JPS6215553B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

従来から、抗抑制および鎮痙性を有する１・３
−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ンを包含する数種の１−（ジアルキルアミノアル
キル）−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ
ール−２−オン類が見出されている。本発明の化
合物は、その他の相違点の中でも、かかる公知の
化合物とは、４−置換したピペリジン核の性質に
よつて異なつている。 上記の従来からの多数の化合物は、下記の文献
中に見出すことができる： Int.Pharmacopsychiat.1968(1)、214頁； C.A.、64、2093b（1966）；および C.A.、72、111466（1970）。 本発明の新規１−ベンズアゾリルアルキル−４
−置換−ピペリジン類は、構造的に式： およびその医薬として許容しうる酸付加塩によつ
つて表わすことができるが、上式において： Ｒは水素およびハロから成る群より選択する一
員であり； R¹およびR²はそれぞれに独立的に水素、ハ
ロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルから
成る群より選択し； ｎは２乃至４の整数であり； Ｑは〓Ｃ＝Ｏ、および

【式】から成る群より選択する一員 であり、但しｍは２乃至３の整数であり；且つ Ａは

【式】

【式】

【式】

【式】 および−Ｎ＝Ｃ(L)−から成る群より選択する二価
の基であり但しＬは水素、低級アルキルチオ、シ
クロアルキルおよびフエニルメチルから成る群よ
り選択し、該二価の基はそのヘテロ原子によつて
ベンゼン核に接続している。 本明細書において用いる場合の“低級アルキ
ル”は、直鎖または枝分れ鎖とすることができ且
つたとえばメチル、エチル、プロピル、（１−メ
チルエチル）、ブチル、ペンチルなどのように１
乃至約５炭素原子を有している。また“ハロ”と
いう術語は、127よりも小さい原子量のハロゲ
ン、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨード、を包含する。 Ｒ、R¹、R²、Ｑおよびｎが前記のごとくであ
り且つＡが

【式】以外の前記のごときもの である式(1)の化合物は、その場合のＡをA¹によ
り且つ該化合物を式（１−ａ）によつて表わすと
して、公知の一般的なＮ−アルキル化方法に従つ
て、R¹、R²、A¹およびｎが前記のごとくであり
且つＷが相当するアルコールから誘導せしめる適
当な反応性エステル官能基、たとえばハロ、メタ
ンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニルな
どである式(2)の適当な中間物を、ＱおよびＲが前
記のものである式(3)の適当なピペリジン誘導体と
反応せしめることによつて、製造することができ
る。 上記の縮合反応は、たとえば低級アルカノー
ル、たとえばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノールなどのアルコール類；および芳
香族炭化水素、たとえばベンゼン、メチルベンゼ
ン、ジメチルベンゼン、など；ケトン、たとえば
４−メチル−２−ペンタノン；エーテル、たとえ
ば１・４−ジオキサン、１・1′−オキシビスエタ
ンなど；Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド；ニトロ
ベンゼンなどのような適当な有機溶剤中で行なう
ことが好ましい。たとえばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩のような
適当な塩基の添加は、反応の進行中に遊離する酸
を捕捉するために、利用することができる。少量
の適当な金属沃化物、たとえば沃化ナトリウムま
たはカリウムを、反応促進剤として、特に式(2)の
反応性エステルが塩化物である場合に、添加する
ことができる。 反応速度を高めるために、いくらか加熱するこ
とが適当であつて、反応混合物の還流温度で反応
を行なうことが好ましい。この手順および以下の
手順において、反応生成物を媒体から分離し、且
つ、必要に応じ、公知の方法の適用によつて、さ
らに精製する。 Ｒ、R¹、R²およびｎが前記のごとくであり、
Ｑが〓Ｃ＝Ｏであり、且つＡが−NH−CO−であ
る式(1)の化合物、（１−ｂ）、もまた、Ｐが適当な
保護基である式(4)の相当する中間物から出発し
て、常法に従つて保護基Ｐを除去することによつ
て、製造することができる。このような保護基の
例は、低級アルキロキシカルボニルおよび、式： ここに R⁴およびR⁵は異なる基を表わすことができる
が、R⁴は低級アルキルであることが好ましく且
つR⁵は水素、低級アルキルまたはフエニルであ
ることが好ましい、 の置換エテニル基である。 保護基が低級アルキロキシカルボニル基である
場合には、それはアルカリ加水分解によつて容易
に除くことができ、且つ保護基が置換エテニル基
である場合には、それは式(4)の適当な中間物に酸
加水分解を施すことによつて、除くことが有利で
ある。 (4)からの置換エテニル基の除去のための酸加水
分解の遂行においては、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような鉱酸、なら
びに、たとえば、酢酸、プロパン酸などのような
有機酸を包含する、いろいろな種類のプロトン酸
を使用することができる。さらに、この反応は、
このような種類の加水分解反応において常用され
るような、反応不活性有機溶剤、たとえばメタノ
ール、エタノール、２−プロパノールなど中で行
なうことができる。 式： によつて表わすことができる式(1)の範囲内の化合
物で、Ｒ、R¹、R²、ｎおよびＱが前記のごとく
であり且つA²が−NH−CO−、−NH−CS−、お
よび−Ｎ＝Ｃ（L¹）−、但し該L¹は水素、シクロ
アルキルおよびフエニルメチルから成る群より選
択する、から成る群より選択するものである化合
物は、式(5)の適当なベンゼンジアミンに対して、
所望する生成物中のA²の本質に依存する本質を
有する適当な環化剤を用いる閉環反応を施すこと
によつて、調製することができる。 上記の環化反応は、１・２−ベンゼンジアミン
類から出発する1H−ベンズイミダゾール、１・
３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−
オンおよび１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−チオン類の製造についての公知の
手順に従つて、行なうことができる。A²が−NH
−CO−を表わしている化合物（１−ｃ）を製造
するために有利に使用することができる適当な環
化剤は、たとえば、尿素、二塩化カルボニルおよ
びアルカリ金属イソシアネートを包含し、且つ環
化反応は、この分野で一般に公知の方法に従つて
行なうことができる。 たとえば、尿素を環化剤として用いる場合に、
所望の化合物は、何らの溶剤の存在なしに反応物
をいつしよに撹拌および加熱することによつて、
容易に取得することができる。 所望の化合物（１−ｃ）中のA²が−NH−CS−
を表わす場合は、たとえば二硫化炭素、チオ尿
素、カルボノチオン酸ジクロリド、チオシアン酸
アンモニウムなどのような環化剤を用いることが
できる。 A²が−Ｎ＝Ｃ（L¹）を表わす場合および該L¹が
水素である場合には、環化剤としてギ酸または適
当なトリ（アルキロキシ）メタンを用いることが
できる。該−Ｎ＝Ｃ（L¹）中の該L¹がシクロアル
キルまたはフエニルメチルである場合には、環化
剤として、式： R⁵COOH (6) のカルボン酸、ここでR⁵はシクロアルキルまた
はフエニルメチルである、あるいはかかる酸から
誘導したハロゲン化アシル、エステル、アミドま
たはニトリルのようなその官能性誘導体、または
式： ここにR⁵は前記のごとくである、 あるいは式： のアルデヒド、あるいはそれらのアルカリ金属亜
硫酸水素塩との付加生成物を用いることができ
る。環化剤がアルデヒドである場合には、反応混
合物に対して適当な酸化剤、たとえばニトロベン
ゼン、酸化第二水銀、Cu（）およびPb（）
塩、またはその他の公知の適当な酸化剤、あるい
は過剰に加えたときに酸化体として働くことがで
きるアルデヒド自体を添加することができる。 Ａが

