JPS6131109B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

従来技術において多数のベンゾアゾリルアルキ
ル及びインドリルアルキル置換ピペリジン誘導体
並びに多数のアミノアルキル置換ベンゾアゾール
が見出されており、それらのいくらかは薬理学的
活性、たとえば抗抑制性（antidepressant）、鎮
痙性（anticonvulsant）、抗ヒスタミン
（antihistaminic）又は抗痙攣性
（antispasmogenic）活性を有する。 異なつている点の中でも特に、本発明の化合物
はそれらの構造内のそれぞれベンゾアゾール及
び／又は置換ピペリジン部分の性質によりかかる
公知化合物とは異なつている。 多数の前記従来技術の化合物は下記の参考文献
中に見出すことができる。 Int.Pharmacopsychait.1968(1)P.214； C.A.、64、2093b（1966）； C.A.、72、111466（1970）； C.A.、81、120632b（1974）； フランス特許第2042321号（Derw.Fr.Week
S16、Pharm.P.12）；及び ベルギー特許第753472号。 本発明の新規１−（ベンゾアゾリルアルキル）
ピペリジン誘導体は、構造的には下記式により表
わすことができる： 及びその医薬的に許容され得る酸付加塩。 上記式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそれ
ぞれ独立的に選ばれ、 Ｂは二価の基

【式】

【式】

【式】

【式】−Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH −、から成る群から選ばれた一員であり、ここで
Ｌは水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニ
ル及び低級アルケニルから成る群から選ばれた一
員でありそして該二価の基はそれらのヘテロ原子
によりベンゼン核に結合しており、 R³は水素及びメチルから成る群から選ばれた
一員であり、ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数
でありそして基

【式】は、 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキル及
びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独
立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より選ば
れた一員であり、Ｍは水素、低級アルキル及び低
級アルキルカルボニルから成る群より選ばれた一
員であり、そして破線はピペリジン核の３及び４
位置の炭素原子間結合が適宜二重結合であつても
よいことを示し、ただしＹがＳである場合にはピ
ペリジン核の３及び４炭素原子間は単結合であり
そしてＭは水素であるものとする） を有する基である。 本明細書中に使用された「低級アルキル」は直
鎖状又は分岐鎖状であつてもよく且つ１乃至５個
の炭素原子を有しており、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペン
チル及び同様なものであり、「低級アルケニル」
は２乃至５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
状のアルケニル基、たとえば、１−メチルエテニ
ル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−ペンテニル及び同様なものであることが
でき、そして「ハロ」なる用語は127より小さい
原子量のハロゲンの総称であり、たとえばフルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。 式 〔式中、R¹、R²、R³、ｍ、ｎ及び

【式】は前 記した通りでありそしてB¹は−NH−Ｃ（Ｓ）を
除いて前記式（）においてＢに対して定義して
通りである〕 により表わすことができる式（）の化合物は、
下記式（）の適当な反応性エステルを下記式
（）の適当なピペリジン誘導体と反応させるこ
とにより便利に製造することができる。 〔式中、Ｘは対応するアルコールから誘導された
適当な反応性エステル基、たとえば、ハロ、メタ
ンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル及
び同様なものであり、そしてB¹、R¹、R²、R³、
ｍ、ｎ、及び

【式】基は前記した通りであ る〕。 上記縮合反応は、たとえば；低級アルカノー
ル、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール及び同様なもの；芳香族炭化水
素、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン及び同様なもの；ケトン、たとえば
４−メチル−２−ペンタノン；エーテル、たとえ
ば、１，４−ジオキサン、１，1′−オキシビスエ
タン及び同様なもの；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド：ニトロベンゼン；及び同様なものの如き適
当な有機溶媒中で行なうのが好ましい。反応の進
行中に遊離される酸を取出すために、たとえばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは炭
酸水素塩の如き適当な塩基を添加することができ
る。特に式（）の反応性エステルが塩化物であ
る場合には、少量の適当な金属ヨウ化物、たとえ
ばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを反応促
進剤として加えることができる。いくらか高い温
度が反応速度を高めるのには適当であり、そして
反応混合物の還流温度で反応を行なうのが好まし
い。この方法及び下記の方法においては、反応生
成物は媒体から分離され、そして必要に応じて当
業界で公知の方法を適用して更に精製される。 式 〔式中、R¹、R²、R³、ｍ、ｎ及び

【式】は前 記した通りである〕 により表わすことができる式（）の範囲内の化
合物は、式（） 〔式中、Ｐは適当な保護基であり、そしてR¹、
R²、R³、ｍ、ｎ及び

【式】は前記した通り である〕 で示される対応する化合物から出発して、当業界
で公知の通常の方法に従つて該保護基を除去する
ことにより製造することができる。かかる保護基
の例は、中でも、低級アルキルオキシカルボニ
ル、４−メチルベンゼンスルホニル、メタンスル
ホニルであり、そして好ましくは式 〔式中、R¹¹及びR¹²は異なつた基を表わすことが
できるが好ましくはR¹¹は低級アルキルでありそ
して好ましくはR¹²は水素、低級アルキル又はフ
エニルである〕 の置換エテニル基である。保護基が低級アルキル
オキシカルボニル、４−メチルベンゼンスルホニ
ル又はメタンスルホニルである場合には、それは
アルカリ性加水分解により容易に除去することが
でき、そして保護基が置換エテニル基である場合
には、それは適当な中間体（）を酸性加水分解
に付することにより便利に除去される。酸性加水
分解を行なつて置換エテニル基（）から除去す
る際には、広範な種類のプロトン酸を使用するこ
とができ、該プロトン酸にはたとえば塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸の如き鉱
酸並びに、たとえば酢酸、プロパン酸及び同様な
酸の如き有機酸が包含される。更に、この反応
は、かかる種類の加水分解反応において通常使用
される反応不活性有機溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノン及び同様なもの
の中で行なうことができる。 式 〔式中、R¹、R²、ｍ、ｎ、R³及び

