JPS6225669B2 - - Google Patents

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JPS6225669B2
JPS6225669B2 JP60236535A JP23653585A JPS6225669B2 JP S6225669 B2 JPS6225669 B2 JP S6225669B2 JP 60236535 A JP60236535 A JP 60236535A JP 23653585 A JP23653585 A JP 23653585A JP S6225669 B2 JPS6225669 B2 JP S6225669B2
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JP
Japan
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group
hydrogen
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lower alkyl
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JP60236535A
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JPS6193183A (ja
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Bandenberuku Jan
Ii Jei Kenisu Rudo
Jei Emu Shii Fuan Deru Aa Maruseru
Ei Emu Teiieichi Fuan Heerutomu Aruberuto
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Publication of JPS6225669B2 publication Critical patent/JPS6225669B2/ja
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
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    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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Description

【発明の詳細な説明】
従来技術において多数のベンゾアゾリルアルキ
ル及びインドリルアルキル置換ピペリジン誘導体
並びに多数のアミノアルキル置換ベンゾアゾール
が見出されており、それらのいくらかは薬理学的
活性、たとえば抗抑制性（antidepressant）、鎮
痙性（anticonvulsant）、抗ヒスタミン
（antihistaminic）又は抗痙攣性
（antispasmogenic）活性を有する。 異なつている点の中でも特に、本発明の化合物
はそれらの構造内のそれぞれベンゾアゾール及
び／又は置換ピペリジン部分の性質によりかかる
公知化合物とは異なつている。 多数の前記従来技術の化合物は下記の参考文献
中に見出すことができる。 Int.Pharmacopsychait.1968(1)P.214； C.A.，64，2093b（1966）； C.A.，72，111466（1970）； C.A.，81，120632b（1974）； フランス特許第2042321号（Derw.Fr.Week
S16、Pharm.P.12）；及び ベルギー特許第753472号。 本発明の新規８―（ベンゾアゾリルアルキル）
―１，３，８―トリアザスピロ［４，５］デカン
―チオン誘導体は、構造的には下記式により表わ
すことができる： 及びその医薬的に許容され得る酸付加塩。 上記式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそれ
ぞれ独立的に選ばれ、 Ｂは二価の基
【式】及び―Ｎ＝CH ―、から成る群から選ばれた一員であり、ここで
Ｌは水素、低級アルキル、及び低級アルケニルか
ら成る群から選ばれた一員でありそして該二価の
基はそれらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合
しており、 R3は水素であり、ｍ及びｎはそれぞれの整数で
ありそして基
【式】は、 ａ 式 （式中、R4は水素及び低級アルキルから成る
群より選ばれた一員でありそしてR5及びR6は水
素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオロメチル
から成る群よりそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、 を有する基。 本明細書中に使用された「低級アルキル」は直
鎖状又は分岐鎖状であつてもよく且つ１乃至５個
の炭素原子を有しており、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、１―メチルエチル、ブチル、ペン
チル及び同様なものであり、「低級アルケニル」
は２乃至５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖
状のアルケニル基、たとえば、１―メチルエテニ
ル、２―プロペニル、２―ブテニル、３―ブテニ
ル、２―ペンテニル及び同様なもものであること
ができ、そして「ハロ」なる用語は127より小さ
い原子量のハロゲンの総称であり、たとえばフル
オロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。 式 〔式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ及び
【式】は前記した通りでありそしてB1は 前記式（）においてＢに対して定義した通りで
ある〕 により表わすことができる式（）の化合物は、
下記式（）の適当な反応性エステルを下記式
（）の適当なピペリジン誘導体と反応させるこ
とにより便利に製造することができる。 〔式中、Ｘは対応するアルコールから誘導され
た適当な反応性エステル基、たとえば、ハロ、メ
タンスルホニル、４―メチルベンゼンスルホニル
及び同様なものであり、そしてB1、R1、R2、
R3、ｍ、ｎ、及び
【式】基は前記した通 りである〕。 上記縮合反応は、たとえば；低級アルカノー
ル、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール及び同様なもの；芳香族炭化水
素、たとえば、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼン及び同様なもの；ケトン、たとえば
４―メチル―２―ペンタノン；エーテル、たとえ
ば、１，４―ジオキサン、１，1′―オキシビスエ
タン及び同様なもの；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド；ニトロベンゼン；及び同様なものの如き適
当な有機溶媒中で行なうのが好ましい。反応の進
行中に遊離される酸を取出すために、たとえばア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩或いは炭
酸水素塩の如き適当な塩基を添加することができ
る。特に式（）の反応性エステルが塩化物であ
る場合には、少量の適当な金属ヨウ化物、たとえ
ばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを反応促
進剤として加えることができる。いくらか高い温
度が反応速度を高めるのには適当であり、そして
反応混合物の還流温度で反応を行なうのが好まし
い。この方法及び下記の方法においては、反応生
成物は媒体から分離され、そして必要に応じて当
業界で公知の方法を適用して更に精製される。 式 〔式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ及び
【式】は前記した通りである〕 により表わすことができる式（）の範囲内の化
合物は、式（） 〔式中、Ｐは適当な保護基であり、そして
R1、R2、R3、ｍ、ｎ及び
【式】は前記し た通りである〕 で示される対応する化合物から出発して、当業界
で公知の通常の方法に従つて該保護基を除去する
ことにより製造することができる。かかる保護基
の例は、中でも、低級アルキルオキシカルボニ
ル、４―メチルベンゼンスルホニル、メタンスル
ホニルであり、そして好ましくは式
【式】 〔式中、R11及びR12は異なつた基を表わすこと
ができるが好ましくはR11は低級アルキルであり
そして好ましくはR12は水素、低級アルキル又は
フエニルである〕 の置換エテニル基である。保護基が低級アルキル
オキシカルボニル、４―メチルベンゼンスルホニ
ル又はメタンスルホニルである場合には、それは
アルカリ性加水分解により容易に除去することが
でき、そして保護基が置換エテニル基である場合
には、それは適当な中間体（）を酸性加水分解
に付することにより便利に除去される。酸性加水
分解を行なつて置換エテニル基を（）から除去
する際には、広範な種類のプロトン酸を使用する
ことができ、該プロトン酸にはたとえば塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸の如き鉱
酸並びに、たとえば酢酸、プロパン酸及び同様な
酸の如き有機酸が包含される。更に、この反応
は、かかる種類の加水分解反応において通常使用
される反応不活性有機溶媒、たとえばメタノー
ル、エタノール、２―プロパノン及び同様なもの
の中で行なうことができる。 式 〔式中、R1、R2、ｍ、ｎ、R3及び
【式】は前記した通りでありそしてB2は ―NH―Ｃ（Ｏ）―、及び―Ｎ＝CH―、から成る
群より選ばれる〕 により表わすことができる式（）の範囲内の化
合物は、式（Ｖ）の適当なベンゼンジアミンを、
適当な環化剤により閉環に付すことにより製造す
ることができ、その際環化剤の性質は所望の生成
物中のB2の性質に依存する。 〔式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ及び―Ｎ Ａは