【式】を表わしている 式(1)の化合物もまた、Ａが−NH−Ｃ−Ｓ−を表
わしている相当する化合物(1)から出発して、標準
的なＳ−アルキル化手順によつて、たとえば、低
級アルカノール、たとえばエタノール、プロパノ
ール、２−プロパノール、ブタノールなどのよう
な、適当な有機溶剤中における適当なハロ低級ア
ルカンとチオンの反応によつて、具合良く製造す
ることができる。 多数の式(2)の中間物が公知の化合物であり且つ
それらはすべて公知の方法に従つて製造すること
ができる。該中間物(2)中のA¹の種類に依存し
て、それらの製造のために、以下の手順を用いる
ことができる。 式（２−ａ） の中間物は、次のようにして製造することができ
る。 式(9)の適当な置換２−クロロニトロベンゼンを
式(10)の適当なアミノアルカノールと、両反応物を
たとえば低級アルカノール、好ましくはブタノー
ルのような適当な反応−不活性有機溶剤中で、い
つしよに還流させることによつて反応させ、それ
によつて式(11)の〔（２−ニトロフエニル）アミ
ノ〕アルカノールを取得し、一方、それに対して
たとえばラネーニツケルまたは炭素上パラジウム
のような適当な触媒を用いる接触的還元によつ
て、ニトロ基をアミンに変える還元反応を加え
る。かくして得た式(12)の〔（２−アミノフエニ
ル）アミノ〕アルカノールを、次いで水性の媒体
中で、アルカリ金属シアン酸塩との(12)の反応によ
つて、または(12)を尿素と共に撹拌および加熱する
ことによつて、１・３−ジヒドロ−１−（ヒドロ
アルキル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オン
（13）に変える。式（２−ａ）の所望の反応性エ
ステルは、次いで（13）の水酸基を、一般的に公
知の方法の使用によつて、反応性エステル基に変
えることによつて、容易に取得することができ
る。ハロゲン化物は、たとえば塩化スルフイニ
ル、塩化スルフリル、五塩化リン、五臭化リン、
塩化ホスホリルなどのような適当なハロゲン化剤
と（13）との反応によつて、容易に製造すること
ができる。反応性エステルが沃化物である場合
は、それは、相当する塩化物または臭化物から、
ハロゲンの沃素による置換によつて、製造するこ
とが好ましい。たとえばメタンスルホン酸エステ
ルおよび４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
のようなその他の反応性エステルは、それぞれ、
たとえば塩化メタンスルホニルおよび塩化４−メ
チルベンゼンスルホニルのような適当なスルホニ
ルハロゲン化物とのアルコールの反応によつて、
取得することができる。 上記の反応は、下記の概念的表示によつて、さ
らに明瞭に示すことができる。 中間物（２−ａ）は、下記のような別法によつ
て調製することもできる： (i) R¹、R²および保護基Ｐが前記のごときもの
である式（14）の適当な置換１・３−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−２−オンを、通
常のＮ−アルキル化手順に従つて、式（15）の
ハロアルカノールと反応させることによつて、
式（16）の中間物を取得する； (ii) （16）の水酸基を、前記のごとき常法によつ
て、反応性エステル基に変える；および (iii) かくして得た式（17）の中間物の保護基Ｐ
を、(4)から出発する化合物（１−ｂ）の製造に
対して先に記した手順と同様にして、脱離せし
める。 （16）を取得するための（14）中へのヒドロキ
シアルキル基の導入は、（14）と適当な２−（ハロ
アルキロキシ）テトラヒドドロ−2H−ピランと
の反応によつて、中間物として（16）の相当する
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルエーテル
誘導体を取得し、そのエーテル官能性を、たとえ
ば塩酸水溶液による処理によつて、加水分解的に
開裂させることによつて、行なうこともできる。
反応性エステル（２−ａ）が塩化物であるとき
は、（2a−１）、それは（14）を式（18）のブロモ
クロロアルカンと反応させて式（17−ａ）の１−
（クロロアルキル）−１・３−ジヒドロ−３−Ｐ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オンを与え、そ
の保護基を次いで常法によつて除去して所望の塩
化物（2a−１）を与えることによつて、取得する
こともできる。式（16）の中間物の製造におい
て、導入すべきヒドロキシアルキル鎖がヒドロキ
シエチルである場合は、相当する（16）は、たと
えばナトリウムメトキシドのような適当な強力な
金属塩基の存在における（14）とオキシランとの
反応によつて、同様に具合良く調製することがで
きる。 上記の反応は、以下の概念的表示によつて示す
ことができる。 R¹、R²、L¹、ｎおよびＷが前記のごときもの
である式（２−ｂ） の中間物は、式（19） の中間物中への反応性エステル側鎖の導入によつ
て取得することが好都合である。（CH₂）ｎ−Ｗ
基の導入は、式（14）の出発材料への該基の導入
に対して先に記したものと同様な手順に従つて、
行なうことができる。 式（２−ｂ）の中間物は、式(12)の適当なヒドロ
キシアルキル置換したベンゼンジアミンに、先に
記したような適当な環化剤を用いる閉環反応を施
し、次いで、かくして得た式（20）の中間物の水
酸基を反応性エステル基に変えることによつて、
製造することもできる。 式（２−ｃ） の中間物は、先ず式(12)の適当な中間物をチオ尿素
を用いて環化して式（21）の１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−チオンを取得
し、後者を常法に従つて適当なハロ（低級アルカ
ン）を用いてＳ−アルキル化し、最後に、かくし
て得た（22）の水酸基を既述のようにして反応性
エステル基に変えることによつて、取得すること
が好都合である。 Ｑが〓Ｃ＝Ｏを表わしている式(3)の中間物（３
−ａ）は、一般に公知であり、且つ公知の手順に
従つて調製することができる。Ｑが

