲基羰基 ( PHB ) 自我分解型基團的式 xxiv 之化合物 .
為合成含有對羥基苯甲基(PHB)羰基自我分解型基團之化合物，先將對羥基苯甲基醇 xix之一級羥基保護為矽烷基醚形式且使游離酚羥基與酸-TG iv偶合以得到PHB三酸甘油酯 xxi(參見以上流程8)。在移除矽保護基之後，可藉由用對硝基苯基(PNP)氯甲酸酯處理來使一級醇 xxii活化以得到PNP碳酸酯 xxiii。接著，藉由與醫藥劑(所示A-OH)在鹼性條件下反應來置換PNP基團以得到所需化合物 xxiv。
Figure 02_image219
流程 9. 合成 - M - 係翻轉酯自我分解型 ( FSI ) 基團的 式 xxvii 之化合物 .
不希望受理論所束縛，咸信翻轉酯自我分解型(FSI)基團可藉由環化機制引起四碳(FSI-4)或五碳(FSI-5)內酯之損失而釋放游離醫藥劑。或者，該醫藥劑之釋放可在活體內藉由化學或酶機制進行。FSI前藥可藉由使醫藥劑(所示A-OH)與4-溴丁酸(m=1)或5-溴戊酸(m=2)( xxv )偶合來合成，以得到溴化物 xxvi(參見以上流程9)。使用衍生自酸-TG iv之羧酸酯置換溴化物 xxvi，在目標化合物 xxvii中產生所希望的酯鍵結。 NMR 分析 .
1H、 13C、 19F及 31P NMR分析係在Bruker TMAvance 400 MHz NMR光譜儀上使用氘化氯仿或氘化二甲亞碸作為溶劑進行。每個信號之位移(d)均相對於殘餘溶劑峰以百萬分率(ppm)量測，且適當時，將多重性與相關耦合常數(J)一起報告。 UPLC-MS 分析方法 .
UPLC-MS分析係在Waters TMAcquity UPLC系統進行，該系統由Acquity I類樣本管理器-FL、Acquity I類二元溶劑管理器及Acquity UPLC管柱管理器組成。UV偵測係使用Acquity UPLC PDA偵測器(掃描自210至400 nm)得到，而質量偵測係使用Acquity QDa偵測器(質量掃描自100-1250 Da；同時以正離子及負離子模式進行)實現，且ELS偵測係使用Acquity UPLC ELS偵測器實現。使用Waters TMAcquity UPLC BEH C18管柱(2.1×50 mm，1.7 mm)分離分析物。 樣本係藉由溶解(利用或不利用音波處理)於1 mL含50%(v/v)MeCN之水中來製備。接著，將所得溶液經由0.2 mm針筒過濾器過濾，隨後進行分析。所有溶劑，包括甲酸及36%氨溶液在內，均為購買的HPLC級溶劑。 條件 ( 酸性， 2 分鐘 ).
含0.1% v/v甲酸之水[溶析液A]；含0.1% v/v甲酸之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注入體積2 mL且樣本之間有1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 2中。 表 2
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
1.25 5 95
1.55 5 95
1.65 95 5
2.00 95 5
條件 ( 酸性， 4 分鐘 ).
含0.1% v/v甲酸之水[溶析液A]；含0.1% v/v甲酸之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注入體積2 mL且樣本之間有1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 3中。 表 3
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
2.75 5 95
3.25 5 95
3.35 95 5
4.00 95 5
條件 ( 酸性， 6 分鐘 ).
含0.1% v/v甲酸之水[溶析液A]；含0.1% v/v甲酸之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注入體積2 mL且樣本之間有1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 4中。 表 4
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.30 95 5
6.00 5 95
6.10 95 5
7.00 95 5
條件 ( 鹼性， 2 分鐘 ).
含0.1%氨之水[溶析液A]；含0.1%氨之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注入體積2 mL且樣本之間有1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 5中。 表 5
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
1.25 5 95
1.55 5 95
1.65 95 5
2.00 95 5
條件 ( 鹼性， 4 分鐘 ).含0.1%氨之水[溶析液A]；含0.1%氨之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注入體積2 mL且樣本之間有1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 6中。 表 6
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.25 95 5
2.75 5 95
3.25 5 95
3.35 95 5
4.00 95 5
條件 ( 鹼性， 6 分鐘 ).含0.1%氨之水[溶析液A]；含0.1%氨之MeCN[溶析液B]；流動速率0.8 mL/min；管柱烘箱50℃；樣本管理器20℃；注入體積2 mL且樣本之間有1.5分鐘平衡時間。梯度參數提供於 表 7中。 表 7
時間( 分鐘) 溶析液A (%) 溶析液B (%)
0.00 95 5
0.30 95 5
6.00 5 95
6.10 95 5
7.00 95 5
實例 2 ：合成 十六烷酸 [2-[12-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 基 ]-3,10- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ] 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 酯 ( 化合物 I-31 (R = H))
Figure 02_image221
步驟 1 ： N,N' - 二甲氧基 -N,N'- 二甲基 - 辛二醯胺
Figure 02_image223
在室溫下，向辛二酸(5.0 g，28.7 mmol)於THF (125 mL)中之經攪拌溶液中添加 N- O-二甲基羥胺鹽酸鹽(10.0 g，103 mmol)、1,3-二甲基胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(19.7 g，103 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(4.15 g，34.0 mmol)及Et 3N (23 mL，161 mmol)。在室溫下，將所得漿液攪拌20小時，接著倒入1N HCl溶液(280 mL)中(足以達到pH＜ 7)，並用EtOAc (3 × 80mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將粗殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(80g濾筒，溶析液：EtOAc/異己烷0至100%)純化，得到呈油狀之 N, N'-二甲氧基- N, N'-二甲基-辛二醯胺(4.3 g，58%產率)。UPLC-MS (酸性方法，2分鐘): rt 0.87 min, m/z= 261.2 [M+H+] +； 1H NMR (CDCl 3) δ 3.67 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 3.17 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 2.41 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 1.64 (q, J= 3.4 Hz, 4H), 1.36 (h, J= 3.2 Hz, 4H)。注意：在1.64ppm處之信號與水峰重合。 步驟 2 ： 癸 -2,9- 二酮
Figure 02_image225
在N 2氛圍下，向冷卻至-78℃的 N, N'-二甲氧基- N, N'-二甲基-辛二醯胺(4.30 g，16.5 mmol)於Et 2O (40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加MeLi之溶液(1.6M於Et 2O中；26 mL，41.3 mmol)。使反應混合物升溫至室溫並繼續攪拌21小時。小心添加NH 4Cl飽和溶液(20 mL)並用EtOAc (3 × 80 mL)萃取混合物。將合併之有機層用H 2O (80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮濾液。將粗殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(80 g濾筒，溶析液：EtOAc/異己烷0%至30%)純化，得到呈固體狀之癸-2,9-二酮(2.14 g，76%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 2.41 (t, J= 7.4 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H), 1.56 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 1.37 -1.17 (m, 4H)。 步驟 3 ： (2 E,10 E)-3,10- 二甲基十二碳 -2,10- 二烯二酸二乙酯
Figure 02_image227
在Ar氛圍下，在0℃下向NaH (60%於礦物油中，1.51 g，37.7 mmol)於THF (40 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加於THF (15 mL)中之膦醯基乙酸三乙酯(7.5 mL，37.7 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著於THF (15 mL)中之癸-2,9-二酮(2.14 g，12.6 mmol)。使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2天。添加H 2O (50 mL)，並用EtOAc (3 × 70 mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將粗殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(80 g濾筒，溶析液：EtOAc/異己烷，0%至20%)純化，得到呈油狀之(2 E,10 E)-3,10-二甲基十二碳-2,10-二烯二酸二乙酯(3.52 g，90%產率)。UPLC-MS (2min，酸性) 1.42-1.43min, m/z = 311 [M+H] +； 1H NMR (CDCl 3) δ 5.65 (s, 2H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.69 -2.51 (m, 1H), 2.13 (d, J= 8.9 Hz, 8H), 1.87 (s, 1H), 1.46 (q, J= 6.9 Hz, 4H), 1.28 (q, J= 7.4 Hz, 10H)。 步驟 4 ： 3,10- 二甲基十二烷二酸二乙酯