前記した通りである〕。 上記環化反応は、１，２―ベンゼンジアミンか
ら出発して1H―ベンゾイミダゾール、１，３―
ジヒドロ―2H―ベンゾイミダゾール―２―オン
を製造する当業界で公知の方法に従つて行なうこ
とができる。B2が―NH―Ｃ（Ｏ）―を表わす場
合の化合物（―ｃ）を製造するために有利に使
用できる好適な環化剤には、尿素、ホスゲン、及
びアルカリ金属イソシアン酸塩が包含されそして
環化反応は当業界で公知の方法に従つて行なうこ
とができる。たとえば、環化剤として尿素を使用
する場合には、何ら溶媒を存在せしめないで反応
体を一緒に撹拌しそして加熱することによつて所
望の化合物が容易に得られる。 所望の化合物（―ｃ）中のB2がが―Ｎ＝CH
―を表わす場合には環化剤としてギ酸又は適当な
トリ（アルキルオキシ）メタンを使用することが
できる。 前記の各製造に対して使用された出発物質は以
下に示した方法に従つて得ることができる。 式 〔式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ、B2及びＸは前
記した通りである〕 により表わされることができる式（）の反応性
エステルは下記の如くして製造することができ
る。 下記式（）の適当に置換された２―クロロニ
トロベンゼンを適当なアミノアルカノール（）
と反応させる。この反応は、たとえば、低級アル
カノール、たとえばエタノール、２―プロパノー
ル、ブタノール及び同様なものの如き適当な反応
不活性有機溶媒中で反応体を一緒に還流すること
により行なわれる。反応の結果式（）の〔（２
―ニトロフエニル）アミノ〕アルカノールが得ら
れ、このものをたとえば、ラネーニツケルを使用
する接触水素化によりニトロからアミンへの還元
に付す。かくして得られた式（XI）の〔（２―ア
ミノフエニル）アミノ〕アルカノールを、式
（）の化合物から出発する化合物（―ｃ）の
製造に対して前記した適当な環化剤と反応させ、
次いで得られたアルコール（XII）を、当業界で公
知の方法を適用して所望の反応性エステル（―
ａ）に転換する。 ハロゲン化物は、式（）の化合物を、たと
えばスルフイニルクロリド、塩化スルフリル、五
塩化リン、五臭化リン塩化ホスホリル及び同様な
ものの如き適当なハロゲン化剤と反応させること
により便利に製造することができる。反応性エス
テルがヨウ化物である場合には、対応する塩化物
又は臭化物から、そのハロゲンをヨウ素で置換す
ることにより誘導するのが好ましい。メタンスル
ホネート及び４―メチルベンゼンスルホネートの
如き他の反応性エステルは式（）のアルコー
ルを、たとえばメタンスルホニルクロリド及び４
―メチルベンゼンスルホニルクロリドの如き適当
なスルホニルハライドと反応させることにより得
られる。 上記諸反応を下記反応式に従つて更に明確に説
明する。 式 〔式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ及びＸは前記し
た通りでありそしてB3は―Ｎ＝CH―、及び―Ｎ
（L1）―Ｃ（Ｏ）―、から成る群より選ばれ、こ
こでL1は低級アルキル、低級アルケニルであ
る〕 により表わすことができる式（）の中間体ま
た、当業界で公知の方法に従つて式 〔式中、B3、R1、R2は前記した通りである〕 の出発物質中に反応性エステル側鎖を導入するこ
とにより便利に製造することができる。たとえ
ば、通常のＮ―アルキル化法に従つて式（）
の適当なハロアルカノールで式（）の出発物
質をＮ―アルキル化することによりヒドロキシア
ルキル鎖を先ず導入して式（）のアルコール
を得ることができ、次いでそのヒドロキシル基を
前記した通常の方法に従つて反応性エステル基に
転換する。ハロアルカノール（）の代わりに
そのテトラヒドロ―2H―ピラン―２―イルエー
テル誘導体を使用することができ、その場合にお
いては式（）のアルコールの対応するエーテ
ルが得られ、そのエーテル基は、酸性加水分解た
とえば希塩酸中で該エーテル化合物を撹拌及び加
熱することによつて開裂される。 反応性エステル（―ｂ）がハロゲン化物、即
ち（―ｂ―１）である場合にはこのものは、別
法として、たとえばナトリウムメタノラートの如
き適当な強塩基の存在において或いは水性アルカ
リ及び第四級アンモニウム触媒たとえばＮ，Ｎ，
Ｎ―トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリ
ドを使用してマツコスツア（Mackosza）の方法
に従つて式（）の化合物を等量の適当なジハ
ロアルカン（）と反応させて所望の中間体
（―ｂ―１）を生成させることにより製造され
得る。 上記の方法は下記の如く説明できる。 式 〔式中、R1、R2、R3、ｍ、ｎ及びＸは前記し
た通りである〕 の中間体は、式（） 〔式中、Ｐは前記した保護基である〕 の出発物質中に反応性側鎖を導入し、次いで得ら
れた（）の保護基を前記した当業界公知の方
法に従つて脱離させることにより製造することが
できる。反応性エステル側鎖の導入は、式（
）の出発物質中への該鎖の導入に対して前記し
た方法と同様の方法に従つて行なうことができ
る。更に詳しく言えば、ヒドロキシアルキル鎖を
先ず導入し次いで得られた中間体（）のヒド
ロキシル基を反応性エステル基に転換して（
）を得るか、或いは、反応性エステルがハロゲ
ン化物（―ａ）である場合には、該ハロゲン
化物は（）を適当なジハロアルカンと反応さ
せることにより直接得ることができる。保護基Ｐ
がアルカリ性加水分解に付されるべき基、たとえ
ば低級アルキルオキシカルボニル、メタンスルホ
ニル又は４―メチルベンゼンスルホニルである場
合には、ヒドロキシアルキル又はハロアルキル鎖
を導入するためのＮ―アルキル化反応は、たとえ
ば水素化ナトリウム又はナトリウムメタノラート
の如きたとえば適当な金属塩基を使用して、たと
えばＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアセトアミド又はヘキサメチルホスホリツ
クトリアミドの如き適当な非プロトン性有機溶媒
中で、非加水分解性条件下に行なわれるべきであ
る。 上記反応を下記反応式により更に明確に説明す
る。 式 〔式中、R1、R2、R3及びＸは前記した通りで
ありそしてL2は低級アルキル又は低級アルケニ
ルであり、該低級アルケニルはβ，γ又はδ―位
置にその不飽和を有する〕 で示される中間体は下記の如くして製造できる。 ｍ及びｎが各々１である場合の式（―ｃ）の
適当な中間体、（―ｃ―２）、を無水エータノー
ル中で金属ナトリウムにより処理し、その結果式
（）の環状エーテルが形成される。次いでこ
のものをたとえば２―プロパノンの如き適当な有
機溶媒中で反応体を一緒にして還流させることに
より、適当な反応性エステルL2X（式中L2及びＸ
は前記した通りである）と、反応させ、その結果
所望の中間体（―ｄ）が得られる。 化合物（―ｂ）の製造における中間体として
使用した式（）の化合物は、一般に、（）及
び（）から出発する化合物（―ａ）の製造に
対して前記したと条件と同様な条件下に式（
）の中間体を式（）の適当な中間体と縮合反
応させることにより得ることができる。 （）＋（）→（） 式（）の中間体は、式（）の適当な反
応性エステルを式（）の適当なピペリジン誘導
体と縮合させ、続いて得られた中間体（）
のニトロ基を標準的なニトロからアミンへの還元
方法に従つてアミノ基に還元することにより得ら
れる。 本明細書中出発物質として使用した式（
）の反応性エステルは式（）のアルコールか
ら出発して、そのヒドロキシル基を前記した標準
的な方法に従つて反応性エステル基に転換するこ
とによつて容易に製造される。 式 ａ により表された式（）の出発物質及びその製造
方法は下記の参考文献中に見出すことができる： ａ 米国特許第3238216号、 すべての上記製造における最終出発物質は公知
であるか又はそれらの製造は同様な化合物を製造
するための当業界で公知の方法に従つて行なうこ
とができる。 たとえば、Ｐが適当に置換されたエテニル基で
ある場合の式（）の好ましい出発物質、（
―ａ）はそれらの相当な数のものが公知化合物
であり、そしてJ.Chem.Soc、1960、p.308及び
p.314に略述された方法に従つて製造することが
できる。更に詳しくは、かかる化合物は、R11及
びR12が前記した意味を有する場合の式（
）の適当なエステルを式（）の適当な
ベンゼンジアミンと反応させることにより便利に
製造することができる。該反応は好ましくは、適
当な反応不活性有機溶媒中で反応体を一緒にして
共沸的に水を除去しながら撹拌及び還流すること
によつて行なうことができる。この目的に対する
好適な反応不活性有機溶媒には、たとえば、ベン
ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン及び同
様なものの如き芳香族炭化水素が包含される。 式（）、（）及び（）の中間体は新規であ
ると考えられそして式（）の所望の化合物の製
造における有用な中間体としてそれらは本発明の
追加的特徴を構成する。 本発明の化合物は、適当な酸、たとえば塩化水
素酸、臭化水素酸及び同様なものの如きハロゲン
化水素酸；及び硫酸、硝酸、リン酸及び同様なも
の；の如き無機酸、或いは、たとえば酢酸、プロ
パン酸、ヒドロキシ酢酸、２―ヒドロキシプロパ
ン酸、２―オキソプロパン酸、プロパン二酸、ブ
タン二酸、（Ｚ）―２―ブテン二酸、(E)―２―ブ
テン二酸、２―ヒドロキシブタン二酸、２，３―
ジヒドロキシブタン二酸、２―ヒドロキシル―
１，２，３―プロパントリカルボン酸、安息香
酸、３―フエニル―２―プロペン酸、α―ヒドロ
キシベンゼン酢酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、４―メチルベンゼンスルホン酸、シク
ロヘキサンスルフアミン酸、２―ヒドロキシ安息
香酸、４―アミノ―２―ヒドロキシ安息香酸及び
同様な酸の如き有機酸で処理することによりそれ
らの治療学上有用な酸付加塩に転換することがで
きる。逆に言えば、塩形態はアルカリで処理する
ことにより遊離の塩基形態に転換することができ
る。 式（）の化合物及びその治療学的に活性な酸
付加塩は、犬におけるアポモルフインで誘起され
た嘔吐の防止能力により証明される強い制吐活性
（antiemetic activity）を有することが見出され
た。使用された方法は、Arzneim―Forsh.
（Druy Res.）、９、765―767（1959）においてP.
