JPS6242915B2 - - Google Patents
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- JPS6242915B2 JPS6242915B2 JP55054851A JP5485180A JPS6242915B2 JP S6242915 B2 JPS6242915 B2 JP S6242915B2 JP 55054851 A JP55054851 A JP 55054851A JP 5485180 A JP5485180 A JP 5485180A JP S6242915 B2 JPS6242915 B2 JP S6242915B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、実質的に純粋な結晶であつて、下記
式で表わされるオキサ―β―ラクタム抗生物質二
酸化合物のセスキナトリウム塩のＤ―異性体およ
びその製造法に関する。
式で表わされるオキサ―β―ラクタム抗生物質二
酸化合物のセスキナトリウム塩のＤ―異性体およ
びその製造法に関する。
この抗生物質はすでに開示されており〔1979年
２月６日発効の米国第許第4138486号〕、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌による感染症の治療に極
めて有効である。この抗生物質は、その構造上セ
フアロスポリン系抗生物質の一つとして分類出来
るが、化学的にも、また生物学的にもセフアロス
ポリン化合物とは異なる。オキサ―β―ラクタム
化合物は、構造的にはセフアロスポリン化合物の
硫黄原子の代わりに酸素原子を有しており、さら
に、半合成セフアロスポリン抗生物質とは異つた
方法で製造される。生物学的には、特にシユード
モナスおよび他のグラム陰性菌に対して一般に効
力が強い点でそれらはセフアロスポリン化合物と
異なる。
２月６日発効の米国第許第4138486号〕、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌による感染症の治療に極
めて有効である。この抗生物質は、その構造上セ
フアロスポリン系抗生物質の一つとして分類出来
るが、化学的にも、また生物学的にもセフアロス
ポリン化合物とは異なる。オキサ―β―ラクタム
化合物は、構造的にはセフアロスポリン化合物の
硫黄原子の代わりに酸素原子を有しており、さら
に、半合成セフアロスポリン抗生物質とは異つた
方法で製造される。生物学的には、特にシユード
モナスおよび他のグラム陰性菌に対して一般に効
力が強い点でそれらはセフアロスポリン化合物と
異なる。
α―カルボキシ―（４―ヒドロキシフエニル）
アセチル側鎖上の光学中心においてＤ，Ｌ―異性
を有する化合物（）のジナトリウム塩はすでに
製造されているが、Ｄ―体とその製造法に関する
記載は今のところない。さらに、公知のジナトリ
ウム塩の製剤は非結晶性の無定形固体であり、そ
の安定度は医薬用製剤として不充分である。
アセチル側鎖上の光学中心においてＤ，Ｌ―異性
を有する化合物（）のジナトリウム塩はすでに
製造されているが、Ｄ―体とその製造法に関する
記載は今のところない。さらに、公知のジナトリ
ウム塩の製剤は非結晶性の無定形固体であり、そ
の安定度は医薬用製剤として不充分である。
式（）で表わされるＤ，Ｌ―二酸のジナトリ
ウム塩は、正式には７β―〔DL―｛カルボキシ
―（４―ヒドロキシフエニル）アセチル｝アミ
ノ〕―７α―メトキシ―３―〔｛（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオ｝メチル〕
―８―オキソ―５―オキサ―１―アザビシクロ
〔4.1.0〕オクト―２―エン―２―カルボン酸ジナ
トリウム塩と命名される。便宜上、本明細書では
このジナトリウム塩をオキサ―β―ラクタム・ジ
ナトリウム塩、その遊離二酸をオキサ―β―ラク
タム・二酸と称する。
ウム塩は、正式には７β―〔DL―｛カルボキシ
―（４―ヒドロキシフエニル）アセチル｝アミ
ノ〕―７α―メトキシ―３―〔｛（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオ｝メチル〕
―８―オキソ―５―オキサ―１―アザビシクロ
〔4.1.0〕オクト―２―エン―２―カルボン酸ジナ
