JPS6242911B2

JPS6242911B2 -

Info

Publication number: JPS6242911B2
Application number: JP8641079A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Masahiko Mutai; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Hisao Hagiwara
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1979-07-10
Filing date: 1979-07-10
Publication date: 1987-09-10
Also published as: JPS5612391A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式で表わされる新規なカンプトテシン誘導体および
その製造法に関する。

カンプトテシンは、Camptotheca acuminata
Nyssaceaeより単離された物質であり、強い制ガ
ン作用を示すものであるが、毒性を有するため
に、医薬品としての有用性は、自ら制限されてい
る。そこで、このカンプトテシンを化学的に他の
物質に変換することすなわち、カンプトテシン誘
導体に変えることにより、制ガン活性を保持しな
がら、毒性の低下を図るという試みが従来なされ
て来た。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることが、カンプトテシンが
その構造中に有するヘテロ環に由来して親電子置
換反応に対する抵抗性を有することなどの理由
で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。

本発明者等は、カンプトテシンのＢ環に直接炭
素側鎖を導入する方法について、研究したとこ
ろ、本発明によりカンプトテシンの７位に直接炭
素側鎖を導入することに成功した。カンプトテシ
ンのＢ環において炭素置換基を有するカンプトテ
シン誘導体については、これまで報告されていな
い。

したがつて、本発明は、新規なカンプトテシン
誘導体である７―ヒドロキシメチルカンプトテシ
ンおよびその製造法を提供するものである。

本発明を以下に詳細に説明する。

まず、前掲（）式で表わされる本発明の新規
なカンプトテシン誘導体（７―ヒドロキシメチル
カンプトテシン）の製造法について述べる。

本発明方法は、カンプトテシンを出発物質と
し、これを硫酸と過酸化物とを用いてメタノール
とラジカル反応させるものであるが、この反応は
通常は、カンプトテシンをメタノール―硫酸水溶
液に溶解し、これにラジカル反応開始剤として過
酸化物を加えることにより行われる。この過酸化
物としては、過硫酸塩例えば、過硫酸カリウム、
過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムや過酸化
水素、第３級ブチルパーオキサイドがあげられ
る。速やかに効率よくラジカル反応を起させるた
めには金属イオン例えば銀イオン、第一鉄イオン
などを存在させる。

一般的な操作方法としては、カンプトテシンを
メタノール硫酸水溶液に溶解し、これに上記の如
きラジカル反応開始剤を加え、室温または沸騰点
温度で、数時間ないし１日、反応を行わしめた
後、氷水中に反応混合物を加え、析出する結晶を
取するか、または、反応混合物を有機溶媒例え
ばクロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルなど
で処理し抽出するかして生成した７―ヒドロキシ
メチルカンプトテシンを得る方法があげられる。
この方法において、メタノール硫酸水溶液にカン
プトテシンを溶解し、これに金属イオン例えば第
一鉄イオンを共存させ、これに過酸化物例えば過
酸化水素を少量ずつ加えてもよい。この場合、室
温または加温状態で反応は進行して、良好な収率
で、７―ヒドロキシメチルカンプトテシンが生成
する。この場合金属イオンを生成する金属塩例え
ば第一鉄塩は、カンプトテシンに対しては、ほぼ
等モル量ないし約30倍モル量で加えることができ
るが好ましい量は10〜30倍モル量である。

本発明方法におけるヒドロキシメチルラジカル
の反応は、グリコール酸またはエチレグリコール
の存在下、銀塩、過硫酸塩を使用しても行うこと
ができる。

本発明に係る新規物質、７―ヒドロキシメチル
カンプトテシンはそのヒドロキシ基をさらにアル
キル化又はアシル化することにより各種誘導体に
変換することができる。

本発明によつて提供される７―ヒドロキシメチ
ルカンプトテシンはその制ガン活性から制ガン作
用を活用した医薬品およびその中間体として、有
用な用途を有する化学物質である。なお、７―ヒ
ドロキシカンプトテシンは、アルカリ金属又はア
ルカリ土金属の水酸化物、又は塩等の塩基性物質
を用いてアルカリ金属もしくはアルカリ土金属の
塩に変換することができる。