A.J.Janssen及びC.J.E.Niemegeersにより以前に
説明されている。 下記表に記載した化合物は、異なつた投与量で
ビーグル犬に皮下投与されそして該動物は１時間
後標準的投与量0.31mg／Kg（皮下）のアポモルフ
インで挑戦された（challenged）。 下記表は、本発明の重要な多数の化合物の
ED50値を与える。ここで使用されたED50値は50
％の動物を嘔吐から防止する投与量を表わす。 下記表に示された化合物は本発明を限定する目
的でリストされたのではなく、式（）の範囲内
のすべての化合物の顕著な制吐性を説明するため
のものである。
【表】
【表】 有用な制吐活性により、本発明の化合物は投与
目的に対して種々の医薬的形態に処方することが
できる。本発明の医薬組成物を製造するために、
活性成分として遊離又は酸付加塩形態における制
吐的有効量の本発明化合物を、投与に対して所望
される製剤の形態に依存して広範なさまざまの形
態をとり得る医薬的に許容し得る担体と密接な混
合物として一縮にする。これらの医薬的組成物
は、好ましくは経口、直腸内又は非経口的注射に
よる投与に適する単位投与形態であることが望ま
しい。たとえば、経口投与形態の組成物を調製す
るに際しては、懸濁剤、シロツプ剤、エリキシル
剤及び溶液剤の如き経口的液体製剤の場合には、
たとえば、水、グリコール油、アルコール及び同
様なものの如き任意の有用な医薬的媒体を、或い
は、粉剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には
澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤の
如き固体担体を使用することができる。投与が最
も容易であるという理由で、錠剤及びカプセル剤
は最も有利な経口投与単位形態を代表し、この場
合に固体の医薬的単体を使用することは明らかで
ある。非経口的組成物に対しては、たとえば担体
が塩（saline）溶液、グルコース溶液又は塩溶液
とグルコース溶液との混合物を含有して成つてい
るような他の成分を調製することができるけれど
も、担体は通常少なくとも大部分の無菌水を含ん
で成るべきである。注射可能な懸濁剤もまた調製
することができ、その場合には適当な液体担体、
懸濁化剤及び同様なものを使用することができ
る。（）の酸付加塩は、対応する塩基形態を上
回るそれらの増加した水溶性により、水性組成物
の調製においてより好適であることは明らかであ
る。 投与を容易にし且つ投与量を均一性とするため
に投与単位形態の前述の医薬的組成物を処方する
のが特に有利である。本明細書の詳細な説明及び
特許請求の範囲に使用した投与単位形態は単位投
与に適した物理的に別々の単位を意味しており、
各単位は、所望の治療学的効果を生み出すように
計算された予め定められた量の活性成分を必要な
医薬的担体と共に含有する。かかる投与単位形態
の例は錠剤（刻み目をつけた（scored）又は被覆
された錠剤）、カプセル剤、丸剤、粉末パケツト
（powder packet）、オブラート（wafers）、注射
可能の溶液剤又は懸濁剤、テーブルスプーンフル
（tablespoonfuls）及び同様なもの並びにそれら
の分離された複合体（segregated multiples）で
ある。 投与単位当りの活性成分の量は約0.25mg乃至約
100mg、好まくは約１mg乃至約50mgとするべきで
ある。 下記の処方は、本発明に従つた動物及び人間被
験体への全身系（systemic）投与に適する投与
単位形態の典型的な制吐性医薬組成物を説明する
ものである。 経口用滴剤（oral drops）： 下記の処方は、１ml当り10ミリグラムの８―
［３―（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベ
ンゾイミダゾール―１―イル）プロピル］―１―
（４―フルオロフエニル）―１，３，８―トリア
ザスピロ［４，５］デカン―４―オンを含有して
成る経口滴剤溶液50を与える。 A.I 500ｇ ２―ヒドロキシプロパン酸 0.5 サツカリンナトリウム 1750ｇ ココアフレーバー 2.5 精製水 2.5 ポリエチレングリコール 50とする十分な量 A.Iを２―ヒドロキシプロパン酸及び1.5のポ
リエチレングリコール中に60〜80℃で溶解する。
30〜40℃に冷却した後、ポリエチレングリコール
35を加えそして混合物を十分に撹拌する。次い
で精製水2.5中のサツカリンナトリウムの溶液
を加えそして撹拌しながらココアフレーバー及び
十分な量のポリエチレンングリコールを加える。
得られる溶液を適当な容器中に充填する。 注射可能な溶液 下記の処方は、１ml当り活性成分として２ミリ
グラムの８―［３―（１，３―ジヒドロ―２―オ
キソ―2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プ
ロピル］―１―（４―フルオロフエニル）―１，
３，８―トリアザスピロ［４，５］デカン―４―
オンを含有して成る非経口的溶液20を提供す
る。 A.I 40ｇ ２，３―ジヒドロキシブタン二酸 20ｇ メチル４―ヒドロキシベンゾエート 36ｇ プロピル４―ヒドロキシベンゾエート ４ｇ 注射用水 20とするに十分な量 メチル及びプロピル４―ヒドロキシベンゾエー
トを沸騰している注射用水約10中に溶解する。
約50℃に冷却した後撹拌しながら２，３―ジヒド
ロキシブタン二酸を加え、次いでA.Iを加える。
溶液を室温に冷却しそして十分な量の注射用水を
追加する。溶液を過により無菌化し（アメリカ
薬局方p.811）そして無菌容器中に充填す
る。 経口用溶液剤 下記処方は、テイースプーンフル（５ml）当り
活性成分として５ミリグラムの８―［３―（１，
３―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイミダ
ゾール―１―イル）プロピル］―１―（４―フル
オロフエニル）―１，３，８―トリアザスピロ
［４，５］デカン―４―オンを含有して成る経口
用溶液剤20を提供する。 A.I 20ｇ ２，３―ジヒドロブタン二酸 10ｇ サツカリンナトリウム 40ｇ １，２，３―プロパントリオール 12 70％ソルビトール溶液 ３ メチル４―ヒドロキシベンゾエード ９ｇ プロピル４―ヒドロキシベンゾエード １ｇ エゾイチゴ（Raspberry）エツセンス ２ml セイヨウスグリ（Gooseberry）エツセンス
２ml 精製水 20とするに充分な量 メチル及びプロピル４―ヒドロキシベンゾエー
トを沸騰している精製水４中に溶解する。この
溶液３中に先ず２，３―ジヒドロブタン二酸を
溶解し、次いでA.Iを溶解する。後者の溶液を前
者の溶液の残つた部分と一緒にしそしてそれに
１，２，３―プロパントリオール及びソルビトー
ル溶液を加える。サツカリンナトリウムを水0.5
中に溶解しそしてエゾイチゴ及びセイヨウスグ
リのエツセンスを加える。後者の溶液を前者と一
緒にし水を十分な容量になるまで加え、そして得
られる溶液を適当な容器中に充填する。 フイルム被覆した錠剤 １個の錠剤当り活性成分として10ミリグラムの
８―［３―（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―
2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル］―１―（４―フルオロフエニル）―１，３，
８―トリアザスピロ［４，５］デカン―４―オン
を含有する10000個の圧縮された錠剤を下記の処
方より調製する： 錠剤芯： A.I 100ｇ ラクトース 570ｇ 澱粉 200ｇ ポリビニルピロリドン（KollidonK90） 10ｇ 微結晶セルロース（Avicel） 100ｇ ドデシル硫酸ナトリウム ５ｇ 水素化植物油（Sterotex） 15ｇ 被覆： メチルセルロース（Methocel 60HG） 10ｇ エチルセルロース（Ethocel 22cps） ５ｇ １，２，３―プロパントリオール 2.5ml ポリエチレングリコール6000 10ｇ 濃縮色素懸濁液 30ml （Opaspray Ｋ―１―2109） ポリビニルピロリドン（Povidone） ５ｇ オクタデカン酸マグネシウム 2.5ｇ 錠剤芯の調製 A.Iラクトース及び澱粉の混合物を十分に混合
し次いで水約200ml中のドデシル流酸ナトリウム
及びポリビニルピロリドンの溶液で調湿する。湿
つた粉末混合物を篩にかけ、乾燥しそして再び篩
にかける。次いで微結晶性セルロース及び水素化
植物油を加える。全体を十分に混合しそして錠剤
に圧縮する。 被覆： 変性エタノール75ml中のメチルセルロースの溶
液に、ジクロロメタン150ml中のエチルセルロー
スの溶液を加える。次いでジクロロメタン75mlを
加えそして１，２，３―プロパントリオールを加
える。ポリエチレングリコールをジクロロメタン
75ml中に溶かしそして溶解する。この溶液を上記
溶液に加え次いでオクタデカン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン及び濃縮色素懸濁液を加え
そして全体を均質化する。 錠剤芯をかくして得られた混合物により被覆装
置中で被覆する。 坐剤： １個につき活性成分として８―［３―（１，３
―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイミダゾ
ール―１―イル）プロピル］―１―（４―フルオ
ロフエニル）―１，３，８―トリアザスピロ
［４，５］デカン―４―オン30ミリグラムを含有
する坐剤100個を下記の処方から調製する： A.I. ３ｇ ２，３―ジヒドロオキシブタン二酸 ３ｇ ポリエチレングリコール400 25ml 界面活性剤（span） 12ｇ トリグリセリド（Witepsol 555） 300ｇ とするに十分な量。 A.Iをポリエチレングリコール400中の２，３―
ジヒドロキシブタン二酸の溶液中に溶解する。界
面活性剤及びトリグリセリドを一緒に溶かす。こ
の混合物を上記溶液と共に十分に混合する。かく
して得られた混合物を37〜38℃の温度で金型中に
注ぎ坐剤を形成させる。 本発明の化合物の制吐性活性により、本発明
は、制吐的有効量の式（）の化合物及び医薬的
に許容し得るその酸付加塩を医薬的担体との混合
物として全身系に投与することにより温血動物に
おける嘔吐を抑制する方法を提供することは明ら
かである。 下記の実施例は説明することを意図するもので
あり本発明の範囲を限定することを意図するもの
ではない。特記しない限りすべての部は重量によ
るものとする。 参考例 １―クロロ―２―ニトロ―４―（トリフルオロ
メチル）ベンゼン100部、３―アミノ―１―プロ
パノール90部及びブタノール200部の混合物を撹
拌しそして還流するまで加熱する。還流下の撹拌
を一夜続行する。反応混合物を冷却しそして蒸発
させる。水を残留物に加えそして全体を塩化水素
酸溶液で酸性にする。生成物をメチルベンゼンで
抽出する。抽出物を乾燥し、過しそして蒸発さ
せる。固体残留物を石油エーテルから結晶化させ