トリウム塩と命名される。便宜上、本明細書では
このジナトリウム塩をオキサ―β―ラクタム・ジ
ナトリウム塩、その遊離二酸をオキサ―β―ラク
タム・二酸と称する。
本発明の目的は、下記式（）で表わされるオ
キサ―β―ラクタム抗生物質二酸化合物のＤ―セ
スキナトリウム塩（実質的にＬ型を含まない）お
よびその製造方法を提供することである。
キサ―β―ラクタム抗生物質二酸化合物のＤ―セ
スキナトリウム塩（実質的にＬ型を含まない）お
よびその製造方法を提供することである。
このセスキナトリウム塩のＤ―体は、ある種の
微生物（例えば、イー・コリ）に対してはＤ，Ｌ
―ジナトリウム塩よりも強い抗菌活性を示す。
微生物（例えば、イー・コリ）に対してはＤ，Ｌ
―ジナトリウム塩よりも強い抗菌活性を示す。
本発明は、下記式（）で表わされるオキサ―
β―ラクタム・二酸化合物のＤ―セスキナトリウ
ム塩（実質的にＬ型を含まない）を提供するもの
である。
β―ラクタム・二酸化合物のＤ―セスキナトリウ
ム塩（実質的にＬ型を含まない）を提供するもの
である。
本発明はまた、１）下記式（）で表わされる
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩と、下記式（）で表わ
されるＤ，Ｌ―二酸を１：１乃至６：１のモル比
で含む水溶液にアセトンを加え、２）この溶液を
−35乃至−10℃に冷却することを特徴とするオキ
サ―β―ラクタム・二酸化合物（）のＤ―セス
キナトリウム塩の製造法を提供するものである。
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩と、下記式（）で表わ
されるＤ，Ｌ―二酸を１：１乃至６：１のモル比
で含む水溶液にアセトンを加え、２）この溶液を
−35乃至−10℃に冷却することを特徴とするオキ
サ―β―ラクタム・二酸化合物（）のＤ―セス
キナトリウム塩の製造法を提供するものである。
針状晶として得られる二酸（）のＤ―セスキ
ナトリウム塩は、175〜180℃で分解しながら溶融
する。その紫外線吸収スペクトルは、メタノール
中で228nm（ε，17300）および270nm（ε，
11800）において極大吸収を示す。
ナトリウム塩は、175〜180℃で分解しながら溶融
する。その紫外線吸収スペクトルは、メタノール
中で228nm（ε，17300）および270nm（ε，
11800）において極大吸収を示す。
本発明方法によつて得られるセスキナトリウム
塩におけるＤ―体とＬ―体との比を高速液体クロ
マトグラフイー（HPLC）で測定すると、Ｄ―体
の含有率は93％から98％までの間にある。
塩におけるＤ―体とＬ―体との比を高速液体クロ
マトグラフイー（HPLC）で測定すると、Ｄ―体
の含有率は93％から98％までの間にある。
本発明の製法によつてセスキナトリウム塩とし
て得られる塩は、生成物の原子吸光スペクトル，
元素分析および滴定に基づいて特定される。セス
キナトリウム塩中のナトリウム含有率は、計算上
5.56％である。原子吸光によるナトリウム含有率
〔含水率（カール・フイツシヤー含水測定法）な
らびに生成物中のアセトン含有率によつて修正〕
は結晶化毎に異なるが、いずれも実験誤差内のも
のであつた。
て得られる塩は、生成物の原子吸光スペクトル，
元素分析および滴定に基づいて特定される。セス
キナトリウム塩中のナトリウム含有率は、計算上
5.56％である。原子吸光によるナトリウム含有率
〔含水率（カール・フイツシヤー含水測定法）な
らびに生成物中のアセトン含有率によつて修正〕
は結晶化毎に異なるが、いずれも実験誤差内のも
のであつた。
Ｄ―セスキナトリウム塩の水溶液は初期PH値
3.8を示し、水溶液中の滴定において以下の３つ
のpKa値を示す。pKa1＝2.5，pKa23.7，pKa3＝
10.2。
3.8を示し、水溶液中の滴定において以下の３つ
のpKa値を示す。pKa1＝2.5，pKa23.7，pKa3＝
10.2。
本発明のＤ―１―オキサ―β―ラクタム・セス
キナトリウム塩は製薬上有用な結晶型を提供し、
非経口投与用製剤の製造に用い得る。
キナトリウム塩は製薬上有用な結晶型を提供し、
非経口投与用製剤の製造に用い得る。
オキサ―β―ラクタム・セスキナトリウム塩の
Ｄ―体は、無定形のＤ，Ｌ―ジナトリウム塩と
Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・二酸を用いて本
発明の製法によつて製造される。本発明の製法に
従えば、式（）で表わされるＤ，Ｌ―二酸と
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩との混合物を15〜35℃に
おいて水に溶解し、溶液が曇り点に達するまでア
セトンで稀釈する。次に、セスキナトリウム塩の
Ｄ―体の結晶化が始まるまで、溶液を−35乃至−
10℃に冷却する。この結晶性のセスキナトリウム
塩を冷溶液から分離して、アセトンもしくはジエ
チルエーテルのような適当な溶媒で洗浄し、乾燥
する。
Ｄ―体は、無定形のＤ，Ｌ―ジナトリウム塩と
Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・二酸を用いて本
発明の製法によつて製造される。本発明の製法に
従えば、式（）で表わされるＤ，Ｌ―二酸と
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩との混合物を15〜35℃に
おいて水に溶解し、溶液が曇り点に達するまでア
セトンで稀釈する。次に、セスキナトリウム塩の
Ｄ―体の結晶化が始まるまで、溶液を−35乃至−
10℃に冷却する。この結晶性のセスキナトリウム
塩を冷溶液から分離して、アセトンもしくはジエ
チルエーテルのような適当な溶媒で洗浄し、乾燥
する。
セスキナトリウム塩のＤ―体の結晶化は、曇り
点において冷溶液にセスキナトリウム塩・Ｄ―体
の結晶種を植えると促進される。
点において冷溶液にセスキナトリウム塩・Ｄ―体
の結晶種を植えると促進される。
Ｄ―セスキナトリウム塩を分離した後の液か
らは、さらにＤ―体を得ることが出来る。この
液が曇り点に達するまでアセトンで稀釈し、結晶
化温度に冷却するとＤ―セスキナトリウム塩がさ
らに得られる。
らは、さらにＤ―体を得ることが出来る。この
液が曇り点に達するまでアセトンで稀釈し、結晶
化温度に冷却するとＤ―セスキナトリウム塩がさ
らに得られる。
Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・二酸および
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩は、固相状態で種々の割
合で混合してから水に溶解してもよいし、各々を
別々に水に溶解してから混合してもよい。また、
本発明工程用い得る二酸とジナトリウム塩との溶
液は、、無定形のＤ，Ｌ―二酸を水に懸濁してお
き、これに１乃至1.5当量の水酸化ナトリウムを
加えることによつても調製される。Ｄ，Ｌ―二酸
はある程度まで水溶性である。得られた溶液は本
発明の製法に従つてアセトンで稀釈し、結晶化温
度に冷却する。
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩は、固相状態で種々の割
合で混合してから水に溶解してもよいし、各々を
別々に水に溶解してから混合してもよい。また、
本発明工程用い得る二酸とジナトリウム塩との溶
液は、、無定形のＤ，Ｌ―二酸を水に懸濁してお
き、これに１乃至1.5当量の水酸化ナトリウムを
加えることによつても調製される。Ｄ，Ｌ―二酸
はある程度まで水溶性である。得られた溶液は本
発明の製法に従つてアセトンで稀釈し、結晶化温
度に冷却する。
Ｄ，Ｌ―二酸とＤ，Ｌ―ジナトリウム塩の水溶
液濃度は重要々件ではないが、Ｄ―セスキナトリ
ウム塩が高収率で得られるのは、水１mlに対し
て、Ｄ，Ｌ―二酸とＤ，Ｌ―ジナトリウム塩が合
わせて0.1ｇ乃至１ｇの濃度のときである。
液濃度は重要々件ではないが、Ｄ―セスキナトリ
ウム塩が高収率で得られるのは、水１mlに対し
て、Ｄ，Ｌ―二酸とＤ，Ｌ―ジナトリウム塩が合
わせて0.1ｇ乃至１ｇの濃度のときである。
すでに指摘したように、Ｄ，Ｌ―二酸および
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩は様々な比で溶液中に存
在し得る。本発明の製法においては、Ｄ，Ｌ―ジ
ナトリウム塩とＤ，Ｌ―二酸とのモル比は１：１
乃至６：１である。二酸に対して二塩の存在比が
増加すると、目的のＤ―セスキナトリウム塩と共
にＤ，Ｌ―ジナトリウム塩が沈澱する。好ましい
