JPS61191694A - ＣＨＬ‐Ｃｕの化学的誘導体 - Google Patents
ＣＨＬ‐Ｃｕの化学的誘導体Info
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- JPS61191694A JPS61191694A JP61025640A JP2564086A JPS61191694A JP S61191694 A JPS61191694 A JP S61191694A JP 61025640 A JP61025640 A JP 61025640A JP 2564086 A JP2564086 A JP 2564086A JP S61191694 A JPS61191694 A JP S61191694A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
童栗上皇肌理分立
本発明は一般にグリシル−し−ヒスチジル−し−リジン
： Ｍｆｌ （ＩＩ ） （Ｇ ＨＬ −Ｃｕ ）の
化学的誘導体に関する。更に詳細には本発明はヒトのＧ
ＨＬ−Ｃｕの生物学的活性に類似する生物学的活性をあ
られすＧＨＬ−Ｃｕ誘導体に関する。
： Ｍｆｌ （ＩＩ ） （Ｇ ＨＬ −Ｃｕ ）の
化学的誘導体に関する。更に詳細には本発明はヒトのＧ
ＨＬ−Ｃｕの生物学的活性に類似する生物学的活性をあ
られすＧＨＬ−Ｃｕ誘導体に関する。
災米立榛■
ＧＨＬ−Ｃｕはコン踏量で存在すると共に銅の運搬と細
胞への取込みに関与すると考えられているヒトの血液因
子（ｂｌｏｏｄ ｆａｃｔｏｒ ）である（ Ｐｔｃｋ
ａｒｔ、 Ｌ、、 Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ ８．４２
５ ４４６゜１９８３）。最近発明者はＧＨＬ Ｃｕ
が負傷動物の創傷治癒過程の増強と炎症軽減とに役立つ
ことを発見した。この発見は出願人の１９８５年１月２
４日付米国出願件の主題をなすものである。
胞への取込みに関与すると考えられているヒトの血液因
子（ｂｌｏｏｄ ｆａｃｔｏｒ ）である（ Ｐｔｃｋ
ａｒｔ、 Ｌ、、 Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ ８．４２
５ ４４６゜１９８３）。最近発明者はＧＨＬ Ｃｕ
が負傷動物の創傷治癒過程の増強と炎症軽減とに役立つ
ことを発見した。この発見は出願人の１９８５年１月２
４日付米国出願件の主題をなすものである。
多くのタイプの組織創傷の治療及び退行性症状と結合す
る老化の治療は超過酸化物アニオンの過剰生成によって
遅延する。負傷即ち組織創傷の後に免疫系細胞群は創傷
域に進入し著量の有害性酸素ラジカルを分泌して侵入細
菌群を殺滅する。治癒度減退の場合に超過酸化物アニオ
ン生成は更にｍ織を傷めて免疫系細胞群の新たな流入を
許し、かようにして損傷の悪循環を招き、その結果正常
な治療過程の中の治癒段階を大きく遅延させる。
る老化の治療は超過酸化物アニオンの過剰生成によって
遅延する。負傷即ち組織創傷の後に免疫系細胞群は創傷
域に進入し著量の有害性酸素ラジカルを分泌して侵入細
菌群を殺滅する。治癒度減退の場合に超過酸化物アニオ
ン生成は更にｍ織を傷めて免疫系細胞群の新たな流入を
許し、かようにして損傷の悪循環を招き、その結果正常
な治療過程の中の治癒段階を大きく遅延させる。
損傷された組織の正常治癒の達成のために疾病域内の超
過酸化物アニオン生成を終結させることが一般に必要で
ある。
過酸化物アニオン生成を終結させることが一般に必要で
ある。
ＧＨＬ−Ｃｕは有意の超過酸化物転移酵素活性を有して
いて組織損傷性超過酸化物アニオンの無害化を達成する
。更に又ＧＨＬ−Ｃｕは血小板凝集を阻止すると共に血
管収縮性及び血栓症誘導性ホルモン即ちスロムボキサン
の生成を抑制する。
いて組織損傷性超過酸化物アニオンの無害化を達成する
。更に又ＧＨＬ−Ｃｕは血小板凝集を阻止すると共に血
管収縮性及び血栓症誘導性ホルモン即ちスロムボキサン
の生成を抑制する。
ＧＨＬ−Ｃｕはラット、マウス及びブタの創傷治癒を促
進すると共に標準ラット炎症模型における抗炎症作用を
有する。
進すると共に標準ラット炎症模型における抗炎症作用を
有する。
けれどもたとえ価値あるものであるとしてもＧＨＬ−Ｃ
ｕはカルボキシペプチターゼと称するタンパク分解酵素
により破壊されやすく、脂肪組織中への溶解性に乏しい
。
ｕはカルボキシペプチターゼと称するタンパク分解酵素
により破壊されやすく、脂肪組織中への溶解性に乏しい
。
従ってＧＨＬ−Ｃｕの破壊に対す抵抗性の改良及びＧＨ
Ｌ−Ｃｕの脂肪組織への溶解性の増加、その結果として
の該分子の更に有用な形態の達成が本発明の目的である
。
Ｌ−Ｃｕの脂肪組織への溶解性の増加、その結果として
の該分子の更に有用な形態の達成が本発明の目的である
。
方凱■皿丞
部首すると本発明はタンパク分解性酵素による破壊に対
するより大きな抵抗性を有すると共に対脂肪溶解性を増
加するようにつくられ得る各種のＧＨＬ−Ｃｕ誘導体を
開示する。該誘導体は一般式グリシルーし一ヒスチジル
ーＬ−リジンーＲ：銅（■）〔但し式中Ｒ＝ＮＨ！又は
炭素原子数１〜１２の官能基である〕を有する。Ｒはベ
ンジル基又は炭素原子数６〜１２の芳香族炭素ラジカル
であり得る。
するより大きな抵抗性を有すると共に対脂肪溶解性を増
加するようにつくられ得る各種のＧＨＬ−Ｃｕ誘導体を
開示する。該誘導体は一般式グリシルーし一ヒスチジル
ーＬ−リジンーＲ：銅（■）〔但し式中Ｒ＝ＮＨ！又は
炭素原子数１〜１２の官能基である〕を有する。Ｒはベ
ンジル基又は炭素原子数６〜１２の芳香族炭素ラジカル
であり得る。
更にＲは炭素原子数１〜１２の脂肪族炭素ラジカルであ
り得る。該脂肪族炭素ラジカルはメチル基であり得るし
又は脂肪族炭素ラジカルは更に非分岐鎖のものであり得
る。該非分岐鎖はｎ−オクチル基であり得る。
り得る。該脂肪族炭素ラジカルはメチル基であり得るし
又は脂肪族炭素ラジカルは更に非分岐鎖のものであり得
る。該非分岐鎖はｎ−オクチル基であり得る。
更に付は加えると本発明はＧ）ＩＬ−Ｃｕ誘導体含有組
成物の治療上有効量を動物へ投与することを包含する動
物における創傷治癒過程増強方法を開示する。該誘導体
は一般式グリシルーし一ヒスチジルーし一すジンーＲ：
銅（■）〔ただしＲ＝ＮＨ，又は炭素原子数１〜１２の
官能基である〕。
成物の治療上有効量を動物へ投与することを包含する動
物における創傷治癒過程増強方法を開示する。該誘導体
は一般式グリシルーし一ヒスチジルーし一すジンーＲ：
銅（■）〔ただしＲ＝ＮＨ，又は炭素原子数１〜１２の
官能基である〕。
“Ｒ”は・ベンジル基又は炭素原子数６〜１２の芳香族
炭素ラジカルであり得る。
炭素ラジカルであり得る。