【式】は前 記した通りでありそしてB²は−NH−Ｃ（Ｏ）
−、−NH−Ｃ（Ｓ）−及び−Ｎ＝CH−、から成る
群より選ばれる〕 により表わすことができる式（）の範囲内の化
合物は式（）の適当なベンゼンジアミンを、適
当な環化剤により閉環に付すことにより製造する
ことができ、その際環化剤の性質は所望の生成物
中のB²の性質に依存する。 〔式中、R¹、R²、R³、ｍ、ｎ及び−Ｎ Ａは前記
した通りである〕。 上記環化反応は、１，２−ベンゼンジアミンか
ら出発して1H−ベンゾイミダゾール、１・３−
ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン
及び１，３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−チオンを製造する当業界で公知の方法に
従つて行なうことができる。B²が−NH−Ｃ
（Ｏ）−を表わす場合の化合物（−ｃ）を製造す
るために有利に使用できる好適な環化剤には、尿
素、ホスゲン、及びアルカリ金属イソシアン酸塩
が包含されそして環化反応は当業界で公知の方法
に従つて行なうことができる。たとえば、環化剤
として尿素を使用する場合には、何ら溶媒を存在
せしめないで反応体を一緒に撹拌しそして加熱す
ることによつて所望の化合物が容易に得られる。 所望の化合物（−ｃ）中のB²が−NH−Ｃ
（Ｓ）−を表わす場合には、たとえば二硫化炭素、
チオ尿素、カルボノチオイツク ジクロリド
（carbonothioic dichloride）、チオシアン酸アン
モニウム及び同様なものの如き環化剤を使用する
ことができ、そしてB²が−Ｎ＝CH−を表わす場
合には環化剤としてギ酸又は適当なトリ（アルキ
ルオキシ）メタンを使用することができる。 前記したと同様にして、下記式（）の化合物
を適当な環化剤で環化することにより、式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ、ｎ、B¹及びＹ
は前記した通りである〕 の化合物を製造することができる。 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、B¹、ｍ及びｎは前
記した通りである〕。 該環化反応を行なうに際しては、（）から出
発する化合物（−ｃ）の製造に対して、更に特
定的にはB²がそれぞれ−NH−Ｃ（Ｏ）−及び−
NH−Ｃ（Ｓ）−を表わす場合の化合物（−ｃ）
の製造に対して前記したと同じ環化剤を使用する
ことができる。 更に同様に、下記止（）で示される対応する
中間体より出発して、該（）中の両ベンゼンジ
アミン基を、それぞれ１・３−ジヒドロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−オン及び１・３−ジヒ
ドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−チオンに
対して前記した適当な環化剤により一反応工程で
環化することにより、式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは前記し
た通りであり、そして２個のＹ基は両方がＯ又は
両方がＳである〕 の化合物を製造することができる。 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは前記し
た通りである〕。 更に、式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ、ｎ及びB¹は前
記した通りであり、そしてM¹は低級アルキル又
は低級アルキルカルボニルである〕 の化合物に対応する未置換化合物を、それぞれ適
当なアルキル化剤、又はアシル化剤で当業界公知
の方法によりそれぞれＮ−アルキル化又はＮ−ア
シル化することによつて上記式（−ｆ）の化合
物を製造することができる。該Ｎ−アルキル化は
たとえば、前記式（）及び（）の化合物から
出発する化合物（−ａ）の製造に対して前記し
たと同様な条件下に上記未置換化合物を、適当な
低級アルカノールから誘導された適当な反応性エ
ステル、たとえばハロ−低級アルカン又は低級ア
ルキルメタンスルホネートもしくは４−メチルベ
ンゼンスルホネートと反応させることにより行な
うことができる。該アシル化は、当業界公知の標
準的Ｎ−アシル化方法に従つて、上記未置換化合
物を、適当な低級アルキルカルボン酸から誘導さ
れた無水物又は酸ハロゲン化物と反応させること
により行なうことができる。 化合物（−ｆ）中のB¹が−NH−Ｃ（Ｏ）−
を表わす場合には、式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、R¹¹、R¹²、ｍ及び
ｎは前記した通りである〕 の適当な化合物から出発して、次いでこのものを
前記した如くしてそれぞれＮ−アルキル化又はＮ
−アシル化し、然る後置換エテニル保護基を酸性
加水分解により除去するのが適当である。 B¹が−Ｎ（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、を表わし、そし
てＬがM¹と同一の低級アルキル又は低級アルキ
ルカルボニル基である場合の前記式（−ｆ）の
化合物は、ＹがＯを表わす場合の前記式（−
ｅ）の適当な化合物から出発して、その両1H−
ベンゾイミダゾール基を一反応工程でアルキル化
又はアシル化することにより製造することができ
る。 前記の各製造に対して使用された出発物質は以
下に示した方法に従つて得ることができる。 式 〔式中、R¹、R²、R³、ｍ、ｎ、B²及びＸは前記し
た通りである〕 により表わすことができる式（）の反応性エス
テルは下記の如くして製造することができる。 下記式（）の適当に置換された２−クロロニ
トロベンゼンを適当なアミノアルカノール（）
と反応させる。この反応は、たとえば、低級アル
カノール、たとえばエタノール、２−プロパノー
ル、ブタノール及び同様なものの如き適当な反応
不活性有機溶媒中で反応体を一緒に還流すること
により行なわれる。反応の結果式（）の〔（２
−ニトロフエニル）アミノ〕アルカノールが得ら
れ、このものをたとえば、ラネーニツケルを使用
する接触水素化によりニトロからアミンへの還元
に付す。かくして得られた式（XI）の〔（２−ア
ミノフエニル）アミノ〕アルカノールを、式
（）の化合物から出発する化合物（−ｃ）の
製造に対して前記した適当な環化剤と反応させ、
次いで得られたアルコール（XII）を、当業界で公
知の方法を適用して所望の反応性エステル（−
ａ）に転換する。 ハロゲン化物は、式（XII）の化合物を、たとえ
ばスルフイニルクロリド、塩化スルフリル、五塩
化リン、五臭化リン塩化ホスホリル及び同様なも
のの如き適当なハロゲン化剤と反応させることに
より便利に製造することができる。反応性エステ
ルがヨウ化物である場合には、対応する塩化物又
は臭化物から、そのハロゲンをヨウ素で置換する
ことにより誘導するのが好ましい。メタンスルホ
ネート及び４−メチルンゼンスルホネートの如き
他の反応性エステルは式（XII）のアルコールを、
たとえばメタンスルホニルクロリド及び４−メチ
ルベンゼンスルホニルクロリドの如き適当なスル
ホニルハライドと反応させることにより得られ
る。 上記諸反応を下記反応式に従つて更に明確に説
明する。 式 〔式中、R¹、R²、R³、ｍ、ｎ及びＸは前記した通
りでありそしてB³は−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝CH−、及び−Ｎ
（L¹）−Ｃ（Ｏ）−、から成る群より選ばれ、ここ
でL¹は低級アルキル、低級アルケニル又は低級
アルキルカルボニルである〕 により表わすことができる式（）の中間体はま
た、当業界で公知の方法に従つて式 〔式中、B¹、R¹、R²は前記した通りである〕 の出発物質中に反応性エステル側鎖を導入するこ
とにより便利に製造することができる。たとえ
ば、通常のＮ−アルキル化方法に従つて式（
）の適当なハロアルカノールで式（）の出
発物質をＮ−アルキル化することによりヒドロキ
シアルキル鎖を先ず導入して式（）のアルコ
ールを得ることができ、次いでそのヒドロキシル
基を前記した通常の方法に従つて反応性エステル
基に転換する。ハロアルカノール（）の代わ
りにそのテトラヒドロ−2H−ピラン−２−イル
エーテル誘導体を使用することができ、その場合
において式（）のアルコールの対応するエー
テルが得られ、そのエーテル基は、酸性加水分解
たとえば希塩酸中で該エーテル化合物を撹拌及び
加熱することによつて開裂される。 反応性エステル（−ｂ）がハロゲン化物、即
ち（−ｂ−１）である場合にはこのものは、別
法して、たとえばナトリウムメタノラートの如き
適当な強塩基の存在において或いは水性アルカリ
及び第四級アンモニウム触媒たとえばＮ・Ｎ・Ｎ
−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド
を使用してマツコスツア（Mackosza）の方法に
従つて式（）の化合物を等量の適量なジハロ
アルカン（）と反応させて所望の中間体（
−ｂ−１）を生成させることより製造され得る。 上記の方法は下記の如く説明できる。 式 〔式中、R¹、R²、R³、ｍ、ｎ及びＸは前記した通
りである〕 の中間体は、式（） 〔式中、Ｐは前記した保護基である〕 の出発物質中に反応性側鎖を導入し、次いで得ら
れた（）の保護基を前記した当業界公知の方
法に従つて脱離させることにより製造することが
できる。反応性エステルの側鎖の導入は、式（
）の出発物質中への該鎖の導入に対して前記し
た方法と同様な方法に従つて行なうことができ
る。更に詳しく言えば、ヒドロキシアルキル鎖を
先ず導入し次いで得られた中間体（）のヒド
ロキシル基を反応性エステル基に転換して（
）を得るか、或いは、反応性エステルがハロゲ
ン化物（−ａ）である場合には、該ハロゲン
化物は（）を適当なジハロアルカンと反応さ
せることにより直接得ることができる。保護基Ｐ
がアルカリ性加水分解に付されるべき基、たとえ
ば低級アルキルオキシカルボニル、メタンスルホ
ニル又は４−メチルベンゼンスルホニルである場
合には、ヒドロキシアルキル又はハロアルキル鎖
を導入するためのＮ−アルキル化反応は、たとえ
ば水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラート
の如きたとえば適当な金属塩基を使用して、たと
えばＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジ
メチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホリツ
クトリアミドの如き適当な非プロトン性有機溶媒
中で、非加水分解性条件下で行なわれるべきであ
る。 上記反応を下記反応式により更に明確に説明す
る。 式 〔式中、R¹、R²、R³及びＸは前記した通りであり
そしてL²は低級アルキル又は低級アルケニルで
あり、該低級アルケニルはβ、γ又はδ−位置に
その不飽和を有する〕 で示される中間体は下記の如くして製造できる。 ｍ及びｎが各々１である場合の式（−ｃ）の
適当な中間体、（−ｃ−２）、を無水エタノール
中で金属ナトリウムにより処理し、その結果式
（）の環状エーテルが形成される。次いでこ
のものをたとえば２−プロパノンの如き適当な有
機溶媒中で反応体を一緒にして還流させることに
より、適当な反応性エステルL²X（式中L²及びＸ
は前記した通りである）と、反応させ、その結果
所望の中間体（−ｄ）が得られる。 化合物（−ｂ）の製造における中間体として
使用した式（）の化合物は、一般に、（）及
び（）から出発する化合物（−ａ）の製造に
対して前記したと条件と同様な条件下に式（
）の中間体を式（）の適当な中間体と縮合反
応させることにより得ることができる。 （）＋（）→（）

【式】が式 を有する場合の式（）の中間体は（−ｂ）と
して示され、このものは、式（）の適当な反
応性エステルを式XIIの適当なＮ−（２−ニトロ
フエニル）−４−ピペリジンアミンと縮合させ、
続いて、得られた（）のニトロ基を標準的
なニトロからアミンへの還元方法に従つて、たと
えば該ニトロ化合物と発生期の水素との反応又は
たとえばラネーニツケルの如き適当な触媒の存在
下での接触水素化により還元し、そして得られる
ベンゼンジアミン（）を前記した適当な環
化剤で環化することにより製造することができ
る。 上記反応は下記反応式において説明される。 本明細書中式（XII）の出発物質は米国特許第
3910930号に略述された方法に従つて製造するこ
とができる。 式（）の中間体は、式（）の適当な反
応性エステルを式（）の適当なピペリジン誘導
体と縮合させ、続いて得られた中間体（）
のニトロ基を標準的なニトロからアミンへの還元
方法に従つてアミノ基に還元することにより得ら
れる。 本明細書中出発物質として使用した式（
）の反応性エステルは式（）のアルコールか
ら出発して、そのヒドロキシル基を前記した標準
的な方法に従つて反応性エステル基に転換するこ
とによつて容易に製造される。 式（）の中間体は一般に、式（）の適当な
反応性エステルを式（）の適当なＮ−（２
−ニトロフエニル）−４−ピペリジンアミンと縮
合させ次いで得られた（）のニトロ基を前
記した標準的なニトロからアミンへの還元方法に
従つてアミン基に還元することにより製造するこ
とができる。ニトロからアミンへの還元を木炭上
のパラジウム触媒を使用して接触水素化により達
成する場合には、芳香族ハロゲン置換基を有する
化合物において脱ハロゲン化が起こり得ることに
注意されたい。 式（）の中間体は、式（）の反応性エ
ステルを式（XII）のピペリジン誘導体と縮合さ
せ、続いて、得られた（）中の両ニトロ基を
前記した標準的方法に従つて還元することにより
同様に製造することができる。 式 により表わされた式（）の出発物質及びその製
造方法は下記の参考文献中に見出すことができ
る： 米国特許第3161645号、 ベルギー特許第830403号、 式 により表わされる式（）の出発物質は、 式 の適当なＮ−（２−アミノフエニル）−４−ピペリ
ジンアミンから出発して製造することができる。 出発物質（−ｄ）は、便利には（）を
適当な環化剤たとえば二硫化炭素により環化し、
次いで得られた（）の低級アルキルオキシ
カルボニル基をアルカリ性加水分解により除去す
ることにより製造される。 式（）のＮ−（２−アミノフエニル）−４
−ピペリジンアミンは、その多数が公知化合物で
あり、そして米国特許第3910930号及びベルギー
特許第830403号に略述した方法に従つて製造する
ことができる。 上記の各方法を下記反応式により説明する。 すべての上記製造における最終出発物質は公知
であるか又はそれらの製造は同様な化合物を製造
するための当業界で公知の方法に従つて行なうこ
とができる。 たとえば、Ｐが適当に置換されたエテニル基で
ある場合の式（）の好ましい出発物質、（
−ａ）はそれらの相当な数のものが公知化合物
であり、そしてJ.Chem.Soc、1960、p.308及び
p.314に略述された方法に従つて製造することが
できる。更に詳しくは、かかる化合物は、R¹¹及
びR¹²が前記した意味を有する場合の式（
XII）の適当なエステルを式（）の適当な
ベンゼンジアミンと反応させることにより便利に
製造することができる。該反応は好ましくは、適
当な反応不活性有機溶媒中で反応体を一緒にして
共沸的に水を除去しながら撹拌及び還流すること
によつて行なうことができる。この目的に対する
好適な反応不活性有機溶媒には、たとえば、ベン
ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン及び同
様なものの如き芳香族炭化水素が包含される。 式（）、（）及び（）の中間体は新規であ
ると考えられそして式（）の所望の化合物の製
造における有用な中間体としてそれらは本発明の
追加的特徴を構成する。 本発明の化合物は、適当な酸、たとえば塩化水
素酸、臭化水素酸及び同様なものの如きハロゲン
化水素酸；及び硫酸、硝酸、リン酸及び同様なも
の；の如き無機酸、或いは、たとえば酢酸、プロ
パン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパ
ン酸、２−オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブ
タン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブ
テン酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２・３−ジ
ヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシル−１・
２・３−プロパントリカルボン酸、安息香酸、３
−フエニル−２−プロペン酸、α−ヒドロキシベ
ンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンス
ルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、２−
ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキ
シ安息香酸及び同様な酸の如き有機酸で処理する
ことにより、それらの治療学上有用な酸付加塩に
転換することができる。逆に言えば、塩形態はア
ルカリで処理することにより遊離の塩基形態に転
換することができる。 式（）の化合物及びその治療学的に活性な酸
付加塩は、犬におけるアポモルフインで誘起され
た嘔吐の防能力により証明される強い制吐活性
（antiemetic activity）を有することが見出され
た。使用された方法は、Arzneim−Forsh.
（Druy Rec.）、９、765−767（1959）においてP.
A.J.Janssen及びC.J.E.Niemegeersにより以前に
説明されている。 下記表に記載した化合物は、異なつた投与量で
ビーグル犬に皮下投与されそして該動物は１時間
後標準的投与量0.31mg/Kg（皮下）のアポモルフ
インで挑戦された（challenged）。 下記表は、本発明の重要な多数の化合物の
ED₅₀値を与える。ここで使用されたED₅₀値は50
％の動物を嘔吐から防止する投与量を表わす。 下記表に示された化合物は本発明を限定する目
的でリストされたのではなく、式（）の範囲内
のすべての化合物の顕著な制吐性を説明するため
のものである。