Figure 02_image229
在H 2(氣球)氛圍下，在室溫下將(2 E,10 E)-3,10-二甲基十二碳-2,10-二烯二酸二乙酯(3.52 g，11.3 mmol)及鈀/活性碳(Johnson Matthey型424；0.49 g，4.59 mmol)於EtOAc (50 mL)中之混合物攪拌20小時，接著經由矽藻土墊過濾，並用EtOAc洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之3,10-二甲基十二烷二酸二乙酯(3.50 g，98%產率)。UPLC-MS (2分鐘，酸性): 2.58min, m/z = 315.3 [M+H] +； 1H NMR (CDCl 3) δ 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.27 (dd, J= 14.6, 6.0 Hz, 2H), 2.07 (dd, J= 14.6, 8.1 Hz, 2H), 1.92 (h, J= 6.7 Hz, 2H), 1.25 (q, J= 7.3, 6.2 Hz, 16H), 0.91 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 步驟 5 ： 3,10- 二甲基十二烷二酸：
Figure 02_image231
向3,10-二甲基十二烷二酸二乙酯(3.50 g，11.1 mmol)於THF (25 mL)、EtOH (25 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中添加NaOH (1.87 g，46.7 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌21小時。將揮發性溶劑蒸發且接著，將混合物藉由添加1N HCl (直至pH酸性)酸化並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之3,10-二甲基十二烷二酸(3.0 g，100%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 2.34 (dd, J= 15.0, 6.1 Hz, 2H), 2.15 (dd, J= 15.0, 7.9 Hz, 2H), 1.96 (p, J= 6.4 Hz, 2H), 1.41 -1.13 (m, 12H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 步驟 6 ： 12-[2- 十六烷醯基氧基 -1-( 十六烷醯基氧基甲基 ) 乙氧基 ]-3,10- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷酸
Figure 02_image233
向1,3-雙十六烷醯基甘油(250 mg，0.44 mmol)及3,10-二甲基十二烷二酸(193 mg，0.75 mmol)於DCM (3.5 mL)中之經攪拌溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(91 mg，0.75 mmol)，隨後添加 N-[3-(二甲基胺基)丙基]- N'-乙基-甲脒鹽酸鹽(286 mg，1.49 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌22小時，接著減壓濃縮混合物並將粗殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(12 g濾筒，溶析液：MeOH/DCM 0%至5%)純化，得到呈固體狀之12-[2-十六烷醯基氧基-1-(十六烷醯基氧基甲基)乙氧基]-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷酸(258 mg，73%產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ 5.33 -5.20 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.41 -2.25 (m, 6H), 2.21 -2.04 (m, 2H), 2.03 -1.87 (m, 2H), 1.61 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 1.26 (d, J= 7.0 Hz, 57H), 0.95 (dd, J= 13.8, 6.7 Hz, 6H), 0.88 (t, J= 6.7 Hz, 5H)。 步驟 7 ： [2-(12- 氯 -3,10- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ) 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 十六烷酸
Figure 02_image235
在N2氛圍下，在室溫下將乙二醯氯(0.32 mL，3.7 mmol)逐滴添加至12-[2-十六烷醯基氧基-1-(十六烷醯基氧基甲基)乙氧基]-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷酸(1.0 g，1.24 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中，隨後添加DMF (1滴)。在室溫下，將混合物攪拌18小時，接著減壓濃縮並將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 8 ： 十六烷酸 [2-[12-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 基 ]-3,10- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ] 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 酯
Figure 02_image237
在N 2氛圍下，在-78℃下向2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙胺(300 mg，1.59 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHMDS (2M於THF中之溶液，0.88 mL，0.2 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，將粗十六烷酸[2-(12-氯-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基)氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯(1.19 g，1.43 mmol)溶解於THF (10 mL)中。使反應混合物升溫至室溫並攪拌19小時。添加H 2O並將混合物用DCM (× 2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。將粗殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(溶析液：MeOH/DCM，0:1至1:19)純化，得到所需產物與12-[2-十六烷醯基氧基-1-(十六烷醯基氧基甲基)乙氧基]-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷酸之混合物。將混合物藉由SCX-2管柱進一步純化。用20% MeOH/DCM + 1% AcOH將呈溶液形式之粗產物裝載至SCX-2管柱上並藉由用20% MeOH/DCM (10 mL)洗滌管柱來溶析酸。用20% MeOH/DCM + 1% Et 3N溶析所需產物，得到十六烷酸[2-[12-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基]氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯(190 mg，12%產率)。UPLC (5分鐘，酸性，LIPO_DSM方法): rt = 3.28 min， m/z= 979.8 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39 -7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.29 (dd, J= 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.86 (dt, J= 11.4, 6.6 Hz, 3H), 2.66 (dt, J= 11.8, 7.7 Hz, 3H), 2.55 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.30 (t, J= 7.4 Hz, 5H), 2.26 -2.16 (m, 1H), 2.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.59 (q, J= 7.6 Hz, 8H), 1.26 (d, J= 8.6 Hz, 59H), 1.04 (t, J= 6.2 Hz, 5H), 0.97 -0.83 (m, 10H)。 實例 3 ：合成 十六烷酸 [2-[12-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-5- 甲氧基 - 吲哚 -1- 基 ]-3,10- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ] 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 酯 ( 化合物 I-31 (R = MeO))
Figure 02_image239