る。生成物を別しそして乾燥して３―｛〔２―
ニトロ―４―（トリフルオロメチル）フエニル〕
アミノ｝―１―プロパノール141部（100％）を得
る。 参考例 ２ 実施例の方法に従い且つ当量の適当な出発物
質を使用して下記のものを製造する： 残留物として３―〔（４―メチル―２―ニトロ
フエニル）アミノ〕―１―プロパノール；３―
〔（４，５―ジクロロ―２―ニトロフエニル）アミ
ノ〕―１―プロパノール、融点97℃；及び残留物
として３―〔（２―クロロ―６―ニトロフエニ
ル）アミノ〕―１―プロパノール。 参考例 ３ ３―〔（４―メチル―２―ニトロフエニル）―
アミノ〕―１―プロパノール70部及びメタノール
400部を木炭上のパラジウム触媒10％10部を使用
して常圧室温で水素化する。計算された量の水素
が吸収された後、触媒を去しそして液を蒸発
させて３―〔（２―アミノ―４―メチルフエニ
ル）アミノ〕―１―プロパノール54部（91％）が
残留物として得られる。 参考例 ４ ３―｛〔２―ニトロ―４―（トリフルオロメチ
ル）―フエニル〕アミノ｝―１―プロパノール
141部及びメタノール1200部の混合物をラネーニ
ツケル触媒15部を使用して常圧室温で水素化す
る。計算された量の水素が吸収された後、触媒を
去しそして液を蒸発させる。残留物を２，
2′―オキシビスプロパンから結晶化させて、３―
｛〔２―アミノ―４―（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕アミノ｝―１―プロパノール110部（100
％）を得る。 参考例 ５ 実施例の方法に従い且つ当量の適当な出発物
質を使用して下記のものを製造する： ３―〔（２―アミノ―４，５―ジクロロフエニ
ル）アミノ〕―１―プロパノール塩酸塩、融点
185℃； 残留物として３―〔（２―アミノ―６―クロロ
フエニル）アミノ〕―１―プロパノール；及び油
状残留物として３―〔（２―アミノ―４―クロロ
フエニル）アミノ〕―１―プロパノール； 参考例 ６ 10％塩酸溶液30部中の３―〔（２―アミノ―４
―メチルフエニル）アミノ〕―１―プロパノール
54部及び水200部の撹拌され冷却された溶液に、
水50部中のシアン酸カリウム28部の溶液を10℃よ
り低い温度で滴滴加える。終了すると、撹拌を先
ず室温で１時間続行しそして更に還流温度で24時
間続行する。室温に冷却した後、生成物をトリク
ロロメタンで抽出する。抽出物を５％塩酸溶液で
洗浄し、乾燥し過しそして蒸発させる。残留物
を４―メチル―２―ペンタノンから結晶化させて
１，３―ジヒドロ―１―（３―ヒドロキシプロピ
ル）―５―メチル―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オン19.5部（31％）；融点114.1℃が得られ
る。 参考例 ７ 参考例６の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記のものを製造する： １，３―ジヒドロ―１―（３―ヒドロキシプロ
ピル）―５―（トリフルオロメチル）―2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン； ５，６―ジクロロ―１，３―ジヒドロ―１―
（３―ヒドロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダ
ゾール―２―オン；融点174.7℃； ４―クロロ―１，３―ジヒドロ―３―（３―ヒ
ドロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダゾール
―２―オン；及び ５―クロロ―１，３―ジヒドロ―１―（３―ヒ
ドロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダゾール
―２―オン；融点148.8℃。 参考例 ８ ジクロロメタン325部中の１（３―ヒドロキシ
プロピル）―５―メチル―2H―ベンゾイミダゾ
ール―２―オン18.5部の撹拌された溶液にＮ，Ｎ
―ジエチルエタンアミン11.9部を加える。次いで
塩化メタンスルホニル11.5部を滴々（ゆつくり
と）加える。終了すると撹拌を還流温度で１時間
続行する。冷却後、反応混合物を水で洗浄し、乾
燥し、過しそして蒸発させる。固体の残留物を
４―メチル―２―ペンタノンから結晶化させて
１，３―ジヒドロ―１―（３―ヒドロキシプロピ
ル）―５―メチル―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オンメタンスルホネート15部（58％）；融点
125℃を得る。 参考例 ９ 実施例の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記のものを製造する； 油状残留物として３―（５，６―ジクロロ―
２，３―ジヒドロ―２―オキソ―1H―ベンゾイ
ミダゾール―１―イル）―プロピルメタンスルホ
ネート； ３―（７―クロロ―２，３―ジヒドロ―２―オ
キソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プ
ロピルメタンスルホネート；及び ３―（５―クロロ―２，３―ジヒドロ―２―オ
キソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プ
ロピルメタンスルホネート、融点±140℃。 参考例 10 1H―ベンゾイミダゾール30部、２―（４―ク
ロロブトキシ）テトラヒドロ―2H―ピラン49
部、水酸化カリウム21部及びエタノール200部を
撹拌しそして一夜還流する。反応混合物を室温に
冷却し、過しそして液を蒸発させる。残留物
を水中で撹拌しそして希塩酸溶液で酸性にする。
全体を撹拌しそして水沿中で30分間加熱する。室
温に冷却後、生成物をメチルベンゼンで抽出す
る。水性相を分離しそして水酸化アンモニウムで
アルカリ性にする。生成物をジクロロメタンで抽
出する。抽出物を乾燥し、過しそして蒸発させ
て、1H―ベンゾイミダゾール―１―ブタノール
50部が油状残留物として得られる。 参考例 11 トリクロロメタン150部中の１，３―ジヒドロ
―１―（３―ヒドロキシプロピル）―５―（トリ
フルオロメチル）―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オン23部の撹拌された混合物にスルフイニル
クロリド32部を滴々加える。終了すると、全体を
還流するまで加熱しそして撹拌を還流温度で１時
間続行する。冷却後、反応混合物を蒸発させそし
て残留物を２，2′―オキシビスプロパンから結晶
化させて、１―（３―クロロプロピル）―１，３
―ジヒドロ―５―（トリフルオロメチル）―2H
ベンゾイミダゾール―２―オン14部（56％）が得
られる。 参考例 12 実施例の方法に従いそして出発物質として
当量の適当なヒドロキシ化合物を使用して下記の
塩化物を製造する： ５―クロロ―１―（３―クロロプロピル）―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オン； ６―クロロ―１―（３―クロロプロピル）―
１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイミダール―２
―オン融点122℃；及び １―（４―クロロブチル）―1H―ベンゾイミ
ダゾール、油状残渣。 参考例 13 ジメチルベンゼン270部中の４―フルオロ―
１，２―ベンゼンジアミン35部の撹拌され且つ還
流している混合物に、ジメチルベンゼン90部中の
エチルα―アセチルベンゼンアセテート57部の溶
液を２時間にわたり加え、この間生成された水及
びエタノールを溜去する（水分離器）。反応混合
物を蒸発させそして残留物を２―プロパノールか
ら結晶化させる。生成物を別しそして溶出剤と
してトリクロロメタン及びメタノールの混合物
（98：２容量）を使用してシリカゲル上へのカラ
ムクロマトグラフイーにより精製する。純粋なフ
ラクシヨンを集めそして溶出剤を蒸発させて、６
―フルオロ―１，３―ジヒドロ―１―（１―メチ
ル―２―フエニルエテニル）―2H―ベンゾイミ
ダゾール―２―オン、融点190℃；11部が得られ
る。 参考例 14 Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド45部中の１，３
―ジヒドロ―１―（１―メチル―エテニル）―
2H―ベンゾイミダゾール―２―オン8.5部の撹拌
された溶液に、78％水素化ナトリウム分散液1.7
部を分割的に加える。室温で１時間撹拌後、全体
を０〜５℃に冷却しそして１―ブロモ―３―クロ
ロプロパン8.65部を滴々（ゆつくりと）加える。
終了すると、撹拌を室温で３時間続行する。反応
混合物を砕氷上に注加しそして生成物をメチルベ
ンゼンで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥
し、過しそして蒸発させる。残留物を２―プロ
パノールから結晶化させて、１―（３―クロロプ
ロピル）―１，３―ジヒドロ―３―（１―メチル
エテニル）―2H―ベンゾイミダゾール―２―オ
ン5.5部（44％）。融点115℃；が得られる。 参考例 15 １，３―ジヒドロ―５，６―ジメチル―３―
（１―メチル―２―フエニルエテニル）―2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン22.2部、Ｎ，Ｎ，Ｎ
―トリエチルベンゼンメタンアミニウムクロリド
３部及び60％水酸化ナトリウム溶液112.5部の撹
拌され且つ熱い（55℃）混合物に、１―ブロモ―
３―クロロプロパン15.8部を滴加する（僅かに発
熱反応）。終了すると、撹拌を55℃で５時間続行
する。冷却後、水を加えそして油状生成物をメチ
ルベンゼンで抽出する。抽出物を乾燥し、過し
そして蒸発させる。残留物を２，2′―オキシビス
プロパンから結晶化させて、乾燥後、１―（３―
クロロプロピル）―１，３―ジヒドロ―５，６―
ジメチル―３―（１―メチル―２―フエニルエテ
ニル）―2H―ベンゾイミダゾール―２―オン25
部（88.5％）、融点98℃；が得られる。 参考例 16 実施例の方法に従いそして当量の適当な出
発物質を使用して下記のもを製造する： 残留物として１―（３―クロロプロピル）―
１，３―ジヒドロ―（２―プロペニル）2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン； 残留物として１―（３―クロロ―２―メチルプ
ロピル）―１，３―ジヒドロ―３―（１―メチル
エテニル）―2H―ベンゾイミダゾール―２―オ
ン；及び油状残留物として１―（３―クロロプロ
ピル）―５―フルオロ―１，３―ジヒドロ―３―
（１―メチル―２―フエニルエテニル）―2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン。 参考例 17 塩酸溶液６部及びエタノール40部中の１―（３
―クロロプロピル）―１，３―ジヒドロ―３―
（１―メチルエテニル）―2H―ベンゾイミダゾー
