JPS61166861A - 変性シリカ質支持体 - Google Patents

変性シリカ質支持体

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JPS61166861A
JPS61166861A JP60178490A JP17849085A JPS61166861A JP S61166861 A JPS61166861 A JP S61166861A JP 60178490 A JP60178490 A JP 60178490A JP 17849085 A JP17849085 A JP 17849085A JP S61166861 A JPS61166861 A JP S61166861A
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JP
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silica
group
compound
chemical
formula
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ケニス、シー、ホウ
チユン‐ピン、デイー、リヤオ
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AMF Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、各種のクロマトグラフィー分離技術を利用し
ての生体巨大分子の大規模分離および精製用のクロマト
グラフィー支持体に関する。
本発明の支持体は、シリカに共有結合された低分子量共
重合体からなり、低分子量共重合体は、前記シリカ粒子
に直接共有結合できる化学基を有する少なくとも１種の
重合性化合物および生物活性物質を固定化できる有機官
能基を含有する１以上の重合性化合物から生成される。
本発明においては、低分子量共重合体が先ず生成され、
次いでシリカ粒子に結合される。
背景技術 クロマトグラフィー分難技術においては、鍵となる因子
は、分離の能力、流速および分割（ｒｅｇｏｌｕｔｉｏ
ｎ）を支配する支持マ）　ＩＪフックス性状である。ク
ロマトグラフィーカラムにおける成分１η の分割は、溶質を共通の界面境界を共有する２つの物理
的に異なる相間に分配することによって達成される。２
つの物理的に異なる相は、それぞれ固定相および移動相
である。溶質混合物をカラムに流すことによって溶質混
合物を分離するプロセスにおいて、これらの２相間の溶
質分子の分布は、通常分配係数と呼ばれる定数にである
。溶質の場合の分配係数は、’　”　Ｃｅ　／　Ｏｙ　
（式中、Ｃｆｌは固定相の単位容量当たりの溶質の濃度
であり、そしてＣＭは移動相の単位容量当たりの溶質の
濃度である）と表現される。最大分割は、溶質の分配係
数の最大差を生ずる２相を選ぶことによって達成される
。技術上既知のように、移動相は、溶媒のｐＨおよび／
またはイオン強度を変えることＫよって修正され得る。
また、既知のように、固定相の特質は、カラム性能にお
いて実質的役割を果たす。イオン交換、疎水またはアフ
ィニティークロマトグラフィーの場合には、固定相は、
しばしば、支持体マ）　ＩＪラックス上固定化される。
イオン交換クロマトグラフィーにおいては、分配基珈は
、不活性支持体く結合された陰イオンまたは陽イオン固
定相と溶質とのイオン会合である。
合成イオン交換物質の第一世代のうちにはイオン交換樹
脂があった。これらのイオン交換樹脂の基本的骨組は、
主鎖、即ち炭化水素骨組に化学結合された陽イオンまた
は陰イオンのいずれかのイオン性基からなる弾性三次元
炭化水素網目である。
網目は、通常、固定され、普通の溶媒に不溶性であり、
そして化学的に不活性である。マトリックスに結合され
たイオン性官能基は、溶質相中のイオンと反応でき、ま
たはそのイオンによって置換できる活性イオンを担持す
る。それ故、溶質相中のイオンは、高分子樹脂に最初結
合されたイオンと容易に交換され得る。商業上入手可能
なイオン交換樹脂の典型例は、ＤＶＢ　（ジビニルベン
ゼン〕で架橋されたポリスチレン、およびＤＶＢと共重
合されたメタクリレートである。ポリスチレンの場合に
は、三次元網目が先ず形成され、次いで官能基がクロロ
メチル化によってベンゼン環に導入される。イオン交換
樹脂は、弾性三次元重合体であるので、一定の孔径を有
しておらず、それ放電合体網目の堅実に増大する抵抗だ
けが増大する大きさのイオンおよび分子のとりこみを限
定する。これらの樹脂によって示される流れ抵抗は、樹
脂の架橋度によって制御される。低架橋度の場合には、
〜炭化水素網目は、更に容易に伸張され、膨潤は大きく
、そして樹脂は小イオンを迅速に交換し、そして比較的
大きいイオンを反応させさえする。逆に、架橋が増大す
るにつれて、炭化水素マ）　＋７ツクスは、より小さい
弾性であり、樹脂網目の細孔は狭くされ、交換プロセス
はより遅く、そして交換体は大きいイオンを構造物に入
るのを排除する傾合を増大する。高分子樹脂から作られ
るイオン交換樹脂は、水性媒体からの有機イオンおよび
無機イオンの両方の除去用に成功裡に応用されているが
、バイオポリマー、例えばタンパク質の分離には通常不
適当である。その理由は、特に、以下のものである。
１）高架橋構造物は、拡散タンパク質に適応させるには
むしろ狭い細孔を有する。それ故、タンパク質は、ビー
ズのマクロ表面積に事実上制限され、従って溶質配合量
を限定する。
２）樹脂表面付近における高充填密度は、タンパク質構
造の過度の結合および歪を生ずるので、不適当である。
３）炭化水素マ）　ＩＪフックス、通常、疎水性でアリ
、そしてバイオポリマーの敏感な三次元構造を潜在的に
損傷し、しばしばタンパク質の変性を生じさせる。
前記限定は、タンパク質および他の不安定な生体物質の
分離に有用な次世代のクロマトグラフィー物質を育成し
た。この次世代のクロマトグラフィー物質は、セルロー
スイオン交換体をペースとしていた。セルロースイオン
交換物質は、塩基性または酸性のいずれかを有する置換
基をエステル化、エーテル化、または酸化反応によって
セルロース分子に結合することによって生成されている
。
陽イオン交換セルロースの例は、カルボキシメチル化セ
ルロース（ＣＭ）、　　セルロースのコハク酸半エステ
ル、スルホエチル化セルロース、おヨヒホスホリル化セ
ルロースである。陰イオン交換セルロースの例は、ジエ
チルアミノエチルセルロース（ＤＲＡＢ）　、およびト
リエチルアミノエチルセルロース（ＴＥＡ　Ｅ　）であ
る。しかしながら、主鎖または固着（ａｎｃｈｏｒｉｎ
ｇ）重合体としてのセルロースをペースとするイオン交
換物質は、主としてセルロースの固有の性質、即ち水に
対する親和力のため、完全な成功を享受していない。こ
のように、セルロースをペースとする従来技術のイオン
交換物質は、典型的には高い交換容量を有するが、水溶
液との接触時に膨潤、ゲル化または分散する傾向の結果
として使用することが困難である。そして、これらのセ
ルロースイオン交換体は、非特異性吸着を欠きかつ実施
可能な細孔構造を有する点で有利であるが、理想的なイ
オン交換物質は、細孔を通して溶液中のイオンを担持す
る溶媒系と最小限にだけ相互作用すべきである。この溶
媒系との最小限以下の相互作用は、迅速な自由流動性イ
オン交換系を得るのく必須である。
タンパク質、核酸、リポタンパク質、ペプチド、および
ビタミンのクロマトグラフィー分離用に実験室で使用さ
れる多分最もボピエラーな内部支持体は、多糖類、例え
ば登録商標セファデックス（８ｅｐｈａｄｅｘ）および
セファローズ（Ｂｅ心ａｒｏａｓ）である。クロマドグ
２フイ一支持体としての多糖類の成功は、主として多量
の水を吸収しかつ親水性マトリックスに膨潤する糖類の
能力、親水性マ）　ＩＪフックス化学的安定性、これら
の多糖類が官能基で比較的容易に誘導できること、およ
び敏感な生体分子を安定化する糖類の能力に基づく。
しかしながら、これらの多糖マトリックスは、機械的強
度を欠き、そしてｐＨ，イオン強度、および圧力の変化
に極めて敏感である。これらの限定は、分離プロセスに
おいて強制流およびｐＨおよびイオン強度の激烈な変化
を使用することが望ましい大規模操作の場合に特に鋭く
なる。登録商標セファデックスは、非常に低い非特異性
吸着を示し、それによって生物分離用１トリツクスとし
て理想的にさせる。しかしながら、イオン交換ゲルの多
孔度は、臨界的に膨「性に依存し、膨潤性は周囲のイオ
ン強度、ｐＨおよび対イオン性状によって影響される。
緩衝液中でのゲルの膨−は、主として水和になる官能基
の傾向によって生起されろ。膨潤量は、ゲルマトリック
スに結合された親水性官能基の数に正比例し、そしてゲ
ルに存在する架橋度に反比例する。この特性的膨潤は、
可逆プロセスであり、そして平衡においては、ｚ力、即
ち更に水和を受けてゲルビーズ内の浸透圧を増大するゲ
ルの傾向と、反対にゲルマトリックスの弾力との間にバ
ランスがある。　ｐＨ１電解質濃度、および対イオンの
性状は、すべて水和に影響を及ぼして異なるゲル膨潤度
をもたらすので、ゲル内の孔径は、良くは規定されない
が、むしろ周囲条件に依存する。
架橋なしのゲルは、最大膨潤のため、大きい孔および高