比は、Ｄ，Ｌ―二酸１モルに対してＤ，Ｌ―ジナ
トリウム塩１〜２モルである。
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩は様々な比で溶液中に存
在し得る。本発明の製法においては、Ｄ，Ｌ―ジ
ナトリウム塩とＤ，Ｌ―二酸とのモル比は１：１
乃至６：１である。二酸に対して二塩の存在比が
増加すると、目的のＤ―セスキナトリウム塩と共
にＤ，Ｌ―ジナトリウム塩が沈澱する。好ましい
比は、Ｄ，Ｌ―二酸１モルに対してＤ，Ｌ―ジナ
トリウム塩１〜２モルである。
Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩およびＤ，Ｌ―二酸の
水溶液をアセトンで稀釈するに際して、稀釈され
溶液がアセトン80〜90％（容積）を含有するよう
になると曇り点に達する。
水溶液をアセトンで稀釈するに際して、稀釈され
溶液がアセトン80〜90％（容積）を含有するよう
になると曇り点に達する。
本製法によつて得られるＤ―セスキナトリウム
塩の結晶はアセトンを含んで溶媒和物となる。溶
媒和物中のアセトンは、セスキナトリウム塩に対
しておよそ１：１の比で存在する。アセトンはセ
スキ塩の結晶に対して弱く結合しているので、減
圧蒸発によつて除去され得る。
塩の結晶はアセトンを含んで溶媒和物となる。溶
媒和物中のアセトンは、セスキナトリウム塩に対
しておよそ１：１の比で存在する。アセトンはセ
スキ塩の結晶に対して弱く結合しているので、減
圧蒸発によつて除去され得る。
この工程および結晶性溶媒和物の形成に用いら
れるアセトンは反溶媒として作用し、結晶性セス
キナトリウム塩の形成を補助する。
れるアセトンは反溶媒として作用し、結晶性セス
キナトリウム塩の形成を補助する。
Ｄ―セスキナトリウム塩の純度は、本発明の処
理条件下において再結晶すると高まる。例えば、
Ｄ―セスキナトリウム塩を水に溶解し、曇り点に
達するまでアセトンで稀釈する。これを結晶化温
度で放置すると、アセトンで溶媒和したＤ―セス
キナトリウム塩が針状晶として再沈澱する。
理条件下において再結晶すると高まる。例えば、
Ｄ―セスキナトリウム塩を水に溶解し、曇り点に
達するまでアセトンで稀釈する。これを結晶化温
度で放置すると、アセトンで溶媒和したＤ―セス
キナトリウム塩が針状晶として再沈澱する。
本発明の製法は、実質的にＬ―体を含まない結
晶性のＤ―セスキナトリウム塩を提供する。“実
質的にＬ―体を含まない”とは、Ｄ―体が90％以
上含まれる結晶性のセスキナトリウム塩を意味す
る。
晶性のＤ―セスキナトリウム塩を提供する。“実
質的にＬ―体を含まない”とは、Ｄ―体が90％以
上含まれる結晶性のセスキナトリウム塩を意味す
る。
すでに指摘したように、結晶性のセスキナトリ
ウム塩中のＤ―体とＬ―体との比は高速液体クロ
マトグラフイー（HPLC）で測定した。その測定
条件は以下のとおりであつた。
ウム塩中のＤ―体とＬ―体との比は高速液体クロ
マトグラフイー（HPLC）で測定した。その測定
条件は以下のとおりであつた。
カラム Waters′ Associates Bonapak Ｃ―18
溶出速度 ３ml／分
溶出溶媒 0.1N酢酸アンモニウム 100部
メタノール ６部
試料溶媒 リン酸緩衝液（PH7.4）
試料濃度 １mg／ml
試料容積 15μ
以下の実施例は本発明の製法および化合物をさ
らに詳述したものである。
らに詳述したものである。
実施例 １
オキサ―β―ラクタム・二酸0.5ｇと無定形ジ
ナトリウム塩0.5ｇとの混合物を水1.5mlに溶解
し、溶液がわずかに濁るまでアセトンを室温にお
いて徐々に加えた。溶液を冷却し、Ｄ―ナトリウ
ム塩の結晶種を植えて、およそ−20℃において数
時間放置した。この冷溶液から析出した結晶性の
Ｄ―セスキナトリウム塩を取してアセトンで洗
浄し、減圧乾燥した。針状晶の得量は0.257ｇ、
融点は175〜180℃（分解）であつた。高速液体ク
ロマトグラフイー（HPLC）によれば、この結晶
性物質の93％はＤ―体、７％はＬ―体であつた。
ナトリウム塩0.5ｇとの混合物を水1.5mlに溶解
し、溶液がわずかに濁るまでアセトンを室温にお
いて徐々に加えた。溶液を冷却し、Ｄ―ナトリウ
ム塩の結晶種を植えて、およそ−20℃において数
時間放置した。この冷溶液から析出した結晶性の