【表】

【表】

【表】 有用な制吐活性により、本発明の化合物は投与
目的に対して種々の医薬的形態に処方することが
できる。本発明の医薬組成物を製造するために、
活性成分として遊離又は酸付加塩形態における制
吐的有効量の本発明化合物を、投与に対して所望
される製剤の形態に依存して広範なさまざまの形
態をとり得る医薬的に許容し得る担体と密接な混
合物として一緒にする。これらの医薬的組成物
は、好ましくは経口、直腸内又は非経口的注射に
よる投与に適する単位投与形態であることが望ま
しい。たとえば、経口投与形態の組成物を調製す
るに際しては、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル
剤及び溶液剤の如き経口的液体製剤の場合には、
たとえば、水、グリコール油、アルコール及び同
様なものの如き任意の有用な医薬的媒体を、或い
は、粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には
澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、崩壊剤の如き固体
担体を使用することができる。投与が最も容易で
あるという理由で、錠剤及びカプセル剤は最も有
利な経口投与単位形態を代表し、この場合に固体
の医薬的単体を使用することは明らかである。非
経口的組成物に対しては、たとえば担体が塩
（saline）溶液、グルコール溶液又は塩溶液とグ
ルコース溶液との混合物を含有して成つているよ
うな他の成分を調製することができるけれども、
担体は通常少なくとも大部分の無菌水を含んで成
るべきである。注射可能な懸濁剤もまた調製する
ことができ、その場合には適当な液体担体、懸濁
化剤及び同様なものを使用することができる。
（）の酸付加塩は、対応する塩基形態を上回る
それらの増加した水溶性により、水性組成物の調
製においてより好適であることが明らかである。 投与を容易にし且つ投与量を均一性とするため
に投与単位形態の前述の医薬的組成物を処方する
のが特に有利である。本明細書の詳細な説明及び
特許請求の範囲に使用した投与単位形態は単位投
与に適した物理的に別々の単位を意味しており、
各単位は、所望の治療学的効果を生み出すように
計算された予め定められた量の活性成分を必要な
医薬的担体と共に含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目をつけた（scored）又は被覆
された錠剤）、カプセル剤、丸剤、粉末パケツト
（powder packet）、オブラート（wafers）、注射
可能の溶液剤又は懸濁剤、テーブルスプーンフル
（tablespoonfuls）及び同様なもの並びにそれら
の分離された複合体（segregated multiples）で
ある。 投与単位当りの活性成分の量は約0.25mg乃至約
100mg、好ましくは約１mg乃至約50mgとするべき
である。 下記の処方は、本発明に従つた動物及び人間被
験体での全身系（systemic）投与に適する投与
単位形態の典型的な制吐性医薬組成物を説明する
ものである。 経口用滴剤（oral drops）： 下記の処方は、１ml当り10ミリグラムの５−ク
ロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ−２−
オキソ−1H−ベンゾインダゾール−１−イル）
プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒド
ロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オンを含有
して成る経口滴剤溶液50を与える。 A. 500 ｇ ２−ヒドロキシプロパン酸 0.5 サツカリンナトリウム 1750 ｇ ココアフレーバー 2.5 精製水 2.5 ポリエチレングリコール 50とする十分な量。 A.を２−ヒドロキシプロパン酸及び1.5の
ポリエチレングリコール中に60〜80℃で溶解す
る。30〜40℃で冷却した後、ポリエチレングリコ
ール35を加えそして混合物を十分に撹拌する。
次いで精製水2.5中のサツカリンナトリウムの
溶液を加えそして撹拌しながらココアフレーバー
及び十分な量のポリエチレングリコールを加え
る。得られる溶液を適当な容器中に充填する。 注射可能な溶液 下記の処方は、１ml当り活性成分として２ミリ
グラムの５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾインダゾー
ル−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オンを含有して成る非経口的溶液20を提供
する。 A. 40ｇ ２・３−ジヒドロキシブタン二酸 20ｇ メチル４−ヒドロキシベンゾエート 36ｇ プロピル４−ヒドロキシベンゾエート ４ｇ 注射用水 20とするに十分な量 メチル及びプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トを沸騰している注射用水約10中に溶解する。
約50℃に冷却した後撹拌しながら２・３−ジヒド
ロキシブタン二酸を加え、次いでA.を加え
る。溶液を室温に冷却しそして十分な量の注射用
水を追加する。溶液を過により無菌化し（アメ
リカ薬局方Ｘp.811）そして無菌容器中に充填
する。 経口用溶液剤 下記の処方は、テイースプーンフル（５ml）当
り活性成分として５ミリグラムの５−クロロ−１
−｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−
1H−ベンゾインダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オンを含有して
成る経口用溶液剤20を提供する。 A. 20ｇ ２・３−ジヒドロブタン二酸 10ｇ サツカリンナトリウム 40ｇ １・２・３−プロパントリオール 12 70％ソルビトール溶液 ３ メチル４−ヒドロキシベンゾエード ９ｇ プロピル４−ヒドロキシベンゾエード １ｇ エゾイチゴ（Raspberry）エツセンス ２ml セイヨウスグリ（Gooseberry）エツセンス ２ml 精製水 20とするに充分な量 メチル及びプロピル４−ヒドロキシベンゾエー
トを沸騰している精製水４中に溶解する。この
溶液３中に先ず２・３−ジヒドロブタン二酸を
溶解し、次いでA.を溶解する。後者の溶液を
前者の溶液の残つた部分と一緒にしそしてそれに
１・２・３−プロパントリオール及びソルビトー
ル溶液を加える。サツカリンナトリウムを水0.5
中に溶解しそしてエゾイチゴ及びセイヨウスグ
リのエツセンスを加える。後者の溶液を前者と一
緒にし水を十分な容量になるまで加え、そして得
られる溶液を適当な容器中に充填する。 フイルム被覆した錠剤 １個の錠剤当り活性成分として10ミリグラムの
５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ
−２−オキソ−1H−ベンゾインダゾール−１−
イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−
ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン
を含有する10000個の圧縮された錠剤を下記の処
方より調製する： 錠剤芯： A. 100 ｇ ラクトース 570 ｇ 澱 粉 200 ｇ ポリビニルピロリドン（KollidonK90） 10 ｇ 微結晶セルロース（Avicel） 100 ｇ ドデシル硫酸ナトリウム ５ ｇ 水素化植物油（Sterotex） 15 ｇ 被覆： メチルセルロース（Methocel 60HG） 10 ｇ エチルセルロース（Ethocel 22cps） ５ ｇ １・２・３−プロパントリオール 2.5ml ポリエチレングリコール6000 10 ｇ 濃縮色素懸濁液（Opaspray Ｋ−１−2109）
30 ml ポリビニルピロリドン（Povidone） ５ ｇ オクタデカン酸マグネシウム 2.5ｇ 錠剤芯の調製 A.ラクトース及び澱粉の混合物を十分に混
合し次いで水約200mlのドデシル硫酸ナトリウム
及びポリビニルピロリドンの溶液で調湿する。湿
つた粉末混合物を篩にかけ、乾燥しそして再び篩
にかける。次いで微結晶性セルロース及び水素化
植物油を加える。全体を十分に混合しそして錠剤
に圧縮する。 被覆： 変性エタノール75ml中のメチルセルロースの溶
液に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロー
スの溶液を加える。次いでジクロロメタン75mlを
加えそして１・２・３−プロパントリオールを加
える。ポリエチレングリコールをジクロロメタン
75ml中に溶かしそして溶解する。この溶液を上記
溶液に加え次いでオクタデカン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン及び濃縮色素懸濁液を加え
そして全体を均質化する。 錠剤芯をかくして得られた混合物による被覆装
置中で被覆する。 坐剤： １個につき活性成分として５−クロロ−１−
｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H
−ベンゾインダゾール−１−イル）プロピル〕−
４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン30ミリグラムを含有
する坐剤100個を下記の処方から調製する： A.I. ３ｇ ２・３−ジヒドロオキシブタン二酸 ３ｇ ポリエチレングリコール400 25ml 界面活性剤（span） 12ｇ トリグリセリド（Witepsol 555）
300ｇとするに十分な量。 A.Iをポリエチレングリコール400中の２・３−
ジヒドロブタン二酸の溶液中に溶解する。界面活
性剤及びトリグリセリドを一緒に溶かす。この混
合物を上記溶液と共に十分に混合する。かくして
得られた混合物を37〜38℃の温度で金型中に注ぎ
坐剤を形成させる。 本発明の化合物の制吐性活性により、本発明
は、制吐的有効量の式（）の化合物及び医薬的
に許容し得るその酸付加塩を医薬的担体との混合
物として全身系に投与することにより温血動物に
おける嘔吐を抑制する方法を提供することは明ら
かである。 本発明の活性化合物５−クロロ−１−｛１−〔３
−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾ
インダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オンのLD₅₀値（経口）は下記の
通りである： マウス（雄） ＞1280mg／Kg体重 〃 （雌） ＞1290 〃 ラツト（雄） ＞1280 〃 〃 （雌） ＞1280 〃 犬（雄＋雌） ＞ 160 〃 下記の実施例は説明することを意図するもので
あり本発明の範囲を限定することを意図するもの
ではない。特記しない限りすべての部は重量によ
るものとする。 参考例 １ １−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロ
メチル）ベンゼン100部、３−アミノ−１−プロ
パノール90部及びブタノール200部の混合物を撹
拌しそして還流するまで加熱する。還流下の撹拌
を一夜続行する。反応混合物を冷却しそして蒸発
させる。水を残留物に加えそして全体を塩化水素
酸溶液で酸性にする。生成物をメチルベンゼンで
抽出する。抽出出物を乾燥し、過しそして蒸発
させる。固体残留物を石油エーテルから結晶化さ
せる。生成物を別しそして乾燥して３−｛〔２−
ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フエニル〕
アミノ｝−１−プロパノール141部（100％）を得
る。 参考例 ２ 実施例の方法に従い且つ当量の適当な出発物
質を使用して下記のものを製造する： 残留物として３−〔（４−メチル−２−ニトロフ
エニル）アミノ〕−１−プロパノール；３−
〔（４・５−ジクロロ−２−ニトロフエニル）アミ
ノ〕−１−プロパノール、融点97℃；及び残留物
として３−〔（２−クロロ−６−ニトロフエニル）
アミノ〕−１−プロパノール。 参考例 ３ ３−〔（４−メチル−２−ニトロフエニル）−ア
ミノ〕−１−プロパノール70部及びメタノール400
部を木炭上のパラジウム触媒10％10部を使用して
常圧室温で水素化する。計算された量の水素が吸
収された後、触媒を去しそして液を蒸発させ
て３−〔（２−アミノ−４−メチルフエニル）アミ
ノ〕−１−プロパノール54部（91％）が残留物と
して得られる。 参考例 ４ ３−｛〔２−ニトロ−４−（トリフルオロメチ
ル）−フエニル〕アミノ｝−１−プロパノール141
部及びメタノール1200部の混合物をラネーニツケ
ル触媒15部を使用して常圧室温で水素化する。計
算された量の水素が吸収された後、触媒を去し
そして液を蒸発させる。残留物を２・2′−オキ
シビスプロパンから結晶化させて、３−｛〔２−ア
ミノ−４−（トリフルオロメチル）フエニル〕ア
ミノ｝−１−プロパノール110部（100％）を得
る。 参考例 ５ 実施例の方法に従い且つ当量の適当な出発物
質を使用して下記のものを製造する： ３−〔（２−アミノ−４・５−ジクロロフエニ
ル）アミノ〕−１−プロパノール塩酸塩、融点185
℃； 残留物として３−〔（２−アミノ−６−クロロフ
エニル）アミノ〕−１−プロパノール；及び油状
残留物として３−〔（２−アミノ−４−クロロフエ
ニル）アミノ〕−１−プロパノール； 参考例 ６ 10％塩酸溶液30部中の３−〔（２−アミノ−４−
メチルフエニル）アミノ〕−１−プロパノール54
部及び水200部の撹拌され冷却された溶液に、水
50部中のシアン酸カリウム28部の溶液を10℃より
低い温度で滴滴加える。終了すると、撹拌を先ず
室温で１時間続行しそして更に還流温度で24時間
続行する。室温に冷却した後、生成物をトリクロ
ロメタンで抽出する。抽出物を５％塩酸溶液で洗
浄し、乾燥し過しそして蒸発させる。残留物を
４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させて
１・３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−５−メチル−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オン19.5部（31％）；融点114.1℃が得られ
る。 参考例 ７ 実施例の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記のものを製造する： １・３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−（トリフルオロメチル）−2H−ベンゾ
イミダゾール−２−オン； ５・６−ジクロロ−１・３−ジヒドロ−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン；融点174.7℃； ４−クロロ−１・３−ジヒドロ−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン；及び ５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン；融点148.8℃。 参考例 ８ ジクロロメタン325部中の１・３−ジヒドロ−
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オン18.5部の撹
拌された溶液にＮ・Ｎ−ジエチルエタンアミン
11.9部を加える。次いで塩化メタンスルホニル
11.5部を滴々（ゆつくりと）加える。終了すると
撹拌を還流温度で１時間続行する。冷却後、反応
混合物を水で洗浄し、乾燥し、過しそして蒸発
させる。固体の残留物を４−メチル−２−ペンタ
ノンから結晶化させて１・３−ジヒドロ−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−2H−
ベンゾイミダゾール−２−オンメタンスルホネー
ト15部（58％）；融点125℃を得る。 参考例 ９ 実施例の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記のものを製造する； 油状残留物として３−（５・６−ジクロロ−