在N 2氛圍下，向在-78℃冷卻的2-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基-乙胺(348 mg，1.59 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHMDS (1M於THF中之溶液，1.75 mL，1.75 mmol)。攪拌約30分鐘後，添加溶解於THF (10 mL)中之粗十六烷酸[2-(12-氯-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基)氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯(1.19 g，1.43 mmol)並使混合物升溫至室溫，並攪拌19小時。將粗材料先在矽膠上藉由自動管柱層析法(溶析液：MeOH/DCM，0:1至1:19)純化。藉由離子交換層析法，使用SCX-2管柱，向濾筒中裝載產物於含20% MeOH之DCM + 1% AcOH中之混合物進一步純化。藉由用含20% MeOH之DCM沖洗，接著用20% MeOH/DCM + 1% Et 3N溶析所需產物來移除酸性雜質，得到呈固體狀之十六烷酸[2-[12-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]-3,10-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基]氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯(103 mg，6%產率)。UPLC (5分鐘，酸性，LIPO_DSM方法): rt = 3.02分鐘， m/z= 1009.8 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.26 (1H係在CDCl 3峰之下), 6.91 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.25 -5.16 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 12.0, 4.5 Hz, 2H), 4.07 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 -2.71 (m, 3H), 2.56 (ddd, J= 10.2, 7.9, 3.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.23 (t, J= 7.5 Hz, 5H), 2.12 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J= 14.7, 8.4 Hz, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.53 (t, J= 7.3 Hz, 5H), 1.18 (s, 61H), 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 4H), 0.86 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.83 -0.79 (m, 6H)。 實例 4 ：合成 十六烷酸 [2-[12-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 基 ]-3,11- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ] 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 酯 ( 化合物 I-32 (R = H))
Figure 02_image241
步驟 1 ： [2-(12- 氯 -3,11- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ) 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 十六烷酸
Figure 02_image243
在N 2氛圍下，在室溫下將乙二醯氯(0.061 mL，0.73 mmol)逐滴添加至12-[2-十六烷醯基氧基-1-(十六烷醯基氧基甲基)乙氧基]-2,10-二甲基-12-側氧基-十二烷酸(196 mg，0.24 mmol)及DMF (1滴)於DCM (2 mL)中之溶液中。在室溫下，將混合物攪拌2小時，且接著減壓濃縮，並將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.29 -5.23 (m, 1H), 4.29 (ddd, J= 11.9, 4.3, 0.8 Hz, 2H), 4.14 (ddd, J= 11.8, 6.0, 0.8 Hz, 2H), 2.92 -2.80 (m, 1H), 2.37 -2.26 (m, 5H), 2.12 (dd, J= 14.7, 8.2 Hz, 1H), 2.00 -1.88 (m, 1H), 1.86 -1.74 (m, 1H), 1.65 -1.57 (m, 5H), 1.39 -1.15 (m, 63H), 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.92 -0.76 (m, 6H)。 步驟 2 ： [2-[12-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ] 吲哚 -1- 基 ]-3,11- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ] 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 十六烷酸
Figure 02_image245
在N 2氛圍下，在-78℃下向2-(1 H-吲哚-3-基)- N, N-二甲基乙胺(50 mg，0.266 mmol)於THF (1 mL)中之經攪拌溶液中添加NaHMDS (1M於THF中，0.30 mL，0.3 mmol)。在-78℃下攪拌約30分鐘後，添加粗十六烷酸[2-(12-氯-3,11-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基)氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯(200 mg，0.24 mmol)溶解於THF (1 mL)中之溶液並使混合物升溫至室溫，並攪拌19小時，接著減壓濃縮。將粗殘餘物藉由SCX管柱(2g)，裝載20% MeOH v/v/DCM (+2% AcOH)並用20% MeOH v/v/DCM (+2% AcOH)且最後用20% MeOH v/v/DCM (+1% Et 3N)溶析來純化。酸性溶析物及鹼性溶析物分別在矽膠上藉由自動管柱層析法(20 g濾筒) [溶析液：MeOH (0%至5%；v/v) /DCM]純化，其中每個管柱產生含所需產物之溶析部分。將兩部分合併於CDCl 3中並濃縮至幹，得到呈油狀之所需產物十六烷酸[2-[12-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]-3,11-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基]氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯(175 mg，71%產率)。UPLC-MS分析(4分鐘，酸性LIPO_DSM): rt = 2.89min, m/z= 979.8 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.30 -5.23 (m, 1H), 4.28 (dd, J= 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 2H), 3.30 -3.03 (m, 5H), 2.72 (s, 6H), 2.36 -2.26 (m, 5H), 2.16 -2.07 (m, 1H), 1.95 -1.84 (m, 1H), 1.66 -1.56 (m, 5H), 1.44 -1.09 (m, 63H), 0.91 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 6.7 Hz, 6H)。 實例 5 ：合成十六烷酸 [2-[12-[3-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-5- 甲氧基 - 吲哚 -1- 基 ]-3,11- 二甲基 -12- 側氧基 - 十二烷醯基 ] 氧基 -3- 十六烷醯基氧基 - 丙基 ] 酯 ( 化合物 I-32 (R = MeO))
Figure 02_image247
十六烷酸[2-[12-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]-5-甲氧基-吲哚-1-基]-3,11-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基]氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯係藉由與關於十六烷酸[2-[12-[3-[2-(二甲基胺基)乙基]吲哚-1-基]-3,11-二甲基-12-側氧基-十二烷醯基]氧基-3-十六烷醯基氧基-丙基]酯所描述之方法類似的方法合成，得到呈固體狀之標題化合物(126 mg，48%產率)。UPLC-MS分析(4分鐘，酸性脂質方法): m/z= 1009.9 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.39 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.06 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.29 -5.22 (m, 1H), 4.33 -4.24 (m, 2H), 4.18 -4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.24 -3.13 (m, 2H), 3.16 -3.08 (m, 3H), 2.74 (s, 6H), 2.36 -2.24 (m, 5H), 2.16 -2.09 (m, 1H), 1.97 -1.79 (m, 3H), 1.64 -1.50 (m, 6H), 1.43 -1.05 (m, 61H), 0.95 -0.84 (m, 9H)。 實例 6 ：合成二棕櫚酸 2-((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯 ( 化合物 I-35 (R = MeO))
Figure 02_image249
步驟 1 ： 二棕櫚酸 2-(( 氯羰基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基 酯
Figure 02_image251
在N 2氛圍下，向無水CH 2Cl 2(5 mL)中之1,3-二棕櫚酸甘油酯(250 mg，0.44 mmol)中添加DMAP (172 mg，1.41 mmol)，隨後添加三光氣(48 mg，0.16 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌1小時，得到氯甲酸酯溶液，將其直接用於下一步驟中。 步驟 2 ：二棕櫚酸 2-((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯
Figure 02_image253
在N 2氛圍下，在-78℃下向於DCM (2 mL)中之5-MeO-DMT (48 mg，0.22 mmol)中添加NaHMDS (1M於THF中，440 µL，0.44 mmol)。在-78℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著添加上述二棕櫚酸2-((氯羰基)氧基)丙-1,3二基酯溶液(0.44 mmol)，並在-78℃下，將混合物攪拌10分鐘，接著使其升溫至室溫並攪拌隔夜。用H 2O (5 mL)淬滅混合物，分離各層並用DCM (2 × 5 mL)萃取水層。將合併之有機層用H 2O (3 × 5 mL)及飽和鹽水(5 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並濃縮濾液，得到粗產物。將此材料在矽膠上藉由正相管柱層析法(EtOAc / PE 0:1至1:0)純化兩次，得到呈油狀之二棕櫚酸2-((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-甲氧基-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)丙-1,3二基酯(85 mg，48%)。HPLC：98.3%純度，300 nM； m/z= 813.55 [M+H] +(注意：直接注入質譜儀中)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.92 (br. s, 1H, ArH), 7.29 (br. S, 1H, ArH), 6.94 (d, J= 2.5 Hz, 1H, ArH), 6.86 (dd, J= 9.0, 2.6 Hz, 1H, ArH), 5.41 (m, 1H, CH), 4.33 (m, 4H, 2 × CH 2), 3.80 (s, 3H, OMe), 2.80 (m, 2H, CH 2), 2.60 (m, 2H, CH 2), 2.28 (m, 10H, 2 × NMe及2 × CH 2) ,1.52 (m, 4H, 2 × CH 2), 1.18 (m, 48H, CH 2), 0.80 (m, 6H, 2 × CH 3)； 13C NMR: (75.5 MHz, CDCl 3) δ 173.3, 158.2, 156.3, 116.1, 102.1, 77.2, 62.0, 58.8, 55.8, 45.3, 37.9, 34.1, 31.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.4, 29.4, 29.3, 29.1, 24.9, 22.7, 14.1。 實例 7 ：合成二棕櫚酸 2-((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯 ( 化合物 I-35 (R = H))