Ｄ―セスキナトリウム塩を取してアセトンで洗
浄し、減圧乾燥した。針状晶の得量は0.257ｇ、
融点は175〜180℃（分解）であつた。高速液体ク
ロマトグラフイー（HPLC）によれば、この結晶
性物質の93％はＤ―体、７％はＬ―体であつた。
実施例 ２
Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・ジナトリウム
塩2.5ｇ、Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・二酸
2.5ｇおよび水５mlから成る溶液を、室温におい
て、溶液が曇り点に達するまでアセトンで稀釈し
た。わずかに濁つた溶液を−20℃に冷却して結晶
化した。結晶性のＤ―オキサ―β―ラクタム・セ
スキナトリウム塩を取してジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥した。得量2.77ｇ。
塩2.5ｇ、Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・二酸
2.5ｇおよび水５mlから成る溶液を、室温におい
て、溶液が曇り点に達するまでアセトンで稀釈し
た。わずかに濁つた溶液を−20℃に冷却して結晶
化した。結晶性のＤ―オキサ―β―ラクタム・セ
スキナトリウム塩を取してジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥した。得量2.77ｇ。
液が曇り点に達するまでアセトンで稀釈して
−20℃で放置し、Ｄ―セスキナトリウム塩の二次
晶0.249ｇを得た。この結晶性生成物の含水は7.7
％（カール・フイツシヤー法による）であり、
96.7％がＤ―体であつた（HPLCによる）。
−20℃で放置し、Ｄ―セスキナトリウム塩の二次
晶0.249ｇを得た。この結晶性生成物の含水は7.7
％（カール・フイツシヤー法による）であり、
96.7％がＤ―体であつた（HPLCによる）。
実施例 ３
Ｄ，Ｌ―オキサ―β―ラクタム・ジナトリウム
塩0.6ｇ、Ｄ，Ｌ―二酸（２：１）0.3ｇおよび水
0.9mlから成る溶液を、曇り点に達するまでアセ
トンで稀釈し、およそ−20℃において放置して結
晶化させた。Ｄ―セスキナトリウム塩の結晶を
取して洗浄し、乾燥した。得量0.55ｇ。
塩0.6ｇ、Ｄ，Ｌ―二酸（２：１）0.3ｇおよび水
0.9mlから成る溶液を、曇り点に達するまでアセ
トンで稀釈し、およそ−20℃において放置して結
晶化させた。Ｄ―セスキナトリウム塩の結晶を
取して洗浄し、乾燥した。得量0.55ｇ。
実施例 ４
Ｄ―オキサ―β―ラクタム・セスキナトリウム
塩の再結晶 Ｄ―セスキナトリウム塩2.068ｇおよび水２ml
から成る溶液を、曇り点に達するまでアセトンで
稀釈し、結晶種を植えた後に、およそ−20℃にお
いて放置した。Ｄ―セスキナトリウム塩の第一次
晶を取して洗浄し、乾燥して無色の結晶性生成
物960mgを得た。以下に、再結晶したＤ―セスキ
ナトリウム塩の分析データを示す。
塩の再結晶 Ｄ―セスキナトリウム塩2.068ｇおよび水２ml
から成る溶液を、曇り点に達するまでアセトンで
稀釈し、結晶種を植えた後に、およそ−20℃にお
いて放置した。Ｄ―セスキナトリウム塩の第一次
晶を取して洗浄し、乾燥して無色の結晶性生成
物960mgを得た。以下に、再結晶したＤ―セスキ
ナトリウム塩の分析データを示す。
微量元素分析 C20H19N6SNa1.5・H2O
計算値：Ｃ，41.99；Ｈ，3.67；Ｎ，14.69
実験値：Ｃ，42.00；Ｈ，3.19；Ｎ，14.52
原子吸光によるナトリウム含有率
計算値：Na，5.56（水7.4％、アセトン５％
に対して補正） 実験値：Na，5.49 Ｄ／Ｌ比（HPLC） Ｄ，95.7％；Ｌ，4.3％ 滴定（H2O）、初期PH値3.8 PKa1，2.5；pKa2，3.7；pKa3，10.2 滴定をPH3.7から5.7までで終了させるには、セ
スキナトリウム塩のサンプルは0.5当量の水酸化
ナトリウムを必要とした。
に対して補正） 実験値：Na，5.49 Ｄ／Ｌ比（HPLC） Ｄ，95.7％；Ｌ，4.3％ 滴定（H2O）、初期PH値3.8 PKa1，2.5；pKa2，3.7；pKa3，10.2 滴定をPH3.7から5.7までで終了させるには、セ
スキナトリウム塩のサンプルは0.5当量の水酸化