２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−プロピルメタンスルホ
ネート； ３−（７−クロロ−２・３−ジヒドロ−２−オ
キソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プ
ロピルメタンスルホネート；及び ３−（５−クロロ−２・３−ジヒドロ−２−オ
キソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プ
ロピルメタンスルホネート、融点±140℃。 参考例 10 1H−ベンゾイミダゾール30部、２−（４−クロ
ロブトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン49部、
水酸化カリウム21部及びエタノール200部を撹拌
しそして一夜還流する。反応混合物を室温に冷却
し、過しそして液を蒸発させる残留物を水中
で撹拌しそして希塩酸溶液で酸性にする。全体を
撹拌しそして水浴中で30分間加熱する。室温に冷
却後、生成物をメチルベンゼンで抽出する。水性
相を分離しそして水酸化アンモニウムでアルカリ
性にする。生成物をジクロロメタンで抽出する。
抽出物を乾燥し、過しそして蒸発させて、1H
−ベンゾイミダゾール−１−ブタノール50部が油
状残留物として得られる。 参考例 11 トリクロロメタン150部中の１・３−ジヒドロ
−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフ
ルオロメチル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン23部の撹拌された混合物にスルフイニルクロ
リド32部を滴々加える。終了すると、全体を還流
するままで加熱しそして撹拌を還流温度で１時間
続行する。冷却後、反応混合物を蒸発させそして
残留物を２・2′−オキシビスプロパンから結晶化
させて、１−（３−クロロプロピル）−１・３−ジ
ヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン14部（56％）が得られ
る。 参考例 12 実施例XIの方法に従いそして出発物質として当
量の適当なヒドロキシ化合物を使用して下記の塩
化物を製造する： ５−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン； ６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン融点122℃；及び １−（４−クロロブチル）−1H−ベンゾイミダ
ゾール、油状残渣。 参考例 13 ジメチルベンゼン270部中の４−フルオロ−
１・２−ベンゼンジアミン35部の撹拌され且つ還
流している混合物に、ジメチルベンゼン90部中の
エチルα−アセチルベンゼンアセテート57部の溶
液を２時間にわたり加え、この間生成された水及
びエタノールを溜去する（水分離器）。反応混合
物を蒸発させそして残留物を２−プロパノールか
ら結晶化させる。生成物を別しそして溶出剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（98：２容量）を使用してシリカゲル上へのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集めそして溶出剤を蒸発させて、６
−フルオロ−１・３−ジヒドロ−１−（１−メチ
ル−２−フエニルエテニル）−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン、融点190℃；11部が得られ
る。 参考例 14 Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド45部中の１・３
−ジヒドロ−１−（１−メチル−エテニル）−2H
−ベンゾイミダゾール−２−オン8.5部の撹拌さ
れた溶液に、78％水素化ナトリウム分散液1.7部
を分割的に加える。室温で１時間撹拌後、全体を
０〜５℃に冷却しそして１−ブロモ−３−クロロ
プロパン8.65部を滴々（ゆつくりと）加える。終
了すると、撹拌を室温で３時間続行する。反応混
合物を砕氷上に注加しそして生成物をメチルベン
ゼンで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、
過しそして蒸発させる残留物を２−プロパノー
ルから結晶化させて、１−（３−クロロプロピ
ル）−１・３−ジヒドロ−３−（１−メチルエテニ
ル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン5.5部
（44％）。融点115℃；が得られる。 参考例 15 １・３−ジヒドロ−５・６−ジメチル−３−
（１−メチル−２−フエニルエテニル）−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン22.2部、Ｎ・Ｎ・Ｎ
−トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド
３部及び60％水素化ナトリウム溶液112.5部の撹
拌され且つ熱い（55℃）混合物に、１−ブロモ−
３−クロロプロパン15.8部を適加する（僅かに発
熱反応）。終了すると、撹拌を55℃で５時間続行
する。冷却後、水を加えそして油状生成物をメチ
ルベンゼンで抽出する。抽出物を乾燥し、過し
そして蒸発させる。残留物を２・2′−オキシビス
プロパンから結晶化させて、乾燥後、１−（３−
クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−５・６−
ジメチル−３−（１−メチル−２−フエニルエテ
ニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン55部
（88.5％）、融点98℃；が得られる。 参考例 16 実施例の方法に従いそして当量の適当な出
発物質を使用して下記のもを製造する： 残留物として１−（３−クロロプロピル）−１・
３−ジヒドロ−（２−プロペニル）2H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン； 残留物として１−（３−クロロ−２−メチルプ
ロピル）−１・３−ジヒドロ−３−（１−メチルエ
テニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン；
及び油状残留物として１−（３−クロロプロピ
ル）−５−フルオロ−１・３−ジヒドロ−３−（１
−メチル−２−フエニルエテニル）−2H−ベンゾ
イミダゾール−２−オン。 参考例 17 塩酸溶液６部及びエタノール40部中の１−（３
−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−３−（１
−メチルエテニル）−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン13部の溶液を室温で２時間撹拌する。反
応混合物を蒸発させそして固体残留物を２−プロ
パノールから結晶化させて、１−（３−クロロプ
ロピル）−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン9.5部（90％）融点115℃；を得
る。 参考例 18 １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ
−５・６−ジメチル−３−（１−メチル−２−フ
エニルエテニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オン25部、6N塩酸溶液165部及びエタノール
160部の混合物を６時間撹拌還流する。反応混合
物を蒸発させそして残留物をトリクロロメタン中
に溶解する。この溶解を乾燥し、過しそして蒸
発させる。残留物を２・2′−オキシビスプロパン
及び２−プロパノールの混合物から結晶化させ
て、乾燥後、１−（３−クロロプロピル）−１・３
−ジヒドロ−５・６−ジメチル−2H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン16部（94.7％）融点140
℃；を得る。 参考例 19 メタノール200部及び10N塩酸溶液100部中の３
−〔（２−ニトロフエニル）アミノ〕−１−プロパ
ノール180部の溶液を常圧且つ50℃の温度で、木
炭上のパラシウム触媒10％５部を存在せしめて水
素化する。計算された量の水素（３モル）が吸収
された後、水素化を停止する。触媒を別しそし
て液を蒸発させる。残留物（主として３−〔（２
−アミノフエニル）アミノ〕−１−プロパノール
塩酸塩）を水500部中に溶解する。この溶液に水
150部中のイソシアン酸カリウム88.8部の溶液を
加えそして全体を15時間撹拌還流する。反応混合
物を冷却しそして生成物をトリクロロメタンで抽
出する。抽出物を乾燥しそして蒸発させる。残留
物を沸騰水250部中に溶解し、活性炭で処理しそ
して室温で結晶化させる。沈殿物を別しそして
水400部から再結晶させ、続いて酢酸エチルから
再結晶させることにより１・３−ジヒドロ−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン水和物58部、融点48−65℃；が
得られる。 ピリジン200部中の１・３−ジヒドロ−１−（３
−ヒドロキシ−プロピル）−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン水和物52.5部の溶液に塩化メタン
スルホニル63部を滴加する。混合物を２時間撹拌
及び空冷する。ピリジンを蒸発させる。残留物に
水500部を加えそして生成した沈殿物を別す
る。それをトリクロロメタン350部中に溶解す
る。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て蒸発させる。残渣をメチルベンゼン40部から結
晶化させて、１・３−ジヒドロ−１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オンメタンスルホネート25.5部、融点118−120
℃；が得られる。 無水のエタノール40部中のナトリウム0.5部の
溶液に、冷い１・３−ジヒドロ−１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オンモタンスルホネート5.4部を加える。全体
を、すべての固体が溶液に入る（enters）まで撹
拌する。溶液を２時間更に撹拌及び還流させる。
冷却後、反応混合物をいくらかの無機物質から
過しそして液を蒸発させる。残渣をメチルベン
ゼン80部中に溶解し、活性炭と共に沸騰させ、
過しそして液を再び蒸発させる。固体残渣を冷
いメチルベンゼンで洗浄しそしてメチルベンゼン
16部から結晶化させて、３・４−ジヒドロ−2H
−〔１・３〕オキサジノ〔３・２−ａ〕ベンゾイ
ミダゾール2.6部、融点116.5−118.5℃；を得る。 ２−プロパノン80部中の３・４−ジヒドロ−
2H〔１・３〕オキサジノ〔３・２−ａ〕ベンゾ
イミダゾール5.7部の溶液にヨードメタン5.7部を
加えそして全体を２時間50分間撹拌還流する。次
いで第二のヨードメタン5.7部を加えそして全体
を更に２時間50分撹拌還流する。溶媒を蒸発させ
て、１・３−ジヒドロ−１−（３−ヨードプロピ
ル）−３−メチル−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オンが油状残留物として得られる。 参考例 20 エチル４−〔（４−クロロ−２−ニトロフエニ
ル）−アミノ〕−１−ピペリジンカルボキシレート
84部及び水中の48％臭化水素酸溶液750部の混合
物を４時間撹拌還流する。沈殿した生成物を別
し、水及び石油エーテルで洗浄しそして乾燥して
Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフエニル）−４−ピ
ペリジンアミン臭化水素酸塩71部（81％）、融点
275℃；を得る。 １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ
−３−（１−メチルエテニル）−2H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン105部、Ｎ−（４−クロロ−２
−ニトロフエニル）−４−ピペリジンアミン臭化
水素酸塩71部、炭酸ナトリウム53部、ヨウ化カリ
ウム0.2部及び４−メチル−２−ペンタノン320部
の混合物を水分離器を使用して24時間撹拌還流す
る。反応混合物を冷却し、水を加えそして層を分
離させる。有機相を乾燥し、過しそして蒸発さ
せて、１−〔３−｛４−〔（４−クロロ−２−ニトロ
フエニル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝プロピ
ル〕−１・３−ジヒドロ−３−（１−メチル−エテ
ニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン98.5
部（100％）が残留物として得られる。 メチルベンゼン360部中の１−〔３−｛４−〔（４
−クロロ−２−ニトロフエニル）−アミノ〕−１−
ピペリジニル｝プロピル〕−１・３−ジヒドロ−
３−（１−メチルエテニル）−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン98.5部の溶液を、予めガス状塩
化水素で飽和せしめられた２−プロパノールで酸
性にする。しばらく沸騰させた後油状物が沈殿す
る。上澄相をデカントしそして残りの油状物を水
中に懸濁させる。懸濁液を濃水酸化アンモニウム
溶液でアルカリ性にする。生成物をメチルベンゼ
ンで抽出する。抽出物を乾燥し、過しそして蒸
発させる。残留物を４−メチル−２−ペンタノン
から結晶化させる。生成を取しそして乾燥し
て、１−〔３−｛４−〔（４−クロロ−２−ニトロフ
エニル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝−プロピ
ル〕−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン68部（75.5％）を得る。 １−〔３−｛４−〔（４−クロロ−２−ニトロフエ
ニル）−アミノ〕−１−ピペリジニル｝プロピル〕
−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール
−２−オン21.5部及びメタノール240部の混合物
をラネーニツケル触媒５部を使用して常圧且つ室
温で水素化する。計算された量の水素が吸収され
た後、触媒を去しそして１−〔３−｛４−〔（２−
アミノ−４−クロロフエニル）アミノ〕−１−ピ
ペリジニル｝プロピル〕−１・３−ジヒドロ−2H
−ベゾイミダゾール−２−オン20部が残留物とし
て得られる。 参考例 21 １−〔３−｛４−〔（４−クロロ−２−ニトロフエ
ニル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝プロピル〕−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン21.5部及びメタノール240部の混合物を
木炭上のパラジウム触媒10％10部を使用して常圧
室温で水素化する。計算された量の水素が吸収さ
れた後、触媒を去しそして液を蒸発させて、
１−〔３−｛４−〔（２−アミノフエニル）アミノ〕
−１−ピペリジニル｝−プロピル〕−１・３−ジヒ
ドロ−2H−ベンイミダゾール18.5部（100％）が
残留物として得られる。 参考例 22 ３−（２−ニトロフエニル）−アミノ−１−プロ
パノール39.2部及びトリクロロメタン225部の撹
拌された混合物に、スルフイニルクロリド35.7部
を滴加する（発熱反応：温度は40℃に上昇す
る）。終了すると、撹拌を還流温度で６時間続行
する。反応混合物を蒸発させて、Ｎ−（３−クロ
ロプロピル）−２−ニトロベンゼンアミン43部
（100％）が残留物として得られる。 Ｎ−（３−クロロプロピル）−２−ニトロベンゼ
ンアミン48部、５−クロロ−１・３−ジヒドロ−
１−（４−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン47.8部、Ｎ・Ｎ−ジエチルエタン