Figure 02_image255
在N 2氛圍下，在-78℃下向於DCM (2 mL)中之DMT (41 mg，0.22 mmol)中添加NaHMDS (1M於THF中，440 µL，0.44 mmol)。在-78℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著添加二棕櫚酸2-((氯羰基)氧基)丙-1,3二基酯之溶液(0.44 mmol)，並在-78℃下，將混合物攪拌10分鐘，接著使其升溫至室溫並攪拌隔夜。用H 2O (5 mL)淬滅混合物，分離各層並用DCM (2 × 5 mL)萃取水層。將合併之有機層用H 2O (3 × 5 mL)及飽和鹽水(5 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並減壓濃縮濾液。將粗殘餘物在矽膠上藉由正相管柱層析法(EtOAc / PE, 0:1至1:0)純化，得到呈油狀之二棕櫚酸2-((3-(2-(二甲基胺基)乙基)-1 H-吲哚-1-羰基)氧基)丙-1,3二基酯(91 mg，54%)。HPLC：97.1%純度，257 nM； m/z= 783.65 [M+H] +(注意：直接注入質譜儀中)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.04 (br. s, 1H, ArH), 7.48 (br. m, 1H, ArH), 7.26 (m, 3H, 3 × ArH), 5.44 (m, 1H, CH), 4.33 (m, 4H, 2 × CH 2), 2.83 (m, 2H, CH 2), 2.61 (m, 2H, CH 2), 2.26 (m, 10H, 2 × NMe及2 × CH 2), 1.51 (m, 4H, 2 × CH 2), 1.18 (m, 48H, CH 2), 0.80 (m, 6H, 2 × CH 3)； 13C NMR: (75.5 MHz, CDCl 3) δ 173.3, 124.8, 123.0, 119.1, 115.3, 108.6, 77.2, 62.0, 59.1, 49.9, 45.5, 34.1, 31.9, 29.7, 29.7, 29.7, 29.6, 29.4, 29.4, 29.2, 29.1, 24.8, 23.5, 22.7, 14.1。 實例 8 ：合成二棕櫚酸 2-((4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯 ( 化合物 I-15 (R = MeO))
Figure 02_image257
步驟 1 ： 4-((1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-4- 側氧基丁酸
Figure 02_image259
向1,3-二棕櫚酸甘油酯(288 mg，0.51 mmol)及丁二酸酐(151 mg，1.52 mmol)於THF (2 mL)、吡啶(2 mL)及DCM (2 mL)中之混合物中添加DMAP (62 mg，0.51 mmol)。將混合物加熱至40℃並攪拌22小時。用EtOAc (25 mL)稀釋混合物並將有機相用1M HCl (25 mL)、H 2O (25 mL)、飽和鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並濃縮濾液，得到呈固體狀之4-((1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)氧基)-4-側氧基丁酸(326 mg，94%)。 m/z= 667.50 [M-H] +(注意：直接注入質譜儀中)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.21 (m, 1H, CH), 4.24 (dd, J= 12.0, 4.2 Hz, 2H, CH 2), 4.08 (dd, J= 12.0, 5.7 Hz, 2H, CH 2), 2.61 (m, 4H, 2 × CH 2), 2.24 (t, J= 7.5 Hz, 4H, 2 × CH 2), 1.54 (m, 4H, 2 ×CH 2), 1.18 (m, 48H, CH 2), 0.80 (m, 6H, 2 × CH 3)。 步驟 2 ：二棕櫚酸 2-((4- 氯 -4- 側氧基丁醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯
Figure 02_image261
向4-((1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)氧基)-4-側氧基丁酸(50 mg，0.07 mmol)於無水THF (5 mL)及無水DMF (10 mL)中之混合物中添加乙二醯氯(0.5 mL，6.0 mmol)並在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物真空濃縮，得到二棕櫚酸2-((4-氯-4-側氧基丁醯基)氧基)丙-1,3二基酯，將其不經純化即使用。 步驟 3 ：二棕櫚酸 2-((4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯
Figure 02_image263
在N 2氛圍下，在℃下向於無水THF (5 mL)中之5-MeO-DMT (176 mg，0.80 mmol)中添加NaHMDS (1M於THF中，800 μL，0.80 mmol)並在-78℃下，將混合物攪拌30分鐘。添加於無水THF (5 mL)中之二棕櫚酸2-((4-氯-4-側氧基丁醯基)氧基)丙-1,3二基酯(0.40 mmol)並在-78℃下，將混合物攪拌10分鐘。添加NaI (50 mg，0.3 mmol)並將混合物升溫至室溫且再攪拌24小時，接著用H 2O (1 mL)淬滅並濃縮，得到油狀物。將殘餘物溶解於DCM (25 mL)中並將所得混合物用H 2O (3 × 25 mL)、飽和鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並減壓濃縮濾液。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(MeOH / EtOAc 0:1至1:1)純化兩次，得到產物，藉由 1H NMR測定純度為約90%。將此材料與其他批料合併，並在Biotage Sfär KP-NH管柱上藉由層析法(MeOH / EtOAc 0:1至1:1)純化，得到呈固體狀之產物(38 mg)。 m/z= 869.60 [M+H] +(注意：直接注入質譜儀中)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.30 (br. s, 1H, ArH), 6.95 (m, 2H, ArH), 5.32 (m, 1H, CH), 4.34 (dd, J= 12.0, 4.2 Hz, 2H, CH 2), 4.19 (dd, J= 12.0, 5.7 Hz, 2H, CH 2), 3.87 (s, 3H, OCH 3), 3.23 (t, J= 6.6 Hz, 2H, CH 2), 2.85 (m, 4H, CH 2), 2.64 (m, 2H, CH 2), 2.33 (m, 8H, NMe 2及CH 2), 1.60 (m, 12H, 6 × CH 2), 1.18 (m, 42H, 21 × CH 2), 0.89 (m, 6H, 2 × CH 3)。 實例 9 ：合成二棕櫚酸 2-((4-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-4- 側氧基丁醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯 ( 化合物 I-15 (R = H))
Figure 02_image265
在N 2氛圍下，在室溫下向於無水THF (5 mL)中之DMT (275 mg，1.46 mmol)中添加NaHMDS (1M於THF中，1.1 mL，1.60 mmol)並將混合物攪拌30分鐘。添加於無水THF (10 mL)中之二棕櫚酸2-((4-氯-4-側氧基丁醯基)氧基)丙-1,3二基酯(1.00 g，1.46 mmol)並在室溫下將混合物攪拌隔夜，接著減壓濃縮，將其溶解於DCM (60 mL)中並將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(70 mL)、飽和鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並減壓濃縮濾液。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(EtOAc / PE, 0:1至1:0)純化，隨後在矽膠上藉由管柱層析法(MeOH / EtOAc, 0:1至1:1)純化，得到呈固體狀之產物(100 mg)。TLC: R f = 0.07 (EtOAc -MeOH, 4 : 1 v/v)； m/z= 839.60 [M+H] +(注意：直接注入質譜儀中)。 實例 10 ：合成 2-((6-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-6- 側氧基己醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基二棕櫚酸酯 ( 化合物 I-1 (R = MeO))
Figure 02_image267
步驟 1 ： 6-((1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-6- 側氧基己酸
Figure 02_image269
向1,3-二棕櫚酸甘油酯(1.00 g，1.76 mmol)於吡啶(1.4 mL)及DCM (30 mL)中之混合物中添加己二醯氯(1.60 g，1.30 mL，1.52 mmol)並在55℃下，將混合物攪拌3.5小時。用EtOAc (200 mL)稀釋混合物並將有機相用1M HCl (200 mL)、飽和鹽水(2 × 200 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並減壓濃縮濾液。在55℃下，將殘餘物夾帶於汽油(3 × 20 mL)中並濃縮合併之萃取液，得到呈固體狀之6-((1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)氧基)-6-側氧基己酸(1.51 g，100 %)。 m/z= 695.50 [M-H] +(注意：直接注入質譜儀中)； 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 5.18 (m, 1H, CH), 4.16 (m, 4H, 2 × CH 2), 2.38 (m, 8H, 4 × CH 2), 1.59 (m, 12H, 6 × CH 2), 1.19 (經遮蔽之m, 44H, 22 × CH 2), 0.81 (m, 6H, 2 × CH 3)。 步驟 2 ：二棕櫚酸 2-((6- 氯 -6- 側氧基己醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯
Figure 02_image271
向6-((1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)氧基)-6-側氧基己酸(0.5 g，0.72 mmol)於無水THF (10 mL)中之混合物中添加乙二醯氯(8.2 g，5.45 mL，64.6 mmol)並在室溫下將混合物攪拌隔夜，接著真空濃縮，得到作為殘餘物之二棕櫚酸2-((6-氯-6-側氧基己醯基)氧基)丙-1,3二基酯，將其不經純化即使用。 步驟 3 ：二棕櫚酸 2-((6-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 基 )-6- 側氧基己醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯
Figure 02_image273
在N 2氛圍下，在-78℃下向5-MeO-DMT (314 mg，1.44 mmol)於無水THF (10 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1M於THF中，1.73 mL，1.73 mmol)並在-78℃下，將混合物攪拌30分鐘。添加於無水THF (5 mL)中之二棕櫚酸2-((6-氯-6-側氧基己醯基)氧基)丙-1,3二基酯(1.44 mmol)並在-78℃下，將混合物攪拌10分鐘。添加NaI (32 mg，0.22 mmol)並將混合物使其升溫至室溫，並攪拌24小時。濃縮混合物，得到殘餘物，將其溶解於DCM (150 mL)中並用飽和碳酸鈉水溶液(150 mL)、H 2O (2 × 150 mL)、飽和鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並減壓濃縮濾液，得到半固體。將此材料在矽膠上藉由管柱層析法(EtOAc / PE, 0:1至1:0)純化，隨後在矽膠上藉由管柱層析法(MeOH / EtOAc, 0:1至1:1)純化，得到呈油狀之產物(55 mg)。TLC: R f = 0.07 (EtOAc -MeOH, 4 : 1 v/v)； m/z= 897.60 [M+H] +(注意：直接注入質譜儀中)。 實例 11 ：合成二棕櫚酸 2-((6-(3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 基 )-6- 側氧基己醯基 ) 氧基 ) 丙 -1,3 二基酯 ( 化合物 I-1 (R = H))
Figure 02_image275
在N 2氛圍下，在-78℃下向DMT (271 mg，1.44 mmol)於無水THF (10 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1M於THF中，1.73 mL，1.73 mmol)並在-78℃下，將混合物攪拌30分鐘。添加於無水THF (5 mL)中之二棕櫚酸2-((6-氯-6-側氧基己醯基)氧基)丙-1,3二基酯(0.72 mmol)並在-78℃下，將混合物攪拌10分鐘。添加NaI (32 mg，0.22 mmol)並將混合物升溫至室溫，並攪拌24小時，接著濃縮，得到殘餘物，將其溶解於DCM (150 mL)中並用飽和碳酸鈉水溶液(150 mL)、H 2O (2 × 150 mL)、飽和鹽水(150 mL)洗滌，乾燥(MgSO 4)，過濾並減壓濃縮濾液。將此材料在矽膠上藉由管柱層析法(EtOAc / PE, 0:1至1:0)純化，隨後在矽膠上藉由管柱層析法(MeOH / EtOAc, 0:1至1:1)純化，得到呈油狀之產物(27 mg)。TLC: R f = 0.15 (EtOAc -MeOH, 4 : 1 v/v)； m/z= 867.60 [M+H] +(注意：直接注入質譜儀中)。 實例 12 ：合成 3- 甲基戊二酸 1-(1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 酯 5-(1-((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 乙基 ) 酯 ( 化合物 I-16 (R = H))
Figure 02_image277
步驟 1 ： 3- 甲基戊二酸 1-(1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 酯 5-(1-((( 乙基硫基 ) 羰基 ) 氧基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image279
將 O-(1-氯乙基) S-乙基硫代碳酸酯(128 mg，0.76 mmol)溶解於DMF (1.3 mL)中並添加K 2CO 3(0.53 g，3.82 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，隨後添加於DMF (1.5 mL)中之5-((1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)氧基)-3-甲基-5-側氧基戊酸(326 mg，0.45 mmol)並將所得混合物加熱至100℃，並攪拌2小時。用H 2O (5 mL)稀釋混合物並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO 4)，過濾並減壓濃縮濾液。將此材料在矽膠上藉由管柱層析法(EtOAc / PE, 0:1至1:0)純化，得到呈油狀之3-甲基戊二酸1-(1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)酯5-(1-(((乙基硫基)羰基)氧基)乙基)酯(329 mg，88%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.97 (q, J= 5.5 Hz, 1H, CH), 5.29 (m, 1H, CH), 4.33 (dd, J= 12.0, 4.2 Hz, 2H, CH 2), 4.16 (dd, J= 11.9, 6.1 Hz, 2H, CH 2), 2.88 (m, 2H, CH 2), 2.38 (m, 8H, 4 × CH 2), 1.56 (m, 12H, 6 × CH 2), 1.19 (經遮蔽之m, 47H, CH及23 × CH 2), 1.06 (d, J= 6.0 Hz, 3H, CH 3), 0.90 (m, 6H, 2 × CH 3)。 步驟 2 ： 3- 甲基戊二酸 1-(1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 酯 5-(1-(( 氯羰基 ) 氧基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image281
在0℃下，向3-甲基戊二酸1-(1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)酯5-(1-(((乙基硫基)羰基)氧基)乙基)酯(165 mg，0.20 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加硫醯氯(68 mg，40 μL，0.50 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌3小時，接著減壓移除溶劑，得到3-甲基戊二酸1-(1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)酯5-(1-((氯羰基)氧基)乙基)酯(208 mg)，將其不經純化即使用。(注意：將等分試樣用甲醇淬滅並藉由MS分析； m/z= 821.50，與甲醇加合物之質子化母離子[M+Na] +一致，直接注入質譜儀中)。 步驟 3 ： 3- 甲基戊二酸 1-(1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 酯 5-(1-((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 乙基 ) 酯
Figure 02_image283
在N 2氛圍下，在0℃下向DMT (75 mg，0.40 mmol)於無水THF (3 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1M於THF中，0.48 mL，0.48 mmol)並在0℃下，將混合物攪拌30分鐘。添加於無水THF (1 mL)中之3-甲基戊二酸1-(1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)酯5-(1-((氯羰基)氧基)乙基)酯(160 mg，0.20 mmol)，使混合物升溫至室溫並攪拌24小時，接著減壓濃縮，得到含有標題化合物之殘餘物(300 mg)。LC-MS: Rt = 0.45 min； m/z= 955.60 [M+H] +。 實例 13 ：合成 3- 甲基戊二酸 1-(1,3- 雙 ( 棕櫚醯基氧基 ) 丙 -2- 基 ) 酯 5-(1-((3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 甲氧基 -1 H- 吲哚 -1- 羰基 ) 氧基 ) 乙基 ) 酯 ( 化合物 I-16 (R = MeO))
Figure 02_image285
在N 2氛圍下，在0℃下向5-MeO-DMT (87 mg，0.40 mmol)於無水THF (3 mL)中之混合物中添加NaHMDS (1M於THF中，0.48 mL，0.48 mmol)並在0℃下，將混合物攪拌30分鐘。添加於無水THF (1 mL)中之3-甲基戊二酸1-(1,3-雙(棕櫚醯基氧基)丙-2-基)酯5-(1-((氯羰基)氧基)乙基)酯(160 mg，0.20 mmol)並使混合物升溫至室溫，並攪拌24小時，接著減壓濃縮，得到含有標題化合物之殘餘物(594 mg)。LC-MS: Rt = 0.45 min； m/z= 985.60 [M+H] +。 實例 14 ：所選化合物在單次靜脈內或經口投與大鼠之後的藥物動力學 .
在三隻雄性史泊格-多利(SD)大鼠中，在靜脈內(IV)或口服(PO)投與1 mg/kg(IV)或10 mg/kg(PO)二甲基色胺(DMT)、5-甲氧基二甲基色胺(5-MeO-DMT)、化合物 I - 31之後執行藥物動力學(PK)研究。 活體內方法 . 大鼠品系 .
史泊格-多利大鼠係由Charles River(Margate UK)供應且無特定病原體。雄性大鼠在收到時體重在175-225 g之間並使其適應5-7天。 動物圈養 .
將大鼠分組圈養於滅菌的各個通氣籠中，使動物暴露始終暴露於經HEPA過濾之無菌空氣。動物自由獲取食物及水(無菌)以及無菌白楊木屑墊料(每週更換至少一次)。室溫維持在22℃+/-1℃，且相對濕度為60%及最大背景雜訊為56 dB。使大鼠暴露於12小時亮/暗循環。 治療 .
用10% v/v DMSO、40% v/v PEG-400、50%v/v水稀釋各測試化合物及對照(DMT或5-MeO-DMT)。投與的測試化合物或對照(DMT或5-MeO-DMT)之劑量體積對於靜脈內投與(IV)為2 mL/kg且對於經口投與(PO)為5 mL/kg。 在大鼠中進行的單次 IV / PO 劑量藥物動力學研究 .
