JPS63156751A

JPS63156751A - カテコール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS63156751A
Application number: JP61303761A
Authority: JP
Inventors: Shigenobu Nakayama; 中山　重信; Noriaki Ikeda; 池田　典秋
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1986-12-22
Publication date: 1988-06-29
Also published as: JPH0567134B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式（１）Ｃ式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ〕で表わされるカ
テコール誘導体それ自体及びその製造中間体の製造方法
の発明である。

本発明により提供され、一般式（１１で示されるカテコ
ール誘導体は、生物活性を有する各種農医薬に用途を有
する化合物それ自体およびそれらの製造における中間体
、特に中枢性神経退行性疾患の進行防止およ′び治療剤
として有用である。

〔従来の技術〕

従来、一般式＋１１の化合物の類縁の誘導体としては、
一般式（１）のＲｏおよびＲ２が共にメチル基である化
合物が知られている（Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ
ａｐａｎ　１１巻１２７頁（１９３６年）〕。

しかし、上記化合物を除けば本発明化合物及びその近縁
の誘導体も全く知られていない。従ってそれら化合物の
有用性についてもなんら知られていない。

ｃ本発明が解決しようとする問題点〕我々は従来知られていなかった一般式（１）で表わされ
る化合物が薬理活性を持ち、各種農医薬およびそれらの
製造中間体として有用であるのではないかと考え、その
製造方法および薬理活性試験を鋭意検討した結果、本発
明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕本発明における一般式（１）で表わされるカテコール誘
導体は、以下に示す方法等によって製造可能である。

（”ｌ　　Ｒ＋がメチル基である場合（１）ホモカテコールと該当する低級脂肪酸又はその無
水物とを酸触媒（硫酸、ハロゲン化水素酸等の鉱酸、無
水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、四塩化チタン
、四塩化スズ、ＢＦ３等のルイス酸等）存在下に反応さ
せる方法。

（２）ホモカテコールと低級脂肪酸無水物と加熱反応さ
せる方法。

（３）ホモカテコールと低級脂肪酸又はその無水物とを
塩基（ＮａＯＨ，ＫＯＨ等のアルカリ金属水酸化物、Ｎ
ａｚＣＯ３’、ＮａＨＣＯ３＋に２ＣＯ＊＋ＫＨＣＯａ
等のアルカリ金属炭酸塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ
金属脂肪酸塩、トリエチルアミン、ピリジン等の第３級
アミン類）存在下に反応させる方法。

（４）ホモカテコールと低級脂肪酸クロライドとを塩基
（（３）に例示したもの）存在下に反応させる方法。

（ｂ）　　Ｒ，がメチル基以外の場合（１）一般式（２）で示される化合物をＰｄ／Ｃ等を触
媒として水素添加することにより一般式（３）で示され
る化合物を得、これを酢酸、無水酢酸等の溶媒中ＨＩ、
　ＨＢｒ　、　ＨＣＩ等で加熱処理し、脱アルキルし４
−アルキルカテコール類を得る。これを（ａｌに示した
種々の方法で一般式（１）で表わされる本発明化合物を
得る。

（２）ベラトロール類と脂肪酸無水物、あるいは脂肪酸
ハロゲン化物（脂肪酸クロライド等）とをヨウ素、無水
塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、四塩化チタン、
四塩化スズ、ＢＦ３等の存在下に反応させ、対応する４
−アシルベラトロール＠（４）を得これをＬｉＡＩＬ、
ＮａＢＨ４、Ｐｄ／Ｃ等の金属触媒存在下水素還元、脱
水する方法、あるいはクレメンゼン還元、ウォルフーキ
ュシナー還元等により対応する４−アルキルベラトロー
ル類（５）を得る。これを酢酸、無水酢酸等の溶媒中、
ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩化水素酸等で加熱処理す
ることにより脱アルキル化し４−アルキルカテコール類
を得る。