アミン30.3部及びＮ・Ｎ−ジメチルアセトアミド
180部の混合物を100℃で６時間撹拌加熱する。反
応混合物を冷却しそして、水1500部上に注ぐ。沈
殿した生成物を別し、水及び２・2′−オキシビ
スプロパンで洗浄しそて乾燥して、５−クロロ−
１・３−ジヒドロ−１−｛１−〔３−（２−ニトロ
フエニルアミン）プロピル〕−４−ピペリジニ
ル｝−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン64部
（78.3％）、融点220℃を得る。 メタノール200部及びテトラヒドロフラン225部
中の５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−｛１−
〔３−（２−ニトロフエニルアミノ）プロピル〕−
４−ピペリジニル｝−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン64部の混合物をラネーニツケル触媒10部
を使用して常圧且つ室温で水素化する。計算され
た量の水素が吸収された後、触媒をハイフロ
（hyflo）上で別しそして液を蒸発させる。残
留物を２−プロパノール及びエタノールの混合物
から結晶化させる。生成物を別しそして乾燥し
て１−〔１−｛３−〔Ｎ−（２−アミノフエニル）ア
ミノ〕プロピル｝−４−ピペリジニル〕−５−クロ
ロ−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン42部（70.5％）、融点196℃；を得
る。 実施例 １ １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ
−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン2.3部５−
クロロ−１・３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジ
ニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン2.5
部、炭酸ナトリウム3.2部、ヨウ化カリウム0.1部
及び４−メチル−２−ペンタノン80部の混合物を
24時間撹拌還流する。反応混合物を室温に冷却し
そして水を加える。未溶解の生成物を取しそし
て溶出剤としてトリクロロメタン及びメタノール
10％の混合物を使用してシリカゲル上でのカラム
クロマトグラフイーにより精製する。純粋なフラ
クシヨンを集めそして溶出剤を蒸発させる。残留
物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
る。生成物を別しそしてＮ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド及び水の混合物から再結晶して５−クロ
ロ−１−｛１−〔３−（１・３−ジヒドロ−２−オ
キソ−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プ
ロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ
−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点
242.5℃、1.3部（30％）を生成する。 実施例 ２ 実施例の方法に従いそして当量の適当な
出発物質を使用して下記の化合物を製造する： 残留物として５−クロロ−１−〔１−｛３−
〔２・３−ジヒドロ−３−（１−メチルエテニル）
−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−
イル〕−２−メチルプロピル｝−４−ピペリジニ
ル〕−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン； ６−クロロ−１−｛３−〔４−（５−クロロ−
２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン水和物、融点179.6℃； １−｛３−〔４−（２・３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−
ピペリジニル〕−プロピル｝−１・３−ジヒドロ−
５・６−ジメチル−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン２−プロパノレート、融点159℃； ６−クロロ−１・３−ジヒドロ−１｛３−〔４
−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾ
イミゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロピル｝−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、
融点273℃； １−｛３−〔４−（２・３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−
ピペリジニル〕−プロピル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点225
℃； １・３−ジヒドロ−１−｛３−〔４−（２・３−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−
５−（トリフルオロメチル）−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン、融点263.4℃； ５−クロロ−１−｛３−〔４−（２・３−ジヒド
ロ−２−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン、融点253−255℃； ５−クロロ−１−〔１−｛３−〔２・３−ジヒド
ロ−２−オキソ−３−（２−プロペニル）−1H−
ベンゾイミダゾール−１−イル〕プロピル｝−４
−ピベリジニル〕−１・３−ジヒドロ−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン、融点153.4℃； １−｛３−〔３・６−ジヒドロ−４−（２・３−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−（2H）−ピリジニル〕プロピ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン、融点206.6℃； ５−クロロ−１−〔１−｛３−〔２・３−ジヒド
ロ−３−（１−メチルエテニル）−２−オキソ−
1H−ベンゾイミダゾール−１−イル〕プロピ
ル｝−４−ピペリジニル〕−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点165.2
℃；及び １−｛１−〔４−（1H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−
ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン、融点157.1℃。 実施例 ３ １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ
−５−メチル−３−（１−メチルエテニル）−2H
−ベンゾイミダゾール−２−オン5.3部、１・３
−ジヒドロ−１−（４−ビペリジニル）−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン4.3部、炭酸ナトリ
ウム6.4部及び４−メチル−２−ペンタノン200部
の混合物を水分離器を使用して一夜撹拌還流す
る。冷却後、水を加えそして層を分離させる。４
−メチル−２−ペンタノン相を乾燥し、過しそ
して蒸発させる。油状残留物を溶出剤としてトリ
クロロメタン及びメタノールの混合物（90：10容
量）を使用してシリカゲル上でのカラムクロマト
グラフイーにより精製する。純粋なフラクシヨン
を集めそして溶出剤を蒸発させて、１−｛３−〔４
−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕
プロピル｝−１・３−ジヒドロ−５−メチル−３
−（１−メチルエテニル）−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン６部（67％）が油状残留物として
得られる。 実施例 ４ 実施例の方法に従いそして当量の適当
な出発物質を使用して下記の化合物を製造する； 油状残留物として１−｛３−〔４−（５−クロロ
−２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕
プロピル｝−１・３−ジヒドロ−５−メチル−３
−（１−メチルエテニル）−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン；油状残留物として３−｛３−〔４
−（５−クロロ−２・３−ジヒドロ−２−オキソ
−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピ
ペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ−５
−メチル−１−（１−メチルエテニル）−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン； １−｛１−〔３−（1H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−５−ク
ロロ−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン、融点224℃；及び ５−クロロ−１−｛１−〔３−（２−オキソ−３
（2H）−ベンゾオキサゾリル）プロピル〕−４−ピ
ペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン、融点212.3℃。 実施例 ５ ３−（３−ブロモプロピル）−２（3H）−ベンゾ
チアゾロン5.4部、５−クロロ−１・３−ジヒド
ロ−１−（４−ピペリジニル）−2Hベンゾイミダ
ゾール−２−オン4.5部、炭酸ナトリウム5.3部、
ヨウ化カリウム0.1部及び４−メチル−２−ペン
タノン200部の混合物を水分離器を使用して３時
間撹拌還流する。冷却後、水を加えそして層を分
離させる。有機相を乾燥し、過しそして蒸発さ
せる。残留物を４−メチル−２−ペンタノン及び
２−プロパノンの混合物から結晶化させる。生成
物を別しそして乾燥して、５−クロロ−１・３
−ジヒドロ−１−｛１−〔３−（２−オキソ−３−
（2H）−ベンゾチアゾリル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル｝−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン、融点184.1℃；2.5部（31％）を得る。 実施例 ６ 実施例の方法に従い、１−（３−ブロ
モプロピル）−1H−ベンゾトリアゾールを５−ク
ロロ−１・３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニ
ル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オンと反応
させることにより１−｛１−〔３−（1H−ベンゾト
リアゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペリ
ジニル｝−５−クロロ−１・３−ジヒドロ−2H−
ベンゾイミダゾール−２−オン、融点203.4℃；
を製造する。 実施例 ７ １・３−ジヒドロ−１−（３−ヨードプロピ
ル）−３−メチル−2H−ベンゾイミダゾール−２
−オン５部、５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１
−（４−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン3.75部、炭酸ナトリウム2.65部及び
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド22.5部の混合物を
70〜80℃で２時間撹拌する。反応混合を冷却し、
水に注ぎそして沈殿した生成物を別する。それ
をトリクロロメタン中に溶解する。溶液を乾燥
し、過しそして蒸発させる。残留物を４−メチ
ル−２−ペタノンから結晶化させて、５−クロロ
−１−｛１−〔３−（１・３−ジヒドロ−３−メチ
ル−２−オキソ−2H−ベンゾイミダール−１−
イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−
ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン、融点166.5℃；３部（43％）を得る。 実施例 ８ ５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オンメタンスルホネート7.6部、５−クロロ
−１・３−ジヒドロ−１−（４−ピペリジニル）−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オン5.5部、炭酸
ナトリウム５部及びＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド63部の混合物を油浴中50〜60℃で２時間撹拌還
流する。反応混合物を水に注加する。沈殿した生
成物を別し、乾燥しそして溶出剤としてトリク
ロロメタン及びメタノール10％の混合物を使用し
てシリカゲル上でのカラムクロマトグラフイーに
より精製する。純粋なフラクシヨンを集めそして
溶出剤を蒸発させる。固体の残留物を４−メチル
−２−ペンタノンから結晶化させる。生成物を
別しそしてＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水
の混合物から再結晶する。それを再び別しそし
て４−メチル−２−ペンタノン及び少量のＮ・Ｎ
−ジメチルホルムアミドの混合物中に溶解する。
溶液を透明になるまで過しそして液を約10部
の容量に濃縮する。濃縮物をメタノール中ですり
砕く。沈殿した生成物を別しそして乾燥して５
−クロロ−１−｛３−〔４−（５−クロロ−１・３
−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−１−ピペリジニル〕プロピ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン、融点229−236℃；1.27部を得る。 実施例 ９ １−（３−クロロプロピル）−５−フルオロ−
１・３−ジヒドロ−３−（１−メチル）−２−フエ
ニルエテニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン７部、５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−
（４−ピペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール
−２−オン５部、炭酸ナトリウム4.25部、ヨウ化
カリウム0.1部及び４−メチルペンタノン200部の
混合物を一夜撹拌還流する。混合物を室温に冷却
し、水を加えそして層を分離させる。有機相を乾
燥し過しそして蒸発させる。残留物をエタノー
ル40部中の6N塩酸溶液55部の溶液と共に一夜撹
拌還流する。溶媒を蒸発させそして残留物を水中
に溶解する。全体を水酸化アンモニウムでアルカ
リ性にしそして生成物をトリクロロメタンで抽出
する。抽出物を乾燥し、過しそして蒸発させ
る。残留物を溶出剤としてトリクロロメタン及び
メタノールの混合物（95：５容量）を使用してシ
リカゲル上でのカラムクロマトグラフイーにより
精製する。純粋なフラクシヨンを集めそして溶出
剤を蒸発させる。残留物を２−プロパノール中で
塩酸塩に転換する。塩を別しそして乾燥して１
｛３−〔４−（５−クロロ−２・３−ジヒドロ−２
−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−５−フルオ
ロ−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン塩酸塩水和物、融点250℃；1.2部を