【式】 （３−ｃ）、を表わしている式(3)の中間物は、先ず
常法に従つて（３−ａ）を適当なハロゲン化アシ
ル、たとえば塩化アセチル、によつてＮ−アシル
化し、然るのち、かくして得た（23）を、適当な
低級アルカノール（24）を用いるケタール化反応
によつて、それぞれ式（36−ａ）または（36−
ｂ）のケタノールとし、それから、アルカリ性媒
体中における保護アシル基の加水分解的開裂によ
つて、所望の中間物（３−ｂ）および（３−ｃ）
を容易に取得することができる。上記のケタール
化反応は、適当な有機溶剤、好ましくは、ベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなどのよ
うな芳香族炭化水素中で、適当な強酸、好ましく
は４−メチルベンゼンスルホン酸の存在におい
て、共沸的な水の除去下に、両反応物を撹拌およ
び還流させることによつて、具合良く行なうこと
ができる。 上記の反応を以下に示す： 式(4)の中間物は、式（17）の反応性エステル
を、Ｑが〓Ｃ＝Ｏを表わしている式(3)の中間物と
縮合させることによつて、取得することができ
る。 式(5)の中間物は、式（27）の適当な反応性エス
テルを、式(3)のピペリジン誘導体と縮合させ、次
いで、かくして得た中間物（28）のニトロ基を、
標準的なニトロ基のアミンへの還元方法に従つ
て、たとえば発生期の水素によるニトロ化合物の
還元によつて、または、たとえばラネーニツケル
のような適当な触媒の存在における接触的水素化
によつて、アミノ基に還元することによつて取得
することができる。 ここで出発物質として使用する式（27）の反応
性エステルは、式(11)のアルコールから出発し、そ
の水酸基を、本明細書中に先に記した標準的な手
順に従つて、反応性エステル基に変えることによ
つて、容易に調製することができる。 式(4)および(5)の化合物は新規であり且つ式(1)の
医薬として有用な化合物の製造における有用な中
間物として考慮することができ、これらは本発明
の付加的な特徴を構成する。 上記の各製造方法における基本的な出発材料
は、一般に公知であり、且つそれらはすべて文献
に記されているような公知の方法に従つて、製造
することができる。 本発明の化合物は、適当な酸、たとえば塩酸、
臭化水素酸など、および硫酸、硝酸、リン酸など
のような無機酸；または、たとえば、酢酸、プロ
パン酸、２−ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプ
ロパン酸、２−オキソプロパン酸、プロパンジオ
ン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸、(E)−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブ
タンジオン酸、２・３−ジヒドロキシブタンジオ
ン酸、２−ヒドロキシ−１・２・３−プロパント
リカルボン酸、安息香酸、３−フエニル−２−プ
ロペン酸、α−ヒドロキシベンゼン酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４
−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような
有機酸を用いる処理によつて、医薬として有用な
酸付加塩とすることができる。 逆に、塩の形態を、アルカリを用いる処理によ
つて、遊離塩基の形態に変えることができる。 式(1)の化合物および医薬として活性なその酸付
加塩は、強力な神経弛緩作用を有している。この
ような神経弛緩作用は、二つの異なる試験方法、
すなわち、ねずみにおけるアポモルフイン−トリ
プタミン併用試験およびノルエピネフリン試験、
ならびに犬におけるアポモルフイン試験、の中の
少なくとも一つにおいて取得する実験データによ
つて、確認することができる。これらの試験は、
以下に記す手順に従つて行ない、得た実験データ
を、第１、２および３表中に要約する。これらの
表中に挙げた化合物は、本発明をそれらに限定す
るためではなく、式(1)の範囲内のすべての化合物
の有用な神経弛緩作用を例証するためにのみ、示
したものである。 (A) ねずみにおけるアポモルフイン−トリプタミ
ン併用試験およびノルエピネフリン試験 この試験において用いた実験動物は、成育し
たおすのウイスターねずみ（体重240±10ｇ）
であつた。終夜の断食後に、動物を試験下の化
合物の水溶液によつて皮下的に（１ml／100
ｇ）処理し（時間＝ゼロ）、隔離した観察かご
中に入れた。その30分後に（時間＝30分）、
1.25mg／Kgのアポモルフイン塩酸塩（APO）を
静脈内に注射し且つねずみを１時間にわたつ
て、次のようなアポモルフイン誘発現象の存在
または不在について観察した：激越および常同
咀嚼。この１時間の後に（時間＝90分）、同じ
動物に40mg／Kgのトリプタミン（TRY）を静
脈内注射し且つ典型的なトリプタミン誘発両側
強直性急発作の存在を記録した。予備処理の２
時間後に（時間＝120分）、同じ動物を1.25mg／
Kgのノルエピネフリン（NOR）の静脈注射に
よつて挑戦し且つ60分後に至るまでに生ずる死
亡を観察した。 第１および２表は、試験した３種の苦悶剤
（アゴニスト）（表中のAPO、TRYおよび
NOR）のそれぞれに対する、最低有効投与量
（LED）、すなわち、対応する未処理の比較動
物において認められるものとは統計的に有意な
差がある効果を与える投与量（フイツシヤー精
密確率試験）、を示す。 (B) 犬におけるアポモルフイン試験 神経弛緩剤は、アポモルフインによつて犬に
生ずる嘔吐を抑制することが知られている。第
３表中に示した化合物は、最低３匹のビーグル
犬の群に対して皮下または経口的に投与した。
皮下注射による投与の、１、４または16時間
後、あるいは経口投与の４時間後に、動物に対
して0.31mg／Kgのアポモルフイン塩酸塩の標準
投与量によつて挑戦した（皮下注射による）。
アポモルフインのこの高い投与量は、未処置の
全部の犬に嘔吐を誘発させた。 第３表は、PD₅₀値（皮下または経口投与に
おけるmg／Kg）、すなわち、指定時間に動物の
半分を嘔吐から保護する化合物の量を示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明の好適な化合物であり且つ一般に
“milenperone”と呼ばれている５−クロロ−１
−｛３−［４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニイル］プロピル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オンのLD₅₀値は
下記の通りである： ラツト 静脈内 37mg／Kg 経 口 371〃 犬 静脈内 44〃 経 口 640〃 また、本発明の化合物は0.01mg／Kg体重〜１
mg／Kg体重の範囲の投与量で好適に用いられる。
より高い投与量は重症の場合に用いられ、一方よ
り低い投与量は例えば維持量として用いられる。 以下の実施例は本発明を例証するためのもので
あるが、本発明をこれらの実施例に限定しようと
するものではない。他のことわりがない限りは、
実施例中の部数は重量によるものである。 実施例 １ 100部の１・２−ジクロロ−３−ニトロベンゼ
ン、95部の３−アミノ−１−プロパノールおよび
200部のブタノールの混合物を、終夜撹拌および
還流する。この反応混合物を冷却したのち、蒸発
させる。残留物を水中に取り、生成物をメチルベ
ンゼンによつて抽出する。抽出液を水洗し、乾燥
し、過したのち蒸発させて、残留物として、
115部の３−〔（２−クロロ−６−ニトロフエニ
ル）アミノ〕−１−プロパノールを取得する。 実施例 ２ 実施例１の手順に従がい且つ等価量の適当な出
出材料を使用して、下記の化合物を製造する： ３−〔（４・５−ジクロロ−２−ニトロフエニ
ル）アミノ〕−１−プロパノール；融点97℃；残
留物として３−〔（４−メチル−２−ニトロフエニ
ル）アミノ〕−１−プロパノール；および３−
｛〔２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕アミノ｝−１−プロパノール。 実施例 ３ 70部の３−〔（４−メチル−２−ニトロフエニ
ル）アミノ〕−１−プロパノールおよび400部のメ
タノールの混合物を、常温常圧において、10部の
木炭上パラジウム10％触媒を用いて水素化する。
計算量の水素の吸収後に、触媒を別し、液を
蒸発させて、残留物として54部（91％）の３−
〔（２−アミノ−４−メチルフエニル）アミノ〕−
１−プロパノールを取得する。 実施例 ４ 39.7部の３−〔（４・５−ジクロロ−２−ニトロ
フエニル）−アミノ〕−１−プロパノールおよび
400部のメタノールの混合物を、常温常圧におい
て、５部のラネーニツケル触媒を用いて水素化す
る。計算量の水素の吸収後に、触媒を別する。