容量を与える。しかしながら、この非架構ゲルは、構造
的一体性を欠き、そして最小圧力量で容易に破砕される
。ゲルからの溶媒の除去は、しばしばマトリックスの崩
壊を生ずる。対照的に、高架橋ゲルは、十分な機械的強
度を有するが、膨潤の制限のため、容量および孔径を失
う。
また、合成重合体から生成されるイオン交換ゲルが、従
来技術で既知である。これらは、架橋ポリアクリルアミ
ド〔登録商標バイオゲルＰ　（ＢｉＯ−Ｇｅｌ　Ｆ）　
］、微小網状形態のポリスチレン〔登録商標スチラゲル
（８ｔ）ｒｒａｇｅｌ）　］、ポリ酢酸ビニル〔登録商
標メルク・オー・ゲ／Ｌ／　ＯＲ（ＭｅｒＱｋ−ｏ−Ｇ
ｅｍＯＲ）：１％架橋ポリ（２−ヒドロキシ−エチルメ
タクリレート）〔登録商標スフェロン（日ｐｈｅｒｏｎ
））、およびポリアクリロイルモルホリン〔登録商標エ
ンザクリル（ａｎｚａａｒｙｌ）　）　　を包含する。
これらの各々の場合に、高容量なしで寸法安定性を得る
か、寸法安定性なしで高容量を得ることが可能である。
しかしながら、高容量および寸法安定性の両方を同時に
得ることは、可能ではない。
単一成分が高容量および寸法安定性の両方を示さないこ
とは、複合構造、即ち混成（ｈｙｂｒｉｄ）　　ゲルか
らなる別世代のイオン交換物質に導いている。
混成ゲルは、機械的安定性を与える目的で半硬質成分を
、第二成分、即ち官能基を担持するのに応　　　答でき
る軟質網目と組み合わせることＫよって生成される。さ
もなければ非常に軟質でありかつ圧縮性であろうアガロ
ースゲルは、架橋ポリアクリルアミドと混成することに
よって、より強くされ得る。架橋ポリアクリルアミド成
分は、アガロースよりも機械的に強く、ゲルの流れ性を
改善し、そしてゲル膨潤を減少するが、分子分画範囲を
犠牲にする。他の混成ゲルの例は、ポリアクリロイルモ
ルホリン／アガロース、並びに複合ポリスチレンゲル、
即ち第二の種類の低架構重合体で満たされた骨組として
の大きい孔のポリスチレンを包含する。
なお別の複合ゲル構造は、無機物質を有機物質で被覆す
ることによって達成され、典型的には登碌商標スフェロ
シル（８ｐｈｅｒｏｅｉｌ）として既知の種類である。
多孔質シリカビーズは、製品がＤＲＡＩ−デキストラン
のイオン交換性とともにシリカの機械的性質を有するよ
うにＤＩｌｔＡＩｉ−デキストランで含浸される。しか
しながら、これらの複合材料は、粒子充填の結果として
生ずる厳しいチャンネリング欠陥を有し、そして被覆表
面に対しての容量限定を有する。
デグラデーシ冒ンを受けやすい全く硬質の無機支持体、
例えば多孔質シリカまたは多孔質ガラスも、高多孔度お
よび高流量系を与えるのに使用されている。しかしなが
ら、シリカ表面上のシラノール基によるタンパク質の非
特異的吸着は、問題である。シリカの加水分解は、ｐＨ
条件に直接関係するので、シリカによる非特異的吸着は
、中性′ｐＨにおいて最小であるが、　ｐＨが酸性また
はアルカリ性範囲に変化するにつれて増大する。　ｐＨ
変化の結果としてのシリカの非特異性吸着を回避するた
めの従来技術は、親水性有機重合体の被覆物を包含して
いる。しかしながら、これらの従来技術の被覆法は、シ
ランカップリング剤に非常に頼っている。構造上、７ラ
ンカツプリング剤は、一般式！、−８１−ＲＹ　（式中
、Ｙは有機官能基であり、モしてｘ３は加水分解性基で
ある）を有する。有機官能基（Ｙ）は、バイオ巨大分子
との反応性または相容性のために選択され、一方加水分
解性基は、鉱物無機表面に結合させるシラン基の形成に
おける中間体である。クロマトグラフィーに特に有用で
ある典型的なシラン単量体は、式（ＯＨ３０）、８１０
Ｈ，Ｒ〔式中、Ｒはアミノ、ＤＦｌｔＡｌ　、　　また
はグリシド（エポキシ）であることができた〕を有する
。
米国特許第３．９８３．２９９号明細書および米国特許
第４，０２９，５８３号明細書は、シリカ支持体上に結
合されたグリシドオキシプロビルトリメトキシシランの
使用を開示している。基本的には、トリメトキシ基は、
シリカ粒子上の有効ヒドロキシ基と反応して、後に求核
固定相の開放および結合に利用できるオキシラン環を残
す。しかしながら、被覆接着の能力はむしろ貧弱である
ことが見出されているので、この方法は、はとんど商業
的価値を有していないことが立証されている。
Ｎ、に、ボードマン、Ｊ、　Ｏｈｒｏｍａｔｏｇ、　２
、第３８８頁および第３８９頁（１９５９）は、　シー
ライトの存在下におけるメタノール溶液中での好適な単
量体の沈澱重合によって樹脂の薄層を内部多孔質支持体
のキャビティー内に形成することを開示している。
容ｔ　Ｏ−６９ｍｅｑ　／　ｇを有する弱陽イオン交換
体は、メタクリル酸およびジビニルベンゼンから製造さ
れた。弱陽イオン交換体の製造のためには、スチレンお
よびジビニルベンゼン５係がシラノール処理シーライト
に共重合され、その後生成物がスルホン化された。この
樹脂の容量は、０．２８　ｍｅｑ／ｇであった。樹脂層
は、シリカ表面上に沈積または被覆されるだけであるの
で、重合体とシリカとの間の結合は全く弱く、そして容
量は全く低い。
米国特許第３，５７７．２２６号明細書は、多孔質シリ
カが開始剤を含有する好適な単量体混合物で含浸されて
いる薄膜状シリカ支持体を開示しており、架橋重合体は
、シリカゲルのキャビティー内でその場で生成される。
イオノゲン単量体が使用されるか、イオン基がその後の
化学反応によって重合体に導入される。
米国特許第４，３３２，６９４号明細書は、エポキシ基
を含有する反応性重合体との組み合わせの無機多孔質物
質（シリカ）の三次元祖体を開示している。
エポキシ基の一部分は、無機多孔質物質の表面上の８１
０Ｈ基と反応し、エポキシ基の一部分は、酸化、異性化
または加水分解に利用できて官能基の置換を生ずる。こ
の特許は、その場での重合と、エポキシ基を含有する低
分子量重合体での無機基体の処理とを区別していない。
更に、前記特許第４，３３２．６９４号明細書は、基体
に共有結合できる反応性単量体と生物物質を固定化でき
る異なる結合性単量体との共重合体である変性剤を記載
していない。
また、生物活性物質用の担体は、米国特許第４゜３５２
，８８４号明細書に開示されている。この特許の担体は
、共重合体で被覆された基体からなる。基体は、各糧の
物質の１つ、例えば無機物質、例えばシリカであること
ができる。共重合体は、ヒドロキシまたはアルコキシア
シルアクリレートマタはメタクリレートである親水性ア
クリレートまたはメタクリレート単量体、および共重合
性カルボン酸またはアミンから生成される。基材材料ま
たは基体は、通常の被覆または沈積法、例えば噴霧法、
浸漬法、相分離法などを使用して共重合体で被覆される
。また、共重合体は、少量の架橋剤、例えばアクリル酸
グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルを含有できる
。架橋剤は、被覆プロセス後の架橋処理を可能とし、そ
して被覆物層からの溶出（多分、生物活性物質の溶出）
の防止を与える。架橋剤の量は、全（少なく、全共重合
体重量の０．５〜１重量係の範囲である。このような量
の架橋剤は、下に設けられる基体上への共重合体の実質
的共有結合またはグラフトを生じさせるには不十分であ
る。前記米国特許第４．３５２．８８４号明細書の共重
合体は、このように下に設けられろ基体を本質上物理的
に被覆しているだけである。しかしながら、物理的被覆
物は、一連の問題を伴う。
担体は、多層構造を示す共重合体の一様な分布を有する
とは期待されず、そして官能基の可能な一様ではない分
布を有することがある。
興味のある別の文献は、米国特許第４．０７０．３４８
号明細書である。この特許は、生物活性物質、例エバ多
ｓ類、酵素、ペプチド、ホルモンなど用の担体として有
用なグリシジル−およびアミノ−含有アクリレートの共
重合体を示す。この特許の最終生成物の構造は、多数の
点で、酵素、タンパク質などの物質で共有変性されたア
クリル共重合体鎖の構造である。これと対照的に、本発
明においては、シリカ粒子は、多数のアクリル重合体鎖
で被覆され、各鎖はシリカ粒子上に共有結合される。
米国特許第３，８０８，１２５号明細書は、シリカなど
の充填物質であることができるクロマトグラフィー物質
を提供する。充填物質は、重合体固定相の安定な均一の
フィルムを有する。固定相は、物質に直接化学結合され
るか、シリカによって与えられる反応点と反応できる反
応性基およびまた重合体剤と反応できる反応点を有する
化学結合剤を通して物質に化学結合される。前記米国特
許第３，８０８．１２１５号明細１１′によって記載の
典型的高分子物質は、式○”２　＝　Ｃ（Ｒ２）　（式
中、Ｒは−ｃｏｏＲ２であることができ　Ｒ２は水素で
あることができる）を有する化合物から誘導される物質
である。このように、前記米国特許第３，８０８．１２
５号明細書のシリカに共有結合された高分子フィルムは
、ポリアクリル酸または置換ポリアクリル酸または他の
不飽和駿である。ポリアクリレートをシリカに結合させ
るのに使用されるべきカップリング剤は、高分子フィル
ムへの一体物理的または化学的結合を形成できなければ
ならず（第８欄第４５行〜第４８行参照）、そして一般
に不飽和シランであると記載されている（第８欄第７０
行以後参照）。このようＫ、シリカは、ポリアクリレー