更にＲは炭素原子数１〜１２の脂肪族炭素ラジカルであ
り得る。
り得る。
本発明の更に他の特徴的態様はＧＨＬ−Ｃｕ誘導体含有
組成物の治療上有効量を動物へ投与することを包含する
動物における血小板によるスロムボキサン生成を防止す
る方法を開示する。該誘導体は一般式グリシルーＬ−ヒ
スチジルーし一すジンーＲｅｆ！（ＩＩ） （ただし
Ｒ＝ＮＨ，又は炭素原子数１〜１２の官能基である〕。
組成物の治療上有効量を動物へ投与することを包含する
動物における血小板によるスロムボキサン生成を防止す
る方法を開示する。該誘導体は一般式グリシルーＬ−ヒ
スチジルーし一すジンーＲｅｆ！（ＩＩ） （ただし
Ｒ＝ＮＨ，又は炭素原子数１〜１２の官能基である〕。
本発明のその他の態様は以下の詳細な記述を参照すれば
明瞭となろう。
明瞭となろう。
一■の 施するための最 のＴ
既述の通りＧＨＬ−Ｃｕは有意の超過酸化物転移酵素活
性を有していて組織損傷性超過酸化物アニオンの無害化
を達成する。けれどもＧＨＬ−Ｃｕはタンパク分解酵素
により破壊されやすく、脂肪組織中への溶解性に乏しい
。しかしながら本明細書記載の通りＧＨＬ−Ｃｕの各種
誘導体はその超過酸化物転移酵素活性を保有すると共に
タンパク分解による破壊に対する抵抗性を示す。更に該
諸誘導体ＧＨＬ−Ｃｕの脂肪組織溶解性を増し、かよう
にして製薬学的クリーム及びゲルの形成に−そう有用な
分子形を与える。
性を有していて組織損傷性超過酸化物アニオンの無害化
を達成する。けれどもＧＨＬ−Ｃｕはタンパク分解酵素
により破壊されやすく、脂肪組織中への溶解性に乏しい
。しかしながら本明細書記載の通りＧＨＬ−Ｃｕの各種
誘導体はその超過酸化物転移酵素活性を保有すると共に
タンパク分解による破壊に対する抵抗性を示す。更に該
諸誘導体ＧＨＬ−Ｃｕの脂肪組織溶解性を増し、かよう
にして製薬学的クリーム及びゲルの形成に−そう有用な
分子形を与える。
本発明の誘導体はエステル化により、水分子の脱離によ
り、或はＧＨＬのカルボン酸末端に対する基（アルコー
ル例えばオクタツール、メタノール又はベンジルアルコ
ールもしくはＮＨ，）の付加により、製造され得るもの
であり、その結果−そう親油性を増した誘導体を形成す
る。これは（１１カルボン酸基に結合する荷電の除去に
より、及び （２）分子内の親油基の導入により油溶性を増加させる
のである。
り、或はＧＨＬのカルボン酸末端に対する基（アルコー
ル例えばオクタツール、メタノール又はベンジルアルコ
ールもしくはＮＨ，）の付加により、製造され得るもの
であり、その結果−そう親油性を増した誘導体を形成す
る。これは（１１カルボン酸基に結合する荷電の除去に
より、及び （２）分子内の親油基の導入により油溶性を増加させる
のである。
上記の転換における総合的化学反応は
ＧＨＬ−ＯＨ＋ Ｒ−Ｈ→ＧＨＬ−Ｒ＋ ｕｚ。
として特徴づけられ得る。
実施に当り該反応はＧＨＬの他の２個のアミノ酸に対し
てリジンを結合させる以前にＲ基をアミノ酸リジンへ添
加することにより最も容易に遂行される。ＧＨＬ−Ｈの
形成及び単離の後に銅（ＩＩ）を分子に対してキレート
させて生物学的活性をもつ複合体を形成させる。
てリジンを結合させる以前にＲ基をアミノ酸リジンへ添
加することにより最も容易に遂行される。ＧＨＬ−Ｈの
形成及び単離の後に銅（ＩＩ）を分子に対してキレート
させて生物学的活性をもつ複合体を形成させる。
ＧＨＬ−Ｃｕの親油性増加誘導体を形成させる総合的反
応は下記のように特徴づけられる；（１） リジン−
ＯＨ＋Ｒ−Ｈ→リジン−Ｒ＋Ｈ２０（２） リジン−
Ｒ十封鎖し一ヒスチジンー封鎖し一ヒスチジンーし一す
ジンーＲ （３）封鎖し一ヒスチジンーし一すジンーＲ十封鎖−グ
リシンー封鎖グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−
Ｒ （４）封鎖グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−Ｒ
→グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リジンＲ （５） グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−Ｒ
＋銅（ＩＩ）→グリシルーＬ−ヒスチジンーＬ−リジン
−Ｒ：銅（ｎ） 本発明の誘導体は動物における創傷治癒過程の増強に有
用である。部首すると創傷治療は正常治癒のために必要
な均衡を保ちながら緊密に関係する諸状況を包含する高
度に特異的な生物学的応答である。免疫学的細胞群は創
傷域から細面群と損傷組織とを清掃せねばならないので
あり、それに次いで“起るべき他の諸過程”例えば失な
われた皮膚の再上皮化、構造タンパク質コラーゲンの線
維芽細胞群の沈着を生起させ、かようにして創傷に対す
る一時的の力、血管の再成育、リンパ網状系と神経網状
系、創傷域の縮小及び新形成の皮膚の毛胞の再組織を生
起させる。もしいずれかの過程が正常でない方へ支配さ
れるならば治癒は部分的であると共に不適当である。例
えばコラーゲンの過剰沈積は永続的傷跡形成をもたらす
一方において血管の過剰成育は血管腫を起す。
応は下記のように特徴づけられる；（１） リジン−
ＯＨ＋Ｒ−Ｈ→リジン−Ｒ＋Ｈ２０（２） リジン−
Ｒ十封鎖し一ヒスチジンー封鎖し一ヒスチジンーし一す
ジンーＲ （３）封鎖し一ヒスチジンーし一すジンーＲ十封鎖−グ
リシンー封鎖グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−
Ｒ （４）封鎖グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−Ｒ
→グリシル−Ｌ−ヒスチジン−Ｌ−リジンＲ （５） グリシル−し−ヒスチジン−し−リジン−Ｒ
＋銅（ＩＩ）→グリシルーＬ−ヒスチジンーＬ−リジン
−Ｒ：銅（ｎ） 本発明の誘導体は動物における創傷治癒過程の増強に有
用である。部首すると創傷治療は正常治癒のために必要
な均衡を保ちながら緊密に関係する諸状況を包含する高
度に特異的な生物学的応答である。免疫学的細胞群は創
傷域から細面群と損傷組織とを清掃せねばならないので
あり、それに次いで“起るべき他の諸過程”例えば失な
われた皮膚の再上皮化、構造タンパク質コラーゲンの線
維芽細胞群の沈着を生起させ、かようにして創傷に対す
る一時的の力、血管の再成育、リンパ網状系と神経網状
系、創傷域の縮小及び新形成の皮膚の毛胞の再組織を生
起させる。もしいずれかの過程が正常でない方へ支配さ
れるならば治癒は部分的であると共に不適当である。例
えばコラーゲンの過剰沈積は永続的傷跡形成をもたらす
一方において血管の過剰成育は血管腫を起す。
創傷治癒の様々な過程の複雑な相互作用にもとづき創傷
治癒過程のすぐれた増強方法は抗原応答を誘発すること