ル―２―オン13部の溶液を室温で２時間撹拌す
る。反応混合物を蒸発させそして固体残留物を２
―プロパノールから結晶化させて、１―（３―ク
ロロプロピル）―１，３―ジヒドロ―2H―ベン
ゾイミダゾール―２―オン9.5部（90％）融点115
℃；を得る。 参考例 18 １―（３―クロロプロピル）―１，３―ジヒド
ロ―５，６―ジメチル―３―（１―メチル―２―
フエニルエテニル）―2H―ベンゾイミダゾール
―２―オン25部、6N塩酸溶液165部及びエタノー
ル160部の混合物を６時間撹拌還流する。反応混
合物を蒸発させそして残留物をトリクロロメタン
中に溶解する。この溶液を乾燥し、過しそして
蒸発させる。残留物を２，2′―オキシビスプロパ
ン及び２―プロパノールの混合物から結晶化させ
て、乾燥後、１―（３―クロロプロピル）―１，
３―ジヒドロ―５，６―ジメチル―2H―ベンゾ
イミダゾール―２―オン16部（94.7％）融点140
℃；を得る。 参考例 19 メタノール200部及び10N塩酸溶液100部中の３
―〔（２―ニトロフエニル）アミノ〕―１―プロ
パノール180部の溶液を常圧且つ50℃の温度で、
木炭上のパラジウム触媒10％５部を存在せしめて
水素化する。計算された量の水素（３モル）が吸
収された後、水素化を停止する。触媒を別しそ
して液を蒸発させる。残留物（主として３―
〔（２―アミノフエニル）アミノ〕―１―プロパノ
ール塩酸塩）を水500部中に溶解する。この溶液
に水150部中のイソシアン酸カリウム88.8部の溶
液を加えそして全体を15時間撹拌還流する。化合
物混合物を冷却しそして生成物をトリクロロメタ
ンで抽出する。抽出物を乾燥しそして蒸発させ
る。残留物を沸騰水250部中に溶解し、活性炭で
処理しそして室温で結晶化させる。沈殿物を別
しそして水400部から再結晶させ、続いて酢酸エ
チルから再結晶させることにより１，３―ジヒド
ロ―１―（３―ヒドロキシプロピル）―2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン水和物58部、融点48
―65℃；が得られる。 ピリジン200部中の１，３―ジヒドロ―１―
（３―ヒドロキシ―プロピル）―2H―ベンゾイミ
ダゾール―２―オン水和物52.5部の溶液に塩化メ
タンスルホニル63部を滴加する。混合物を２時間
撹拌及び空冷する。ピリジンを蒸発させる。残留
物に水500部を加えそして生成した沈殿物を別
する。それをトリクロロメタン350部中に溶解す
る。この溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て蒸発させる。残渣をメチルベンゼン40部から結
晶化させて、１，３―ジヒドロ―１―（３―ヒド
ロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オンメタンスルホネート25.5部、融点118―
120℃；が得られる。 無水のエタノール40部中のナトリウム0.5部の
溶液に、冷い１，３―ジヒドロ―１―（３―ヒド
ロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オンメタンスルホネート5.4部を加える。全
体を、すべての固体が溶液に入る（enters）まで
撹拌する。溶液を２時間更に撹拌及び還流させ
る。冷却後、反応混合物をいくらかの無機物質か
ら過しそして液を蒸発させる。残渣をメチル
ベンゼン80部中に溶解し、活性炭と共に沸騰さ
せ、過しそして液を再び蒸発させる。固体残
渣を冷いメチルベンゼンで洗浄しそしてメチルベ
ンゼン16部から結晶化させて、３，４―ジヒドロ
―2H―〔１，３〕オキサジノ〔３，２―ａ〕ベ
ンゾイミダゾール2.6部、融点116.5―118.5℃；を
得る。 ２―プロパノン80部中の３，４―ジヒドロ―
2H―〔１，３〕オキサジノ〔３，２―ａ〕ベン
ゾイミダゾール5.7部の溶液にヨードメタン5.7部
を加えそして全体を２時間50分間撹拌還流する。
次いで第二のヨードメタン5.7部を加えそしそて
全体を更に２時間50分撹拌還流する。溶媒を蒸発
させて、１，３―ジヒドロ―１―（３―ヨードプ
ロピル）―３―メチル―2H―ベンゾイミダゾー
ル―２―オンが油状残留物として得られる。 参考例 20 エチル４―〔（４―クロロ―２―ニトロフエニ
ル）―アミノ〕―１―ピペリジンカルボキシレー
ト84部及び水中の48％臭化水素酸溶液750部の混
合物を４時間撹拌還流する。沈殿した生成物を
別し、水及び石油エーテルで洗浄しそして乾燥し
てＮ―（４―クロロ―２―ニトロフエニル）―４
―ピペリジンアミン臭化水素酸塩71部（81％）、
融点275℃；を得る。 １―（３―クロロプロピル）―１，３―ジヒド
ロ―３―（１―メチルエテニル）―2H―ベンゾ
イミダゾール―２―オン105部、Ｎ―（４―クロ
ロ―２―ニトロフエニル）―４―ピペリジンアミ
ン臭化水素酸塩71部、炭酸ナトリウム53部、ヨウ
化カリウム0.2部及び４―メチル―２―ペンタノ
ン320部の混合物を水分離器を使用して24時間攪
拌還流する。反応混合物を冷却し、水を加えそし
て層を分離させる。有機相を乾燥し、過しそし
て蒸発させて、１―〔３―｛４―〔（４―クロロ
―２―ニトロフエニル）アミノ〕―１―ピペリジ
ニル｝プロピル〕―１，３―ジヒドロ―３―（１
―メチル―エテニル）―2H―ベンゾイミダゾー
ル―２―オン98.5部（100％）が残留物として得
られる。 メチルベンゼン360部中の１―〔３―｛４―
〔（４―クロロ―２―ニトロフエニル）―アミノ〕
―１―ピペリジニル｝プロピル〕―１，３―ジヒ
ドロ―３―（１―メチルエテニル）―2H―ベン
ゾイミダゾール―２―オン98.5部の溶液を、予め
ガス状塩化水素で飽和せしめられた２―プロパノ
ールで酸性にする。しばらく沸騰させた後油状物
が沈殿する。上澄相をデカントしそして残りの油
状物を水中に懸濁させる。懸濁液を濃水酸化アン
モニウム溶液でアルカリ性にする。生成物をメチ
ルベンゼンで抽出する。抽出物を乾燥し、過し
そして蒸発させる。残留物を４―メチル―２―ペ
ンタノンから結晶化させる。生成物を取しそし
て乾燥して、１―〔３―｛４―〔（４―クロロ―
２―ニトロフエニル）アミノ〕―１―ピペリジニ
ル｝―プロピル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン68部（75.5％）を得
る。 １―〔３―｛４―〔（４―クロロ―２―ニトロ
フエニル）―アミノ〕―１―ピペリジニル｝プロ
ピル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイミダ
ゾール―２―オン21.5部及びメタノール240部の
混合物をラネーニツケル触媒５部を使用して常圧
且つ室温で水素化する。計算された量の水素が吸
収された後、触媒を去しそして１―〔３―｛４
―〔（２―アミノ―４―クロロフエニル）アミ
ノ〕―１―ピペリジニル｝プロピル〕―１，３―
ジヒドロ―2H―ベンゾイミダゾール―２―オン
20部が残留物として得られる。 参考例 21 １―〔３―｛４―〔（４―クロロ―２―ニトロ
フエニル）アミノ〕―１―ピペリジニル｝プロピ
ル〕―１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイミダゾ
ール―２―オン21.5部及びメタノール240部の混
合物を木炭上のパラジウム触媒10％10部を使用し
て常圧室温で水素化する。計算された量の水素が
吸収された後、触媒を去しそして液を蒸発さ
せて、１―〔３―｛４―〔（２―アミノフエニ
ル）アミノ〕―１―ピペリジニル｝―プロピル〕
―１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイミダゾール
18.5部（100％）が残留物として得られる。 参考例 22 ３―（２―ニトロフエニル）―アミノ―１―プ
ロパノール39.2部及びトリクロロメタン225部の
撹拌された混合物に、スルフイニルクロリド35.7
部を滴加する（発熱反応：温度は40℃に上昇す
る）。終了すると、撹拌を還流温度で６時間続行
する。反応混合物を蒸発させて、Ｎ―（３―クロ
ロプロピル）―２―ニトロベンゼンアミン43部
（100％）が残留物として得られる。 Ｎ―（３―クロロプロピル）―２―ニトロベン
ゼンアミン43部、５―クロロ―13―ジヒドロ―１
―（４―ピペリジニル）―2H―ベンゾイミダゾ
ール―２―オン47.8部、Ｎ，Ｎ―ジエチルエタン
アミン30.3部及びＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
180部の混合物を100℃で６時間撹拌加熱する。反
応混合物を冷却しそして、水1500部上に注ぐ。沈
殿した生成物を別し、水及び２，2′―オキシビ
スプロパンで洗浄しそして乾燥して、５―クロロ
―１，３―ジヒドロ―１―｛（１―〔３―（２―
ニトロフエニルアミン）プロピル〕―４―ピペリ
ジニル｝―2H―ベンゾイミダゾール―２―オン
64部（78.3％）、融点220℃を得る。 メタノール200部及びテトラヒドロフラン225部
中の５―クロロ―１，３―ジヒドロ―１―｛１―
〔３―（２―ニトロフエニルアミノ）プロピル〕
―４―ピペリジニル｝―2H―ベンゾイミダゾー
ル―２―オン64部の混合物をラネーニツケル触媒
10部を使用して常圧且つ室温で水素化する。計算
された量の水素が吸収された後、触媒をハイフロ
（hyflo）上で別しそして液を蒸発させる。残
留物を２―プロパノール及びエタノールの混合物
から結晶化させる。生成物を別しそして乾燥し
て１―〔１―｛３―〔Ｎ―（２―アミノフエニ
ル）アミノ〕プロピル｝―４―ピペリジニル〕―
５―クロロ―１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイ
ミダゾール―２―オン42部（70.5％）、融点196
℃；を得る。 実施例 １ １―（３―クロロプロピル）―１，３―ジヒド
ロ―2H―ベンゾイミダゾール―２―オン4.6部、
１―（ｐ―フルオロフエニル）―１，３，８―ト
リアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン５部、
炭酸ナトリウム10部、ヨウ化カリウム0.2部及び
４―メチル―２―ペンタノン80部の混合物を一夜
撹拌還流する。冷却後、沈殿した生成物を別し
そして最初４―メチル―２―ペンタノン及び２プ
ロパノールの沸騰している混合物中で次いで沸騰
しているメタノール中で２回すり砕く。それを再
び別しそしてＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド及
び水の混合物から結晶化させて、８―〔３―
（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイ
ミダゾール―１―イル）プロピル〕―１―（４―
フルオロフエニル）―１，３，８―トリアザスピ
ロ〔４，５〕デカン―４―オン4.5部、融点215.4