對於每個投與途徑，在具有3隻大鼠之隊列中，以單次IV推注(經由側部尾靜脈)或單次經口管飼投與各測試化合物。投與劑量之後，在 表 8中描述之時間點，經由尾靜脈收集100 µL全血樣本(EDTA)。對血液樣本離心以分離出血漿。將每個時間點、每隻大鼠約40 µL經分離之血漿施配於96孔盤中並冷凍以待分析。對分離之血漿樣本進行生物分析。 表 8 ：單次IV及口服劑量藥物動力學研究中的樣本收集時間點.
組 藥物 途徑 劑量 (mg/kg) 血液樣本收集 ( 給藥後 ) 大鼠數量
1 DMT IV 1 5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
2 DMT PO 10 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
3 5-MeO-DMT IV 1 5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
4 5-MeO-DMT PO 10 15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、7小時、24小時 3
生物分析方法 . DMT - 原料製備 .
將2.4 mL DMSO吸移至含有2.4 mg無鹽DMT之琥珀色小瓶中。藉由渦旋來混合內含物以提供於DMSO中之約1000 µg/mL標準溶液。 5-MeO-DMT - 原料製備 .
將2.5 mL DMSO吸移至含有2.5 mg無鹽5-MeO-DMT之琥珀色小瓶中。藉由渦旋來混合內含物以提供於DMSO中之約1000 µg/mL標準溶液。 製備校準及品質控制標準品 .
由各個標準品製備獨立校準曲線及QC標準品以最大限度地減少在分析期間MRM交叉干擾之可能性。根據 表 9中所詳述來執行稀釋。 表 9 ：製備1至5000 ng/mL校準及QC工作溶液.
製備校準劑工作溶液   
工作溶液ID 50/50 MeOH/H2O體積(μL) 工作溶液濃度(μg/mL) 校準劑濃度(ng/mL) 校準劑ID (根據樣本清單)
DMSO - 1000 - -
WS1 950 50 5000 Cal 12 5000ng/mL
WS2 975 25 2500 Cal 11 2500ng/mL
WS3 990 10 1000 Cal 10 1000ng/mL
WS4 900 5 500 Cal 9 500ng/mL
WS5 900 2.5 250 Cal 8 250ng/mL
WS6 900 1 100 Cal 7 100ng/mL
WS7 900 0.5 50 Cal 6 50ng/mL
WS8 900 0.25 25 Cal 5 25ng/mL
WS9 900 0.1 10 Cal 4 10ng/mL
WS10 900 0.05 5 Cal 3 5ng/mL
WS11 900 0.025 2.5 Cal 2 2.5ng/mL
WS12 900 0.01 1 Cal 1 ng/mL
製備 QC 工作溶液   
工作溶液ID 50/50 MeOH/H2O 體積(μL) 工作溶液濃度 (μg/mL) QC濃度(ng/mL) QC ID (根據樣本清單)
DMSO - 1000    -
QC-WS1 960 40 4000 QC 4 4000ng/mL
QC-WS2 900 4 400 QC 3 400ng/mL
QC-WS3 900 0.4 40 QC 2 40ng/mL
QC-WS4 900 0.04 4 QC 1 4ng/mL
在各個1.5 mL埃彭道夫管(Eppendorf tube)中用50:50甲醇/水(v/v)將所有樣本稀釋至體積並藉由渦旋來混合。
對照基質為大鼠血漿(雄性史泊格多利，EDTA)。藉由向對照基質中摻入含有DMT或5MeO-DMT之工作溶液來製備校準及品質控制(QC)標準品。 劑量調配物樣本 .
用50:50(v/v)甲醇/水分兩步將劑量調配物樣本稀釋至適當濃度，接著以10:90(v/v)用對照基質稀釋以與血漿中之校準標準品相配。 樣本萃取程序 .
藉由蛋白質沈澱，經由添加含有包括美托洛爾(Metoprolol)及羅素他汀(Rosuvastatin)之化合物的基於乙腈(CH 3CN)之訂製內標準品(IS)溶液來萃取校準及QC標準品、所獲得的樣本、空白基質及劑量調配物樣本，在分析期間對美托洛爾及羅素他汀進行監測。離心之後，藉由添加80 µL水對40 µL上清液等分試樣進行稀釋。藉由LC-MS/MS分析所製備的樣本萃取物。 示例生物分析方法及分析程序 .
1 根據盤佈置，將等分試樣添加至0.8 mL 96孔盤(Abgene)之各孔中。取30 µL校準、QC標準品、空白物及劑量調配物進行檢查。
2 根據分析資訊，製備校準及QC標準品。根據分析資訊稀釋劑量調配物。根據盤佈置及分析資訊將所獲得的樣本等分。
3 添加90 μL CH 3CN內標準品並以850 rpm渦旋混合5分鐘。
4 以標稱4000 rpm離心10分鐘。
6 將40 μL上清液轉移至新的0.8 mL Abgene盤中。
6 將80 µL水添加至所有經轉移之上清液中。
7 以1400 rpm渦旋混合30秒。
8 立即藉由LC-MS/MS分析或在+4℃下儲存以待分析。
使用下 表 10中描述之溶劑系統及梯度執行分析。 表 10
儀器名稱 Agilent TM1290 Infinity二元HPLC泵管柱加熱器 Agilent TM1290 Infinity HPLC雙針注入自動進樣器
管柱 Kinetex TMXB-C18，2.6 µm，50 × 2.1 mm
管柱溫度 50℃
自動進樣器溫度 10℃
流動相 溶析液A：2.5 mmol/L甲酸銨(水溶液) + 0.1%甲酸(v/v) 溶析液B：甲醇
梯度型態                  
   時間(分鐘) 流動速率(μ/min) 流動相A% 流動相B%   
   0 800 98 2   
   0.1 800 98 2   
   1 800 5 95   
   1.5 800 5 95   
   1.55 800 98 2   
   1.8 800 98 2   
                 
流量 0.8 mL/min
停止時間 1.8分鐘
注入體積 2 µL
在 IV 或經口投與化合物 I - 31 ( R = H ) 之後 DMT 及化合物 I - 31 ( R = H ) 之 濃度量測
根據本文在實例2中所描述之方法合成DMT前藥化合物 I - 31並在大鼠模型中評估在IV或經口投與之後的藥物動力學特性。在向大鼠IV或經口投與化合物 I - 31(R=H)之後，在各種取樣時間點量測每隻大鼠體內DMT前藥化合物 I - 31(R=H)之濃度。量測之濃度彙總於表11及表12中且亦顯示於圖2A(IV投與)及圖2B(PO投與)中。
以針對前藥之分子量調整的當量濃度之活性化合物製備劑量調配物。5.28 mg/kg IV及52.8 mg/kg PO劑量調配物分別為其標稱濃度之115%及114%。IV劑量調配物係澄清溶液且PO劑量調配物係白色均質懸浮液。在PK參數測定中使用標稱劑量。 表 11. 在對雄性史泊格多利大鼠IV給予5.28 mg/kg之後測定的DMT前藥化合物 I - 31(R=H)濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.0833 222 54.7 227 55.8
0.250 51.4 25.0 52.5 25.5
0.500 30.0 30.4 30.7 31.0
1.00 15.3 9.66 15.6 9.86
2.00 6.40 1.22 6.53 1.24
4.00 BLQ - - -
7.00 BLQ - - -
24.0 BLQ - - -
表 12.在對雄性史泊格多利大鼠PO給予52.8 mg/kg之後測定的DMT前藥化合物 I - 31(R=H)濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.250 BLQ - - -
0.500 14.0 8.33 14.3 8.50
0.750 58.3 34.0 59.5 34.7
1.00 60.1 17.2 61.3 17.5
2.00 87.0 59.3 88.8 60.5
4.00 68.7 19.5 70.1 19.9
7.00 65.4 49.0 66.8 50.0
24.0 BLQ - - -
由於雙隔室型態，已計算出動物2之有效半衰期。歸因於不良r2擬合，無法計算出動物3之半衰期及相關參數。
在IV投與5.28 mg/kg之後，量測出C 0為459±52.2 ng/mL，C last為5.66±1.80 ng/mL，AUC 0 - 2h為77.7±31.8 ng.hr/mL，半衰期為0.407小時且CL為1050 mL/min/kg。由於在Cmax之後的資料點太少，無法計算出所有動物之半衰期及相關參數。
在PO投與52.8 mg/kg之後，量測出Cmax在t max=2.00小時為92.7±52.9 ng/mL，C last為65.4±49.0 ng/mL且AUC 0 - 2h為101±47.0 ng.hr/mL。
再計算Tlast=2小時的AUC0-t以便測定生體可用率。使用AUC 0 - 2h測定的生體可用率為13.0±6.05%。
亦量測在對大鼠IV或經口投與化合物 I - 31(R=H)之後的各種取樣時間點每隻大鼠體內的DMT濃度。量測之濃度彙總於表13及表14中且亦顯示於圖3A(IV投與)及圖3B(PO投與)中。 表13. 在對雄性史泊格多利大鼠IV投與5.28 mg/kg(相當於1 mg/kg DMT)之DMT前藥化合物 I - 31(R=H)之後測定的DMT濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.0833 7.87 0.305 41.8 1.62
0.250 5.74 1.54 30.5 8.18
0.500 5.23 1.86 27.8 9.90
1.00 5.35 4.86 28.4 25.8
2.00 1.91 0.315 10.2 1.67
4.00 BLQ - - -
7.00 BLQ - - -
24.0 BLQ - - -
BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) 表14. 在對雄性史泊格多利大鼠PO投與52.8 mg/kg(相當於10 mg/kg DMT)的DMT前藥化合物 I - 31(R=H)之後測定的DMT濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.250 BLQ - - -