ナトリウムを必要とした。
見掛けの分子量（滴定）：563
残存溶媒（NMR）：アセトン5.15％
含水率（カール・フイツシヤー法）：7.36％
旋光度
〔α〕２５ Ｄ−18.05（PH7.0緩衝液）
〔α〕２５ ３６５−111.53（PH7.0緩衝液）
実施例 ５
無定形Ｄ，Ｌ―二酸１ｇ（1.92mM）と水0.48
mlから成る水溶液に1N水酸化ナトリウム2.28ml
（2.28mM）を加えた。この塩基の添加終了後、
溶液をアセトンで曇り点まで稀釈し、約−20℃で
冷却した。この冷溶液にＤ―セスキナトリウム塩
の結晶種を植え、０℃以下に放置して析出したＤ
―セスキナトリウム塩を取し、乾燥した。得量
0.441ｇ。
mlから成る水溶液に1N水酸化ナトリウム2.28ml
（2.28mM）を加えた。この塩基の添加終了後、
溶液をアセトンで曇り点まで稀釈し、約−20℃で
冷却した。この冷溶液にＤ―セスキナトリウム塩
の結晶種を植え、０℃以下に放置して析出したＤ
―セスキナトリウム塩を取し、乾燥した。得量
0.441ｇ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 実質的にＬ型を含まない、下記式（）で表
わされるオキサ―β―ラクタム・二酸のＤ―セス
キナトリウム塩。 ２ 特許請求の範囲１に記載の塩のアセトン．溶
媒和物。 ３ Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩（）およびＤ，Ｌ
―二酸（）を１：１乃至６：１のモル比で含む
水溶液にアセトンを加え、この溶液を−35乃至−
10℃に冷却することを特徴とするオキサ―β―ラ
クタム・二酸のＤ―セスキナトリウム塩の製造方
法。 ４ Ｄ，Ｌ―ジナトリウム塩とＤ，Ｌ―二酸のモ
ル比が１：１乃至２：１である特許請求の範囲３
の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/032,840 US4259485A (en) | 1979-04-24 | 1979-04-24 | Crystallization process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55143992A JPS55143992A (en) | 1980-11-10 |
| JPS6242915B2 true JPS6242915B2 (ja) | 1987-09-10 |
Family
ID=21867102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5485180A Granted JPS55143992A (en) | 1979-04-24 | 1980-04-23 | Crystallization |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259485A (ja) |
| EP (1) | EP0018760B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55143992A (ja) |
| KR (1) | KR840000036B1 (ja) |
| AR (1) | AR225174A1 (ja) |
| AT (1) | AT368158B (ja) |
| AU (1) | AU531272B2 (ja) |
| BE (1) | BE882849A (ja) |
| BG (1) | BG34904A3 (ja) |
| CA (1) | CA1124236A (ja) |
| CH (1) | CH645901A5 (ja) |
| CS (1) | CS212347B2 (ja) |
| DD (1) | DD150205A5 (ja) |
| DE (1) | DE3067412D1 (ja) |
| DK (1) | DK172880A (ja) |
| EG (1) | EG14334A (ja) |
| ES (1) | ES8200110A1 (ja) |
| FI (1) | FI801252A (ja) |
| FR (1) | FR2455043A1 (ja) |
| GB (1) | GB2047703B (ja) |
| GR (1) | GR68048B (ja) |