℃を得る。 実施例 ２ 実施例１の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記の化合物を製造する： ８―〔３―（６―クロロ―２，３―ジヒドロ―
２―オキソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イ
ル）プロピル〕―１―（４―フルオロフエニル）
―１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン
―４―オンヘミハイドレート、融点233℃； １―（４―フルオロフエニル）―８―〔３―
（２，３―ジヒドロ―５，６―ジメチル―２―オ
キソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プ
ロピル〕―１，３，８―トリアザスピロ〔４，
５〕デカン―４―オン、融点245.2℃； ８―｛３―〔２，３―ジヒドロ―２―オキソ―
３―（２―プロペニル）―1H―ベンゾイミダゾ
ール―１―イル〕―プロピル｝―１―フエニル―
１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―
４―オン、融点114℃； ８―〔３―（２，３―ジヒドロ―２―オキソ―
1H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル〕―１―〔３―（トリフルオロメチル）フエニ
ル〕―１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デ
カン―４―オン、融点198.2℃； ８―〔３―（２，３―ジヒドロ―２―オキソ―
1H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル〕―１―フエニル―１，３，８―トリアザスピ
ロ〔４，５〕デカン―４―オン、融点228℃； ８―〔３―（５―クロロ―２，３―ジヒドロ―
２―オキソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イ
ル）―プロピル〕―１―（４―フルオロフエニ
ル）―１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デ
カン―４―オン、融点171.7℃； ８―〔３―（６―クロロ―２，３―ジヒドロ―
２―オキソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イ
ル）―プロピル〕―１―フエニル―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン、融
点255―256℃； １―（４―フルオロフエニル）―８―｛３―
〔２，３ジヒドロ―２―オキソ―５―（トリフル
オロメチル）―1H―ベンゾイミダゾール―１―
イル〕―プロピル｝１，３，８―トリアザスピロ
〔４，５〕デカン―４―オン、融点259.7℃； ８―〔３―（２，３―ジヒドロ―２―オキソ―
1H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル〕―３―メチル―１―フエニル―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン、融
点186℃； １―（４―クロロ―３―メチルフエニル）―８
―〔３―（２，３―ジヒドロ―２―オキソ―1H
―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピル〕―
１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―
４―オン、融点208.6℃；及び ８―〔３―（1H―ベンゾイミダゾール―１―
イル）プロピル〕―１―フエニル―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン、融
点191℃。 実施例 ３ ４―クロロ―１，３―ジヒドロ―３―（３―ヒ
ドロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダゾール
―２―オンメタンスルホネート4.2部、１―フエ
ニル―１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デ
カン―４―オン2.5部、炭酸ナトリウム10部、及
び４―メチル―２―ペンタノン80部の混合物を、
一夜撹拌還流する。反応混合物を冷却しそして水
を加える。沈殿した生成物を別しそしてＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド及び水の混合物から２回
結晶化して、８―〔３―（７―クロロ―１，３―
ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイミダゾー
ル―１―イル）プロピル〕―１―フエニル―１，
３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―
オン、融点258.4℃、0.8部（17％）が得られる。 実施例 ４ 実施例３の方法に従いそして溶媒としてＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド中で反応を行なうことに
より、下記の化合物を適当な出発物質から製造す
る； ８―〔３―（５―クロロ―２，３―ジヒドロ―
２―オキソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イ
ル）―プロピル〕―１―フエニル―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン、融
点233.7℃；及び ８―〔３―（２，３―ジヒドロ―５―メチル―
２―オキソ―1H―ベンゾイミダゾール―１―イ
ル）―プロピル〕―１―フエニル―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン、融
点255.5℃。 実施例 ５ １，３―ジヒドロ―１―（３―ヨードプロピ
ル）―３―メチル―2H―ベンゾイミダゾール―
２―オン５部、１―フエニル―１，３，８―トリ
アザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン3.4部、
炭酸ナトリウム2.65部及びＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド22.5部の混合物を70℃で２時間撹拌還流
する。反応混合物を冷却しそして水に注加し、そ
の結果油状沈殿物が生成する。上澄水性相をデカ
ントしそして残りの油状物をトリクロロメタン中
に溶解する。溶液を乾燥し、過しそして蒸発さ
せる。残留物を溶出剤としてトリクロロメタン及
び５％のメタノールの混合物を使用してシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフイーにより精製す
る。純粋なフラクシヨンを集めそして溶出剤を蒸
発させて８―〔３―（１，３―ジヒドロ―３―メ
チル―２―オキソ―2H―ベンゾイミダゾール―
１―イル）プロピル〕―１―フエニル―１，３，
８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オ
ン、融点164.4℃、１部が得られる。 実施例 ６ ５，６―ジクロロ―１，３―ジヒドロ―１―
（３―ヒドロキシプロピル）―2H―ベンゾイミダ
ゾール―２―オンメタンスルホネート８部、１―
フエニル―１，３，８―トリアザスピロ〔４，
５〕デカン―４―オン9.2部及びＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド90部の混合物を60℃で１時間撹拌
加熱する。反応混合物を蒸発させそして水を残留
物に加える。全体を水酸化アンモニウムでアルカ
リ性にしそして生成物をトリクロロメタンで抽出
する。抽出物を乾燥し、過しそして蒸発させ
る。残渣を溶出剤としてトリクロロメタン及び10
％メタノールの混合物を使用してシリカゲル上で
のカラムクロマトグラフイーにより精製する。純
粋なフラクシヨンを集めそして溶出剤を蒸発させ
る。固体の残留物を４―メチル―２―ペンタノン
中ですり砕く。生成物を別しそして乾燥して８
―〔３―（５，６―ジクロロ―１，３―ジヒドロ
―２―オキソ―2H―ベンゾイミダゾール―１―
イル）プロピル〕―１―フエニル―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン、融
点275.2℃、２部を得る。 実施例 ７ 実施例１の方法に従いそして当量の適当な出発
物質を使用して下記化合物が更に得られる： １―（４―クロロフエニル）―８―〔３―
（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイ
ミダゾール―１―イル）プロピル〕―１，３，８
―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン； １―（４―クロロフエニル）―８―〔３―（５
―クロロ―１，３―ジヒドロ―２―オキソ―2H
―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピル〕―
１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―
４―オン； ８―〔３―（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―
2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル〕―１―（４―フルオロフエニル）―３―メチ
ル―１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカ
ン―４―オン；及び ８―〔３―（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―
2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル〕―３―エチル―１―（４―フルオロフエニ
ル）―１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デ
カン―４―オン。 なお、本発明の関連事項を以下に記載する。 １ 式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アルキ
ル及びトリフルオロメチルから成る群から各々独
立的に選ばれ、 Ｂは二価の基
【式】
【式】
【式】
【式】―Ｎ＝Ｎ―、及び―Ｎ ＝CH―から成る群から選ばれた一員であり、こ
こでＬは水素、低級アルキル、低級アルキルカル
ボニル及び低級アルケニルから成る群から選ばれ
た一員でありそして該二価の基はそれらのヘテロ
原子によりベンゼン核に結合しており、 R3は水素及びメチルから成る群から選ばれた一
員であり、 ｍ及びｎは各々１乃至２の整数であり、そして基