得る。 実施例 10 実施例の方法に従い、１−（４−クロ
ロブチル）−１・３−ジヒドロ−３−（１−メチル
エテニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン
を５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−（４−ピ
ペリジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ンと反応させることにより、５−クロロ−１−
｛１−〔４−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H
−ベンゾイミダゾール１−イル）−ブチル〕−４−
ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾ
イミダゾール−２−オンヘミハイドレート、融点
258℃；を製造し、及び１−（３−クロロプロピ
ル）−１・３−ジヒドロ−３−（１−メチルエテニ
ル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オンを１−
（１−メチルエチル）−３−（４−ピペリジニル）−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オンと反応させ
ることにより１−｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ
−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−
イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−
ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン、融点174.3℃；を製
造する。 実施例 11 １−｛３−〔４−（２・３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−
ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ−
５−メチル−３−（１−メチルエテニル）−2H−
ベンゾイミダゾール−２−オン６部、塩酸溶液12
部、水30部及びエタノール40部の混合物を先ず50
℃でしばらく撹拌しそして室温で更に１時間撹拌
する。反応混合物を蒸発させそして残留物を４−
メチル−２−ペンタノン及び２−プロパノールの
混合物から結晶化させる。生成物を別しそして
乾燥して１−｛３−〔４−（２・３−ジヒドロ−２
−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジ
ヒドロ−５−メチル−2H−ベンゾイミダゾール
−２−オン塩酸塩水和物、融点251.4℃；3.7部
（40％）を得る。 実施例 12 実施例の方法に従い、下記の化合物を
対応する（１−メチルエテニル）−置換された類
似体から誘導する： ５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジ
ニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン塩酸塩水和物、融点213.3℃； ５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒド
ロ−６−メチル−２−オキソ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジ
ニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オンヘミハイドレート融点195.4℃；
及び ５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒド
ロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−２−メチル−プロピル〕−４−ピベリジ
ニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン、融点244℃。 実施例 13 二硫化炭素38部、１−〔１−｛３−〔Ｎ−（２−ア
ミノフエニル）アミノプロピル｝−４−ピペリジ
ニル〕−５−クロロ−１・３−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン６部及びエタノール
32部の混合物を24時間撹拌還流する。反応混合物
を蒸発させそして残留物をエタノールから結晶化
させる。生成物を別しそしてＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド及び水の混合物から再結晶して５−
クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ−２
−チオキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル）−プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−
ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン、融点266.6℃；３部（45.5％）を得る。 実施例 14 １−〔１−｛３−〔Ｎ−（２−アミノ−５−クロロ
フエニル）アミノ〕プロピル｝−４−ピペリジニ
ル〕−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン４部、濃塩酸溶液６部及びギ酸30部
の混合物を一夜撹拌還流する。反応混合物を蒸発
させそして水を残留物に加える。全体を希釈され
た水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にしそし
て生成物をトリクロロメタンで抽出する。抽出物
を乾燥し、過しそして蒸発させる。残留物を４
−メチル−２−ペンタノンから結晶化させる。生
成物を別しそして２−プロパノールから再結晶
させて、１−｛１−〔３−（６−クロロ−1H−ベン
ゾイミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピ
ペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン、融点214.9℃；1.1部（27
％）を得る。 実施例 15 １−〔３−｛４−〔（２−アミノ−４−クロロフエ
ニル）アミノ〕−１−ピペリジニル｝プロピル〕−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン20部、二硫化炭素52部及びエタノール
120部の混合物を24時間撹拌還流する。反応混合
物を冷却後過しそして液を蒸発させる。残留
物を２−プロパノールから結晶化させる。生成物
を別しそしてエタノールから結晶化させて、乾
燥後、１−｛３−〔４−（５−クロロ−２・３−ジ
ヒドロ−２−チオキソ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−ピペリジニル〕プロピル｝−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン、融点254.3℃7.5部（34％）を得る。 実施例 16 実施例Ｌの方法に従い、１−〔３−｛４−
〔（２−アミノフエニル）アミノ〕−１−ピペリジ
ニル｝プロピル〕−１・３−ジヒドロ−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オンを二硫化炭素と反応さ
せることにより１−｛３−〔４−（２・３−ジヒド
ロ−２−チオキソ−1H−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン、融点248.5℃を製造する。 実施例 17 １−｛３−〔４−（５−クロロ−２・３−ジヒド
ロ−２−チオキソ−1H−ベンゾイミダゾール−
１−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン2.21部、ヨードメタン0.71部、ナトリウムメ
タノラート0.28部及びメタノール40部の混合物を
室温で一夜撹拌する。反応混合物を蒸発させる。
残留物物を水と共に撹拌しそして生成物をトリク
ロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、過し
そして蒸発させる。残留物を４−メチル−２−ペ
ンタノンから結晶化させる。生成物を別しそし
て乾燥して１−〔３−｛４−〔５−クロロ−２−（メ
チルチオ）−1H−ベンゾイミダゾール−１−イ
ル〕−１−ピペリジニル｝プロピル〕−１・３−ジ
ヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン、
融点196.1℃；1.1部を得る。 実施例 18 ５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒド
ロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン５部、無水酢酸10部及びメチルベンゼン90部の
混合物を一夜撹拌還流する。反応混合物を冷却
し、水を加えそして全体を希薄な炭酸ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。層を分離させ、そして
有機相を乾燥し、過しそして蒸発させる。残留
物をメチルベンゼンから結晶化させる。生成物を
別しそしてメチルベンゼンから再結晶して３−
アセチル−５−クロロ−１−｛１−〔３−（３−ア
セチル−２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−
ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピル〕−４
−ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン、融点185.3℃；4.5部
を得る。 実施例 19 エタノール32部中５−クロロ−１−｛１−〔３−
（１・３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペリ
ジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン１部の撹拌された溶液に、エタ
ノール８部中の（±）−２・３−ジヒドロキシ−
１・４−ブタン二酸0.35部の溶液を加える。撹拌
して生成物を結晶化させる。それを別しそして
乾燥して（±）−５−クロロ−１−｛１−〔３−
（１・３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペリ
ジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン２・３−ジヒドロキシブタンジ
オエート、エタノラート、融点153.5℃；１部を
得る。 実施例 20 エタノール20部中の５−クロロ−１−｛１−〔３
−（１・３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン１部の撹拌された溶液をガス
状塩化水素で飽和させる。生成した塩酸塩を撹拌
しながら結晶化させる。それを別しそして乾燥
して、５−クロロ−１−｛１−〔３−（１・３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール
−１−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン塩酸塩水和物、融点195.7℃；0.6部（53
％）を得る。 実施例 21 エタノール40部中の５−クロロ−１｛１−〔３
−（１・３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾ
イミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン１部の溶液を、予めガス状塩
化水素で飽和された２−プロパノールで酸性にす
る。冷却しながら、生成した塩酸塩を結晶化させ
て、５−クロロ−１−｛１−〔３−（１・３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−
１−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−
オン塩酸塩、エタノラート、融点213.7℃；１部
（83％）を得る。 実施例 22 ５−クロロ−１−｛１−〔３−（２・３−ジヒド
ロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン10.2部を還流温度で水100部中で（±）−２・３
−ジヒドロキシ−ブタンジオエート塩に転換す
る。溶液を活性炭0.5部及びハイフロ0.2部の混合
物で10分間処理する。後者をハイフロ上で別し
そして液を油状沈殿物が生成するまで冷却す
る。油状生成物をしばらくの間加熱して凝固させ
る。全体を室温に冷却せしめそしてこの温度で３
時間撹拌する。生成物を別し、水で洗浄しそし
て60℃で18時間真空中で乾燥して５−クロロ−１
−｛１−〔３−（２・３−ジヒドロ−２−オキソ−
1H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンゾイミダゾール−２−オンヘミー〔Ｒ
−（Ｒ^*・Ｒ^*）〕（＋）−２・３−ジヒドロキシブ
タンジオエート水和物、融点184.1℃；〔α〕＝＋
5.13゜（ｃ＝１％CH₃OH）；10.24部（85.3％）
を得る。 実施例 23 実施例１の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して、下記の化合物を更に得る： ５−クロロ−１−｛３−〔４−（１・３−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−2H−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン； ５−クロロ−１−〔３−｛４−〔１・３−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−
2H−ベンゾイミダゾール−１−イル〕−１−ピペ
リジニル｝プロピル〕−１・３−ジヒドロ−2H−
ベンゾイミダゾール−２−オン： １−｛３−〔４−（５・６−ジクロロ−１・３−
ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾー
ル−１−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−
１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−
２−オン；融点263.1℃ ５−クロロ−１−｛３−〔４−（５−クロロ−
１・３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕−２
−メチルプロピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン； ５−ブロモ−１−｛３−〔４−（５−クロロ−
１・３−ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル〕プ
ロピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン、(E)−２−ブテンジオエート
（１：１）塩、融点255.6℃；及び １−｛３−〔４−（５−ブロモ−１・３−ジヒド
ロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−１
−イル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン。１塩酸塩１水和物、融点292.3℃ なお、本発明の関連事項を以下に記載する。 １ 式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群から各々独
立的に選ばれ、 Ｂは二価の基