トまたはポリメタクリレートであることができる単独重
合体または共重合体上に重合されたカップリング剤から
生成される「共重合体」に化学結合される。これらの共
重合体は、本発明に記載のようなアフィニティークロマ
トグラフィー用のイオン交換基または固着基を担持して
いない。
米国特許第３，７９５，３１３号明細書（例３〕は、メ
タクリロキシシランで被覆されたシリカ質物質を記載し
ている。化合物は、この特許においては如何なる方法に
よっても更には反応されず、そしてそれに結合された重
合体または共重合体を製造することは示唆されていない
。
米国特許第３．８７ＦＩ　、０９２号明細書は、「少な
くとも１つのジビニル芳香族炭化水素または少なくとも
１つのモノビニル芳香族炭化水素」誘導重合体を含有す
る重合体で被祷されたシリカを記載している。
このように、生理活性物質の固定化用担体用の支持体の
領域における莫大な量の研究努力にも拘らず、高い流速
および圧力に耐えるのに十分な機棹的安定性を有し、各
種の　ｐＨ条件下で高度に特異性の吸着を示し、支持体
を通しての生物分子の速い浸透および分配を可能にする
のに十分な多孔度を与え、水性系内で長期間の操作を可
能にするのに十分な結合固定相の加水分解安定性および
適当な親水性を示し、製造するのが安価であり（シラン
カップリング剤の使用は極めて高価である］、モしてシ
リカ表面上の実質数の官能基を導入することによって、
より高いカラム容量に導くことの結果としての高容量を
有する生物巨大分子の大規模分離および精製用のクロマ
トグラフィー支持体の必要が、存在し続けている。
発明の開示 本発明は、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニテ
ィークロマトグラフィー、および逆相クロマトグラフィ
ー工業規模クロマトグラフィー操作およびイオン交換、
アフィニティー、および逆相クロマトグラフィーの工業
的プロセスに有用な新規の分子支持体に関する。本発明
は、更に、イオン交換、アフィニティー、および逆相ク
ロマトグラフィー支持体の製造法、並びにシランカップ
リングクロマトグラフィー支持体よりも製造するのが経
済的でありかつ単純であるクロマトグラフィー支持体に
関する。本発明の支持体は、高い流速および圧力に耐え
るのに十分な機械的安定性を示し、そして異なる　−条
件下でのシリカによる非特異的吸着によるタン質捕失も
排除する。
本発明は、以下で更に容易に明らかになるであろうよう
に、合成重合体に共有結合されたシリカからなる変性シ
リカ物質であって、前記合成樹脂が前記シリカに直接ま
たは間接に共有結合できる化学基を有する重合性化合物
並び九イオン性化学基、イオン性基に変換できる化学基
、親和力配位子または生物化学分子への合成重合体の共
有結合を生じさせることができる化学基、または疎水性
化学基を含有する１以上の重合性化合物から生成される
変性シリカ物質からなる。本発明は、更に、前記変性シ
リカ物質並びに繊維状支持体基体から由来する分子分離
材料、および前記変性シリカ物質を利用する分子分離法
および／または生化学反応法からなる。
発明を実施するための最良の形態 前記のように、本発明は、クロマトグラフィー分離用に
有用な不溶性支持体である変性シリカ質物質の発見およ
び開発に関する。しかしながら、追加的に、これらの物
質は、選択吸着剤、選択電極としても有用であり、そし
てバイオリアクター用の不溶性支持体としてさえ有用で
ある。それ自体で、変性シリカ質物質は、高選択方式で
生物活性物質を少なくとも１時的に固定化することによ
って機能する。「生物活性物質」なる用語は、如何なる
組織、細胞、酵素、抗原、抗体、免疫複合体、補体、お
よび他の血清タンパク質または多糖類またはそれらの複
合体を意味するのに、ここで使用される。
「シリカ物質」なる用語は、担体物質として通常使用さ
れろ粒状の如何なるシリカ質物質およびすべてのシリカ
質物質を包含することを意味する。
典散的には、これらの物質は、比表面秒５〜１５００ｍ
”７ｇ、　ミクロ孔径２ｏ〜２０００ス、および粒径ｌ
〜ｌ　ｍＴＢを有する。典型的な「シリカ物質」は、限
定されないが、シリケート含有粘土鉱物、例えばメルク
、カオリナイト、葉ろう石、じゃ紋石、スメタタイト、
モンモリロン石、雲母、およびバーミキュル石；合成シ
リケート、例えばシリカゲル、粉末、多孔質ガラス、お
よびケイ酸カルシウムまたはケイ酸ナトリウムの加水分
解によって生成されるもの；およびビオゲンシリ力、例
えばキーゼルグール（ｋｉｅｅθユｇｕｈｒ）およびケ
イソウ士を包含する。しかしながら、本発明のシリカ物
質は、結合合成重合体との共有結合が行われる表面ヒド
ロキシ基によって特徴づけられる。
「合成重合体」なる用語は、共重合体または単独重合体
を包含する。シリカ粒子に結合できる化学基が、生物活
性物質を固定化する固着単位として有用な化学基と同一
であるときＫは、合成重合体は、単独重合体である。更
に普通、重合体は、シリカ忙結合できる基および生物活
性物質用の固着基として役立つことができる別の基も含
有する共重合体である。最も一般的な形態においては、
共重合体は、ランダム、ブロックまたは交互共重合体で
あることができた。
典型的には、合成重合体は、（ａ）シリカに共有結合で
きる化学基を有する重合性化合物、および（ｉｉ）生物
活性物質を少なくとも１時的に固定化できる化学基を含
有する１以上の重合性化合物からなる。
前記カテゴリー世）の典型的重合性化合物は、（１）イ
オン性化学基、（１）　　イオン性基に変換できる化学
基、　（ｉｉ）　　得られた重合体を親和力配位子また
は生物活性分子に結合させることができる化学基、また
は（Ｉφ　疎水性化学基を包含する。共有結合とは、直
接共有結合並びにブリッジ（ｂｒｉｄｇｅ　）化合物を
通しての間接結合を意味する。
前記重合性化合物（ａｌ、即ちシリカに共有結合できる
化学基を有する化合物は、ヒドロキシ反応性基を含有す
る化合物を包含する。好ましくは、ヒドロキシ反応性基
含有成分（ａ）は、グリシジル基を含有する単量体であ
る。グリシジル基含有単量体は、グリシジルアルコール
とそれぞれ不飽和アルコールまたは不飽和カルボン酸と
の間で生成されるエポキシエーテルおよびエステルであ
る。グリシジルアルコールは、α、β−不飽和カルボン
酸、好ましくはアクリル酸またはメタクリル酸でエステ
ル化されるかオレフィン性またはアセチレン性不飽和ア
ルコールでエーテル化される炭素数３〜１８の脂肪族お
よび脂環式アルコールおよびエーテルアルコールである
。典凰的化合物は、アクリル酸グリシジルおよびメタク
リル酸グリシジル；アクリルｉ！！４．５−エポキシペ
ンチル、メタクリル酸４−（２，３−エポキシプロビル
）−Ｎ−ブチル、アクリル酸９．ｌＯ−エポキシステア
リル、メタクリル酸４−（２，３−エポキシプロビル）
−シクロヘキシル、アクリル酸エチレンクリコール−モ
ノグリシジルエーテル、およびアリルグリシジルエーテ
ルである。他のヒドロキシ反応性基は、Ｎ−メチロール
基および無水物基を包含する。
本発明の方法によって、シリカだけが、支持芯物質とし
て利用され、シリカ表面に共有結合された重合体マトリ
ックスによって多孔度を制御させることが可能である。
従って、高表面積は、余り臨界的ではなくなる。
重合性コモノマー（ｉｉ）は、担体物質の最終用途に応
じて変化するであろう。担体物質の最終用途がイオン交
換クロマトグラフィー物質として役立つことであるなら
ば、コモノマー（１））は、周知のイオン性化学基また
はそれらの前駆物質、例えば、ビニル−Ｊｌたはビニリ
デン基およびカルボン酸、カルボン酸塩、カルボン酸エ
ステル（好ましくは炭素数１−６）、カルボン酸アミド
、第二級または第三級アミン、第四級アンモニウム、ス
ルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、リン
酸またはホスホン酸、またはホスホルアミドまたはホス
ホンアミド基を含有する化合物を含有することができる
。
コモノマー（１））が、イオン交換性を有する物質の前
駆物質を担持するときＫは、イオン交換性基それ自体は
、技術上周知のように、例えば無水物、エステルまたは
アミドの選択加水分解、または適当な一価、二価または
三価アルカリ金属またはアルカリ土類金属での塩生成に
よりマスクをとることによって得ることができる。
コモノマー用の好ましいイオン交換官能基は、アミノエ
チル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、サイトレ
ート、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、
エクテオラ（混合アミン）、グアニドエチル、ホスホン
酸、ｐ−アミノベンジル、ホリエチレンイミン、スルホ
エチル、スルホメチル、トリエチルアミノエチル、また
はキレート化基、例えば−Ｎ（ＯＨ，Ｃｏ２Ｈ）、であ
る。
担体物質の最終用途が、親和力配位子用の支持体である
ときＫは、コモノマー（１））は、このコモノマー（１
））を親和力配位子に共有結合させることができる化学
基、即ち「固着」基を担持する。大部分の親和力配位子
は、求核基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオール、カ