【式】は、 ａ 式 （式中、R4は水素及び低級アルキルから成
る群より選ばれた一員でありそしてR5及びR6
は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフルオロ
メチルから成る群よりそれぞれ独立的に選ばれ
る） を有する基、 ｂ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳから成る
群より選ばれた一員であり、Ｍは水素、低級ア
ルキル及び低級アルキルカルボニルから成る群
より選ばれた一員であり、そして破線はピペリ
ジン核の３及び４位置の炭素原子間結合が適宜
二重結合であつてもよいことを示し、ただしＹ
がＳである場合にはピペリジン核の３及び４炭
素原子間は単結合でありそしてＭは水素である
ものとする） を有する基、 ｃ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び ｄ 式 （式中、R9は水素、ハロ、低級アルキル及
びトリフルオロメチルから成る群より選ばれそ
してR10は水素及びハロから成群より選ばれ
る） を有する基から成る群から選ばれた一員であ
る〕 で示される１―（ベンゾアゾリルアルキル）ピペ
リジン誘導体及び医薬的に許容され得るそれらの
酸付加塩から成る群より選ばれた化合物を製造す
るに当り、 式 〔式中、B1は前記式におけるＢと同じであ
るが―NH―Ｃ（Ｓ）―以外のものであり、Ｘは
対応するアルコールから誘導された適当な反応性
エステル基であり、そしてR1、R2、R3、ｍ及び
ｎは前記した通りである〕 の化合物を、 式 〔式中
【式】は前記した通りである〕 の化合物と適当な有機溶媒中で反応させて、 式 〔式中、B1、R1、R2、R3、
【式】ｍ 及びｎは前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 ｂ 式 〔式中、Ｐは保護基であり、そしてR1、
R2、R3、
【式】ｍ及びｎは前記した 通りである〕 の化合物から公知方法により保護基Ｐを除去して 式 〔R1、R2、R3、
【式】ｍ及びｎは 前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 ｃ 式 〔式中、R1、R2、R3、
【式】ｍ及 びｎは前記した通りである〕 の化合物を公知方法に従い適当な環化剤により閉
環に付して、式、 〔式中、B2は―NH―Ｃ（Ｏ）―、―NH―Ｃ
（Ｓ）―又は―Ｎ＝CH―、であり、そして
R1、R2、R3、
【式】ｍ及びｎは前記 した通りである〕 の化合物を製造するか、 ｄ 式 〔式中、B1、R1、R2、R3、R7、R8、ｍ及び
ｎは前記した通りである〕 の化合物を、適当な環化剤を使用して公知方法
により環化させて、式 〔式中、B1、R1、R2、R3、R7、R8、Ｙ，ｍ
及びｎは前記した通りである〕 の化合物を製造するか、 ｅ 式 〔式中、R1、R2、R3、R7、R8、ｍ及びｎは
前記した通りである〕 の化合物中の両ベンゼンジアミン基を適当な環
化剤を使用して公知方法により一反応工程にお
いて環化させて、式 〔式中、R1、R2、R3、R7、R8、ｍ及びｎは
前記した通りであり、２個のＹ基は両方がＯ又
は両方がＳである〕 の化合物を製造するか、 式 〔式中、M1は低級アルキル又は低級アルキ
ルカルボニルであり、そしてB1、R1、R2、
R3、R7、R8、ｍ及びｎは前記した通りであ
る〕 の化合物に対応する未置換の化合物を適当なア
ルキル化剤又はアシル化剤で公知方法によりそ
れぞれＮ―アルキル化するか又はＮ―アシル化
することにより式（―）の化合物を製造し
及び、上記化合物（―）中のB1が―NH―
Ｃ（Ｏ）―である場合には、好ましくは、式 〔式中、R11及びR12は異なつた有機基を表わ
すことができ、好まくはR11は低級アルキルで
あり、R12は水素、低級アルキル又はフエニル
であり、そしてR1、R2、R3、R7、R8、ｍ及び
ｎは前記した通りである〕 の化合物から出発し、このものをＮ―アルキル
化又はＮ―アシル化し、然る後置換エテニル保
護基を公知方法において酸加水分解により除去
することにより上記式（―）の化合物を製
造し、並びに上記式（―）中のB1がＮ(L)
―Ｃ（Ｏ）―であり、ここでＬがM1と同一の
低級アルキルカルボニル又は低級アルキル基で
ある場合には、ＹがＯである前記式（―ｅ）
の適当な化合物から出発して一反応工程におい
てその両1H―ベンゾイミダゾール基をアルキ
ル化又はアシル化することにより式（―）
の化合物を製造するか；或いは ｇ ＹがＳである前記式（―ｄ）の化合物を標
準的Ｓ―アルキル化方法によりＳ―アルキル化
して式 の化合物を製造し；且つ所望により工程（―
ａ）から（―ｇ）に到るすべての工程の生成
物の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造するこ
とを特徴とする前記１―（ベンゾアゾリルアル
キル）ピペリジン誘導体及び酸付加塩の製造方
法。 ２ １―（３―クロロプロピル）―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンゾイミダゾール―２―オンを
５―クロロ―１，３―ジヒドロ―１―（４―ピ
ペリジニル）―2H―ベンゾイミダゾール―２
―オンと反応させ且つ所望により、その生成物
の医薬的に許容し得る酸付加塩を製造すること
を特徴とする５―クロロ―１―｛１―〔３―
（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾ
イミダゾール―１―イル）―プロピル〕―４―
ピペリジニル｝―１，３―ジヒドロ―2H―ベ
ンゾイミダゾール―２―オン及び医薬的に許容
し得るその酸付加塩から成る群から選ばれた化
合物の製造方法。 ３ １―（３―クロロプロピル）―１，３―ジヒ
ドロ―2H―ベンゾイミダゾール―２―オンを
１―（ｐ―フルオロフエニル）―１，３，８―
トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４―オンと
反応させ、且つ所望によりその生成物の医薬的
に許容し得る酸付加塩を製造することを特徴と
する、８―〔３―（１，３―ジヒドロ―２―オ
キソ―2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）
プロピル〕―１―（４―フルオロフエニル）―
１，３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン
―４―オン及び医薬的に許容し得るその酸付加
塩から成る群より選ばれた化合物の製造方法。 ４ 式 〔式中、R1、R2、R3、
【式】ｍ及 びｎは下記式（）において記載した通りであ
る〕 の化合物中のニトロ基を標準的なニトロからアミ
ンへの還元方法によりアミノ基に還元することを
特徴とする 式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれ、R3は水素及びメチル
から成る群から選ばれた一員であり、ｍ及びｎ
はそれぞれ１乃至２の整数であり、そして基
【式】は、 ａ 式 （式中、R4は水素及び低級アルキルから
成る群から選ばれた一員であり、そしてR5
及びR6は水素、ハロ、低級アルキル及びト
リフルオロメチルから成る群からそれぞれ独
立的に選ばれる） を有する基 ｂ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳか
ら成る群より選ばれた一員であり、Ｍは水
素、低級アルキル及び低級アルキルカルボニ
ルから成る群より選ばれた一員であり、そし
て破線はピペリジン核の３及び４位置の炭素
原子間結合が適宜二重結合であつてもよいこ
とを示し、ただしＹがＳである場合には該ピ
ペリジン核の該３及び４炭素原子間結合は単
結合であり且つＭは水素であるものとする） を有する基、 ｃ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群か
らそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び ｄ 式 （式中、R9は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群より選ば
れ、そしてR10は水素、及びハロから成る群
より選ばれる） を有する基から成る群より選ばれた一員であ
る〕 で示される化合物の製造方法。 ５ 式 〔式中、B1、R1、R2、R3、R7、R8、ｍ及び
ｎは下記式（）に記載したと同じ意味を有す
る〕 の化合物中のニトロ基を標準的ニトロからアミ
ンへの還元方法により還元することを特徴とす
る、 式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれ、B1は二価の基
【式】 【式】
【式】― Ｎ＝Ｎ―及び―Ｎ＝CH―、から成る群より選ば
れた一員であり、ここでＬは水素、低級アルキ
ル、低級アルキルカルボニル及び低級アルケニル
から成る群より選ばれた一員であり、そして該二
価の基はそれらのヘテロ原子によりベンゼン核に
結合しており、R3は水素及びメチルから成る群
より選ばれた一員であり、ｍ及びｎは各々１乃至
２の整数であり、そしてR7及びR8は水素、ハ
ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成
る群よりそれぞれ独立的に選ばれる〕 で示される化合物の製造方法。 ６ 式 〔式中、R1、R2、R3、R7、R8、ｍ及びｎは
下記式（）に記載したと同じ意味を有する〕 の化合物中の両ニトロ基を標準的ニトロからア
ミンへの還元によりアミノ基に還元することを
特徴とする、 式 〔式中、R1、R2、R7及びR8は水素、ハロ、
低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る
群よりそれぞれ独立的に選ばれ、R3は水素及
びメチルから成る群より選ばれた一員であり、
そして ｍ及びｎは各々１乃至２の整数である〕 で示される化合物の製造方法。 ７ 式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれ、 Ｂは二価の基
【式】
【式】
【式】
【式】―Ｎ＝Ｎ―及び―Ｎ ＝CH―、から成る群から選ばれた一員であり、
ここでＬは水素、低級アルキル、低級アルキルカ
ルボニル及び低級アルケニルから成る群から選ば
れた一員でありそして該二価の基はそれらのヘテ
ロ原子によりベンゼン核に結合しており、 R3は水素及びメチルから成る群から選ばれた一
員であり、ｍ及びｎは１乃至２の整数であ
り、そして基
【式】は、 ａ 式 （式中、R4は水素及び低級アルキルから
成る群より選ばれた一員でありそしてR5及
びR6は水素、ハロ、低級アルキル及びトリ
フルオロメチルから成る群よりそれぞれ独立
的に選ばれる） を有する基、 ｂ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳか
ら成る群より選ばれた一員であり、Ｍは水
素、低級アルキル及び低級アルキルカルボニ
ルから成る群より選ばれた一員であり、そし
て破線はピペリジン核の３及び４位置の炭素
原子間結合が適宜二重結合であつてもよいこ
とを示し、ただしＹがＳである場合にはピペ
リジン核の３及び４炭素原子間は単結合であ
りそしてＭは水素であるものとする） を有する基、 ｃ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び ｄ 式 （式中、R9は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群より選ば
れそしてR10は水素及びハロから成る群より
選ばれる） を有する基から成る群から選ばれた一員であ
る〕 で示される１―（ベンゾアゾリルアルキル）ピ
ペリジン誘導体又はその医薬的に許容し得る酸
付加塩の制吐的有効量を温血動物に全身的投与
を行なうことを特徴とする嘔吐の抑制方法。 ８ 関連事項１に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る。 式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれ、 Ｂは二価の基
【式】
【式】
【式】
【式】―Ｎ＝Ｎ―及び―Ｎ ＝CH―、から成る群から選ばれた一員であり、
ここでＬは水素、低級アルキル、低級アルキルカ
ルボニル及び低級アルケニルから成る群から選ば
れた一員でありそして該二価の基はそれらのヘテ
ロ原子によりベンゼン核に結合しており、 R3は水素及びメチルから成る群から選ばれた一
員であり、 ｍ及びｎは各々１乃至２の整数でありそして基
【式】は、 ａ 式 （式中、R4は水素及び低級アルキルから
成る群より選ばれた一員であり、そしてR5
及びR6は水素、ハロ、低級アルキル及びト
リフルオロメチルから成る群よりそれぞれ独
立的に選ばれる） を有する基、 ｂ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳか
ら成る群より選ばれた一員であり、Ｍは水
素、低級アルキル及び低級アルキルカルボニ
ルから成る群より選ばれた一員であり、そし
て破線はピペリジン核の３及び４位置の炭素
原子間結合が適宜二重結合であつてもよいこ
とを示し、ただしＹがＳである場合にはピペ
リジン核の３及び４炭素原子間は単結合であ
り、そしてＭは水素であるものとする） を有する基、 ｃ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び ｄ 式 （式中、R9は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群より選ば
れそしてR10は水素及びハロから成る群より
選ばれる） を有する基から成る群から選ばれた一員であ
る〕 で示される１―（ベンゾアゾリルアルキル）ピ
ペリジン誘導体及び医薬的に許容し得るその酸
付加塩から成る群より選ばれた化合物。 ９ 関連事項２に記載された方法又はそれと明ら
かに化学的に均等な方法により製造されたもの
である５―クロロ―１―｛１―〔３―（１，３
―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイミダ
ゾール―１―イル）―プロピル〕―４―ピペリ
ジニル｝―１，３―ジヒドロ―2H―ベンゾイ
ミダゾール―２―オン及び医薬的に許容し得る
その酸付加塩から成る群より選ばれた化合物。 10 関連事項３に記載方法又はそれと明らかに化
学的に均等な方法により製造されたものである
８―〔３―（１，３―ジヒドロ―２―オキソ―
2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
ル〕―１―（４―フルオロフエニル）―１，
３，８―トリアザスピロ〔４，５〕デカン―４
―オン及びその医薬的に許容し得る酸付加塩か
ら成る群より選ばれた化合物。 11 関連事項４に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る、式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群からそ
れぞれ独立的に選ばれ、R3は水素及びメチル
から成る群から選ばれた一員であり、ｍ及びｎ
はそれぞれ１乃至２の整数であり、そして基
【式】は、 ａ 式 （式中、R4は水素及び低級アルキルから
成る群から選ばれた一員であり、そしてR5
及びR6は水素、ハロ、低級アルキル及びト
リフルオロメチルから成る群からそれぞれ独
立的に選ばれる） を有する基、 ｂ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群よ
りそれぞれ独立的に選ばれ、ＹはＯ及びＳか
ら成る群より選ばれた一員であり、Ｍは水
素、低級アルキル及び低級アルキルカルボニ
ルから成る群より選ばれた一員であり、そし
て破線はピペリジン核の３及び４位置の炭素
原子間結合が適宜二重結合であつてもよいこ
とを示し、ただしＹがＳである場合には該ピ
ペリジン核の該３及び４炭素原子間結合は単
結合であり且つＭは水素であるものとする） を有する基、 ｃ 式 （式中、R7及びR8は水素、ハロ、低級ア
ルキル及びトリフルオロメチルから成る群か
らそれぞれ独立的に選ばれる） を有する基、及び ｄ 式 （式中、R9は水素、ハロ、低級アルキル
及びトリフルオロメチルから成る群よりそれ
ぞれ独立的に選ばれ、そしてR10は水素、及
びハロから成る群より選ばれる） を有する基から成る群より選ばれた一員であ
る〕 で示される化合物。 12 関連事項５に記載の方法又はそれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る。 式 〔式中、R1及びR2は水素、ハロ、低級アル
キル及びトリフルオロメチルから成る群よりそ
れぞれ独立的に選ばれ、 B1は二価の基
【式】
【式】
【式】―Ｎ＝Ｎ―及び―Ｎ＝CH―、か ら成る群より選ばれた一員であり、ここでＬは水
素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル及び
低級アルケニルから成る群より選ばれた一員であ
りそして該二価の基はそれらのヘテロ原子により
ベンゼン核に結合しており、R3は水素及びメチ
ルから成る群より選ばれた一員であり、ｍ及びｎ
はそれぞれ１乃至２の整数であり、そしてR7及
びR8は水素、ハロ、低級アルキル及びトリフル
オロメチルから成る群からそれぞれ独立的に選ば
れる〕 で示される化合物。 13 関連事項６に記載の方法又はこれと明らかに
化学的に均等な方法により製造されたものであ
る。 式 〔式中、R1、R2、R7及びR8は水素、ハロ、
低級アルキル及びトリフルオロメチルから成る
群よりそれぞれ独立的に選ばれ、R3は水素及
びメチルから成る群より選ばれた一員であり、 ｍ及びｎはそれぞれ１乃至２の整数である〕 で示される化合物。 14 実質的に本明細慎中及び実施例に記載された
式（）の化合物の製造方法。 15 関連事項14に記載の方法に従つて製造された
ものである式（）の化合物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、 R1及びR2は水素、ハロ、低級アルキル及びト
    リフルオロメチルから成る群からそれぞれ独立的
    に選ばれ、 Ｂは二価の基【式】及び―Ｎ＝CH ―、 から成る群から選ばれた一員であり、ここでＬ
    は水素、低級アルキル及び低級アルケニルから成
    る群から選ばれた一員でありそして該二価の基は
    それらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合して
    おり、 R4は水素及び低級アルキルから成る群より選
    ばれた一員でありそしてR5及びR6は水素、ハ
    ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成
    る群よりそれぞれ独立的に選ばれる］ で示される化合物及びその医薬的に許容し得る酸
    付加塩から成る群より選ばれた化合物。 ２ ８―［３―（１，３―ジヒドロ―２―オキシ
    ―2H―ベンゾイミダゾール―１―イル）プロピ
    ル］―１―（４―フルオロフエニル）―１，３，
    ８―トリアザスピロ［４，５］デカン―４―オン
    及びその医薬的に許容し得る酸付加塩から成る群
    より選ばれた特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ 活性成分として式 式中、R1′は水素、ハロ及び低級アルキルから
    成る群から選ばれ、 Ｂは二価の基【式】及び―Ｎ＝CH ―、 から成る群から選ばれた一員であり、ここでＬ
    は水素、低級アルキル及び低級アルケニルから成
    る群から選ばれた一員でありそして該二価の基は
    それらのヘテロ原子によりベンゼン核に結合して
    おり、 R4は水素及び低級アルキルから成る群より選
    ばれた一員でありそしてR5及びR6は水素、ハ
    ロ、低級アルキル及びトリフルオロメチルから成
    る群よりそれぞれ独立的に選ばれる］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る
    酸付加塩及び不活性担体物質を含有することを特
    徴とする制吐剤。 ４ 該式（）化合物又はその医薬的に許容し得
    る酸付加塩の制吐的有効量と不活性担体物質とを
    含有して成る特許請求の範囲第３項記載の剤。 ５ 投与単位当り制吐的有効量の式（）化合物
    又はその医薬的に許容し得る酸付加塩を、医薬的
    担体との混合物として含有して成る投与単位形態
    の特許請求の範囲第３項記載の剤。 ６ 医薬的担体が固体の摂取可能な担体である特
    許請求の範囲第５項記載の剤。 ７ 医薬的担体が液体の摂取可能な担体である特
    許請求の範囲５項記載の剤。 ８ 医薬的担体が非経口的使用に適した無菌の液
    体である特許請求の範囲第５項記載の剤。 ９ 投与単位当り制吐的有効量の８―［３―
    （１，３―ジヒドロ―２―オキソ―2H―ベンゾイ
    ミダゾール―１―イル）プロピル］―１―（４―
    フルオロフエニル）―１，３，８―トリアザスピ
    ロ［４，５］デカン―４―オン及びその医薬的に
    許容し得る酸付加塩を、医薬的担体との混合物と
    して含有して成る投与単位形態の特許請求の範囲
    第５項記載の剤。
JP60236535A 1975-07-21 1985-10-24 ８−（ベンゾアゾリルアルキル）−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−４−オン誘導体 Granted JPS6193183A (ja)

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