以下に、本発明の７―ヒドロキシメチルカンプ
トテシンの製造および詳細な同定資料を説明する
ための実施例を掲げる。

実施例１カンプトテシン（100mg、0.287mmole）をメタ
ノール（25ml）に懸濁し、氷冷下75％―硫酸（10
ml）を加えて溶解し、煮沸還流撹拌下過硫酸アン
モニウム（15ｇ，0.0657mole）の水溶液（100
ml）を16時間に亘つて滴加する。反応混合物を氷
水（100ml）に注ぎ、ジオキサン―クロロホルム
混合液（１：１，500ml）で抽出し、さらにクロ
ロホルム（100ml×３）で抽出する。これらの有
機層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、減圧で乾固し、残留した橙色の固体をメタ
ノール（200ml）を加えて温時（50〜60゜）30分
間撹拌し不溶物を取し、減圧で乾燥し、ジメチ
ルホルムアミド―ジオキサンより再結晶すると、
７―ヒドロキシメチルカンプトテシン40mg（36.9
％）が淡黄白色プリズム晶m.p.274〜276゜（dec.
）として得られる。Rf値0.125（５％メタノール
クロロホルム）。

IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3300，2960，1770，1665，1605
，
1470，1200，1170，1115，770. NMR（DMSO―d₆中）δppm：0.90（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），1.88（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
5.23（2H，ｓ）5.34（2H，ｓ），5.40
（2H，ｓ），7.30（1H，ｓ），7.55−8.13
（4H，ｍ）． MS ｍ／ｅ：378.1283〔M⁺〕（C₂₁H₁₈N₂O₅＝
378.1209） UVλ^ＥｔｏＨ _ｎａｘnm：220，245，253.5，292，302，3
35
（sh），359，372 実施例２カンプトテシン（3.00ｇ，8.61mmole）をメタ
ノール（90ml）に懸濁し、75％―硫酸（75ml）と
水75mlを加えて溶解し、硫酸第一鉄（24ｇ、
86mmole）を加え氷冷撹拌下30％過酸化水素水
（15ml）を２時間に亘つて滴加する。過酸化水素
添加後室温で14時間撹拌し、反応混合物を氷水
（１）に加え、析出する黄カツ色の固体を取
し、減圧で乾燥すると2.5ｇの７―ヒドロキシメ
チルカンプトテシンが得られる。さらに液をク
ロロホルム（250ml×４）で抽出することにより
200mgの粗結晶が得られる。合わせて2.7ｇ（82.9
％）の７―ヒドロキシメチルカンプトテシンが得
られた。このものはIRスペクトル及び薄層クロ
マトグラフイーにより実施例１で得たものと同定
された。

実施例３カンプトテシン（50mg、0.143mmole）を75％
硫酸（３ml）に溶解し、グリコール酸（500mg、
6.57mmole）及び硝酸銀（250mg、1.31mmole）
を加え、加熱（100〜110゜）撹拌下過硫酸アンモ
ニウム（3.00ｇ、0.0131mole）の水溶液（15ml）
を２時間に亘り滴加する。放冷後反応混合物に氷
水（100ml）を加え、クロロホルム（100ml×３）
で抽出し、このクロロホルム層を７％炭酸水素ナ
トリウム水溶液（300ml）、次いで飽和食塩水
（100ml）で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、減圧で乾固し、残留物を薄層クロマ
トグラフイー（５％―メタノールクロロホルム）
により分離、精製すると、10.3mg（19.0％）の７
―ヒドロキシメチルカンプトテシンが得られる。
また、10.7mgのカンプトテシンが回収された。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされるカンプトテシン誘導体。２カンプトテシンを硫酸と過酸化物とを用い
て、メタノールとラジカル反応させることを特徴
とする式で表わされるカンプトテシン誘導体の製造法。３メタノールとラジカル反応させるにあたり、
金属イオンの存在下で反応せしめる特許請求の範
囲２に記載の方法。