なく各過程の正常維持を包含すべきである。本発明はか
ような方法を例証すると共に関連するその他の利益を提
供する。
治癒過程のすぐれた増強方法は抗原応答を誘発すること
なく各過程の正常維持を包含すべきである。本発明はか
ような方法を例証すると共に関連するその他の利益を提
供する。
本発明は動物における創傷治癒過程を増強するために本
質的にＧＨＬ−Ｃｕ誘導体から成る治療上有効量の組成
物を利用する。本明細書記載のＧ ＨＬ −Ｃｕ誘導体
は、生理学的ｐＨ域において、有意の超過酸化物転移酵
素活性を有すると共に他の超過酸化物転移酵素と同様に
抗炎症能と創傷治療能とを有する。このＧＨＬ−Ｃｕ誘
導体は又血管収縮及びスロムボシスー誘導ホルモン即ち
スロムボキサンの生成を抑制する。
質的にＧＨＬ−Ｃｕ誘導体から成る治療上有効量の組成
物を利用する。本明細書記載のＧ ＨＬ −Ｃｕ誘導体
は、生理学的ｐＨ域において、有意の超過酸化物転移酵
素活性を有すると共に他の超過酸化物転移酵素と同様に
抗炎症能と創傷治療能とを有する。このＧＨＬ−Ｃｕ誘
導体は又血管収縮及びスロムボシスー誘導ホルモン即ち
スロムボキサンの生成を抑制する。
更に本明細書記載のＧＨＬ−Ｃｕ誘導体はＧＨＬ−Ｃｕ
よりも優る諸利点を有する。就中、これらの誘導体はＧ
ＨＬ −Ｃｕよりも更に親油性であるので創傷治療に
有用なりリーム及びゲルへの溶解性を大きくする。更に
本発明の誘導体は酵素カルボキシペプチターゼにもとづ
くタンパク分解による破壊に対してより大きく抵抗する
のでより有効な創傷治癒用の該誘導体の活性を確証する
。
よりも優る諸利点を有する。就中、これらの誘導体はＧ
ＨＬ −Ｃｕよりも更に親油性であるので創傷治療に
有用なりリーム及びゲルへの溶解性を大きくする。更に
本発明の誘導体は酵素カルボキシペプチターゼにもとづ
くタンパク分解による破壊に対してより大きく抵抗する
のでより有効な創傷治癒用の該誘導体の活性を確証する
。
下車における諸例について説明をまとめると例■はグリ
シル−し−ヒスチジル−し−リジンベンジルエステル：
ｍ （ＩＩ）の合成を例示する。例■はグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−し−リジンアミド：銅（ｎ）の製造を記載
する。例■はグリシル−し−ヒスチジルーし一すジンｎ
−オクチルエステル：銅（ｎ）の合成を示す。例■はグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンメチルエステル：
銅（Ｉｆ）の製造を記載する。例■はＧＨＬ−Ｃｕ誘導
体の超過酸化物転移酵素活性を示す。例■はＧＨＬ−Ｃ
ｕ誘導体の（Ａ）創傷治療活性及び（Ｂ）抗−スロムボ
キサン活性を例証する。例■はＧＨＬ−Ｃｕ誘導体のタ
ンパク分解酵素による破壊に対する抵抗性を示す。
シル−し−ヒスチジル−し−リジンベンジルエステル：
ｍ （ＩＩ）の合成を例示する。例■はグリシル−Ｌ−
ヒスチジル−し−リジンアミド：銅（ｎ）の製造を記載
する。例■はグリシル−し−ヒスチジルーし一すジンｎ
−オクチルエステル：銅（ｎ）の合成を示す。例■はグ
リシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンメチルエステル：
銅（Ｉｆ）の製造を記載する。例■はＧＨＬ−Ｃｕ誘導
体の超過酸化物転移酵素活性を示す。例■はＧＨＬ−Ｃ
ｕ誘導体の（Ａ）創傷治療活性及び（Ｂ）抗−スロムボ
キサン活性を例証する。例■はＧＨＬ−Ｃｕ誘導体のタ
ンパク分解酵素による破壊に対する抵抗性を示す。
下記の諸例は本発明を限定するためではなく例示のため
のみに記載される。
のみに記載される。
■
■笠果韮ｑ入王先
下記の諸例において使用される化学薬品及びペプチド中
間体は下記の供給元から購入され得る：シグマケミカル
社（Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、 （５ＩＬｏ
ｕｉｓ＋ ＭＯ） ） ；ペニンスララボラトリーズ
（Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓ
ａｎ Ｃａｒｌｏｓ＋ ＣＡ）；アルトリジケミカル社
（Ａｌｄｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ。
間体は下記の供給元から購入され得る：シグマケミカル
社（Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、 （５ＩＬｏ
ｕｉｓ＋ ＭＯ） ） ；ペニンスララボラトリーズ
（Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓ
ａｎ Ｃａｒｌｏｓ＋ ＣＡ）；アルトリジケミカル社
（Ａｌｄｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ。
（Ｍｉ１ｗａｕｋｅｅ＋ Ｗ Ｉ ） ） ： ヘガ
バイオケミーｈＪＬｔズ（Ｖｅｇａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ （Ｔｕｃｓｏｎ＋ Ａ Ｚ）） ；ピア
スケミカル社（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
、（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ。
バイオケミーｈＪＬｔズ（Ｖｅｇａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ （Ｔｕｃｓｏｎ＋ Ａ Ｚ）） ；ピア
スケミカル社（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
、（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ。
ＩＬ））；リサーチバイオケミカルズ（Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、
ＯＨ） ） ；バンウォターズエンドロジャーズ
（Ｖａｎ Ｗａｔｅｒｓ ａｎｄＲｏｇｅｒｓ （５
ｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、 ＣＡ）
） ；ベイケム社（Ｂａｃｈｅｎ＋、 Ｉｎｃ、（Ｔ
ｏｒｒａｎｃｅ、 ＣＡ） ）。
ｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ （Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、
ＯＨ） ） ；バンウォターズエンドロジャーズ
（Ｖａｎ Ｗａｔｅｒｓ ａｎｄＲｏｇｅｒｓ （５
ｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、 ＣＡ）
） ；ベイケム社（Ｂａｃｈｅｎ＋、 Ｉｎｃ、（Ｔ
ｏｒｒａｎｃｅ、 ＣＡ） ）。
Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンベンジル
エステルをヘキサン−エチルアセテート（１： １）中
に溶かし、カップリング剤としてジシクロへキシルカル
ボジイミドを使用して、Ｎ”−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ ｉ Ｍ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒ
スチジンとカップリングさせた。重炭酸ナトリウム（１
０％）を加えて生成物を有機層の中へ抽出した。生成物
即ちＮ”−ｔ−７’チルオキシカルボニル−Ｎ ｉ １
１１１〜ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−
Ｎｏ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステルをこの溶液から結晶化させた。ジクロロメタン
中５０％トリフルオロ酢酸の中で３０分間攪拌すること
により封鎖ジペプチドのＮ−末端基を除去し、次に真空
蒸発させた。生成物即ちＮｉ＠−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−ヒスチジル−Ｎ”−ベンゾイルカルボニルー
Ｌ−リジンベンジルエステルを、カップリング剤として
のジシクロへキシルカルボジイミドの使用下に、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−グリシンとカップリングさせた
。
エステルをヘキサン−エチルアセテート（１： １）中
に溶かし、カップリング剤としてジシクロへキシルカル
ボジイミドを使用して、Ｎ”−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｎ ｉ Ｍ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒ
スチジンとカップリングさせた。重炭酸ナトリウム（１
０％）を加えて生成物を有機層の中へ抽出した。生成物
即ちＮ”−ｔ−７’チルオキシカルボニル−Ｎ ｉ １
１１１〜ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジル−
Ｎｏ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジンベンジル
エステルをこの溶液から結晶化させた。ジクロロメタン
中５０％トリフルオロ酢酸の中で３０分間攪拌すること
により封鎖ジペプチドのＮ−末端基を除去し、次に真空
蒸発させた。生成物即ちＮｉ＠−ベンジルオキシカルボ
ニル−し−ヒスチジル−Ｎ”−ベンゾイルカルボニルー
Ｌ−リジンベンジルエステルを、カップリング剤として
のジシクロへキシルカルボジイミドの使用下に、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−グリシンとカップリングさせた
。
氷酢酸中で炭素上１０％パラジウムを用、いる接触的水
素化により封鎖基を除去した。凍結乾燥後に生成物即ち
グリシル−し−ヒスチジル−し−リジンベンジルエステ
ルを水にとかし、ダウエクス（Ｄｏｗｅｘ ） ５０
Ｘ −４カチオン交喚樹脂上でイオン交換クロマトグ
ラフィによって精製し、０．１Ｍ水酸化アンモニウムを
用いて溶出させ、この溶出物を酢酸で直ちに中和した。
素化により封鎖基を除去した。凍結乾燥後に生成物即ち
グリシル−し−ヒスチジル−し−リジンベンジルエステ
ルを水にとかし、ダウエクス（Ｄｏｗｅｘ ） ５０
Ｘ −４カチオン交喚樹脂上でイオン交換クロマトグ
ラフィによって精製し、０．１Ｍ水酸化アンモニウムを
用いて溶出させ、この溶出物を酢酸で直ちに中和した。
中性のｐＨの下でアニオン交換コラムビオレクス（ｌ１
ｉｏＲｅｘ ） ６３を更に通過させることにより遊離
カルボン酸基を有する破壊生成物を除去した。
ｉｏＲｅｘ ） ６３を更に通過させることにより遊離
カルボン酸基を有する破壊生成物を除去した。
該グリシルーム−ヒスチジル−し一リジンベンジルエス
テルを１等モル量の酢酸銅添加水”の中へ溶解させた。
テルを１等モル量の酢酸銅添加水”の中へ溶解させた。
水酸化ナトリウムを用いてｐｎを中性にまで上昇させた
。この溶液を２０，０００ｇにおいて１時間３℃で遠心
処理して水に難溶性の物質を除去した。上澄液を凍結乾
燥してグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンベンジル
エステル：銅（ＩＩ）を得た。
。この溶液を２０，０００ｇにおいて１時間３℃で遠心
処理して水に難溶性の物質を除去した。上澄液を凍結乾
燥してグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンベンジル
エステル：銅（ＩＩ）を得た。
例■
Ｎ”−ｔ−７’チルオキシカルボニル−Ｎ”−ベンジル
オキシカルボニル−し−リジンを酢酸エチルにとかし、
カップリング剤としてジシクロへキシルカルボジイミド
の使用下にｐ−二トロフェノールでエステル化した。重
炭酸ナトリウム（１０！４）を加え、生成物を有機層へ
抽出してこの溶液から結晶化させ、次に水性水酸化アン
モニウムを加えてＮａ １〜ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンアミ
ドを形成させた。
オキシカルボニル−し−リジンを酢酸エチルにとかし、
カップリング剤としてジシクロへキシルカルボジイミド
の使用下にｐ−二トロフェノールでエステル化した。重
炭酸ナトリウム（１０！４）を加え、生成物を有機層へ
抽出してこの溶液から結晶化させ、次に水性水酸化アン
モニウムを加えてＮａ １〜ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンアミ
ドを形成させた。
該アミドをジクロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸の
中へ３０分間かけてとかしてＮ”−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジンアミドを生成させ、溶媒を気流下に
蒸発させた後に単離した。
中へ３０分間かけてとかしてＮ”−ベンジルオキシカル
ボニル−し−リジンアミドを生成させ、溶媒を気流下に
蒸発させた後に単離した。
Ｎ１１〜ベンジルオキシカルボニル−し−リジンアミド