液を撹拌しながら、24部の塩酸溶液によつて酸
性とする。溶剤を蒸発させ、固体の残留物を２−
プロパノール中で撹拌する。生成物を過し、真
空中で乾燥して、31.5部の３−〔（２−アミノ−
４・５−ジクロロフエニル）アミノ〕−１−プロ
パノール塩酸塩を取得する；融点±185℃。 実施例 ５ 実施例４の手順に従がい、相当する３−〔（２−
ニトロフエニル）アミノ〕プロパノール類の水素
化によつて、下記の３−〔（２−アミノフエニル）
アミノ〕−１−プロパノール類を製造する：３−
〔（２−アミノ−４−クロロフエニル）アミノ〕−
１−プロパノール、油性の残留物として；３−
〔（２−アミノ−６−クロロフエニル）アミノ〕−
１−プロパノール、残留物として；および３−
｛〔２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕アミノ｝−１−プロパノール。 実施例 ６ 20部の２−〔（２−アミノ−５−クロロフエニ
ル）−アミノ〕エタノールおよび18部の尿素の混
合物を、約190℃の油浴中で、４時間撹拌および
加熱する。反応混合物を冷却したのち、アルカリ
性の水中に溶解する。溶液を濃塩酸溶液によつて
酸性とする。沈殿生成物を過し、水洗したのち
乾燥して、13部（57.1％）の６−クロロ−１・３
−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−2H
−ベンズイミダゾール−２−オンを取得する； 融点160℃。 実施例 ７ 実施例６の手順に従つて、次のものを製造す
る：２−〔（２−アミノ−４−クロロフエニル）−
アミノ−エタノールと尿素の反応によつて、５−
クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１・３−
ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン；融点176〜178.2℃。 実施例 ８ 200部の水中の31.2部の３−〔（２−アミノ−
４・５−ジクロロフエニル）アミノ〕−１−プロ
パノール塩酸塩の撹拌混合物に対して、15分の間
に、50部の水中の10.6部のシアン化カリウムの溶
液を、15乃至20℃の温度に滴下する。添加の終了
後に、撹拌を先ず室温で20分、次いで還流下にさ
らに20時間継続する。反応混合物を週末にわたつ
て室温まで放冷する。沈殿した生成物を別し、
トリクロロメタン中で煮沸する。非溶解部分を
別し、４−メチル−２−ペンタノン中で煮沸す
る。冷却後、生成物を過および乾燥して、14.5
部（48％）の５・６−ジクロロ−１・３−ジヒド
ロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−2H−ベン
ズイミダゾール−２−オンを取得する；融点
174.7℃。 実施例 ９ 実施例８の手順に従つて、適当な３−〔（２−ア
ミノフエニル）アミノ〕−１−プロパノール類か
ら出発して、下記の１・３−ジヒドロ−１−（３
−ヒドロキシプロピル）−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン類を製造する： ５−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−2H−ベンズイミダゾール−
２−オン；融点148.8℃； １・３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−メチル−2H−ベンズイミダゾール−
２−オン；融点114.1℃。 ４−クロロ−１・３−ジヒドロ−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−2H−ベンズイミダゾール−
２−オン；および １・３−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−５−（トリフルオロメチル）−2H−ベンズ
イミダゾール−２−オン。 実施例 10 405部のメチルベンゼン中の30部の３−〔（２−
アミノ−４−クロロフエニル）アミノ〕−１−プ
ロパノールおよび0.1部の４−メチルベンゼンス
ルホン酸の撹拌し且つ還流（水分離器）する混合
物に、45部のメチルベンゼン中の34部のシクロヘ
キサンカルボキシアルデヒドの溶液を滴下する。
滴下終了後に、還流温度において、水分離器を用
いて、１時間撹拌を続ける。真空下の蒸発によつ
てメチルベンゼンを除き、残留物を２・2′−オキ
シビスプロパン中で研和する。生成物を過し且
つ乾燥して、16.5部（38％）の５−クロロ−２−
シクロヘキシル−1H−ベンズイミダゾール−１
−プロパノールを取得する；融点95℃。 実施例 11 40部の３−〔（２−アミノ−５−クロロフエニ
ル）アミノ〕−１−プロパノール、87部のα−ヒ
ドロキシシクロヘキサンメタンスルホン酸ナトリ
ウムおよび200部のエタノールの混合物を、10分
間撹拌および還流する。反応混合物を水で希釈
し、溶剤を蒸発させる。残留物をトリクロロメタ
ンによつて数回抽出する。いつしよにした油出物
を乾燥し、過したのち、蒸発させる。油状の残
留物を２・2′−オキシビスプロパン中で研和する
と、粘着性タール状物が沈殿する。２・2′−オキ
シビスプロパンを傾瀉し、室温において撹拌する
と、生成物が沈殿する。それを過し、乾燥し
て、34部（58％）の６−クロロ−２−シクロヘキ
シル−1H−ベンズイミダゾール−１−プロパノ
ールを取得する；融点120.1℃。 実施例 12 実施例11の手順に従がい、３−〔（２−アミノ−
４−クロロフエニル）アミノ〕−１−プロパノー
ルとα−ヒドロキシベンゼンエタンスルホン酸ナ
トリウムの反応によつて、残留物として５−クロ
ロ−２−（フエニルメチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール−１−プロパノールを製造する。 実施例 13 30部の1H−ベンズイミダゾール、49部の２−
（４−クロロブトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラ
ン、21部の水酸化カリウムおよび200部のエタノ
ールの混合物を、終夜撹拌および還流する。反応
混合物を室温に冷却し、過し、液を蒸発させ
る。残留物を水中で撹拌し且つ希塩酸溶液によつ
て酸性とする。全体を水浴中で30分間撹拌および
加熱する。室温まで冷却したのち、生成物をメチ
ルベンゼンによつて抽出する。水相を分離し、水
酸化アンモニウムによつてアルカリ性とする。生
成物をジクロロメタンによつて抽出する。抽出液
を乾燥し、過し且つ蒸発させて、油状の残留物
として50部の1H−ベンズイミダゾール−１−ブ
タノールを取得する。 実施例 14 37.6部の１・３−ジヒドロ−６−メチル−１−
（１−メチルエテニル）−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン、２部のナトリウムメトキシド30％
溶液および320部の無水エタノールから成る撹拌
混合物に対して、40部の無水エタノール中の22部
のオキシランの溶液を加える。撹拌を先ず室温に
おいて終夜、さらに還流下に３時間継続する。エ
タノールを蒸発させて、油状の残留物として46部
（100％）の１・３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−５−メチル−３−（１−メチルエテ
ニル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オンを取
得する。 168部のエタノール中の46部の１・３−ジヒド
ロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−
３−（１−メチルエテニル）−2H−ベンズイミダ
ゾール−２−オンの撹拌溶液に対して、48部の塩
酸溶液を加え、全体を室温において２時間撹拌す
る。反応混合物を蒸発させ、残留物を250部の水
中で撹拌する。沈殿する生成物を過し、２・
2′−オキシビス−プロパンによつて洗浄し、且つ
乾燥して、22.3部（58％）の１・３−ジヒドロ−
１−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−2H
−ベンズイミダゾール−２−オンを取得する；融
点158.7℃。 実施例 15 22.6部の６−クロロ−１・３−ジヒドロ−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−2H−ベンズイミダ
ゾール−２−オンおよび300部のトリクロロメタ
ンの撹拌混合物に対して、32部の塩化スルフイニ
ルを滴下する。滴下完了後に、還流下に、撹拌を
３時間継続する。活性炭と共に撹拌したのち、反
応混合物をハイフロー（hyflo）上で熱過す
る。液を蒸発させ、残留物をメチルベンゼン中
に溶解する。溶液を数回水洗し、乾燥し、過し