【式】

【式】

【式】

【式】 −Ｎ＝Ｎ−、及び−Ｎ＝CH−から成る群から
選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アル
ケニルから成る群から選ばれた一員でありそし
て該二価の基はそれらのヘテロ原子によりベン
ゼン核に結合しており、 R³は水素及びメチルから成る群から選ばれ
た一員であり、 ｍ及びｎは各々１乃至２の整数であり、そし
て基

【式】 は、 (a) 式 （式中、R⁴は水素及び低級アルキルから成る
群より選ばれた一員でありそしてR⁵及びR⁶
は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオ
ロメチルから成る群よりそれぞれ独立的に選
ばれる） を有する基、 (b) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成
る群より選ばれた一員であり、Ｍは水素、低
級アルキル及び低級アルキルカルボニルから
成る群より選ばれた一員であり、そして破線
はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間
結合が適宜二重結合であつてもよいことを示
し、ただしＹがＳである場合にはピペリジン
核の３及び４炭素原子間は単結合でありそし
てＭは水素であるものとする） を有する基、 (c) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び (d) 式 （式中、R⁹は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群より選ばれそ
してR¹⁰は水素及びハロから成る群より選ば
れる） を有する基から成る群から選ばれた一員であ
る〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピ
ペリジン誘導体及び医薬的に許容され得るそれ
らの酸付加塩から成る群より選ばれた化合物を
製造するに当り、 式 〔式中、B¹は前記式におけるＢと同じである
が−NH−Ｃ（Ｓ）−以外のものであり、Ｘは対
応するアルコールから誘導された適当な反応性
エステル基であり、そしてR¹、R²、R³、ｍ及
びｎは前記した通りである〕 の化合物を、 式

【式】 〔式中

【式】 は前記した通りである〕 の化合物と適当な有機溶媒中で反応させて、 式 〔式中、B¹、R¹、R²、R³、

【式】 ｍ及びｎは前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 (b) 式 〔式中、Ｐは保護基であり、そしてR¹、R²、
R³、

【式】 ｍ及びｎは前記した通りである〕 の化合物から公知方法により保護基Ｐを除去
して 式 〔R¹、R²、R³、

【式】 ｍ及びｎは前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 (c) 式 〔式中、R¹、R²、R³、

【式】 ｍ及びｎは前記した通りである〕 の化合物を公知方法に従い適当な環化剤によ
り閉環に付して、式 〔式中、B²は−NH−Ｃ（Ｏ）−、−NH−Ｃ
（Ｓ）−又は−Ｎ＝CH−、であり、そして
R¹、R²、R³、

【式】 ｍ及びｎは前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 (d) 式 〔式中、B¹、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎ
は前記した通りである〕 の化合物を、適当な環化剤を使用して公知方
法により環化させて、式 〔式中、B¹、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、Ｙ、ｍ及
びｎは前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 (e) 式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは前
記した通りである〕 の化合物中の両ベンゼンジアミン基を適当な
環化剤を使用して公知方法により一反応工程
において環化させて、式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは前
記した通りであり、２個のＹ基は両方がＯ又
は両方がＳである〕 の化合物を製造するか、 (f) 式 〔式中、M¹は低級アルキル又は低級アルキル
カルボニルであり、そしてB¹、R¹、R²、
R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは前記した通りであ
る〕 の化合物に対応する未置換の化合物を適当な
アルキル化剤又はアシル化剤で公知方法によ
りそれぞれＮ−アルキル化するか又はＮ−ア
シル化することにより式（−ｆ）の化合物
を製造し及び、上記化合物（−ｆ）中の
B¹が−NH−Ｃ（Ｏ）−である場合には、好
ましくは、式 〔式中、R¹¹及びR¹²は異なつた有機基を表わ
すことができ、好ましくはR¹¹は低級アルキ
ルであり、R¹²は水素、低級アルキル又はフ
エニルであり、そしてR¹、R³、R⁷、R⁸、ｍ
及びｎは前記した通りである〕 の化合物から出発し、このものをＮ−アルキ
ル化又はＮ−アシル化し、然る後置換エテニ
ル保護基を公知方法において酸加水分解によ
り除去することにより上記式（−ｆ）の化
合物を製造し、並びに上記式（−ｆ）中の
B¹がＮ（Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＬ
がM¹と同一の低級アルキルカルボニル又は
低級アルキル基である場合には、ＹがＯであ
る前記式（−ｅ）の適当な化合物から出発
して一反応工程においてその両1H−ベンゾ
イミダゾール基をアルキル化又はアシル化す
ることにより式（−ｆ）の化合物を製造す
るか；或いは (g) ＹがＳである前記式（Ｉ−ｄ）の化合物を
標準的Ｓ−アルキル化方法によりＳ−アルキ
ル化して式 の化合物を製造し；且つ所望により工程（Ｉ
−ａ）から（Ｉ−ｇ）に到るすべての工程の
生成物の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造
することを特徴とする前記１−（ベンゾアゾ
リルアルキル）ピペリジン誘導体及び酸付加
塩の製造方法。 ２ １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒド
ロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オンを５
−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−（４−ピペ
リジニル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ンと反応させ且つ所望により、その生成物の医
薬的に許容し得る酸付加塩を製造することを特
徴とする５−クロロ１−｛１−〔３−（１・３−
ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−プロピル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン及び医薬的に許容し得るその酸
付加塩から成る群から選ばれた化合物の製造方
法。 ３ １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒド
ロ−2H−ベンゾイミダゾール−２−オンを１
−（ｐ−フルオロフエニル）−１・３・８−トリ
アザスピロ〔４・５〕−デカン−４−オンと反
応させ、且つ所望によりその生成物の医薬的に
許容し得る酸付加塩を製造することを特徴とす
る、８−〔３−（１・３−ジヒドロ−２−オキソ
−2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロ
ピル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１・
３・８−トリアザスピロ〔４・５〕デカン−４
−オン及び医薬的に許容し得るその酸付加塩か
ら成る群より選ばれた化合物の製造方法。 ４ 式 〔式中、R¹、R²、R³、

【式】 ｍ及びｎは下記式（Ｖ）において記載した通り
である〕 の化合物中のニトロ基を標準的なニトロからア
ミンへの還元方法によりアミノ基に還元するこ
とを特徴とする 式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞ
れ独立的に選ばれ、R³は水素及びメチルから
成る群から選ばれた一員であり、ｍ及びｎはそ
れぞれ１乃至２の整数であり、そして基

【式】 は、 (a) 式 （式中、R⁴は水素及び低級アルキルから成る
群から選ばれた一員であり、そしてR⁵及び
R⁶は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
に選ばれる） を有する基 (b) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成
る群より選ばれた一員であり、Ｍは水素、低
級アルキル及び低級アルキルカルボニルから
成る群より選ばれた一員であり、そして破線
はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間
結合が適宜二重結合であつてもよいことを示
し、ただしＹがＳである場合には該ピペリジ
ン核の該３及び４炭素原子間結合は単結合で
あり且つＭは水素であるものとする） を有する基、 (c) 式 （式中、R₇及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び (d) 式 （式中、R⁹は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群より選ばれ、
そしてR¹⁰は水素、及びハロから成る群より
選ばれる） を有する基から成る群より選ばれた一員であ
る〕 で示される化合物の製造方法。 ５ 式 〔式中、B¹、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは
下記式（）に記載したと同じ意味を有する〕 の化合物中のニトロ基を標準的ニトロからアミ
ンへの還元方法により還元することを特徴とす
る、 式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞ
れ独立的に選ばれ、B¹は二価の基