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−モル
ホリンにとかしてからテトラヒドロフラン中のＮ−メチ
ルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートの中のＮ
” −ｔ−フ゛チルオキシカルボニル−Ｎ１〜ベンジル
オキシカルボニル−し−ヒスチジンに対して滴下して加
えた。１時間の攪拌及び５％重炭酸ナトリウムの添加の
後に生成物即ちＮａ １〜ブチルオキシカルボニル
−ＮｉｌＩ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジ
ル−Ｎ・−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンアミ
ドを酢酸エチル中へ抽出した。封鎖ジペプチドのアミノ
末端をジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸の３
０分間の使用によって封鎖解除してから気流下の蒸発に
より生成物を生成させ、次に該生成物をジクロロへキシ
ルカルボジイミドの使用下にベンジルオキシカルボニル
グリシンとカップリングさせて封鎖されたトリペプチド
を与えた。氷酢酸中の炭素上１０％パラジウムを用いる
接触的水素化によって封鎖基を除去した。凍結乾燥後に
生成物即ちグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンアミ
ドを水にとかしダウエクス５０Ｘ−４カチオン交換樹脂
上でのイオン交換クロマトグラフィによって精製し０．
１ Ｍ水酸化アンモニウムで溶出させ、溶出液を酢酸で
直ちに中和した。中性のｐＨの下でアニオン交換樹脂コ
ラムビオレクス６３を更に通過させて破壊生成物を除去
した。
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチル−モル
ホリンにとかしてからテトラヒドロフラン中のＮ−メチ
ルモルホリン及びイソブチルクロロホルメートの中のＮ
” −ｔ−フ゛チルオキシカルボニル−Ｎ１〜ベンジル
オキシカルボニル−し−ヒスチジンに対して滴下して加
えた。１時間の攪拌及び５％重炭酸ナトリウムの添加の
後に生成物即ちＮａ １〜ブチルオキシカルボニル
−ＮｉｌＩ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジ
ル−Ｎ・−ベンジルオキシカルボニル−し−リジンアミ
ドを酢酸エチル中へ抽出した。封鎖ジペプチドのアミノ
末端をジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸の３
０分間の使用によって封鎖解除してから気流下の蒸発に
より生成物を生成させ、次に該生成物をジクロロへキシ
ルカルボジイミドの使用下にベンジルオキシカルボニル
グリシンとカップリングさせて封鎖されたトリペプチド
を与えた。氷酢酸中の炭素上１０％パラジウムを用いる
接触的水素化によって封鎖基を除去した。凍結乾燥後に
生成物即ちグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンアミ
ドを水にとかしダウエクス５０Ｘ−４カチオン交換樹脂
上でのイオン交換クロマトグラフィによって精製し０．
１ Ｍ水酸化アンモニウムで溶出させ、溶出液を酢酸で
直ちに中和した。中性のｐＨの下でアニオン交換樹脂コ
ラムビオレクス６３を更に通過させて破壊生成物を除去
した。
最終生成物即ちグリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジン
アミドを水にとかし等モル量の酢酸銅を加えた。水酸化
ナトリウムを用いてｐＨを中和点にまで上昇させた。こ
の溶液を３℃において１時間２０．０００ｇで遠心処理
して水難溶性物質を除去した。上澄液を凍結乾燥してグ
リシル−し−ヒスチジル−Ｌ−リジンアミド：銅（ＩＩ
）を得た。
アミドを水にとかし等モル量の酢酸銅を加えた。水酸化
ナトリウムを用いてｐＨを中和点にまで上昇させた。こ
の溶液を３℃において１時間２０．０００ｇで遠心処理
して水難溶性物質を除去した。上澄液を凍結乾燥してグ
リシル−し−ヒスチジル−Ｌ−リジンアミド：銅（ＩＩ
）を得た。
例■
Ｎ’ −ベンジルオキシカルボニル−し−リジン、ｎ−
オクタツール、ベンゼン及びｐ−）ルエンスルホン酸モ
ノ水和物の混合物をディーンースターク（Ｑｅａｎ−８
ｔａｒｋ ）のトラップの使用下に終夜還流加熱して水
を除去した。冷浸に乾燥エチルエーテルを加えた。次に
この溶液を終夜Ｏ℃において固体を沈積させた。沈積固
体の一部を５０ｍ１の炭酸カリウム溶液及び５０ｍ１の
ジクロロメタンに対して加えた。有機溶剤での抽出の後
に二層に分離させ有機相を水及び食塩水で洗浄してから
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過し、フラ
ッシュコラムクロマトグラフィによる蒸発及び精製によ
りｎ−オクチルＮ”−ベンジルオキシカルボニル−し−
リジネートを与えた。この生成物をテトラヒドロフラン
にとかしてＮ” −ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、イ
ソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンと
ｔ！した。
オクタツール、ベンゼン及びｐ−）ルエンスルホン酸モ
ノ水和物の混合物をディーンースターク（Ｑｅａｎ−８
ｔａｒｋ ）のトラップの使用下に終夜還流加熱して水
を除去した。冷浸に乾燥エチルエーテルを加えた。次に
この溶液を終夜Ｏ℃において固体を沈積させた。沈積固
体の一部を５０ｍ１の炭酸カリウム溶液及び５０ｍ１の
ジクロロメタンに対して加えた。有機溶剤での抽出の後
に二層に分離させ有機相を水及び食塩水で洗浄してから
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過し、フラ
ッシュコラムクロマトグラフィによる蒸発及び精製によ
りｎ−オクチルＮ”−ベンジルオキシカルボニル−し−
リジネートを与えた。この生成物をテトラヒドロフラン
にとかしてＮ” −ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン、イ
ソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリンと
ｔ！した。
蒸発後に水と酢酸エチルとを加えた。生成物を有機相の
中へ抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。濾過し、フラッシュコラムクロマトグラフィによる