たのち、蒸発させる。油状の残留物を２・2′−オ
キシビスプロパン中で研和する。固体生成物を
過し、乾燥して、19部（77.5％）の６−クロロ−
１−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オンを取得す
る；融点122℃。 実施例 16 実施例15の手順に従がい、相当するヒドロキシ
化合物から出発して、以下のクロロアルキルベン
ズイミダゾール類を製造する： ５−クロロ−１−（２−クロロエチル）−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン；融点173.4℃； ６−クロロ−１−（２−クロロエチル）−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン；融点164℃； １−（２−クロロエチル）−１・３−ジヒドロ−
５−メチル−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン；融点120℃； １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オン； １−（４−クロロブチル）−1H−ベンズイミダ
ゾール、油状の残留物として； ５−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−２−
クロロヘキシル−1H−ベンズイミダゾール塩酸
塩；融点211.7℃； ６−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−２−
シクロヘキシル−1H−ベンズイミダゾール塩酸
塩；融点227.5℃； １−（３−クロロプロピル）−２−（フエニルメ
チル）−1H−ベンズイミダゾール；融点112℃；
および ５−クロロ−１−（３−クロロプロピル）−２−
（フエニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール、
固体残留物として。 実施例 17 12.6部の１・３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン、10.1部のＮ・Ｎ−ジエチルエタンアミンおよ
び195部のジクロロメタンの撹拌溶液に対して、
13部のジクロロメタン中の9.2部の塩化メタンス
ルホニルの溶液を滴下する。滴下完了後に、撹拌
を還流温度において１時間続ける。反応混合物を
冷却し、水中に注ぐ。沈殿する生成物を過し、
２・2′−オキシビスプロパンによつて洗浄したの
ち、４−メチル−２−ペンタノン（活性炭）から
再結晶して、7.5部のメタンスルホン酸２−（２・
３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）エチルを取得する；融点
156.7℃。 実施例 18 実施例17の手順に従がい、相当するアルコール
から、以下のメタンスルホン酸エステルを誘導す
る： メタンスルホン酸３−（２・３−ジヒドロ−５
−メチル−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾー
ル−１−イル）プロピル；融点125℃； メタンスルホン酸３−（５−クロロ−２・３−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾー
ル−１−イル）プロピル；融点±140℃； メタンスルホン酸３−（７−クロロ−２・３−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾー
ル−１−イル）プロピル；および メタンスルホン酸３−（５・６−ジクロロ−
２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイ
ミダゾール−１−イル）プロピル；油状の残留物
として。 実施例 19 34部の１・３−ジヒドロ−５−メチル−１−
（１−メチルエテニル）−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン、５部の塩化Ｎ・Ｎ・Ｎ−トリエチ
ルベンゼンメタンアミニウムおよび300部の水酸
化ナトリウム50％溶液から成る撹拌した熱（±50
℃）混合物に対して、57部の１−ブロモ−３−ク
ロロプロパンを加える（発熱反応：70℃まで温度
上昇）。全体を65〜70℃において１時間撹拌す
る。反応混合物を冷却し、砕氷上に注下する。生
成物をメチルベンゼンによつて抽出する。抽出液
を水で３回洗浄し、乾燥し、過し且つ蒸発させ
る。油状の残留物を蒸留して、40部（84％）の３
−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−５
−メチル−１−（１−メチルエテニル）−2H−ベ
ンズイミダゾール−２−オンを取得する；0.02mm
の圧力における沸点140℃。 実施例 20 実施例19の手順に従がい、且つ等価量の適当な
出発材料を使用して、次のものを製造する： １−（４−クロロブチル）−１・３−ジヒドロ−
３−（１−メチル−２−フエニルエテニル）−2H
−ベンズイミダゾール−２−オン、残留物とし
て； １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ
−５・６−ジメチル−３−（１−メチル−２−フ
エニルエテニル）−2H−ベンズイミダゾール−２
−オン；融点98℃；および １−（３−クロロプロピル）−２−シクロヘキシ
ル−1H−ベンズイミダゾール、油状の残留物と
して。 実施例 21 52.5部の１−（４−クロロブチル）−１・３−ジ
ヒドロ−３−（１−メチル−２−フエニルエテニ
ル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オン、220
部の6N塩酸溶液および240部のエタノールの混合
物を、６時間撹拌および還流する。反応混合物を
蒸発させ、残留物をトリクロロメタン中に溶解す
る。この溶液を乾燥し、過し且つ蒸発させる。
残留物を２・2′−オキシビスプロパンから再結晶
して、乾燥後に、25部（72.5％）の１−（４−ク
ロロブチル）−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイ
ミダゾール−２−オンを取得する；融点90℃。 実施例 22 実施例21の手順に従がい、相当する（１−メチ
ル−２−フエニルエテニル）−置換した化合物か
ら出発して、１−（３−クロロプロピル）−１・３
−ジヒドロ−５・６−ジメチル−2H−ベンズイ
ミダゾール−２−オンを製造する；融点140℃。 実施例 23 45部のＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中の8.5
部の１・３−ジヒドロ−１−（１−メチルエテニ
ル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オンの撹拌
溶液に対して、1.7部の水素化ナトリウム78％分
散液を滴下する。室温における１時間の撹拌後
に、全体を０〜５℃に冷却し、8.65部の１−ブロ
モ−３−クロロプロパンを滴下する（ゆつくり
と）。滴下終了後に、撹拌を室温において３時間
継続する。反応混合物を砕氷上に注下し、生成物
をメチルベンゼンによつて抽出する。抽出液を水
洗し、乾燥し、過したのち、蒸発させる。残留
物を２−プロパノールから再結晶して、5.5部
（44％）の１−（３−クロロプロピル）−１・３−
ジヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−2H−ベ
ンズイミダゾール−２−オンを取得する；融点
115℃。 実施例 24 8.2部の２−（メチルチオ）−1H−ベンズイミダ
ゾール、16部の１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン、5.3部の炭酸ナトリウムおよび200部の４−メ
チル−２−ペンタノンの混合物を、44時間撹拌お
よび還流する。冷却後、水を加え且つ各相を分離
する。有機相を乾燥し、過し且つ蒸発させる。
残留物を２・2′−オキシビスプロパン中で撹拌す
る。未反応の出発材料を別し、液を蒸発させ
て、６部（50％）の１−（３−クロロプロピル）−
２−（メチルチオ）−1H−ベンズイミダゾールを
油状の残留物として取得する。 実施例 25 39.2部の３−（２−ニトロフエニル）アミノ−
１−プロパノールおよび225部のトリクロロメタ
ンの撹拌混合物に対して、35.7部の塩化スルフイ
ニルを適下する（発熱反応：45℃に温度が上昇す
る）。滴下完了後に、還流温度において、撹拌を
６時間継続する。反応混合物を蒸発させて、残留
物として43部（100％）のＮ−（３−クロロプロピ
ル）−２−ニトロベンゼンアミンを取得する。 26.6部のＮ−（３−クロロプロピル）−２−ニト