ルボキシレートなどを担持するので、このような求核基
と反応できる如何なる求電子基も、コモノマー（１））
に存在できる。このような求電子基は、限定されないが
、セルロースのヒドロキシ基と反応できる活性基と記載
されるものを包含する。求電子基は、ペプチド結合の形
成のためにペプチド化学で使用される活性カルボキシ基
、例えば塩化カルボニル、カルボン酸無水物およびカル
ボン酸アジド基、並びにシッフ（イオン）塩基の生成の
ために使用されるフェニルエステルおよびアルデヒドも
包含する。
（式中、Ｒはα、β−不飽和重合性基であり、そしてＲ
１およびＲ２は同一または異種のａｌ〜０６アルキルま
たはアルカノイル基である） のヒドロキシルアミノ誘導体のカルボキシレートも、有
用である。Ｒ３は、直接結合（−）または０２〜ＯＳア
ルキル基であることができる。Ｒ１およびＲ１は、Ｎ原
子と一緒に複素環を形成することもできる。この種の典
型的化合物は、次の通りである（２）。
ＯＨ，＝　Ｏ（Ｈまたは０Ｈ３）−００−０−０，Ｈ４
−Ｎ（０２Ｊｉ、）。
０１ｉ２ｓ−Ｃ（ＩｉまたはＯＨ，）−Ｃｏ−０−０２
Ｈ４−Ｎ（０２Ｈ，）。
活性カルボキシル基を有する他の化合物は、塩化アクリ
ロイル、塩化メタクリロイル、無水アクリル酸、無水メ
タクリル酸、無水マレイン酸、アクリル酸フェニル、メ
タクリル酸フェニル、アクリル酸グリシジル、メタクリ
ル酸グリシジル、アクリル酸４−ヨードブチル、メタク
リル酸４−ヨードブチルおよび２−インプロパニル−４
，４−ジメチルオキサシロン−５を包含する。最後に述
べた化合物は、タンパク質の末端アミノ基と反応できる
。
一般式　（３） （式中、Ｒ１Ｒ１、Ｒ１およびＲ，は前記の通りである
） を有する化合物が、更に有用である。
親和力配位子に結合させるのに有用なコモノマー（ｂ）
中で非常に有用な潜在的に求電子性の反応性基は、ジシ
アンハライドなどの試薬で求電子性基に活性化できる基
である。ジシアンハライドは、１．２−ジオールと反応
して次の型 の活性化構造物を生成することが技術上既知である。
次いで、この構造物は、親和力配位子の求電子基と反応
できる。コモノマー（ｉｉ）に存在する好ましい１．２
−ジオールのうちＫは各種の糖類、例えば単糖類、例え
ばグルコース、マンノースおよびガラクトース、三糖類
、例えばラクトースおよびマルトース、三糖類、例えば
ラフィノースまたは一般にグリコシドがある。１．２−
ジオール含有官能基は、エステル化、アミド生成、エー
テル化などのような反応によって重合性コモノマー（１
））に結合され得る。これらのうち、アクリル酸グリシ
ジルまたはメタクリル酸グリシジルを糖と反応させてエ
ーテル含有コモノマー（ｂ）を生成することが、量も好
ましい。
担体物質の最終用途が、生体分子用の担体としてである
ときＫは、コモノマー（ａＩまたは（１））について記
載した固着基のいずれも、使用できる。他の種類の活性
化基、例えばアルデヒドまたはアミンを含有するものも
、使用できる。
重合性コモノマー（’ｌ）ｌは、実質上１種類であるこ
とができ、または１以上の種類の混合物であることがで
きる。物質の最終用途がイオン交換担体としてであると
きに、これは特に応用可能である。
コモノマー世）は、所望ならば、陰イオン交換基および
陽イオン交換基のような官能基を各種の異なる比高で含
有できる。
好ましくは、重合性モノ不飽和化合物（１）ｌは、０Ｈ
２ｆｉ　Ｏ 〔式中、Ｒ４は水素またはメチルであり；Ａは００、ま
たはＲｏ２であり；ＸはＯＨ，ＯＭ（式中、Ｍは金属イ
オン）、０Ｒ５（式中、Ｒ５は直鎖または分枝鎖Ｃ１〜
０１ｇアルキル基）、ＯＲ，ＯＨ（式中、Ｒｏは直鎖ま
たは分枝鎖Ｃ！〜Ｃ６アルキルまたは芳香族基）、ＮＲ
８Ｒ，またはＮＲ７Ｒ８Ｒ，（式中、Ｒ７はＲ８と同一
または異種であり、Ｒ８はＲ，と同一または異種であり
、そして水素、Ｒ５またはＲ，ＯＨ）であり；またＡＩ
は式（５） （式中、Ｙは−ｃｏ２″″、−０Ｈ！００２”−１−Ｓ
Ｏ，−１−ｃｎ２ｓｏ３−１−ＰＯ３Ｈ−１−０Ｈ２Ｐ
Ｏ４Ｈ−１−ｃａ２Ｎ（ｏｎ２ｃｏｏ−）、、−ＯＨ，
−ＮＲ７Ｒ，、または−ＯＲ，−ＮＲ，Ｒ，Ｒ，、また
は対応の遊離酸、エステルまたは部分エステル基である
）を有することもできる〕 の重合性化合物である。これらの式中、基Ｒ７、Ｒ８；
Ｒフ、Ｒ９またはＲ８、Ｒ９は、窒素原子とともに５〜
７員複素環を形成できる。Ｒ７、Ｒｓ、およびＲ９は、
前に定義の通りである。
或いは、そして物質が親和力配位子または生体分子用の
アンカー（ａｎｃｈｏｒ）　　として使用されるべきで
あるときには、ＡはＯＯまたはＳＯ，であり、モしてｘ
は量も好ましくはｏ−ｃａ２−ａｎ（ｏＨ）ｏＨ２−糖
（式中、「糖」はジシアンハライドによって親和力配位
子または生体分子上の求核反応性基との反応のために活
性化され得る基を有する単糖、三糖または多糖である）
である。
陰イオン交換物質用に好ましいコモノマー（ａｌは、ア
クリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルであ
る。陰イオン交換物質用に好ましいコモノマー（′ｂ）
は、アクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸ジ
エチルアミノエチル、アクリル酸ジメチルアミンエチル
またはメタクリル酸ジメチルアミノエチルである。固着
物質用に最も好ましいコモノマー〇）は、アクリル酸グ
リシジルまたはメタクリル酸グリシジルをグルコース、
アクリル酸グリシジルまたはメタクリル酸グリシジルと
反応させることから得られるコモノマーである。
陽イオン交換物質用に好ましいコモノマー（１））は、
重合後スルホン酸、ホスホン酸またはカルボン酸基に更
に酸化されるメタクリル酸アクリル酸およびアクリル酸
二量体、またはメタクリル酸グリシジルである。
シリカを変性する重合体の平均分子量は、その中に存在
する単量体の量に依存する。シリカ全体にわたって共有
結合を形成できるのに少なくとも十分な量のコモノマー
（ａＩを有することが必要である。コモノマー（１））
の量は、余りに少量であることはできない。その理由は
、さもなければ、交換容量、または固着／相互作用容量
が無視される程小さいからである。コモノマー（ｉｉ）
の量は、余りに多量であることもできない。その理由は
、このことがコモノマー（ａ）の反応性基とシリカとの
間の反応の大きい困難を生ずるからである。好ましくは
、シリカを変性する共重合体は、いずれにしても（ａＪ
＋世）１〜５００単位、最も好ましくは２０〜１００単
位を担持する。これは、分子量約１，０００〜１，００
０，０００、好ましくは５，０００〜ｓｏ　、ｏｏｏに
対応する。
低分子量および低架橋度は、支持体を通しての生物分子
の迅速な浸透および分配を可能にするのに十分な多孔度
を与え、一方シリカ芯は必要な構造強度および一体性を
与える。共重合体の分子量がこれらの限界を超えると、
シリカに対する貧弱な接着が生じ、並びに低多孔度は生
物活性物質の移行を遅延させる。
前記（＋１、（ＩＩ）、（ＩＩ＋）または（ＩＶ）によ
って表わされるものとは異なる他の中性コモノマー（Ｃ
１も、所望ならば、重合体に付加できる。これらのコモ
ノマーは、中性化学基１例えばヒドロキシ基、アミド基
、アルキル基、アリール基などを担持する重合性不飽和
化合物であることができる。コモノマー（Ｃ）のうち、
０１〜０６アルキルアクリレートまたはメタクリレート
、または対応のヒドロキシアルキルアクリレートまたは
アルカクリレートが、好ましい。
コモノマー（０１０機能は、必要ならば重合体中の疎水
残基または親水残基の存在を増大して親水基と疎水基と
の所望のバランスを与えることができることである。
コモノマー（ａ）対全コモノマー含量の最小比は、重要
である。合成重合体は、シリカへの重合体の実質的共有
結合を可能にするのに十分な量のコモノマー（ａｌを有
しているべきである。余り少ないコモノマー（ａ）シか
重合体中に存在しないならば、グラフトは、不可能では
ないとしても困難になる。
（ａｌ　＋　（ｂ）　（および存在するならば（Ｃ））
の合計に比較して一般に約４〜■２、好ましくは５〜ｌ
Ｏ重Ｉｋ俤のコモノマー（ａ）が必要である。約Ｏ，Ｓ
Ｓｔまたは２重′ｉ１％の量は、シリカ上への実質的グ
ラフトなしに単に重合体を架橋するらしい。
重合体中のコモノマー（ａ）の上限は、剛性、機能性お
よび親水性の所望の程度に応じて９９．９　重量係まで
変化され得る。しかしながら、コモノマー（ａｌの量が
１５〜２０重ｉ％よりもかなり多い債に増大することは
、多孔度を減少する。大分子は、コモノマー（１））中
の官能基に対する十分な接近を得る際に困難を有する。
コモノマー山）がコモノマー（ａ）よりも多いことが好
ましい。コモノマー（Ｃ１は、（ａ）＋（１））　＋　
（ｅ）の合計の２０重ｔ％までの量で存在することがで
きる。
シリカ対変性用重合体の重量比は、自由に調整でき、そ
して共重合体０．１〜５重量重量部サシリカ１部で変化
する。好ましい変性シリカは、シリカの重ｉｋＫ対して
４０〜１８０重を憾の共重合体を含有する。重合体４０
係未満が使用されるときには、得られる支持体は、低容
量、高拡散速度を与え、一方１００チよりも多い重合体
重量は、高容量、低拡散速度を与える。