蒸発と精製との後にｎ−オクチルＮ” −ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−し
−ヒスチジル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−し−
リジネートを与えた。
中へ抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。濾過し、フラッシュコラムクロマトグラフィによる
蒸発と精製との後にｎ−オクチルＮ” −ｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−し
−ヒスチジル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−し−
リジネートを与えた。
該生成物をジクロロメタ７９５０％トリフルオロ酢酸の
中へ３０分間溶解させてから蒸発させるとｎ−オクチル
Ｎ ｉ ｍ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジ
ル−Ｎ” −ベンジルオキシカルボニル−し−リジネー
トを形成した。このものをテトラヒドロフランにとかし
イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及
びベンジルオキシカルボニルグリシンを加えてｎ−オク
チルベンジルオキシカルボニルグリシル−Ｎ ｉ ＠−
ベンジルオキシカルボニルーし一ヒスチジルーＮ・−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−リジネートを形成させた
。このものを氷酢酸中にとかし終夜水素化を行った。
中へ３０分間溶解させてから蒸発させるとｎ−オクチル
Ｎ ｉ ｍ−ベンジルオキシカルボニル−し−ヒスチジ
ル−Ｎ” −ベンジルオキシカルボニル−し−リジネー
トを形成した。このものをテトラヒドロフランにとかし
イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン及
びベンジルオキシカルボニルグリシンを加えてｎ−オク
チルベンジルオキシカルボニルグリシル−Ｎ ｉ ＠−
ベンジルオキシカルボニルーし一ヒスチジルーＮ・−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−リジネートを形成させた
。このものを氷酢酸中にとかし終夜水素化を行った。
生成物即ちグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンのｎ
−オクチルエステルを、等モル量のジ酢酸銅の添加によ
って銅複合体へ転化させた。水酸化ナトリウムを用いて
ｐＨを中和点に上昇させた。
−オクチルエステルを、等モル量のジ酢酸銅の添加によ
って銅複合体へ転化させた。水酸化ナトリウムを用いて
ｐＨを中和点に上昇させた。
この溶液を２０．０００ｇにおいて１時間３℃で遠心処
理して水難溶性物質を除去した。上澄液を凍結乾燥して
グリシル−し−ヒスチジル−し−リジンｎ−オクチルエ
ステル：銅（ｎ）を得た。
理して水難溶性物質を除去した。上澄液を凍結乾燥して
グリシル−し−ヒスチジル−し−リジンｎ−オクチルエ
ステル：銅（ｎ）を得た。
例■
Ｎ１１〜ベンジルオキシカルボニル−し−リジンメチル
エステル塩酸塩を当量のＮ−メチルモルホリンで中和し
た。次にこの生成物を、テトラヒドロフラン中でカップ
リング剤としてジシクロへキシルカルボジイミド及び１
〜ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物の使用下にＮ
”−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ１６−ベンジルオ
キシメチル−Ｌ−ヒスチジンとカップリングさせた。反
応を終夜進行させてから濾過して溶媒を蒸発させた。
エステル塩酸塩を当量のＮ−メチルモルホリンで中和し
た。次にこの生成物を、テトラヒドロフラン中でカップ
リング剤としてジシクロへキシルカルボジイミド及び１
〜ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物の使用下にＮ
”−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ１６−ベンジルオ
キシメチル−Ｌ−ヒスチジンとカップリングさせた。反
応を終夜進行させてから濾過して溶媒を蒸発させた。
酢酸エチルを加えてこの混合物を再濾過した。濾液を水
で処理してからフラッシュコラムクロマトグラフィによ
って蒸発及び精製し、溶出液として酢酸エチル／メタノ
ールを用い、メチルＮ’−を一ブチルオキシカルボニル
ーＮ ｉ ＠１〜ベンジルオキシメチルーＬ−ヒスチジ
ル−Ｎ―−ベンジルオキシカルボニル−し−リジネート
を生成させた。このジペプチドのＮ−末端封鎖基を、ジ
クロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸中での３０分間
の攪拌によって除去し、次いで真空蒸発させた。生成物
即ちメチルＮ″ｍ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｎ”−ベンジルオキシカルボニルーＬ−リンネー
トを乾燥Ｎ−メチルモルホリンで中和し、イソブチルク
ロロホルメートを用いてベンジルオキシカルボニルグリ
シンとカップリングさせた。反応を２時間行い、蒸発さ
せてから酢酸エチル中に再溶解させた。水で処理し、濾
過し、蒸発してから生成物をコラムクロマトグラフィに
よって精製した。メタノール／酢酸中でＰｄ−Ｃの使用
下Φ接触的水素化によりベンジルオキシカルボニルグリ
シル−Ｎ１″−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｎ” −ベンジルオキシカルボニル−し−リジンメチ
ルエステルから封鎖基を除いた。凍結乾燥後の生成物即
ちグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンメチルエステ
ルをプロパツール／酢酸／水の中にとかしセルロースコ
ラム上のコラムクロマトグラフィによって精製した。最
終生成物即ちグリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンメ
チルエステルを水に溶かして当量の酢酸銅を添加した。
で処理してからフラッシュコラムクロマトグラフィによ
って蒸発及び精製し、溶出液として酢酸エチル／メタノ
ールを用い、メチルＮ’−を一ブチルオキシカルボニル
ーＮ ｉ ＠１〜ベンジルオキシメチルーＬ−ヒスチジ