0.500 BLQ - - -
0.750 3.28 1.27 17.4 6.72
1.00 4.47 2.12 23.7 11.3
2.00 9.94 4.30 52.8 22.8
4.00 15.4 6.12 81.7 32.5
7.00 7.86 2.55 41.7 13.5
24.0 BLQ - - -
BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL)
對有腿動物(leg animal) IV給予5.28 mg/kg DMT前藥化合物 I - 31(R=H)，當針對分子量調整時，該劑量相當於1 mg/kg DMT。在IV投與相當於1 mg/kg DMT之劑量之後，量測出在t max=0.0833小時C max為8.94±1.73 ng/mL，C last為1.91±0.315 ng/mL且AUC0-t為8.66±3.71 ng.hr/mL。IV投與DMT前藥化合物 I - 31之PK曲線展示DMT代謝物之全身生體可用率的時長明顯改善且該前藥之首次代謝減少。
對有腿動物PO給予52.8 mg/kg之DMT前藥化合物 I - 31(R=H)，當針對分子量調整時，該劑量相當於10 mg/kg DMT。在PO投與相當於10 mg/kg DMT之劑量後，量測出在t max=4.00小時C max為15.6±6.08 ng/mL，C last為7.86±2.55 ng/mL且AUC 0 - t為68.0±17.9 ng.hr/mL。PO投與DMT前藥化合物 I - 31之PK曲線展示DMT代謝物之全身生體可用率的時長明顯改善且該前藥之首次代謝減少。 在 IV 或經口投與化合物 I - 31 ( R = MeO ) 之後 5 - MeO - DMT 及化合物 I - 31 ( R = MeO ) 之 濃度量測
根據本文在實例3中所描述之方法合成5-MeO-DMT前藥化合物 I - 31並在大鼠模型中評估在IV或經口投與之後的藥物動力學特性。在向大鼠IV或經口投與化合物 I - 31(R=MeO)之後，在各種取樣時間點量測每隻大鼠體內5-MeO-DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)之濃度。量測之濃度彙總於表15及表16中且亦顯示於圖4A(IV投與)及圖4B(PO投與)中。
以針對前藥之分子量調整的當量濃度之活性劑製備劑量調配物。4.69 mg/kg IV及46.9 mg/kg PO劑量調配物分別為其標稱濃度之119%及140%。兩種劑量調配物均為澄清溶液。在PK參數測定中使用標稱劑量。 表15. 在對雄性史泊格多利大鼠IV給予4.69 mg/kg之後測定的DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.08 56.8 30.2 56.2 29.9
0.25 9.62 2.55 9.53 2.53
0.50 3.02 0.337 2.99 0.334
1.00 BLQ - - -
2.00 BLQ - - -
4.00 BLQ - - -
7.00 BLQ - - -
24.00 BLQ - - -
BLQ：低於定量下限(0.5 ng/mL) 表16. 在對雄性史泊格多利大鼠PO給予46.9 mg/kg之後測定的DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.250 BLQ - - -
0.500 5.43 3.69 5.37 3.65
0.750 10.4 0.750 10.3 0.743
1.00 16.6 9.69 16.4 9.60
2.00 32.4 15.5 32.1 15.4
4.00 18.9 12.1 18.7 11.9
7.00 24.6 11.2 24.3 11.1
24.0 BLQ - - -
亦量測在對大鼠IV或經口投與化合物 I - 31(R=MeO)之後的各種取樣時間點每隻大鼠體內的5-MeO-DMT濃度。量測之濃度彙總於表17及表18中且IV投與之結果亦示於圖5中。 表17. 在對雄性史泊格多利大鼠IV投與4.69 mg/kg(相當於1 mg/kg 5-MeO-DMT)之DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)之後測定的5-MeO-DMT濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.0833 3.17 0.459 14.5 2.10
0.250 3.38 0.303 15.5 1.39
0.500 BLQ - - -
1.00 BLQ - - -
2.00 BLW - - -
4.00 BLQ - - -
7.00 BLQ - - -
24.0 BLQ - - -
表18. 在對雄性史泊格多利大鼠PO投與46.9 mg/kg(相當於10 mg/kg 5-MeO-DMT)之DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)之後測定的5-MeO-DMT濃度之彙總
取樣時間點 ( 小時 ) 平均濃度 (ng/mL) SD (ng/mL) 平均濃度 (nM) SD (nM)
0.250 BLQ - - -
0.500 BLQ - - -
0.750 BLQ - - -
1.00 BLQ - - -
2.00 BLQ - - -
4.00 BLQ - - -
7.00 BLQ - - -
24.0 BLQ - - -
在經口投與 DMT 前藥化合物 I - 35 ( R = MeO ) 之後 5 - MeO - DMT 濃度之量測
根據本文在實例6中所描述之方法合成5-MeO-DMT前藥化合物 I - 35並在大鼠模型中評估在IV或經口投與之後5-MeO-DMT代謝物之藥物動力學特性。在對雄性史泊格-多利大鼠經口投與10 mg/kg化合物 I - 35(R=MeO)之後，量測在各種取樣時間點每隻大鼠體內的5-MeO-DMT濃度。量測在投與後0.25、0.50、0.75、1.00、2.00、4.00、7.00及24.0小時之平均血漿濃度。在所有量測時間點，每隻測試動物之平均血漿濃度均為BLQ(低於0.5 ng/mL之定量下限)。 在經口投與 DMT 前藥化合物 I - 35 ( R = H ) 之後 DMT 濃度之量測
根據本文在實例7中所描述之方法合成DMT前藥化合物 I - 35並在大鼠模型中評估在經口投與之後DMT代謝物之藥物動力學特性。在對大鼠經口投與化合物 I - 35(R=H)之後，量測在各種取樣時間點每隻大鼠體內的DMT濃度。量測之濃度彙總於表19中且亦示於圖6中。 表19. 在對雄性史泊格多利大鼠PO投與52.8 mg/kg(相當於10 mg/kg DMT)的DMT前藥化合物 I - 35(R=H)之後測定的DMT濃度之彙總
時間 ( 小時 ) DMT 之平均血漿濃度 (ng/mL)
0.25 ND
0.50 BLQ
0.75 1.24
1.00 1.69
2.00 9.32
4.00 6.29
7.00 1.61
24.0 BLQ
計算的平均藥物動力學(PK)參數彙總於表20中。 表20. 在對雄性史泊格多利大鼠PO給予52.8 mg/kg(相當於10 mg/kg DMT)之後DMT之平均藥物動力學參數
平均 PK 參數 DMT
Cmax(ng/mL) 8.19
Tmax(h) * 2.00
MRT(h) 3.54
Tlast(h) * 7.00
AUC0-last(h*ng/mL) 30.2
AUC0-24(h*ng/mL) NC
AUC0-inf(h*ng/mL) NC
T1/2(h) NC
圖 1顯示5-MeO-DMT及DMT的一些例示性脂質前藥。
圖 2A - 圖 2B顯示在IV給予或PO投與DMT前藥化合物 I - 31(R=H)之後在不同雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)中DMT前藥化合物 I - 31(R=H)之血漿濃度-時間曲線。
圖 3A - 圖 3B顯示在IV給予或PO投與DMT前藥化合物 I - 31(R=H)之後在不同雄性史泊格多利大鼠中DMT之血漿濃度-時間曲線。
圖 4A - 圖 4B顯示在IV給予或PO投與DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)之後在不同雄性史泊格多利大鼠中DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)之血漿濃度-時間曲線。
圖 5顯示在IV給予或PO投與DMT前藥化合物 I - 31(R=MeO)之後在不同雄性史泊格多利大鼠中5-MeO-DMT之血漿濃度-時間曲線。
圖 6顯示在PO給予52.8 mg/kg(相當於10 mg/kg之DMT)的DMT前藥化合物 I - 35(R=H)之後在雄性史泊格多利大鼠中DMT之平均濃度-時間曲線。
Figure 111116737-A0101-11-0002-1

Claims (29)

  1. 一種式I之化合物，