ロベンゼンアミン、24.35部の（４−フルオロフ
エニル）（４−ピペリジニル）メタノン塩酸塩、
21.2部の炭酸ナトリウム、0.2部の沃化カリウム
および200部の４−メチル−２−ペンタノンの混
合物を、水分離器下に24時間撹拌および還流す
る。反応混合物を冷却し、水を加え、相の分離を
行なう。有機相を乾燥し、過し且つ蒸発させ
て、残留物として27部（70％）の（４−フルオロ
フエニル）〔１−｛３−〔（２−ニトロフエニル）ア
ミノ〕プロピル｝−４−ピペリジニル〕メタノン
を取得する。 400部のメタノール中の27部の（４−フルオロ
フエニル）〔１−｛３−〔（２−ニトロフエニル）−
アミノ〕プロピル｝−４−ピペリジニル〕メタノ
ンの混合物を、常温常圧において、５部のラネー
ニツケル触媒を用いて水素化する。計算量の水素
の吸収後に、触媒をハイフロー上で別し、液
を蒸発させて、残留物として25部（100％）の
〔１−｛３−〔（２−アミノフエニル）アミノ〕−プ
ロピル｝−４−ピペリジニル〕（４−フルオロフエ
ニル）メタノンを取得する。 実施例 26 5.3部の３−（３−クロロプロピル）−１・３−
ジヒドロ−５−メチル−１−（１−メチルエテニ
ル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オン、4.9
部の（４−フルオロフエニル）（４−ピペリジニ
ル）メタノン塩酸塩、8.5部の炭酸ナトリウム、
0.2部の沃化カリウムおよび200部の４−メチル−
２−ペンタノンの混合物を、水分離器下で終夜撹
拌および還流する。反応混合物を冷却し、水を加
え、相を分離する。４−メチル−２−ペンタノン
相を乾燥し、過し且つ蒸発させる。残留物を、
溶離剤としてトリクロロメタンとメタノール
（95：５容量）の混合物を用いるシリカゲル上の
カラムクロマトグラフイーによつて、精製する。
純画分を集め、溶離剤を蒸発させて、油状の残留
物として4.5部（52％）の３−｛３−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロピ
ル｝−１・３−ジヒドロ−５−メチル−１−（１−
メチルエーテル）−2H−ベンズイミダゾール−２
−オンを取得する。 実施例 27 74.7部の１−アセチル−４−〔２−（４−フルオ
ロフエニル）カルボニル〕−ピペリジン、46.5部
の１・２−エタンジオール、３部の４−メチルベ
ンゼンスルホン酸および810部のベンゼンの混合
物を、水分離器下に108時間撹拌および還流す
る。反応混合物を冷却したのち、順次に、250部
の水と22.5部の水酸化アンモニウムの混合物によ
つて、次いで250部の水によつて、洗浄する。有
機相を分離し、乾燥し、過したのち、蒸発させ
る。残留物を、溶離剤としてトリクロロメタンと
２−プロパノン（容量で50：50）の混合物を用い
るシリカゲル上のカラム−クロマトグラフイーに
よつて、精製する。純画分を集め且つ溶離剤を蒸
発させて、残留物として50部（56.8％）の１−ア
セチル−４−〔２−（４−フルオロフエニル）−
１・３−ジオキソラン−２−イル〕ピペリジンを
取得する。 ５部の１−アセチル−４−〔２−（４−フルオロ
フエニル）−１・３−ジオキソラン−２−イル〕
ピペリジンおよび100部の水酸化ナトリウム10％
溶液を、終夜撹拌し且つ還流させる。反応混合物
を冷却し、生成物をトリクロロメタンによつて抽
出する。抽出液を乾燥し、過したのち、蒸発さ
せる。固体残留物を２・2′−オキシビスプロパン
中で撹拌する。生成物を過し且つ40℃において
真空中で乾燥して、3.5部（82％）の４−〔２−
（４−フルオロフエニル）−１・３−ジオキソラン
−２−イル〕−ピペリジンを取得する。 実施例 28 5.6部の６−クロロ−１−（３−クロロプロピ
ル）−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン、4.9部の（４−フルオロフエニ
ル）（４−ピペリジニル）メタノン塩酸塩、8.5部
の炭酸ナトリウム、0.2部の沃化カリウムおよび
200部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物
を、水分離器のもとで終夜撹拌および還流する。
冷却後、水を加え、相を分離する。４−メチル−
２−ペンタノン相を乾燥し、過し且つ蒸発させ
る。残留物を、溶離剤としてトリクロロメタンと
５％のメタノールの混合物を用いるシリカゲル上
のカラム−クロマトグラフイーによつて、精製す
る。純画分を集め、且つ溶離剤を蒸発させる。残
留物を２−プロパノールから結晶化させて、1.9
部（23％）の６−クロロ−１−｛３−〔４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾ
ール−２−オンを取得する；融点157℃。 実施例 29 実施例28の手順に従がい且つ等価の量の適当な
出発材料を使用して、下記の化合物を製造する： １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ
−５−（トリフルオロメチル）−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オン；融点160.2℃； １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ
−５・６−ジメチル−2H−ベンズイミダゾール
−２−オン；融点195.3℃； １−｛４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕ブチル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オン；融点176.5
℃； ３−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−２（3H）−ベンズ
オキサゾロン；融点145.2℃； ｛１−〔２−（1H−ベンズイミダゾール−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジニル｝（４−フルオ
ロフエニル）−メタノン；融点119.2℃； ｛１−〔３−（1H−ベンズイミダゾール−１−
イル）プロピル〕−４−ピペリジニル｝（４−フル
オロフエニル）−メタノン；融点129.4℃； ｛１−〔４−（1H−ベンズイミダゾール−１−
イル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝（４−フルオ
ロフエニル）−メタノン；融点112.9℃； ｛１−〔３−（２−シクロヘキシル−1H−ベン
ズイミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピ
ペリジニル｝（４−フルオロフエニル）メタノ
ン；融点105.5℃； ｛１−〔３−（５−クロロ−２−シクロヘキシル
−1H−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジニル｝（４−フルオロフエニ
ル）メタノン；融点103.6℃； ｛１−〔３−（６−クロロ−２−シクロヘキシル
−1H−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジニル｝（４−フルオロフエニ
衆）メタノン；融点116.8℃。 （４−フルオロフエニル）〔１−｛３−〔２−（メ
チルチオ）−1H−ベンズイミダゾール−１−イ
ル〕プロピル｝４−ピペリジニル〕メタノン；融
点112.2℃。 （４−フルオロフエニル）〔１−｛３−〔２−（フ
エニルメチル）−1H−ベンズイミダゾール−１−
イル〕−プロピル｝−４−ピペリジニル〕メタノ
ン；融点133.3℃；および 〔１−｛３−〔５−クロロ−２−（フエニルメチ
ル）−1H−ベンズイミダゾール−１−イル〕プロ
ピル｝−４−ピペリジニル〕（４−フルオロフエニ
ル）メタノン；融点95.8℃。 実施例 30 5.5部のメタンスルホン酸３−（５−クロロ−
２・３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイ
ミダゾール−１−イル）プロピル、3.6部の（４
−フルオロフエニル）（４−ピペリジニル）メタ
ノン、６部の炭酸ナトリウムおよび80部の４−メ
チル−２−ペンタノンの混合物を、終夜撹拌およ
び還流する。冷却後、反応混合物を過し、液
を蒸発させる。残留物を、溶離剤としてトリクロ
ロメタンと５％のメタノールを使用するシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイーによつて、精製
する。純画分を集め、溶離剤を蒸発させる。残留
物を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させ
る。生成物を過し、４−メチル−２−ペンタノ
ンから再結晶して、0.6部（10％）の５−クロロ