コモノマー（１））が陽イオン交換容量を与えることが
できるイオン性化学某を担持するとき罠は、若　　　　
（干の架橋度が与えられなければ、溶液中の物質の可撓
性は、ミセル型アグレゲートの形成および容量の遅い損
失を容易にする傾向があることが見出される。それ故、
これらの種類の変性シリカには高分子架橋を与えること
が、本発明の好ましい形態である。架橋は、重合処方物
に、少食の少なくとも２個の重合性α、β−炭素二重結
合を有するポリ不飽和コモノマー、例えばモノ−および
ポリエチレングリコールジメタクリレートおよびジアク
リレート（ポリエチレングリコール残基は６個までのエ
チレン基を含有する）、エチレンジメタクリレート、エ
チレンジアクリレート、テトラメチレンジメタクリレー
ト、テトラエチレンジアクリレート、ジビニルベンゼン
、トリアリルシアヌレート、メチレン−ビス−アクリル
アミドまたはメチレン−ビス−メタクリルアミドなどを
配合するととくよって与えることができる。
別の種類の架橋剤が、アミノアルキルコモノマー（ｂ）
から生成された共重合体く特に応用可能である。アミノ
アルキル窒素原子上の電子の遊離対の存在のため、架橋
は、窒素遊離電子対と反応するであろうような二官能試
薬を使用して行うことができる。これらのうちにはジア
シルハライド、例えばＨａｌ−Ｃｏ−（ＯＨ２）、−Ｃ
ｏ−Ｈａｌ、またはアルキルシバライド、例えば）ｌａ
ｌ−（ＣＨ，）、−Ｍａｌ　（式中、ｆｉａｌはハライ
ド、例えばクロリド、プロミドまたはヨーダイトであり
、モしてｎはいずれでも２〜１２であることができる）
がある。窒素原子と反応できる他の二官能試薬、例えば
■ａｌ−ＣＯ−フェニル−ａＯ−ＨａｌおよびＨａｌ−
フェニル−Ｈａｌも、使用できる。
これらの二官能試薬の利点は、窒素中心において陽電荷
を与えろことによう【物質をイオン化しながら、同時に
共重合体を架橋することである。なお別の種類の架橋剤
は、 （式中、ｎは２〜１２である） である。
架橋剤の責は、経験的に最良に決められる。重合体がイ
オン交換容量を一足の値に長時間にわたって保存すると
きが十分であると見なされるべきであるが、膨−が防止
されかつ余りに高い剛性が最終物質に得られるならば余
りに多いであろう。
理想的には、合成重合体単位の１〜２０モル俤の量の架
橋剤で十分であり、その量は分離すべき分子の大きさに
依存する。好ましい範囲は、１〜５モル慢である。
本願全体にわたって使用される「親和力配位子」なる用
語は、固定相に固定化できかつアフィニティークロマト
グラフィーによって相補的結合分子を溶質相から精製す
るのに使用できる低または高分子量分子を包含すること
を意味する。例えば、配位子は、阻害剤、補因子、補欠
分子族、または高分子基質であることができ、これらの
すべては酵素またはホロ酵素を精製するのに有用である
。
他の配位子／リゲート（ユｉｇａｔｅ）対は、酵素／高
分子阻害剤；核酸、−重鎖／核酸、相補的−重鎖；ハブ
テンまたは抗原／抗体；抗体／タンパク質または多糖類
；単糖類または多糖類／レクチンまたは受容体；レクチ
ン／糖タンパク貿または受容体；小標的化合物／結合タ
ンパク質；および結合タンパク質／小標的化合物である
。抗原／抗体対が配位子／リゲート対として使用される
ときには、技術は、「免疫親和力」クロマトグラフィー
という特定の名前をとる。
本発明の担体に結合できる「生物活性分子」は、酵素、
酵素基質、阻害剤、ホルモン、抗生物質、抗体、抗原、
ペプチド、糖類、核酸などを包含できる。これらの分子
の唯一の要件は、分子がコモノマー（１））上の固着化
学基に共有結合できる反応性基をその上に有することで
ある。
酵素、例えば加水分解酵素、異性化酵素、プロテアーゼ
、アミラーゼなどの固定化が、特に興味がある。これら
の固定化酵素は、その他の点では技術上周知のように生
化学リアクターにおいて使用され得る。
逆相クロマトグラフィーまたは「疎水相互作用クロマト
グラフィー」なる用語の使用は、混合物中の疎水成分を
吸着するのに使用されるクロマトグラフィーを包含する
ことを意味する。このような成分は、脂質、細胞フラグ
メントなどを包含する。この具体例においては、コモノ
マー（ｂ）Ｏｗｌは、通常、０６〜Ｃ１１１直鎖または
分枝鎖アルコールのアクリル駿エステルまたはメタクリ
ル酸エステル、またはフェノールまたはナフトールなど
の芳香族アルコールのアクリル酸エステルまたはメタク
リル酸エステルである。
本発明の担体物質は、従来技術の他のシリカペースの担
体物質と同一の方法でそれ自体使用され得る。変性シリ
カ媒体は、各種の異なる大きさの未変性繊維にも配合で
き、これに加えて、他の変性または未変性粒状物と一緒
にも存在できる。粒状物が存在するとき罠は、分子また
はイオン分離または反応にも有効であるように粒状物を
変性することが好ましい。このような粒状物は、所望の
分離または反応を達成するのに有効な量で繊維状相内に
含有されるべきである。全媒体は、実質上不活性であり
、かつ寸法安定である。
使用できる好ましい他の粒状物は、微粉砕状で与えるこ
とができ、かつクロマトグラフィー機能性、即ち有効な
分子分離および／または反応を行うことができる機能性
を示す物質のすべてを包含する。このような組成物の混
合物も、利用できる。
このような例示の粒状物は、アルミナ、酸化ジルコニウ
ム、ケイソウ土、パーライト、粘土、例えばバーミキュ
ル石、カーボン、例えば活性炭、変性重合体粒状物、例
えば他のイオン交換樹脂、結晶性セルロース、モレキュ
ラーシーブなどであり、それらの表面は常法で変性され
得ろ。
他の粒状物の粒径は、臨界的ではないが、被処理試料が
物質に通過する流量に若干影響を及ぼす。
通常、約５μよりも大きい均一粒径が好ましく、約ｌθ
〜１００μが実用的操作範囲を構成する。粒状物の量は
、固体相の約１０重量％〜（資）重責傷またはそれより
も多い量で広く変化できる。最適の粒状物濃度は、望ま
れる分子分離に応じて変化するであろう。
繊維状媒体は、その中に含有される粒状物を固定化でき
るべきであり、即ち固定相からの著しい粒状物損失を防
止できるべきであるが、流体を媒体に通過させることを
可能にする多孔度を有しているべきである。余分の繊維
または結合剤を利用することも、可能である。媒体用に
使用できる他の繊維は、ポリアクリロニトリル繊維、ナ
イロン繊維、羊毛繊維、レーヨン繊維およびポリ塩化ビ
ニル繊維、およびセルロース繊維、例えば木材バルブお
よび綿、および酢酸セルロースを包含する。
本発明の別の具体例は、「調製したままの」湿潤条件下
および最終乾燥条件下の両方において十分な構造一体性
のシートを与えるのを助長し、そしてまた加工時の取扱
い並びに所期最終用途用の適合性を可能にする構造繊維
を使用する。このような繊維は、典型的には比較的太き
（、商業上入手可能な直径は６〜６０μｍの範囲内であ
る。木材バルブも使用でき、そして繊維直径１５〜２５
μｍおよび繊維要約０．８５〜約６．５ｍｍを有する。
未精砕自己結合性構造繊維は、典型的にはカナダ標ｆ！
！、、Ｐ水度＋４００から＋８００　ｍｌを有する。　
カナダ標単Ｐ水度は、米国特許第４．３０９．２４７号
明細書に定義されている。これらの自己結合性長繊維は
、繊維状媒体の５０重重量上りも大、好ましくは１ＩＩ
ｌ！、雄状媒体の６０〜１００重量％、最も好ましくは
Ｚｏｏ重量係を構成できる。場合によって、カナダ標ｓ
ＡＰ水度＋１００から−６００ｍｌ　　に精砕されてい
るセルロースバルブの側部分が、通常の寸法のセルロー
スパルプ（＋　４００から＋８００ｍ１）の主部分と配
合され得る。特に、精砕パルプ約１〜約２０チおよび未
精砕セルロース約５０〜約９０壬が、！トリックスに含
有され得る。粒状物も添加できる。
粒状物がｍμの大きさであるときには、１９８２年２月
９日出願の米国特許出願筒３４７，３６０号明細書に記
載のような陽イオン樹脂と陰イオン樹脂との混合物をヂ
に使用することが望ましいことがある。或いは、　ｍμ
の大きさの粒子に加えて、１９８２年７月２３日出願の
米国特許出願筒４０１．３６１号明細書に記載のような
酸素原子をその重合体主鎖に沿って有する中性有機高分
子樹脂を含有する媒体を使用することができる。
また、変性セルロース繊維状媒体、例えば１９８４年２
月２日出願の米国特許出願筒５７６．４４８号明細書に
記載のものの使用も、本発明で特に興味がある。
また、変性シリカを米国特許出願筒５７６．４４８号明
細書に記載のような変性セルロース物質と併用すること
、更に他の従来技術の無機支持体物質、例えば米国特許
第３，７２２，１８１号明細書、米国特許第４，０３４
，１３９号明細書、米国特許第４，１１８．３１６号明
細書、米国特許第４，０２９，５８３号明細書、米国特
許第４，１０８，６０３号明細書および同日出願の米国
特許出願筒６４３．２１２号明細書に記載のものと併用
することも、本発明の意図内である。この具体例におい
ては、セルロース繊維およびシリカ質粒状物の両方が、
変性され、そしてそれらの相互作用は、増大された固着
および／またはイオン交換容量を与えろ。粒状物の添加
は、繊維状媒体の剛性および強度を増大し、そして工業
的応用、特に高圧を包含するものに容易に有用にさせる
傾向がある。
製造法 本発明の重合体変性シリカ物質は、一般に、合成重合体
を生成し、次いでそのヒドロキシ反応性基を通して、こ