これを＋８１に示した種々の方法で一般式（１）で表わ
される本発明化合物を得る。

（３）カテコールと脂肪酸ハロゲン化物（脂肪酸クロラ
イド、脂肪酸ブロマイド等）とを無水塩、化アルミニウ
ム、塩化亜鉛、塩化鉄、四塩化チタン、四塩化スズ、Ｂ
Ｆｓ等のルイス酸の存在下に反応させ、対応する４−ア
シルカテコール類（５）を得これを（２）で示した方法
で還元し対応する４−アルキルベラトロール類（５）を
得る。

これを（ａｌに示した種々の方法で一般式（１）で表わ
される本発明化合物を得る。

上記の方法により、一般式（１１で示す本発明化合物を
容易に得ることができる。

〔作　用〕

本発明における一般式（１１で示す化合物は、薬理活性
を有する各種農医薬およびそれらの製造中間体、特に中
枢性神経退行性疾患の進行防止および治療剤として有用
である。

以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、こ
れに限定されるものではない。

〔実施例１）３．４−ジイソブチリルオキシトルエンΩ
星遺・ホモカテコール１．Ｏｇ　（８ｍＭ）および無水イソ酪
酸２．８ｇ（１８ｍＭ）を混ぜ、室温下ゆっくりと攪拌
しながら、濃硫酸を１滴加えた。ただちに発熱的に反応
が進行した。発熱反応終了後、反応物を氷水中に注ぎ込
んだ。析出した油状物をエーテルで抽出し、抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。

次いで濾過濃縮後、減圧蒸留することにより、３゜４−
ジイソブチリルオキシトルエン２．０ｇ（７，６ｍＭ）
がｂｐ、６７〜６８°Ｃ／４ｍｍＨｇの無色透明液体と
して得られた。

ンの製造。

（１）４−エチルベラトロールの製造。

３．４−ジメトキシスチレン１０．０ｇ（６０，９ｍＭ
）、パラジウムチャーコール０．５ｇおよびメタノール
２００　ｍｌ！を常圧水添装置内に仕込み、水素を吹き
込んだ。水素の消費がもはやみられなくなった時点で反
応をやめ、パラジウムチャーコールを濾別した。メタノ
ール溶液からメタノール留去後、減圧蒸留することによ
り４−エチルベラトロール１０゜Ｏｇ　（６０，２ｍＭ
）をｂｐ、８４〜８５℃／２ｍｍＨＨの無色透明液体と
じて得た。

４−エチルベラトロール１０．０ｇ（６０，２ｍＭ）、
酢酸３８．４ｇ（６３９ｍＭ）および４７％ＨＢｒ　１
１５．Ｏｇ（６６８ｍＭ）を還流下４時間加熱攪拌した
。室温まで冷却後、水１００−を加え、エーテル１１０
ｍ＋！づつで３回抽出した。抽出液を水１１０ｍ＋！、
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５０ｇついで水１１０
ｉで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

濾過、濃縮後減圧蒸留することにより、４−エチルカテ
コール７゜４ｇ　（５３，６ｍＭ）をｂｐ、　１１１〜
ｂとして得た。

４−エチルカテコール４．６ｇ　（３３ｍＭ）および無
水酢酸７．５ｇ（７３ｍＭ）の混合物中に、室温下濃硫
酸を１滴加えた。ただちに発熱反応が進行した。室温ま
で冷却後、反応物を氷水中に注ぎ込んだ。析出した油状
物をエーテル抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮し減圧蒸留することにより、４−エチル−
１，２−ジアセトキシベンゼン７゜１ｇ（３２ｍＭ）が
ｂｐ、１１６〜１１７℃／３ｍｍＨｇの無色透明液体と
して得られた。

〔実ｊＩＥ例３）　　Ｌ２−ジアセトキシ−４−プロピ
ルベンゼンの製造。

（１）４−プロピルベラトロール１、２−ジメトキシ−４−プロペニルベンゼン１７。

８ｇ（０．１０Ｍ）　、パラジウムチャーコール０．９
ｇおよびメタノール３５０艷を常圧水添装置内に仕込み
、水素を吹き込んだ。水素の消費終了後反応を止め、パ
ラジウムチャーコールを濾別した。メタノール留去後減
圧蒸留を行うことにより、４−プロピルベラトロール１
７．５ｇ　（０．０９７Ｍ）がｂｐ．１０６〜１０８℃
７４ｍｍＨＨの無色透明液体として得られた。

