JPS6242912B2

JPS6242912B2 -

Info

Publication number: JPS6242912B2
Application number: JP8641179A
Authority: JP
Inventors: Sada Myasaka; Masahiko Mutai; Seigo Sawada; Kenichiro Nogata; Hisao Hagiwara
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1979-07-10
Filing date: 1979-07-10
Publication date: 1987-09-10
Also published as: JPS5612392A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式で表わされる新規なカンプトテシン誘導体および
その製造法に関する。

カンプトテシンは、Camptotheca acuminata
Nyssaceaeより単離された物質であり、強い制ガ
ン作用を示すものであるが、毒性を有するため
に、医薬品としての有用性は、自ら制限されてい
る。そこで、このカンプトテシンを化学的に他の
物質に変換することすなわち、カンプトテシン誘
導体に変えることにより、制ガン活性を保持しな
がら、毒性の低下を図るという試みが従来なされ
てきた。

しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その構造中に有するヘテロ環に由来して親電子置
換反応に対する抵抗性を有することなどの理由
で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易でないのが実情である。

本発明者等は、カンプトテシンの５位に水酸基
を導入する方法を見出し、５位において酸素置換
基を有する種々の誘導体に変換し得る５―ヒドロ
キシカンプトテシンを製造することに成功した。

本発明は、新規なカンプトテシン誘導体である
５―ヒドロキシカンプトテシンおよびその製造法
を提供するものである。

本発明を以下に詳細に説明する。

まず、前掲式（）で表わされる本発明に係る
新規なカンプトテシン誘導体（５―ヒドロキシカ
ンプトテシン）の製造法について述べる。

本発明方法は、カンプトテシンを出発物質と
し、これを金属イオンの存在下に硫酸と水と過硫
酸塩とを用いて処理することよりなるものである
が、この反応は、通常は、カンプトテシンを硫酸
―水混合物に溶解し、これに金属塩を加え、これ
に過硫酸塩の水溶液を加え加熱、撹拌することに
より行われる。この金属塩としては、硝酸銀、硫
酸銀、炭酸銀、酢酸銀などの銀塩、硫酸第一鉄、
塩化第一鉄、酸化第一鉄などの第一鉄塩があげら
れる。過硫酸塩としては、過硫酸ナトリウム、過
硫酸カリウム、過硫酸アンモニウムなどが用いら
れる。過硫酸塩はカンプトテシンに対して、５〜
30倍モル量を使用する。硫酸―水の混合比は10：
90ないし90：10の範囲が好ましく用いられるが、
更に好ましい割合は50：50である。

本発明方法においては、反応を、酢酸、クロル
酢酸、ブロム酢酸、グリコール酸、ジメチルホル
ムアミドなどの存在下で行わせることもでき、そ
れにより、反応時間の短縮、収率の向上を図るこ
とができる。

本発明に係る５―ヒドロキシカンプトテシン
は、５位におけるヒドロキシの配位に関して、ジ
アステレオマーが存在する。

この２種のジアステレオマーは、この５―ヒド
ロキシカンプトテシンを５―アセトキシカンプト
テシンに導き、シリカゲルクロマトグラフイーを
行うことにより、分離することができる。すなわ
ち５―アセトキシカンプトテシン（２種のジアス
テレオマーの混合物）を、１％メタノール―クロ
ロホルムを展開溶媒として用いて、薄層クロマト
グラフイーにかけると、Rf値0.20及びRf0.15の各
異性体に分離することができる。

この２種の異性体はNMRスペクトルにおいて
５位のメチンプロトン及び５位のアセトキシ基の
メチル基がそれぞれδ7.96、2.192，ppm及びδ
7.91、2.195，ppmに観測されるが、他の水素に
基づくピークには、ほとんど差異が認められな
い。

前述の如くして製造した５―ヒドロキシカンプ
トテシンは、NMRスペクトルにおいて５位のメ
チンプロトンが、δ6.66およびδ6.72ppmに0.5H
分ずつ、２本のシングレツトピークとして観測さ
れることから、２種のジアステレオマーのほぼ
１：１の混合物であることがわかる。

本発明に係る新規物質、５―ヒドロキシカンプ
トテシンは、そのヒドロキシ基をさらにアルコー
ルによりアルキル化し、あるいは酸誘導体により
アシル化して、各種誘導体に変換することができ
る。