の合成重合体をシリカに縮合することによって製造され
る。
コモノマーの重合は、ラジカル連鎖重合、段階反応重合
、イオン重合、および配位重合によって行うことができ
る。ラジカル重合は、特に有用であり、そして好ましい
形態である。
ラジカル重合性コモノマーの遊離基付加重合は、開始、
付加、および停止の周知の工程を使用して遊離基開始剤
で行われる。通常の方法は、単量体と反応できるラジカ
ルを生ずる１以上の物質を利用する方法である。多分、
すべての重合開始剤のうち、有機過酸化物およびアゾ化
合物が、最も単純である。これらの物質は、通常の有機
溶媒中で５０〜１４０℃の温度において一定の速度で自
発的に遊離基に分解する。例えば、過酸化ベンゾイルは
、６０℃で２個のベンゾイルオキシラジカルに分解する
。別の例は、アゾ化合物アゾービスイソブチリロニトリ
ルによって与えられる。この化合物は、容易に使用でき
る温度において同様にラジカルに分解する。
必要な遊離基形成エネルギーは、開始剤系に紫外線を照
射することによって与えるこ。とができる。
例えば、開始は、開始剤、例えばペンゾフェノンおよび
その誘導体、ベンゾインアルキルエーテルまたは誘導体
、またはアセトフェノンの存在下において開始剤系に紫
外線を照射することによって与えることができる。最後
に、生体分子反応は、重合を開始できるラジカルを生ず
ることができる。
水性媒体中で生じかつ電子移動プロセスを包含するレド
ックス反応が、特に重要である。例えば、Ｆｅ（［）十
過酸化水素、＊り＋ｔ　Ａｇ（Ｉ）　＋　８２０．−”
　ｃｒ）系が、単量体のラジカル重合を開始する際に特
に重要である。開始の低温のため、レドックス開始剤ま
たは光化学誘導開始剤が、本発明で特に好ましい。開始
剤の貴は、重合反応を開始するのに十分な量である。重
合は、単量体またはコモノマーの実質上すべてが重合体
鎖に入るまで行われる。
このことは、反応混合物についての単純な分析試験によ
って容易に確認され得る。
本発明の変性シリカ粒子の最も好ましい製造法は、先ず
非常に低分子量の共重合体を生成し、次いで重合体の１
成分が開かれかつシリカ表面上に結合されて有機重合体
と無機支持体との間のより良好な強い結合を達成するで
あろうような条件下で、シリカ粒子に注ぐことからなる
。すぐ後にグラフ的に示されるこの好ましい方法におい
ては、ヒドロキシ反応性基（カップリング基）を含有す
る重合性単量体は、適当な触媒の存在下において、生物
活性物質を固定できる基（官能基）を含有する重合性単
量体と重合される。以下の式においては、カップリング
基を含有する重合性単量体は、メタクリル酸グリシジル
であり、そして官能基を含有する重合性単量体は、メタ
クリル酸ジエチルアミノエチル（ＤＩＡｒＬＭＡ　）で
あり、そして触媒は、過硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）
２８２０８）　　とチオ硫酸ナトリウム（Ｎ８２８２０
ｓ）との混合物である。
、、、／””’ プロセスの次の工程において、前記で生成された共重合
体は、シリカに結合される。このようＫして生成共重合
体のヒドロキシ反応性末端基は、開かれ、そしてシリカ
の表面ヒドロキシ基に共有結合する。プロセスのこの工
程は、次の通り示される。
′　　頃 カップリング反応に必要な条件、例えば温度、ｐＨｑ触
媒などは、技術上既知であり、または本願の開示と組み
合わせて所定の実験によって容易に決定され得る。この
ように、当業者は、既に特許権がきれているテクノロジ
ーと組み合わせてここで入手できる情報に徴して、予め
生成された重合体をシリカ基体に結合させるのに最適な
条件を容易に決定できる。
この時点で、望まれる多孔度および構造一体性に依存し
て、シリカ粒子に共有結合される共重合体は、適当な架
橋剤および／または第四級化剤との反応によって架橋さ
れ、かつ／または第四級化される。アミノアクリル官能
基の第四級化は、シリカ１００部当たり２〜７０部、好
ましくは１０〜５０部のハライドの比率において適当な
温度、時間および溶媒条件下で変性シリカを例えばジア
シル７％ライド、アシルジノヘライド、またはアルキル
ジノ・ライドと反応させることによって架橋と同時に行
うことができる。第１図は、架橋されかつ第四級化され
た変性シリカの構造式である。
第２図は、潜在的架橋点を示す変性シリカの構造式であ
る。共重合体類を架橋することによって、最終生成物の
多孔度は、制御され、それによって、変性シリカを問題
の特定の分子の大きさに調節させる。共重合体類を架橋
することによって、重合体の強度は、制御され得る。
変性シリカ物質の更に別の反応は、親和力配位子または
生物活性分子を共重合体の固着基に固着させることであ
ろう。この反応は、適当な溶媒、通常水性溶媒中におい
て、固着されるべき親和力配位子または生物分子および
変性シリカを混合し、そして共有結合を生゛じさせる時
間および条件下で固着を行うことによって容易に達成さ
れ得る。
変性シリカ質支持体は、優秀な構造一体性、特に大きい
タンバク質分子に対する高い結合容量、低い非特異的吸
着によって特徴づけられ、そして更に７リ力質基体にグ
ラフトされる重合体の架橋膚 度を制御することによって特定のニーズに対する個々の
「改造（ｔａｉｌｏｒｉｎｇ　）　Ｊに良く適している
。
ウシ血清アルブミン結合容量を代表積重として使用して
、本発明の変性シリカ質支持体は、依然として優秀な構
造特性および耐崩壊性を保持しながら、従来技術（比較
して驚異的かつ予想外に高いＢ８Ａ結合容量を与える。
典型的には、本発明の支持体のＢＯＡ結合容量は、タン
パク質６００〜９００　ｍｇ／変性シリカＩｇである。
同時圧、これらの変性支持体は、それらの優れた結合容
ｔＫ、ｓみてさえ優秀な流通特性を保持する。
一般に、本発明の変性シリカは、非常に高い交換容量（
ＥＣ）（式中、ＥＣはシリカＩｇ当たりの有機官能基含
有単量体のミＩＪ当Ｉｌ（ｍｅｑ／ｇ）で表わされる）
Ｋよって特徴づけられる。典型的には、本発明の変性シ
リカは、２を超え、しばしば３を超える交換容量を有す
る。以下の例２６〜３２参照・出願人は、このことによ
っては限定しようとはしないが、この交換容量が、単量
体が先ず重合され、次いでシリカ支持体に共有結合され
、それによって従来得られる交換容量を超える交換容量
を与えるプロセスの結果であると信する。
カップリング反応に必要な条件、例えば温度、ｐＨｓ触
媒などは、技術上既知であり、または本願の開示と組み
合わせて所定の実験によって容易に決定され得る。この
ように、当業者は、既に特許権がきれているテクノロジ
ーと組み合わせてここで入手できる情報に徴して、予め
生成された重合体をシリカ基体に結合させるのに最適な
条件を容易に決定できる。
本発明の変性シリカを使用する自立繊維マトリ、クスは
、繊維および所望ならば追加の樹脂および変性粒状物の
水性スラリーを真空ｆ過することによって製造され得る
。このことは、均一に高（′−多孔度、微孔径構造およ
び優秀な流れ特性を有するシートを形成する。このシー
トは、繊維、樹脂、および粒状物に関して実質上均質で
ある。典型的には、真空ｒ過は、有孔表面、通常、実際
上５０メツシエ〜２００メツシエ（メツシュ開口部はそ
れぞれ２８０μｍ〜７０μｍの範囲）で変化することが
できる織ワイヤメツシュ上で行われる。より小さいメツ
シュは、目詰り問題および／または構造不適当さのため
、不適当であるＯ スラリーが混合プロセス時に制御された流体力学剪断力
に付されるならば、全成分（変性シリカ、他の繊維、粒
状物、他の変性粒状物、他の樹脂など）をスラリーに添
加する順序は、比較的重要ではない。スラリーは、通常
、例えば濃度的４％でｖＩ４ｍされ、次いで追加の水で
希釈して真空Ｐ通およびシート形成に必要な適当な濃度
和する。この後者の濃度は、シートを形成するのに使用
される装置の種類に応じて変化するであろう。典型的に
は、スラリーは、常法で有孔表面上にキャストされ、真
空−過され、そして乾燥される。
平らな寸法安定なシートは、如何なる所望の厚さも有す
ることができ、次いで各々の型の応用（適当な寸法に切
断される。好ましくは、湿潤シートは、しばしば乾燥さ
れ、次いで適当な大きさに切断されてディスクを形成す
る。これらのディスクは、適当な大きさの円筒状カラム
に充填されて所望の媒体を形成できる。ディスクおよび
シリンダーは、好ましくはディスクが歪なしにシリンダ
ーに押し入れられるが重力下で落ちないような干渉フィ
ツトである。ポンプは、溶媒を、カラム内に積み重ねら
れたエレメントを通してポンプ給送するのに使用され得
る。好ましくは、エレメントｆ−膨潤して、シリンダー
壁に対して実質上気密な緑シールを形成する。個々のエ
レメントは、寸法安定であるので、カラムは、配向また
は取扱いに敏感ではなく、他のクロマトグラフィー媒体
、特許ゲル型媒体の場合に普通である問題を生じない。
１９８３年６月１７日出願の米国特許出願第５０５゜５
３２号明細書によって開示されるような一具体例におい
ては、カラムを流れる試料の少なくとも２成分のクロマ
トグラフィー分離を行うクロマトグラフィーカラムは、
ハウジングおよびハウジング内の少なくとも１つの団体
固定相からなる。固定相は、クロマトグラフィー機能性
を有し、そしてクロマトグラフィー分離く有効である。