【式】

【式】

【式】 −Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH−、から成る群より
選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アル
ケニルから成る群より選ばれた一員であり、そ
して該二価の基はそれらのヘテロ原子によりベ
ンゼン核に結合しており、R³は水素及びメチ
ルから成る群より選ばれた一員であり、ｍ及び
ｎは各々１乃至２の整数であり、そしてR⁷及
びR⁸は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立的に
選ばれる〕 で示される化合物の製造方法。 ６ 式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、ｍ及びｎは下記
式（）に記載したと同じ意味を有する〕 の化合物中の両ニトロ基を標準的ニトロからア
ミンへの還元によりアミノ基に還元することを
特徴とする、 式 〔式中、R¹、R²、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級
アルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれ、R³は水素及びメ
チルから成る群より選ばれた一員であり、そし
て ｍ及びｎは各々１乃至２の整数である〕 で示される化合物の製造方法。 ７ 式 〔式中、R1及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞ
れ独立的に選ばれ、 Ｂは二価の基

【式】

【式】

【式】

【式】 −Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH−、から成る群から
選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アル
ケニルから成る群から選ばれた一員でありそし
て該二価の基はそれらのヘテロ原子によりベン
ゼン核に結合しており、 R³は水素及びメチルから成る群から選ばれ
た一員であり、ｍ及びｎは１乃至２の整数であ
り、そして基

【式】 は、 (a) 式 （式中、R⁴は水素及び低級アルキルから成る
群より選ばれた一員でありそしてR⁵及びR⁶
は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオ
ロメチルから成る群よりそれぞれ独立的に選
ばれる） を有する基、 (b) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成
る群より選ばれた一員であり、Ｍは水素、低
級アルキル及び低級アルキルカルボニルから
成る群より選ばれた一員であり、そして破線
はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間
結合が適宜二重結合であつてもよいことを示
し、ただしＹがＳである場合にはピペリジン
核の３及び４炭素原子間は単結合でありそし
てＭは水素であるものとする） を有する基、 (c) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び (d) 式 （式中、R⁹は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群より選ばれそ
してR¹⁰は水素及びハロから成る群より選ば
れる） を有する基から成る群から選ばれた一員であ
る〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピ
ペリジン誘導体又はその医薬的に許容し得る酸
付加塩の制吐的有効量を温血動物に全身的投与
を行なうことを特徴とする嘔吐の抑制方法。 ８ 関連事項１に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る 式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞ
れ独立的に選ばれ、 Ｂは二価の基

【式】

【式】

【式】

【式】 −Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH−、から成る群から
選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アル
ケニルから成る群から選ばれた一員でありそし
て該二価の基はそれらのヘテロ原子によりベン
ゼン核に結合しており、 R³は水素及びメチルから成る群から選ばれ
た一員であり、 ｍ及びｎは各々１乃至２の整数でありそして
基

【式】 は、 (a) 式 （式中、R⁴は水素及び低級アルキルから成る
群より選ばれた一員であり、そしてR⁵及び
R⁶は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立的
に選ばれる） を有する基、 (b) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成
る群より選ばれた一員であり、Ｍは水素、低
級アルキル及び低級アルキルカルボニルから
成る群より選ばれた一員であり、そして破線
はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間
結合が適宜二重結合であつてもよいことを示
し、ただしＹがＳである場合にはピペリジン
核の３及び４炭素原子間は単結合であり、そ
してＭは水素であるものとする） を有する基、 (c) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び (d) 式 （式中、R⁹は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群より選ばれそ
してR¹⁰は水素及びハロから成る群より選ば
れる） を有する基から成る群から選ばれた一員であ
る〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピ
ペリジン誘導体及び医薬的に許容し得るその酸
付加塩から成る群より選ばれた化合物。 ９ 関連事項２に記載された方法又はそれと明ら
かに化学的に均等な方法により製造されたもの
である５−クロロ−１−｛１−〔３−（１・３−
ジヒドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−プロピル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾ
ール−２−オン及び医薬的に許容し得るその酸
付加塩から成る群より選ばれた化合物。 10 関連事項３に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る８−〔３−（１・３−ジヒドロ−２−オキソ−
2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−１−（４−フルオロフエニル）−１・３・
８−トリアザスピロ〔４・５〕デカン−４−オ
ン及びその医薬的に許容し得る酸付加塩から成
る群より選ばれた化合物。 11 関連事項４に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る、式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群からそれぞ
れ独立的に選ばれ、R³は水素及びメチルから
成る群から選ばれた一員であり、ｍ及びｎはそ
れぞれ１乃至２の整数であり、そして基

【式】 は、 (a) 式 （式中、R⁴は水素及び低級アルキルから成る
群から選ばれた一員であり、そしてR⁵及び
R⁶は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフ
ルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
に選ばれる） を有する基、 (b) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成
る群より選ばれた一員であり、Ｍは水素、低
級アルキル及び低級アルキルカルボニルから
成る群より選ばれた一員であり、そして破線
はピペリジン核の３及び４位置の炭素原子間
結合が適宜二重結合であつてもよいことを示
し、ただしＹがＳである場合には該ピペリジ
ン核の該３及び４炭素原子間結合は単結合で
あり且つＭは水素であるものとする） を有する基、 (c) 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び (d) 式 （式中、R⁹は水素、ハロ、低級アルキル及び
トリフルオロメチルから成る群より選ばれ、
そしてR¹⁰は水素、及びハロから成る群より
選ばれる） を有する基から成る群より選ばれた一員であ
る〕 で示される化合物。 12 関連事項５に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る 式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞ
れ独立的に選ばれ、 B¹は二価の基

【式】

【式】

【式】 −Ｎ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH−、から成る群より
選ばれた一員であり、ここでＬは水素、低級ア
ルキル、低級アルキルカルボニル及び低級アル
ケニルから成る群より選ばれた一員でありそし
て該二価の基はそれらのヘテロ原子によりベン
ゼン核に結合しており、R³は水素及びメチル
から成る群より選ばれた一員であり、ｍ及びｎ
はそれぞれ１乃至２の整数であり、そしてR⁷
及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキル及びトリ
フルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
に選ばれる〕 で示される化合物。 13 関連事項６に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る 式 〔式中、R¹、R²、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級
アルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれ、R³は水素及びメ
チルから成る群より選ばれた一員であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数である〕 で示される化合物。 14 実質的に本明細書中及び実施例に記載された
式（）の化合物の製造方法。 15 関連事項14に記載の方法に従つて製造された
ものである式（）の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、 R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル及びト
   リフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
   に選ばれ、 Ｂは二価の基【式】 【式】 【式】【式】−Ｎ ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH−、から成る群から選ばれ
   た一員であり、ここでＬは水素、低級アルキル、
   低級アルキルカルボニル及び低級アルケニルから
   成る群から選ばれた一員でありそして該二価の基
   はそれらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合し
   ており、 R³は水素及びメチルから成る群から選ばれた
   一員であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数でありそし
   て基【式】は、 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキル及
   びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独
   立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より選ば
   れた一員であり、Ｍは水素、低級アルキル及び低
   級アルキルカルボニルから成る群よる選ばれた一
   員であり、そして破線はピペリジン核の３及び４
   位置の炭素原子間結合が適宜二重結合であつても
   よいことを示し、ただしＹがＳである場合にはピ
   ペリジン核の３及び４炭素原子間は単結合であり
   そしてＭは水素であるものとする） を有する基である〕 で示される１−（ベンゾアゾリルアルキル）ピペ
   リジン誘導体及びその医薬的に許容し得る酸付加
   塩から成る群より選ばれた化合物。 ２ ５−クロロ−１−｛１−〔３−（１・３−ジヒ
   ドロ−２−オキソ−2H−ベンゾイミダゾール−
   １−イル）−プロピル〕−４−ピペリジニル｝−
   １・３−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−
   ２−オン及びその医薬的に許容し得る酸付加塩か
   ら成る群より選ばれた特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ 活性成分として式 〔式中、R¹及びR²は水素、ハロ、低級アルキル及
   びトリフルオロメチルから成る群からそれぞれ独
   立的に選ばれ、 Ｂは二価の基【式】 【式】 【式】【式】−Ｎ ＝Ｎ−及び−Ｎ＝CH−、から成る群から選ばれ
   た一員であり、ここでＬは水素、低級アルキル、
   低級アルキルカルボニル及び低級アルケニルから
   成る群から選ばれた一員でありそして該二価の基
   はそれらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合し
   ており、 R³は水素及びメチルから成る群から選ばれた
   一員であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数でありそし
   て基【式】は、 式 （式中、R⁷及びR⁸は水素、ハロ、低級アルキル及
   びトリフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独
   立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る群より選ば
   れた一員であり、Ｍは水素、低級アルキル及び低
   級アルキルカルボニルから成る群より選ばれた一
   員であり、そして破線はピペリジン核の３及び４
   位置の炭素原子間結合が適宜二重結合であつても
   よいことを示し、ただしＹがＳである場合にはピ
   ペリジン核の３及び４炭素原子間は単結合であり
   そしてＭは水素であるものとする） を有する基である〕 で示される化合物又はその医薬的に許容し得る酸
   付加塩を含有することを特徴とする制吐剤。 ４ 該式（）化合物又はその医薬的に許容し得
   る酸付加塩の制吐的有効量と不活性担体物質とを
   含有して成る特許請求の範囲第３項記載の剤。 ５ 投与単位当り制吐的有効量の式（）化合物
   又はその医薬的に許容し得る酸付加塩を、医薬的
   担体との混合物として含有して成る投与単位形態
   の特許請求の範囲第３項記載の剤。 ６ 医薬的担体が固体の摂取可能な担体である特
   許請求の範囲第５項記載の剤。 ７ 医薬的担体が液体の摂取可能な担体である特
   許請求の範囲第５項記載の医薬的組成物。 ８ 医薬的担体が非経口的使用に適した無菌の液
   体である特許請求の範囲第５項記載の医薬的組成
   物。 ９ 投与単位当り制吐的有効量の５−クロロ−１
   −｛１−〔３−（１・３−ジヒドロ−２−オキソ−
   2H−ベンゾイミダゾール−１−イル）プロピ
   ル〕−４−ピペリジニル｝−１・３−ジヒドロ−
   2H−ベンゾイミダゾール−２−オン及びその医
   薬的に許容し得る酸付加塩を、医薬的担体との混
   合物として含有して成る投与単位形態の特許請求
   の範囲第５項記載の剤。