４−プロピルベラトロール１５．０ｇ（８３ｍＭ）、酢
酸５３、０ｇ（８８２ｍＭ）および４７％）ｌＢｒ　１
５９．４ｇ（９２６ｍＭ）の混合物を還流下２時間加熱
攪拌した。室温まで冷却後、水１４０ｍｌ！を加え、エ
ーテル１５０ｄで３回抽出した。エーテル抽出層を水１
５０ｍｌ！、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１５０ｇ　
、ついで水１５０艷で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。

エーテルを留去した後、減圧蒸留することにより、４−
プロピルカテコール１０．５ｇ　（６９ｍＭ）がｂｐ．
　１１９℃／３ｍｍ）Ｉｇの淡黄色液体として得られた
。

ンの製造。

４−プロピルカテコール２．　７ｇ　（１８ｍＭ）およ
び無水酢酸４．　１ｇ（４０ｍＭ）の混合物に、室温上
濃硫酸を１滴加えた。ただちに発熱し反応した。室温ま
で冷却した後、氷水中に注ぎ込んだ。析出した油状物を
エーテルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。エーテルを留去後、減圧蒸留することにより、１．２
−ジアセトキシ−４−プロピルベンゼン４、２ｇ（１７
ｍＭ）がｂｐ．　１１９　〜１１１℃／４ｍｍＨＨの無
色透明液体として得られた。

ベラトロール４１．４５ｇ（０．３０Ｍ）、無水ｎ−酪
酸５２。

２１ｇ　（０．　３３Ｍ）およびヨウ素１．５２ｇ（１
２　ミリグラム原子量）を、還流下７時間加熱攪拌した
。室温まで冷却後、水１５０艷中に注ぎ込んだ。エーテ
ル１５０艷づつ計３回抽出した。エーテル抽出液を１２
％炭酸ナトリウム水溶液１５０ｇ　、　２％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液１５０ｇついで水１５０艷で２回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル留去後の
残渣をメタノール水で再結晶することにより、ｍｐ．５
２〜５３℃の４−ｎ−ブチリルベラトロール５２、５９
ｇ　（０．２５Ｍ）が淡黄色結晶として得られた。

ＩＲスペクトル　シ■ｆ印ーＸジエチレングリコール６８ｍｇとＫＯＨ　１２ｇ（０．
１８Ｍ）の混合物を、低沸分を留去しながら徐々に１９
０℃まで加熱攪拌した。加熱をやめ反応液温が８０〜１
００℃になるまで放冷した。４−ｎ−ブチリルベラトロ
ール１２．７ｇ　（０．０６１Ｍ）と抱水ヒドラジン７
、６ｇ（０。

１５２Ｍ）を加えた。還流冷却器を取り付け、還流温度
に達するまで徐々に昇温し、そのまま１時間加熱攪拌を
続けた。その後、低沸分を留去しながら徐々に２０５〜
２１０℃に達するまで加熱し、そのまま還流下３時間加
熱攪拌を続けた。加熱をやめ、１００〜１１０℃になる
まで徐冷し、６０艷の水中に反応マスを注ぎ込む。４０
艷の水でフラスコ内を洗浄し、先の水層と合わせた。６
Ｎ塩酸を使い液ｐＨを５、０にまで下げた。析出した油
状物をエーテル抽出した。抽出エーテルを水洗した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル留去後減圧蒸
留することにより、４−ｎ−ブチルベラトロール８．８
ｇ（０゜０４６Ｍ）がｂｐ、　１０５〜１０７℃１５ｍ
ｍｔ（Ｈの無色透明液体として得られた。

４−ｎ−ブチルベラトロール５　、６４ｇ　（２９ｍＭ
）、酢酸１８．５４ｇ（３０９ｍＭ）および４７％ＨＢ
ｒ５５．６２ｇ（３２３ｍＭ）の混合物を還流下４時間
加熱攪拌した。室温まで冷却後、水５Ｍを加えた。析出
した油状物をエーテル抽出した。抽出液を水５０ｍ１ｌ
！、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液７５ｇついで水５０
ｍ１！で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