ル−Ｎ―−ベンジルオキシカルボニル−し−リジネート
を生成させた。このジペプチドのＮ−末端封鎖基を、ジ
クロロメタン中５０％トリフルオロ酢酸中での３０分間
の攪拌によって除去し、次いで真空蒸発させた。生成物
即ちメチルＮ″ｍ−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｎ”−ベンジルオキシカルボニルーＬ−リンネー
トを乾燥Ｎ−メチルモルホリンで中和し、イソブチルク
ロロホルメートを用いてベンジルオキシカルボニルグリ
シンとカップリングさせた。反応を２時間行い、蒸発さ
せてから酢酸エチル中に再溶解させた。水で処理し、濾
過し、蒸発してから生成物をコラムクロマトグラフィに
よって精製した。メタノール／酢酸中でＰｄ−Ｃの使用
下Φ接触的水素化によりベンジルオキシカルボニルグリ
シル−Ｎ１″−ベンジルオキシメチル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｎ” −ベンジルオキシカルボニル−し−リジンメチ
ルエステルから封鎖基を除いた。凍結乾燥後の生成物即
ちグリシル−し−ヒスチジル−し−リジンメチルエステ
ルをプロパツール／酢酸／水の中にとかしセルロースコ
ラム上のコラムクロマトグラフィによって精製した。最
終生成物即ちグリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンメ
チルエステルを水に溶かして当量の酢酸銅を添加した。
水酸化ナトリウムでｐＨを中和点まで上昇させた。次に
この溶液を２０．０００ｇで１時間３℃において遠心処
理して水難溶性物質を除去した。上澄液を凍結乾燥して
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンメチルエステル
：銅（ＴＩ）を得た。
この溶液を２０．０００ｇで１時間３℃において遠心処
理して水難溶性物質を除去した。上澄液を凍結乾燥して
グリシル−Ｌ−ヒスチジル−し−リジンメチルエステル
：銅（ＴＩ）を得た。
−そう大きな親油性を有するＧＨＬ Ｃｕ誘導体のす
べてはへイクラ及びキャバト（Ｈｅ１ｋｋｌａａｎｄ
Ｃａｂｂａｔ （Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ７
５． ３５６−３６２．１９７２））の６−ヒドロキシ
ドパミンの自動酸化法を用いる試験において生物学的Ｇ
ＨＬ−Ｃｕと類似する超過酸化物転移酵素活性を有して
いた。
べてはへイクラ及びキャバト（Ｈｅ１ｋｋｌａａｎｄ
Ｃａｂｂａｔ （Ａｎａｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ７
５． ３５６−３６２．１９７２））の６−ヒドロキシ
ドパミンの自動酸化法を用いる試験において生物学的Ｇ
ＨＬ−Ｃｕと類似する超過酸化物転移酵素活性を有して
いた。
裏−」−一表
例■
ＧＨＬ−Ｃａ憬 体の なυｌΔ玖但（Ａ） ■」
マウスの脇腹に切り傷（−頭当り１．５ ｃｍの切り傷
６個）を与えリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中にＧＨＬ
−Ｃｕ （１ｍｆ中１００μｇ）を含有する溶液又は
ＰＢＳ単独（各群のマウス数は６頭）を用いて毎日拭き
清めた。５日後に創口完全閉鎖に対し１． Ｏｌ一部閉
鎖に対し０．５及び不閉鎖に対し０．０の得点を与えた
。
６個）を与えリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中にＧＨＬ
−Ｃｕ （１ｍｆ中１００μｇ）を含有する溶液又は
ＰＢＳ単独（各群のマウス数は６頭）を用いて毎日拭き
清めた。５日後に創口完全閉鎖に対し１． Ｏｌ一部閉
鎖に対し０．５及び不閉鎖に対し０．０の得点を与えた
。
第２表
上記の成績は本発明のＧＨＬ、−Ｃｕ誘導体の創傷への
適用が創傷治癒過程を有意に増強したことを示すもので
ある。
適用が創傷治癒過程を有意に増強したことを示すもので
ある。
（Ｂ） ＧＨＬ−Ｃｕ び誘導 のｒ−スロムボキサ
ヱ造性 ＡＤＰ及びコラーゲンを用いて血漿中のイヌの血小板群
を凝集させた。放射免疫測定法（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎ
ｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｔｈｒｏａ＋ｂｏｘａｎｅ Ａｓ
５ａｙ Ｋｉｔ。
ヱ造性 ＡＤＰ及びコラーゲンを用いて血漿中のイヌの血小板群
を凝集させた。放射免疫測定法（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎ
ｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｔｈｒｏａ＋ｂｏｘａｎｅ Ａｓ
５ａｙ Ｋｉｔ。
Ｂｏｓｔｏｎ、 Ｍ Ａ ）によってスロムボキサンＢ
２の生成を測定した。
２の生成を測定した。
第３表
これらの成績は本発明のＧＨＬ−Ｃｕ誘導体が血小板群
によるスロムボキサン生成を有意に抑制し、それによっ
て創傷域への最適血流を可能にしたことを示すものであ
る。
によるスロムボキサン生成を有意に抑制し、それによっ
て創傷域への最適血流を可能にしたことを示すものであ
る。
例■
−そう大きな親油性を有するＧＨＬのペプチド類縁体の
すべてはシェルシンガー等（Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒｅ
ｔ ａｔ、、 Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ３３． ３
２４−３２４（１９７７））の方法を用いる試験におい
て酵素カルボキシペプチターゼにもとづくタンパク分解
よる破壊に対しより大きな抵抗性を有する。
すべてはシェルシンガー等（Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒｅ
ｔ ａｔ、、 Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ ３３． ３
２４−３２４（１９７７））の方法を用いる試験におい
て酵素カルボキシペプチターゼにもとづくタンパク分解
よる破壊に対しより大きな抵抗性を有する。
男−ヨし一聚
本例はインビトロにおけるタンパク分解による破壊に対
するＧＴ（Ｌ及びＧＨＬ誘導体の抵抗性を示す。
するＧＴ（Ｌ及びＧＨＬ誘導体の抵抗性を示す。
生体内においては力学的な銅結合及び変換反応にもとづ
いてＧＨＬはＧＨＬ−Ｃｕと平衡状態にある。金属非結
合形にある場合にはＧＨＬはタンパク分解による破壊に
対し敏感となり酵素カルボキシペプチターゼにより不活
性化される。ＧＨＬが劣化すればＧＨＬ−Ｃｕ量は増加