−１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−２−オンを取得す
る；融点163.7℃。 実施例 31 実施例30の手順に従がい、且つ等価の量の適当
な出発化合物を使用して、下記の化合物を調製す
る： １−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕エチル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オン；融点163.6
℃； ４−クロロ−３−｛３−〔４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・
３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−
オン；融点138℃； ５・６−ジクロロ−１−｛３−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロピ
ル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン；融点198〜202℃； １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ
−５−メチル−2H−ベンズイミダゾール−２−
オン；融点149℃； １−｛３−〔４−（４−クロロベンゾイル）−１−
ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ−
2H−ベンズイミダゾール−２−オン；融点170.8
℃；および ３−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−２（3H）−ベンゾ
チアゾロン；融点83℃。 実施例 32 4.5部の３−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジ
ヒドロ−５−メチル−１−（１−メチルエテニ
ル）−2H−ベンズイミダゾール−２−オン、24部
の濃塩酸溶液、80部のエタノールおよび50部の水
の混合物を、室温において２時間撹拌する。反応
混合物を蒸発させ、残留物を水中で撹拌する。全
体を水酸化アンモニウムによつてアルカリ性とす
る。生成物をトリクロロメタンによつて抽出す
る。抽出液を乾燥し、過し且つ蒸発させる。油
状の残留物を、溶離剤としてトリクロロメタンと
メタノール（容量で95：５）の混合物を用いるシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフイーによつ
て、精製する。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発
させる。残留物を４−メチル−２−ペンタノンか
ら結晶化させて、１部（25％）の１−｛３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕
プロピル｝−１・３−ジヒドロ−６−メチル−2H
−ベンズイミダゾール−２−オンを取得する；融
点149.7℃。 実施例 33 25部の〔１−｛３−〔（２−アミノフエニル）ア
ミノ〕プロピル｝−４−ピペリジニル〕（４−フル
オロフエニル）メタノン、65部の二硫化炭素およ
び80部のエタノールの混合物を、15時間撹拌およ
び還流する。反応混合物を蒸発させる。残留物
を、溶離剤としてトリクロロメタンとメタノール
（容量で95：５）の混合物を使用するシリカゲル
上のカラム−クロマトグラフイーによつて、精製
する。純粋な画分を集め、溶離剤を蒸発させる。
残留物を２−プロパノールから結晶化させる。生
成物を過し、乾燥させて、５部（18％）の｛１
−〔３−（２・３−ジヒドロ−２−チオキソ−1H
−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル〕−
４−ピペリジニル｝（４−フルオロフエニル）メ
タノンを取得する；融点149.2℃。 実施例 34 7.24部の１−（３−プロモプロピル）−５−クロ
ロ−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾー
ル−２−オン、6.27部の４−〔２−（４−フルオロ
フエニル）−１・３−ジオキソラン−２−イル〕
ピペラジン、３部の炭酸ナトリウムおよび180部
のメチルベンゼンの混合物を、終夜撹拌おび還流
する。反応混合物を、なお沸とうさせながら、ハ
イフロー上で過し、液を蒸発させる。残留物
を280部の２・2′−オキシビスプロパン中で煮沸
する。撹拌しながら、全体を室温まで放冷する。
沈殿する生成物を過し、50℃において真空乾燥
して、８部（69.6％）の５−クロロ−１−〔３−
｛４−〔２−（４−フルオロフエニル）−１・３−ジ
オキソラン−２−イル〕−１−ピペリジニル｝プ
ロピル〕−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミダ
ゾール−２−オンを取得する；融点154.6℃。 実施例 35 ５部の１−（３−クロロプロピル）−１・３−ジ
ヒドロ−３−（１−メチルエテニル）−2H−ベン
ズイミダゾール−２−オン、4.5部の（４−フル
オロフエニル）（４−ピペリジニル）メタノン、
10部の炭酸ナトリウム、0.2部の沃化カリウムお
よび80部の４−メチル−２−ペンタノンの混合物
を、終夜撹拌および還流させる。冷却後、反応混
合物を水上に注下し、相を分離する。有機相を乾
燥し、過し、蒸発させる。残留物を２−プロパ
ノン中に取り、且つ、予めガス状の塩化水素で飽
和してある２−プロパノールを加える。30分間煮
沸したのち、混合物を蒸発させる。残留物に希塩
酸溶液を加え、全体を撹拌しながら40〜45℃で１
時間加温する。４−メチル−２−ペンタノンの添
加後、混合物を水酸化アンモニウムによつてアル
カリ性とし、各相を分離する。有機相を乾燥し、
過し且つ蒸発させる。残留物を４−メチル−２
−ペンタノンから結晶化させる。生成物を過
し、乾燥して、1.5部（20％）の１−｛３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕
プロピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミ
ダゾール−２−オンを取得する；融点163.9℃。 実施例 36 実施例28の手順に従がい且つ６−クロロ−１−
（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−2H
−ベンズイミダゾール−２−オンの代りに、等価
の量の適当な１−（２−クロロエチル）−１・３−
ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オン
を使用して、下記の化合物を製造する： ５−クロロ−１−｛２−〔４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン；および ６−クロロ−１−｛２−〔４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジニル〕エチル｝−１・３
−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−２−オ
ン。 実施例 37 実施例35の手順に従がい、且つそこで使用した
１−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−
３−（１−メチルエテニル）−2H−ベンズイミダ
ゾール−２−オンの代りに、等価の量の３−（３
−クロロプロピル）−１・３−ジヒドロ−５−メ
チル−１−（１−メチルエテニル）−2H−ベンズ
イミダゾール−２−オンを使用して、次のものを
取得する： １−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１
−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ
−６−メチル−2H−ベンズイミダゾール−２−
オン。 実施例 38 上記の各実施例において塩基形態で取得した生
成物を、標準的な方法に従つて、エタノール性塩
酸によつて処理することにより、相当する塩酸付
加塩を製造することができる。一方、後者をアル
カリ（たとえば水酸化ナトリウム水溶液）によつ
て処理するときは、塩基形態の生成物を与える。 以下に本発明の化合物を製造するための方法を
要約すると下記の如くである。 １ 式： ここに Ｒは水素およびハロから成る群より選択する
一員であり； R¹およびR²はそれぞれ独立的に水素、ハ
ロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルか
ら成る群より選択し； ｎは２乃至４の整数であり； Ｑは〓Ｃ＝Ｏ、〓Ｃ（OR³）₂および