試料を固定相に径方向に分布させる装置、および試料が
固定相を流れた後に試料を捕集する装置が、設けられる
。固定相は、 （ｅＬ）固体固定相の縦軸の回りに螺旋状に巻かれて縦
軸の回りに複数の層を形成した。クロマトグラフィー機
能性を有しかつクロマトグラフィー分離に有効であるシ
ート状の膨潤性繊維状マトリックス、および （ｂ）制御された膨潤を可能としかつ固定相を径方向に
流れる試料の分布を高める各層間のスペーサー部材 からなる。固体固定相は、ハウジングに入れるためのカ
ー）　ＩＪッジ形態で製作され得る。複数のカートリッ
ジは、単一のハウジング内で直列または並列の流れ配置
で使用され得る。膨潤性繊維状マトリックスは、前記の
ような繊維状マ）　Ｉ７ツクスに分散された本発明の変
性シリカからなる。
或いは、勿論、粒子は、カラムに適当に充填され、そし
て粒状で使用され得る。
本発明のイオン交換、アフィニティー、逆相、または生
物活性物質は、イオン交換クロマトグラフィー、アフィ
ニティークロマトグラフィー、または逆相クロマトグラ
フィーの周知の従来法のいずれにおいても使用でき、ま
たはバイオリアクター用の支持体として使用できる。本
発明の方法で使用される単量体は、従来技術のシランカ
ップリング剤よりも安価であるので、本性および生成物
は、従来式術のシラン反応生成物よりも経済的であり、
かつ単純である゛。追加的に、シリカをクロマトグラフ
ィー物質の構造物内で芯として利用すること（よって、
高い流速および圧力に耐えるのに十分な機械的安定性が
得られる。シリカ粒子をアクリル系重合体で被覆するこ
とによりて、高ｐＨおよび低ｐＨＫ：おけるシリカの非
特異的吸着によるタンパク質損失は、回避される。追加
的（、構造シリカ細孔の使用は、非架橋または非常に少
しだけ架橋されている重合体の使用を可能とし、それに
よって支持体を通しての生物分子の迅速な浸透および分
配を可能にするであろう多孔度を与える。
また、驚異的なことに、本発明に従って製造されるクロ
マトグラフィー媒体（コモノマー（ｂ）が第四級化ジエ
チル−またはジメチルアミノエチルアクリレートまたは
メタクリレートである）は、炭素質水精製媒体と併用さ
れたときに、Ｐ材内での細菌のコロニー形成を防止する
際に有効であることが発見されている。このように、本
発明は、これらの既知の炭素質精製媒体の有用寿命を延
長する際に％に価値がある。
クロマトグラフィー媒体は、更に、血液の分画およびＮ
＃における分子分離体としての実用性を有し、特に各種
の血液分画を分離する処理剤に関する実用性を有する。
最後に、本発明の支持体は、シランカップリング剤が使
用されている従来技術の支持体の能力を超える能力を有
するつ熱重量分析法に基づいて、シラン化を通してのシ
ランの重量増加は２０％未満であり、一方５０９ｂより
も多い重量増加が水沫によって達成され得る。このよう
に、更に多くの官能基が、シリカ表面上に導入されて、
より高いカラム容量に導く。
追加的Ｋ、マトリックスの剛性は、カラムを高容積法の
場合に無制限の直径で操作させるようにする。カラム容
積は、緩衝液内のｐＨまたはイオン強度を変えることに
よって事実上影響されない。
このような系は、短期間で平衡化され、かつ再生され、
カラム調製および再生の煩雑な手順を排除できる。
本発明は、一般的に記載されたが、成る特定の例を参照
することによって、より良好に理解されるであろう、こ
れらの例は１例示の目的でだけここに包含され、特にこ
とわらない限り、本発明を限定しようとはしない。
例１：低分子貴アクリル系共重合体の製造メタクリル酸
ジエチルアミノエチル（ＤＥｆｉＸｋＪＬｋ）２５ｍｌ
およびメタクリル酸グリシジルＣＧＭＡ　）２．５ｍｌ
を別個の容器において良く混合し、モしてＨ，０５００
ｍｌ　ｆ含有する密閉反応器に注いだ。窒素ガスを反応
器にバブリングして空気を除去し、そして混合物を５分
間攪拌した。過硫酸アンモニウム１ｇおよびチオ硫酸ナ
トリウムＩｇをＨ，０２０ｍｌに溶解し、次いで触媒の
水性混合物を反応溶液忙注いだ。反応温度を４０℃に２
時間維持した。過剰の触媒および短い反応時間は、低分
子量共重合体を製造した（場合によって、連鎖移動剤を
添加して分子量増成を更（防止することができた）。
過剰の触媒を含有する例１の低分子量重合体に、ダビド
ソン・ケミカルズからの等級９５２のシリカ粒子１０ｇ
を添加した。反応器のｐＨを９．０に仕上げ、そして温
度を１時間９０〜９５℃に上げた。このｐＨおよび温度
において、ＤｕΔ俵とＧａとの重合反応を停止し、そし
てアクリレート重合体のエポキシ基をシリカ粒子上の表
面ヒドロキシ基と反応させた。次いで、変性シリカ粒子
を濾過し、水洗し、メタノールで洗浄し、そして回収し
た。
例３：重合体の架橋および第四級化 例１の変性シリカ粒子を反応器に返送した。前記反応器
は、水１００ｍ１と混合されたメチルエチルケトン１０
０　ｍｌを含有していた。１．６−ジクロロヘキサン１
０　ｍｌおよびヨウ化カリウム０．６　ｇを反応器忙添
加し、そして反応器をｌ夜にわたって還流させた。得ら
れた生成物を濾過し、アセトンで洗浄し、アセトン洗浄
液を与え、その後水洗浄液を与えた。最後に、生成物を
ＺＮ　ＨＣｌ１０　ｍｌ　　で酸性化し、次いで水溶液
がｐＨ約５を有するようになるまで水洗した。
例４：生成物特性化 例３の架橋第四級化変性シリカのクシ血清アルブミン（
Ｂ８Ａ　）結合容量を確認するために、例３の粒子０．
５５をｐＨ６，５のホスフェート緩衝液２０ｍ１および
Ｂ８Ａ　２０　ｍｌと混合した。この混合物を１０分間
周期的に手で振と５し、２０００　ｖｐｍで１０分間遠
心分離し、セして各種の時間間隔で評価した。
Ｗ分光光度計で波長２８０　ｎｍにおいて生成物粒子に
よる吸着によるタンパク質損失を測定したつ結果を第３
図に示す。第４図によって実証されるように、５０時間
後ｐＨ５，５での８８人吸収容量は、提案された吸収剤
１ｇ当たり約６００　ｍｇであろうこれは、シランカッ
プリング剤で製造されたシリカの吸収容量の３倍よりも
高く、そして未処理シリカの吸着容量の１２倍である。
例５ニアクリル系重合体対シリカの重量比アクリル系共
重合体の重量増加を熱重量分析法（Ｔ（）Ａ　）　Ｉｃ
よって測定したっ例３の変性シリカ粒子は、重量増加１
４０％を実証した。このように、Ｉｇよりも多いアクリ
ル系共重合体が、シリカ粒子１ｇに共有結合された。
例６ 第４図は、カラムを横切っての圧力（ｐ８１　）と流量
（ｍ１／分）との間の関係を示すグラフである。
この実験においては、２５　ａｌｌ　／　５０　ａｎの
寸法を有するカラムを、１０パツド（ｐａｄ　）を使用
して製造した。合計パッド重量は３．１５　ｇであり、
各パッドはＭ５０％および例３のシリカ−アクリル複合
材料５゜チを含有していた。第４図かられかるように、
大規模カラム操作は、本発明の変性シリカ粒子によって
可能にされるうこの媒体の流れ特性は、綿繊維対吸収剤
の比率、重合体対シリカの比率、重合体の分子量および
架橋度、シリカの粒径、およびパッドの製造法、例えば
７０キユレン）（ｆｌｏｃ−ｃｕｌｅｎｔ　）用分散剤
の添加によって調整され得る。
例７〜１３ ＤｇＡＥＭＡ　／　ＧＭＡ共重合体を例１に従って製造
した。得られた共重合体を、例２の方法を使用して以下
の表１に表示される割合で各種の量のシリカ（ダビドン
ン・ケミカル・カンパニーからの５ｉ−９５２）に結合
させた。アクリル−シリカ比ヲ、試薬Ｍ景に基づきＴＧ
Ａによって計算した。得られた変性シリカ物質の各々の
場合のタンパク質容看を、例４に記載の方法に従って２
８０ｎｍにおける石吸収を分析することによって評価し
た。変性シリカ物質の各々のタンパク質（ＢＳＡ　）結
合容量を表１に示す。
表１ シリカゲル表面上に結合されたアクリル系重合体の量と
タンパク質吸着容量との間の関係÷　反応器に添加され
た全試薬に基づく例１４〜２０ ＤｇＡＥ貼／ＧＭＡ共重合体を例１に従って製造し、そ
して例２に記載のような方法を使用するがシリカの代わ
りにケイソウ止を使用して各種の量のケイツク±（ｄ、
ｅ、　）　Ｋ：共有結合させた。ケイソウ止は、粒径１
０〜１５μを有しカリフォルニア州ロサンゼルスのデカ
ライトから商業上入手できるＤｌ−４１０６であった。
重合体対シリカの重量比０．１〜ｌを有する生成物を、
例４におけるように２８０　ｎｍにおける石吸収を使用
してｐＨ６，３でＢ８Ａ結合容量に関して評価した。例
１４〜２ｏの各々の重合体−シリカ重量比およびタンパ
ク質結合容量を以下の表２に示す。
表２ ｔｕ　　１０　％　　６，３　３０，５００例２１ 比較の目的で、Ｄ鳳Ｅ−４１０６、即ちＤＢ　−４１０
６をジエチルアミノエチルシランで被覆することによっ
て生成された商業上入手可能な生成物を、再度例２の方
法を使用してＢＯＡ結合容量に関して評価した。ｐＨ６
，３に：おけるＢ８Ａ結合容量は、１２０゜８００ｍｇ
／ｇであった。これは、重合体−ｄ、ｅ、比がわずか０
．２である本発明の例１９のＢＳＡ結合容量の手分未満
である。
例２２〜２４ スルホニル（−ＢＯｓ−）基を担持する３種の異なるシ
リカ変性イオン交換媒体を、メタクリル酸グリシジルを
Ｓｉ　−９５２と反応させることによって製造した。シ
リカ対単量体の重量比を以下の表３に示す。反応を過硫
酸アンモニウムおよびチオ硫酸す）　Ｉ）ラム触媒の存