| HU (1) | HU182127B (ja) |
| IE (1) | IE49703B1 (ja) |
| IL (1) | IL59895A (ja) |
| IT (1) | IT1141294B (ja) |
| LU (1) | LU82384A1 (ja) |
| NZ (1) | NZ193482A (ja) |
| PH (1) | PH15146A (ja) |
| PL (1) | PL124423B1 (ja) |
| PT (1) | PT71115A (ja) |
| RO (1) | RO79315A (ja) |
| SU (1) | SU925251A3 (ja) |
| YU (1) | YU108180A (ja) |
| ZA (1) | ZA802329B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56103185A (en) * | 1980-01-22 | 1981-08-18 | Shionogi & Co Ltd | Malonamidoxa-dethia-cephem compound |
| JPS5711909A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| RU2555360C2 (ru) * | 2012-11-06 | 2015-07-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ определения воды в координационных соединениях |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
| CA1100962A (en) * | 1977-04-28 | 1981-05-12 | Yoshio Hamashima | Haloarylmalonamidooxacephalosporins |
| JPS609718B2 (ja) * | 1977-08-25 | 1985-03-12 | 塩野義製薬株式会社 | チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質 |
| BE871213R (fr) * | 1978-10-12 | 1979-02-01 | Shionogi & Co | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporines |
-
1979
- 1979-04-24 US US06/032,840 patent/US4259485A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-17 AT AT0207380A patent/AT368158B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 BE BE1/9791A patent/BE882849A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 FR FR8008779A patent/FR2455043A1/fr active Granted
- 1980-04-18 CA CA350,223A patent/CA1124236A/en not_active Expired
- 1980-04-18 FI FI801252A patent/FI801252A/fi not_active Application Discontinuation
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- 1980-04-18 GB GB8012882A patent/GB2047703B/en not_active Expired
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- 1980-04-24 DD DD80220683A patent/DD150205A5/de unknown
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