する。
いてＧＨＬはＧＨＬ−Ｃｕと平衡状態にある。金属非結
合形にある場合にはＧＨＬはタンパク分解による破壊に
対し敏感となり酵素カルボキシペプチターゼにより不活
性化される。ＧＨＬが劣化すればＧＨＬ−Ｃｕ量は増加
する。
に ＨＬ ｇ導体は又銅と結合し、生体内では金属非結
合形が該銅複合体と平衡状態において存在する。金属非
結合形が劣化すると有用な複合形のものの量は減少する
。本例（例■）に示される通り金属非結合ＧＨＬ誘導体
は金属非結合ＧＨＬよりもタンパク分解にもとづく破壊
に対して感受性が少い。この現象についてのひとつの説
明によればＧ ＨＬのカルボキシ末端へ付加されたＲ”
基は分子確認（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｆｉｒｍａ
ｔｉｏｎ ）を変えるので従ってタンパク分解酵素によ
るＧＨＬ誘導体の正常な酵素化学的認識を阻止するので
ある。
合形が該銅複合体と平衡状態において存在する。金属非
結合形が劣化すると有用な複合形のものの量は減少する
。本例（例■）に示される通り金属非結合ＧＨＬ誘導体
は金属非結合ＧＨＬよりもタンパク分解にもとづく破壊
に対して感受性が少い。この現象についてのひとつの説
明によればＧ ＨＬのカルボキシ末端へ付加されたＲ”
基は分子確認（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｎｆｉｒｍａ
ｔｉｏｎ ）を変えるので従ってタンパク分解酵素によ
るＧＨＬ誘導体の正常な酵素化学的認識を阻止するので
ある。
従ってＧＨＬ−Ｃｕ誘導体の生体内劣化は顕著に減ぜら
れる。かようにして劣化機構を含む生物学的活性環境に
おいてＧＨＬ−Ｃｕ誘導体はＧＨＬ−Ｃｕよりも有効性
を増すのである。
れる。かようにして劣化機構を含む生物学的活性環境に
おいてＧＨＬ−Ｃｕ誘導体はＧＨＬ−Ｃｕよりも有効性
を増すのである。
上皇の記載から本発明の特別な具体例は例示のために記
載されたものであって本発明の精神及び範囲を逸脱する
ことなく様々な変更が可能であることが理解されよう。
載されたものであって本発明の精神及び範囲を逸脱する
ことなく様々な変更が可能であることが理解されよう。
Claims (28)
- （１）一般式 グリシル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−リジン−Ｒ：銅（II） （但し式中ＲはＮＨ＿２であるか又は炭素原子数１〜１
２の官能基である）を有し、タンパク分解酵素による破
壊に対してより大きな抵抗性を示すと共に脂肪に対する
溶解度が増加するようにつくられ得るＧＨＬ−Ｃｕ誘導
体。 - （２）Ｒが炭素原子数１〜１８の脂肪族炭素ラジカルで
ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 - （３）Ｒが炭素原子数６〜１２の芳香族炭素ラジカルで
ある特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 - （４）Ｒがベンジル基である特許請求の範囲第３項記載
の誘導体。 - （５）脂肪族炭素ラジカルがメチル基である特許請求の
範囲第２項記載の誘導体。 - （６）脂肪族炭素ラジカルが非分岐鎖のものである特許
請求の範囲第２項記載の誘導体。 - （７）非分岐鎖のものがｎ−オクチル基である特許請求
の範囲第６項記載の誘導体。 - （８）一般式 グリシル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−リジン−Ｒ：銅（II） （但し式中ＲはＮＨ＿２であるか又は炭素原子数１〜１
２の官能基である）を有し、治療用活性物質として有用
なＧＨＬ−Ｃｕ誘導体を包含する化合物。 - （９）Ｒが炭素原子数１〜１８の脂肪族炭素ラジカルで
ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。 - （１０）Ｒが炭素原子数６〜１２の芳香族炭素ラジカル
である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 - （１１）Ｒがベンジル基である特許請求の範囲第１０項
記載の化合物。 - （１２）脂肪族炭素ラジカルがメチル基である特許請求
の範囲第９項記載の化合物。 - （１３）脂肪族炭素ラジカルが非分岐鎖のものである特
許請求の範囲第９項記載の化合物。 - （１４）非分岐鎖のものがｎ−オクチル基である特許請
求の範囲第１３項記載の化合物。 - （１５）一般式 グリシル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−リジン−Ｒ：銅（II） （但し式中ＲはＮＨ＿２であるか又は炭素原子数１〜１
２の官能基である）を有し、スロムボキサン生成の抑制
に有用であるＧＨＬ−Ｃｕ誘導体を包含する化合物。 - （１６）Ｒが炭素原子数１〜１８の脂肪族炭素ラジカル
である特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 - （１７）Ｒが炭素原子数６〜１２の芳香族炭素ラジカル
である特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 - （１８）Ｒがベンジル基である特許請求の範囲第１７項
記載の化合物。 - （１９）脂肪族炭素ラジカルがメチル基である特許請求
の範囲第１６項記載の化合物。 - （２０）脂肪族炭素ラジカルが非分岐鎖のものである特
許請求の範囲第１６項記載の化合物。 - （２１）非分岐鎖のものがｎ−オクチル基である特許請
求の範囲第２０項記載の化合物。 - （２２）一般式 グリシル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−リジン−Ｒ：銅（II） （但し式中ＲはＮＨ＿２であるか又は炭素原子数１〜１
２の官能基である）を有し、創傷治癒過程の増強に有用
であるＧＨＬ−Ｃｕ誘導体を包含する化合物。 - （２３）Ｒが炭素原子数１〜１８の脂肪族炭素ラジカル
である特許請求の範囲第２２項記載の化合物。 - （２４）Ｒが炭素原子数６〜１２の芳香族炭素ラジカル
である特許請求の範囲第２２項記載の化合物。 - （２５）Ｒがベンジル基である特許請求の範囲第２４項
記載の化合物。 - （２６）脂肪族炭素ラジカルがメチル基である特許請求
の範囲第２３項記載の化合物。 - （２７）脂肪族炭素ラジカルが非分岐鎖のものである特
許請求の範囲第２３項記載の化合物。 - （２８）非分岐鎖のものがｎ−オクチル基である特許請
求の範囲第２７項記載の化合物。
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