【式】 から成る群より選択する一員であり但しR³
は低級アルキルであり且つｍは２乃至３の整数
であり；且つＡは

【式】 【式】

【式】

【式】 および−Ｎ＝Ｃ(L)−から成る群より選択する二
価の基であり、但しＬは水素、低級アルキルチ
オ、シクロアルキルおよびフエニルメチルから
成る群より選択し、該二価の基は、そのヘテロ
原子によつてベンゼン核に接続している、 を有するピペリジン誘導体およびその医薬とし
て許容しうる酸付加塩から成る群より選択する
化合物の製造方法にして、 (a) 式： ここに A¹はＡと同一であるが、

【式】 以外のものであり、且つ Ｗは相当するアルコールから誘導せしめる
適当なエステル官能基である、 の化合物を、式： の化合物と、好ましくは適当な有機溶剤中
で、適当な塩基を添加して、公知のＮ−アル
キル化方法に従つて反応せしめ；あるいは (b) 式： の化合物を調製するために、式： の化合物から、通常の方法に従つて保護基Ｐ
を除去し；あるいは (c) 式： の化合物を調製するために、式： の化合物に、公知の方法により、適当な環化
剤を用いて、閉環反応を施し、あるいは (d) Ａが を表わす式(1)の化合物を調製するために、Ａ
が を表わす式(1)の化合物に、好ましくは適当な
有機溶剤中における適当なハロ低級アルカン
とチオンとの反応によつて、標準的なＳ−ア
ルキル化方法を施し、 そして、所望するならば、それらの生成物
の医薬として許容しうる酸付加塩を調製する
ことを特徴とする上記の製造方法。 ２ ３−（５−クロロ−２・３−ジヒドロ−２−
オキソ−1H−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）プロピルメタンスルホネートを（４−フル
オロフエニル）−（４−ピペリジニル）メタノン
と反応せしめ、且つ所望するならば、その生成
物の医薬として許容しうる酸付加塩を調製する
ことを特徴とする、５−クロロ−１−｛３−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニ
ル〕プロピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベン
ズイミダゾール−２−オンおよびその医薬とし
て許容しうる酸付加塩から成る群より選択する
化合物の製造方法。 ３ ３−（２・３−ジヒドロ−５−メチル−２−
オキソ−1H−ベンズイミダゾール−１−イ
ル）プロピルメタンスルホネートを（４−フル
オロフエニル）−（４−ピペリジニル）メタノン
と反応せしめ、且つ、所望するならば、その生
成物の医薬として許容しうる酸付加塩を調製す
ることを特徴とする、１−｛３−〔４−（４−フ
ルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル〕プロ
ピル｝−１・３−ジヒドロ−５−メチル−2H−
ベンズイミダゾール−２−オンおよびその医薬
として許容しうる酸付加塩から成る群より選択
する化合物の製造方法。 ４ １−（３−クロロプロピル）−１・３−ジヒド
ロ−５・６−ジメチル−2H−ベンズイミダゾ
ール−２−オンを（４−フルオロフエニル）−
（４−ピペリジニル）メタノンと反応せしめ且
つ、所望するならば、その生成物の医薬として
許容しうる酸付加塩を調製することを特徴とす
る、１−｛３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）−１−ピペリジニル〕プロピル｝−１・３−
ジヒドロ−５・６−ジメチル−2H−ベンズイ
ミダゾール−２−オンおよびその医薬として許
容しうる酸付加塩から成る群より選択する化合
物の製造方法。 ５ 〔１−｛３−〔（２−アミノフエニル）アミ
ノ〕プロピル｝−４−ピペリジニル〕（４−フル
オロフエニル）メタンをエタノール中で二硫化
炭素によつて環化せしめ且つ、所望するなら
ば、その生成物の医薬として許容しうる酸付加
塩を調製することを特徴とする１−〔３−（２・
３−ジヒドロ−２−チオキソ−1H−ベンズイ
ミダゾール−１−イル）プロピル〕−４−ピペ
リジニル（４−フルオロフエニル）メタノンお
よびその医薬として許容しうる酸付加塩から成
る群より選択する化合物の製造方法。 ６ 式 ここに Ｒは水素およびハロから成る群より選択する
一員であり； R¹およびR²はそれぞれ独立的に水素、ハ
ロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルか
ら成る群より選択し； ｎは２乃至４の整数であり； Ｑは〓Ｃ＝Ｏ、〓Ｃ（OR³）₂および

【式】 から成る群より選択する一員であり、但しR³
は低級アルキルであり且つｍは２乃至３の整数
であり；且つＰは低級アルキロキシカルボニル
および式： を有する置換エテニル基であり、但しR⁴を低
級アルキルであり且つ R⁵は水素、低級アルキルおよびフエニルか
ら成る群より選択する、 を有する化合物の製造方法にして、式： ここにＷは相当するアルコールから誘導せし
める適当なエステル官能基である、 の化合物を式： の化合物と、好ましくは適当な有機溶媒中で、
公知のＮ−アルキル化方法に従つて反応せしめ
ることを特徴とする上記の製造方法。 ７ 式： ここに Ｒは水素およびハロから成る群より選択する
一員であり； R¹およびR²はそれぞれ独立的に水素、ハ
ロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルか
ら成る群より選択し； ｎは２乃至４の整数であり；且つ Ｑは〓Ｃ＝Ｏ、〓Ｃ（OR³）₂および

【式】 から成る群より選択する一員であり、但しR³
は低級アルキルであり且つｍは２乃至３の整数
である、 を有する化合物の製造方法にして、式： の化合物中のニトロ基を、標準的なニトロ基の
アミノ基への還元方法に従つて、アミノ基に還
元せしめることを特徴とする上記の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ここに Ｒは水素およびハロから成る群より選択する一
   員であり； R¹およびR²はそれぞれ独立的に水素、ハロ、
   低級アルキルおよびトリフルオロメチルから選択
   し； ｎは２乃至４の整数であり； Ｑは〓Ｃ＝Ｏおよび 【式】から成る群より選択する一員で あり、但しｍは２乃至３の整数であり； 且つＡは 【式】【式】【式】 【式】 および−Ｎ＝Ｃ(L)−から成る群より選択する二価
   の基であり、但しＬは水素、低級アルキルチオ、
   シクロアルキルおよびフエニルメチルから成る群
   より選択し、該二価の基はそのヘテロ原子によつ
   てベンゼン核に接続している、 を有するピペリジン誘導体およびその医薬として
   許容しうる酸付加塩から成る群より選択する化合
   物。 ２ 該化合物が、５−クロロ−１−｛３−［４−
   （４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］
   プロピル｝−１・３−ジヒドロ−2H−ベンズイミ
   ダゾール−２−オン及びその医薬として許容しう
   る酸付加塩から成る群より選択する化合物である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 該化合物が、１−｛３−［４−（４−フルオロ
   ベンゾイル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−
   １・３−ジヒドロ−５−メチル−2H−ベンズイ
   ミダゾール−２−オンおよびその医薬として許容
   しうる酸付加塩から成る群より選択する化合物で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 該化合物が、１−｛３−［４−（４−フルオロ
   ベンゾイル）−１−ピペリジニル］プロピル｝−
   １・３−ジヒドロ−５・６−ジメチル−2H−ベ
   ンズイミダゾール−２−オンおよびその医薬とし
   て許容しうる酸付加塩から成る群より選択する化
   合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 該化合物が、１−［３−（２・３−ジヒドロ−
   ２−チオキソ−1H−ベンズイミダゾール−１−
   イル）プロピル］−４−ピペリジニル（４−フル
   オロフエニル）−メタノンおよびその医薬として
   許容しうる酸付加塩から成る群より選択する化合
   物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 活性成分として、 式： ここに Ｒは水素およびハロから成る群より選択する一
   員であり； R¹およびR²はそれぞれ独立的に水素、ハロ、
   低級アルキルおよびトリフルオロメチルから選択
   し； ｎは２乃至４の整数であり； Ｑは〓Ｃ＝Ｏおよび 【式】から成る群より選択する一員で あり、但しｍは２乃至３の整数であり； 且つＡは 【式】【式】【式】 【式】 および−Ｎ＝Ｃ(L)−から成る群より選択する二価
   の基であり、但しＬは水素、低級アルキルチオ、
   シクロアルキルおよびフエニルメチルから成る群
   より選択し、該二価の基はそのヘテロ原子によつ
   てベンゼン核に接続している、 を有するピペリジン誘導体およびその医薬として
   許容しうる酸付加塩から成る群より選択する化合
   物を含有してなる神経弛緩剤。