本発明に係る５―ヒドロキシカンプトテシン
は、その制ガン活性から、制ガン作用を活用した
医薬品およびその中間体として、有用な用途を有
する化学物質である。

なお、カンプトテシンは、水に難溶であり、ア
ルカリ金属又はアルカリ土金属の水酸化物又は塩
等の塩基性物質を用いてＥ環の開裂を伴つて、ア
ルカリ金属又はアルカリ土金属の塩に導くことに
より水溶性化し得ることが知られているが、本発
明の目的物質においても同様に水溶性塩に変換す
ることができる。

以下に本発明の５―ヒドロキシカンプトテシン
の製造および詳細な同定資料を説明するための実
施例を掲げる。

実施例１カンプトテシン（100mg，0.287mmole）を75％
硫酸（５ml）に溶解し、硝酸銀（50mg，
0.295mmole）を加え加熱（100〜110℃）撹拌下
過硫酸アンモニウム（1.96ｇ，8.59mmole）の水
溶液（20ml）を1.5時間に亘つて滴加し、さらに
３時間加熱撹拌を続ける。放冷後反応混合物を水
で希釈し300mlとしクロロホルム（100ml×５）で
抽出する。クロロホルム層を合わせて無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固する。
残渣を薄層クロマトグラフイーにより分離、精製
すると、カンプトテシン10.5mgが回収され、５―
ヒドロキシカンプトテシンが淡黄白色の固体とし
て得られる。収量10.3mg（10.8％）。

IRν^ＫＢｒ _ｎａｘcm^-1：3340，2960，1750，1660，1600
，
1235，1165. NMR（DMSO―d₆中）δppm：1.01（3H，ｔ，
Ｊ＝7.5Hz），1.91（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），
4.87（1H，br，D₂Oex.）5.25，5.52（two
lHs，ｄ×ｄ，Ｊ＝17Hz），6.66（0.5H，
ｓ）6.72（0.5H，ｓ），7.31（1H，brs），
7.50−8.35（4H，ｍ），8.52（1H，br
ｓ）． MS ｍ／ｅ：364.1041〔M⁺〕（C₂₀H₁₆N₂O₅＝
364.1053.） UV λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘnm：217，224（sh），248（sh）
，
257，295，336（sh），357，370（sh）実施例２カンプトテシン（350mg，1mmole）を濃硫酸と
ブロム酢酸（13.9ｇ）に温時溶解し、硝酸銀
（170mg，1mmole）を加え、加熱（110〜120℃）
撹拌下過硫酸アンモニウム（7.0ｇ，
0.0307mole）の水溶液（100ml）を約３時間で滴
加し、さらに１時間加熱撹拌を続ける。放冷後反
応混合物を水で希釈し700mlとし、クロロホルム
―ジオキサン（500ml―200ml）で抽出する。この
有機層を５％炭酸水素ナトリウム（500ml）で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧で乾固し、残渣をｎ―ヘキサン―クロロホルム
より再結晶により精製すると、５―ヒドロキシカ
ンプトテシンが淡黄白色の固体として得られる。
収量149mg（39％）。このものは実施例１で得たサ
ンプルとIRスペクトルおよび薄層クロマトグラ
フイーにより同定した。

実施例３カンプトテシン（1.30ｇ，3.69mmole）を45％
―硫酸（40ml）に溶解し、ブロム酢酸（1.54ｇ，
0.011mole）及び硫酸第一鉄七水和物（1.02ｇ，
3.69mmole）を加え90〜100℃に加熱し、過硫酸
アンモニウム（3.80ｇ，0.016mole）の水溶液100
ml）を少量ずつ4.5時間に亘つて滴加し、さらに
3.5時間加熱撹拌を続ける。放冷後反応混合物を
氷水で希釈し、約１とし、クロロホルム（250
ml×６）で抽出する。このクロロホルム層を合わ
せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、減
圧で乾固して残渣をｎ―ヘキサン―クロロホルム
より再結晶する。５―ヒドロキシカンプトテシン
が淡黄白色の固体として得られる。収量656mg
（48.5％）。このものは前述の実施例で得られたも
のとIRスペクトルが一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされるカンプトテシン誘導体２カンプトテシンを金属イオンの存在下に硫酸
と水と過硫酸塩とを用いて処理することを特徴と
する。式で表わされるカンプトテシン誘導体の製造法。