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1及R 2各自獨立地為氫、酸不穩定性基團、脂質或-C(O)R 3； 每個R 3獨立地為視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C 1-37烴鏈； X係-O-、-NR-、-S-、-O(C 1-6脂族)-O-、-O(C 1-6脂族)-S-、-O(C 1-6脂族)-NR-、-S(C 1-6脂族)-O-、-S(C 1-6脂族)-S-、-S(C 1-6脂族)-NR-、-NR(C 1-6脂族)-O-、-NR(C 1-6脂族)-S-或-NR(C 1-6脂族)-NR-，其中該C 1-6脂族基團之0至2個亞甲基單元獨立地視情況經-O-、-NR-或-S-置換且該C 1-6脂族基團獨立地視情況經1、2或3個氘或鹵素原子取代； 每個R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C 1-6脂族；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環； Y不存在或為-C(O)-、-C(NR)-或-C(S)-； L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 1-30烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-SO 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或其中L之右手側或左手側連接至A； 每個-Cy-獨立地為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之3-6員二價飽和、部分不飽和或芳族環； 每個R 4及R 5獨立地為氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1-6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代；或 出現的兩個連接至同一碳原子的R 4或R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環； -M-為自我分解型基團； n為0-18； 每個m獨立地為0-6；且 A係選自諸如DMT或5-MeO-DMT之天然存在或非天然存在的色胺或苯乙胺致幻劑或其類似物或前藥的治療劑。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1及R 2為-C(O)R 3。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中每個R 3獨立地為飽和或不飽和、未分支C 2-37烴鏈。
  4. 如請求項3之化合物，其中每個R 3為C 15H 31。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X係-O-。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y係-C(O)-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L係視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 7-20烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-SO 2NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或胺基酸；且其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L為共價鍵或視情況經取代的飽和或不飽和、直鏈或分支鏈二價C 1 - 30烴鏈，其中L之0-8個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO 2-、-C(S)-、-NRSO 2-、-S、-OC(O)NR-、-NRC(O)O-或選自以下之胺基酸：
    Figure 03_image288
    Figure 03_image290
    Figure 03_image292
    ； 或其中L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換；或 L係
    Figure 03_image294
    ， 其中L之右手側或左手側連接至A。
  9. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L係飽和二價C 1 - 25烴鏈，其視情況經1、2、3或4個選自以下之基團取代：氘；鹵素；-CN；3-6員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-6員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1 - 6脂族基團；其中L之0-4個亞甲基單元獨立地經-O-、-OC(O)-、-C(O)O-或-C(O)-置換；且L之1個亞甲基單元視情況經-M-置換。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中-M-係選自以下之一：
    Figure 03_image296
    Figure 03_image298
    ， 其中每個R 6獨立地選自氫、氘、C 1 - 5脂族、鹵素或-CN； 每個R 7獨立地選自氫；氘；鹵素；-CN；-OR；-NR 2；-NO 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8-10員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環；或視情況經以下取代之C 1 - 6脂族基團：-CN；-OR；-NR 2；-SR；3-8員飽和或部分不飽和單環碳環；苯基；8員雙環芳族碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳族環；或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳族環，或該C 1-6脂族視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代； 每個Z 1獨立地選自-O-、-NR-或-S-； 每個Z 2獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-OC(O)-、-NRC(O)O-或-OC(O)NR-； 每個Z 3獨立地選自=N-或=C(R 7)-；且 每個Z 4獨立地選自-O-、-NR-、-S-、-C(R 6) 2-或共價鍵。
  11. 如請求項10之化合物，其中-M-係選自：
    Figure 03_image300
    Figure 03_image302
    。
  12. 如請求項10或11之化合物，其中-M-係選自：
    Figure 03_image304
    Figure 03_image306
    Figure 03_image308
    。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中每個R 4獨立地為氫、氘、鹵素、-CN或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1 - 4脂族；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 4連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中每個R 5獨立地為氫、氘、鹵素、-CN或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1 - 4脂族；或出現的兩個連接至同一碳原子的R 5連同其所連接之碳原子一起形成3-6員螺環飽和單環碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員螺環飽和雜環。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中每個R 4及R 5獨立地為氫或視情況經1、2、3、4、5或6個氘或鹵素原子取代之C 1 - 4烷基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中每個R 4及R 5獨立地為氫或甲基。
  17. 如請求項1之化合物，其中L係
    Figure 03_image310
    Figure 03_image312
    Figure 03_image314
    Figure 03_image316
    或鍵結。
  18. 如請求項1之化合物，其中L係鍵結、
    Figure 03_image318
    Figure 03_image320
    Figure 03_image322
    ，其中p係1至8之整數。
  19. 如請求項1之化合物，其中L係鍵結、
    Figure 03_image324
    Figure 03_image326
    。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中A係選自N,N-二甲基色胺(DMT)、5-MeO-DMT (5-甲氧基-N,N-二甲基色胺)或O-甲基-蟾毒色胺。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中A係DMT或5-MeO-DMT。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中A係
    Figure 03_image328
    Figure 03_image330
    。
  23. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式 VIII-a或式 VIII-b：
    Figure 03_image332
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自表1中所列化合物中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種醫藥學上可接受之組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑或媒劑。
  26. 如請求項25之醫藥學上可接受之組合物，其進一步包含另外的治療劑。
  27. 如請求項25或26之醫藥學上可接受之組合物，其中該組合物係調配成供經口投與。
  28. 一種治療或預防諸如N,N-二甲基色胺(DMT)、5-MeO-DMT(5-甲氧基-N,N-二甲基色胺)之色胺或苯乙胺致幻劑之含量增加將有益之疾病、病症或病況，或由諸如DMT或5-MeO-DMT之色胺或苯乙胺致幻劑缺乏所引起之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項25之醫藥組合物。
  29. 一種治療由血清素5HT受體活化不足所引起之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之受試者投與有效量的如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項25之醫藥組合物。
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