エーテルを留去後減圧蒸留することにより、４−ｎ−ブ
チルカテコール３、８９ｇ　（２３ｍＭ）がｂｐ、１２
５℃７３ｍｍＨｇの淡黄色液体として得られた。

１１１１ＪＬＩ、　　Ｉ’Ｆ＋’１４Ｕ４−ｎ−ブチル
カテコール２．０ｇ（１２ｍＭ）と無水酢酸２．８ｇ（
２７ｍＭ）の混合物中に濃硫酸１滴を加えた。

ただちに発熱反応が生じた。室温まで冷却後氷水中に反
応物を注ぎ込んだ。析出した油状物をエーテル抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテル留去後減圧藤
留することにより、１．２−ジアセトキシ−４−ｎ−ブ
チルベンゼン２．８ｇ（１１ｍＭ）がｂｐ。

８８〜ｂ〔発明の効果〕本発明により、従来知られていなかった薬理活性を有す
る各種農医薬およびそれらの製造中間体、特に中枢性神
経退行性疾患の進行防止および治療剤として有用な一般
式（１）〔式中、Ｒ＋およびＲ２は前記に同じ。〕で表わされる
カテコール誘導体それ自体及びその製造中間体の製造方
法を提供することが可能となった。

特許出願人　　三井東圧化学株式会社手続補正書昭和６２年０２月１２日特許庁長官　黒　１）明　雄　殿１、事件の表示昭和６１年特許願第３０３７６１号２、発明の名称カテコール誘導体およびその中間体の製造方法３、補正
をする者事件との関係　　特許出願人住所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号４、補正の
対象明細書の発明の詳細な説明の欄５、補正の内容イ）明細書第５頁第９行の「クロライド」の記載を「ハ
ロゲン化物（低級脂肪酸クロライド等）」と補正する。

口）明細書第７頁第１行のｒ　ｆ５１　Ｊの記載を［（
４）ｊと補正する。

ハ）明細書第７頁第２行の「ヘラトロール」の記載を「
カテコール」と補正する。

二）明細書第８頁第１２行のｒ６．７４ｊの記載をホ）
明細書第８頁第１４行のｒＣｓ）Ｉｚ。０４」の記載を
ｒＣ＋ｓＨｚ。０４」と補正する。

へ）明細書第１０頁下から第５行のｒ７．２０〜７゜５
５」の記載をｒ７．０２〜７．０７Ｊと補正する。

ト）明細書第１３頁第１行のｒｌ１９　Ｊの記載をｒ１
０９　Ｊと補正する。

チ）明細書第１３頁第８行のｒ２．９５Ｊの記載をｒ２
．１９Ｊと補正する。

ワ）明細書第１３頁第１３行の記載を「〔実施例補正す
る。

ヌ）明細書第１４頁第１０行の「ブチリル」の記載を「
ブチル」と補正する。

ル）明細書第１４頁第１３行の「加熱攪拌」の記載を「
加熱昇温」と補正する。

ヲ）明細書第１５頁第８行のｒ６．８８（６）り　Ｊの
記載をｒ６．８８（３Ｈ）　Ｊと補正する。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１）〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なる炭素数
１乃至６であるアルキル基を示す。但し両者は同時にメ
チル基ではない〕で表わされるカテコール誘導体。２、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（２）〔式中、ｎは１又は２、Ｒ＿３は水素原子あるいは炭素
数１乃至４であるアルキル基、Ｒ＿４は水素原子あるい
は炭素数１乃至３であるアルキル基を示す。〕で表わされる化合物を還元試薬と接触させて水素添加
することを特徴とする一般式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（３）〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記に同じ。〕で表わさ
れるカテコール誘導体の製造方法。３、一般式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（４）〔式中、Ｒ＿５は炭素数１乃至５であるアルキル基、Ｒ
＿４は上記に同じ。〕で表わされる化合物を還元試薬と
接触させて水素添加することを特徴とする一般式（５） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（５）〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿４は上記に同じ。〕で表わさ
れるカテコール誘導体の製造方法。