在下で８０℃において一定攪拌下に、３０分間行った。
次いで、十分なＨＣＩおよびＮａ　２Ｓ　Ｏｚ　　を反
応混合物に添加して未結合エポキシ基ヲスルホプロビル
基に転化した。各変性シリカの場合のＣａ”　　容量を
、コロラド州ラブランドのハツチ・カンパニーから入手
できるハツチ（ａａｃｈ）試験キットを使用してｐＨ範
囲７．４〜７．８で評価した。各重合体の場合のｒ−グ
ロブリン結合容量を、ｐＨ５の緩衝液を使用して評価し
た。Ｃａ”およびｒ−グロブリン結合容量を以下の表３
に示す。
表３ ２２１．０−０．５　１６３　−　７３０２３１．０−
０．５　２３３　２５０．３　３１９２４１．５−０．
５　１４８　−　− 例２５ より高いｐＨが意図される場合には、　メタクリル酸グ
リシジルおよびアクリル酸グリシジルと共重合された更
に親水性のメタクリル酸ジメチルアミノエチル（Ｄｍｌ
ｌｌｌＭ　）およびアクリル酸ジメチルアミノエチル（
ＤＭＡＥＡ　）は、ｐＨ７〜９範囲で高いタンパク質結
合容景を与える。
本腰の目的で交換容量（ＲＣ）は、シリカ基体の単位重
量当たりの有機官能基含有単量体のミ＋１当量と定義さ
れ、モしてミ’）当量／　ｇ　（ｍ＠ｑ　／　ｇ　）と
表わされる。
有機官能基含有単量体のミＩＪ当量（ｍｅｑ　）を測定
するため（、本発明に係るシリカ支持体を熱重量分析法
（ＴＧＡ　）に付す。この分析法において、支持体を高
温炉内で焼成して、シリカ基体に共有結合されたアクリ
ル系重合体のすべてを燃やしつくす。焼成変性支持体の
目減りは、最初に結合されたアクリル系重合体の重量で
ある。
アクリル系重合体は、有機官能基を含有しても良いし全
熱含有しなくとも良い。官能基を含有しているアクリル
系重合体の部分は、次式から求めることができる。
（式中、Ｗｆは官能基含有単量体の重量に等しく、ちは
ＴＧＡによって測定される重合体の重量に等しく、Ｍ　
、Ｗ　、ｔは官能基含有単量体の分子量に等しく、モし
てＭ、Ｗ、ｃはカップリング基含有単量体の分子量に等
しい） 以下の例２６〜３２においては、Ｍ、Ｌ　、はＤ臥駆で
あり、Ｍ、Ｗ、ｃは（）ＭＡであり、そして重合体は、
ＤＢｉＡＩＭＡおよび−を１０：ｌの比率で含有する。
従って、Ｍ、Ｗ、　４　／　Ｍ、Ｗ、　ｃ＋Ｍ、Ｗ、　
ｆは、１０／１１に等しい。それ故、次式の通りである
。
Ｗｆ−ＷｒｎＸ　１０　／　１１　。
官能単量体のｍｓｑは、その当量によって割られた官能
単量体の重量であるので、次式の通りであるＯ Ｋ、Ｗ、ｆ （式中、Ｅ、Ｗ、ｆは有機官能基含有単量体のミ１，１
当量に等しい） 本発明忙係る各種の支持体を評価した。結果を以下の表
４に示す。各種の量のＤＩＣＡＪＭＡ−一重合体マ）　
＋７ツクスをシリカ基体に結合した。正確な量をＴＧＡ
によって測定した。例２６〜２９および３１においては
、シリカは、ダビドソン・ケミカルズかもの５Ｌ−５６
であった。例３０においては、シリカは、ダビドソン・
ケミカルズかもの５ｉ−９５２であった。そして、例３
２においては、シリカは、ダビドノン・ケミカルズかも
の８ｉ−４１０６であった。
表４ ２６　０．７５　２，１０６　　− ２７　０．７２　２．０５４　　− ２８　０．９５　２，３９６　　−□ ２９　０．８９８　２，３２５　　− ３０　　１．７２　　　３．１１０　　　　　２，８“
３１　　１．６３　　　３，０５０　　　　　３，１０
゜３２　１．７２　３．１１　　− 畳　試料を３時間膨潤した。
←試料を２日間膨潤した。
本発明は詳述されているが、ここに記載のような本発明
の精神または範囲から逸脱せずに多（の変形および修正
を施すことができることは、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明に係る変性シリカの構造図、第２図は本
発明に係る別の変性シリカの構造図、第３図はウシ血清
アルブミン容量と膨潤時間との関係を示すグラフ、ＩＫ
４図は本発明の吸着媒体が充填されたカラムの場合のカ
ラムを横切りての圧力と流量との関係を示すグラフであ
る。 出願人代理人　　　佐　　藤　　−雄 手続補正書（方式） 昭和６１年２り／ρ日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、合成重合体に共有結合されたシリカからなる変性シ
    リカ物質であって、 前記合成重合体は （ａ）前記シリカに共有結合できる化学基を有する重合
    性化合物、および （ｂ）（ｉ）イオン性化学基、 （ｉｉ）イオン性化学基に変換できる化学基、（ｉｉｉ
    ）親和力配位子または生物活性分子への化合物（ｂ）の
    共有結合を生じさせることができる化学基、または （ｉｖ）疎水性化学基 を含有する１以上の重合性化合物から生成されることを
    特徴とする変性シリカ物質。 ２、前記シリカが、タルク、カオリナイト、葉ろう石、
    じゃ紋石、スメタタイト、モンモリロン石、雲母、バー
    ミキュル石、シリカゲル、シリカ粉末、多孔質ガラス、
    キーゼルグールおよびケイソウ土から選択される特許請
    求の範囲第１項に記載の物質。 ３、前記化合物（ａ）が、前記シリカのヒドロキシ基と
    反応できる化学基を有する特許請求の範囲第１項に記載
    の物質。 ４、前記化合物（ｂ）が、イオン性化学基を含有する特
    許請求の範囲第１項に記載の物質。 ５、前記化合物（ｂ）が、異なるイオン性化学基を担持
    する化合物２以上の混合物である特許請求の範囲第４項
    に記載の物質。 ６、前記化合物（ｂ）が、イオン性化学基に変換できる
    化学基を含有する特許請求の範囲第１項に記載の物質。 ７、前記化合物（ｂ）が、イオン性化学基または異なる
    イオン性化学基に変換できる異なる化学基を担持する化
    合物２以上の混合物である特許請求の範囲第６項に記載
    の物質。 ８、前記イオン化イオン性化学基が、陽イオン性である
    特許請求の範囲第４項または第５項に記載の物質。 ９、前記イオン化イオン性化学基が、陰イオン性である
    特許請求の範囲第４項または第５項に記載の物質。 １０、化前記の異なるイオン化イオン性化学基が、陰イ
    オン性および陽イオン性である特許請求の範囲第５項に
    記載の物質。 １１、化合物（ｂ）が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨまたはＣＨ＿３であり；ＡはＣＯま
    たはＳＯ＿２であり；ＸはＯＨ、ＯＭ（式中、Ｍは金属
    イオン）、ＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２は直鎖または分枝鎖
    Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８アルキル基）、ＯＲ＿３ＯＨ（式中
    、Ｒ＿３は直鎖または分枝鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキルま
    たは芳香族基）、ＮＲ＿４Ｒ＿５またはＮＲ＿４Ｒ＿５
    Ｒ＿６（式中、Ｒ＿４はＲ＿５と同一または異種であり
    、Ｒ＿５はＲ＿６と同一または異種であり、水素、Ｒ＿
    ２またはＲ＿３ＯＨ）であり；またＡＸは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは−ＣＯ＿２＾−、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２＾−
    、−ＳＯ＿３＾−、−ＣＨ＿２ＳＯ＿３＾−、−ＰＯ＿
    ４Ｈ＾−、−ＣＨ＿２ＰＯ＿４Ｈ＾−、−ＣＨ＿２Ｎ（
    ＣＨ＿２ＣＯＯ＾−）＿２、−ＣＨ＿２−ＮＲ＿４Ｒ＿
    ５、または−ＣＨ＿２−ＮＲ＿４Ｒ＿５Ｒ＿６、または
    対応の遊離酸、エステルまたは部分エステル基であり、
    基Ｒ＿４、Ｒ＿５；Ｒ＿４、Ｒ＿６またはＲ＿５、Ｒ＿
    ６は窒素原子とともに５〜７員環複素環を形成でき、Ｒ
    ＿４、Ｒ＿５、およびＲ＿６は前に定義の通りである） を有することができる〕 を有する特許請求の範囲第１項に記載の物質。 １２、前記化合物（ｂ）が、親和力配位子または生物活
    性分子への前記化合物（ｂ）の共有結合を生じさせるこ
    とができる化学基を含有する特許請求の範囲第１項に記
    載の物質。 １３、前記重合性化合物（ｂ）が、前記重合性化合物（
    ａ）と異なる特許請求の範囲第１２項に記載の物質。 １４、前記化合物（ｂ）が、前記親和力配位子または生
    物活性分子の求核基と共有反応できる求電子官能基を担
    持する特許請求の範囲第１２項に記載の物質。 １５、前記求電子基が、第一級アミンと反応してアミド
    結合を形成できる活性カルボキシ基である特許請求の範
    囲第１４項に記載の物質。 １６、前記求電子基が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異種のＣ＿１
    〜Ｃ＿１＿８アルキルまたはアルキアノイル基であり、
    またはＲ＿１およびＲ＿２は一緒にＮ原子とともに５〜
    ７員複素環を形成し、そしてＲ＿３は直接結合またはＣ
    ＿２〜Ｃ＿３アルキル基である） を有する特許請求の範囲第１４項に記載の物質。 １７、前記共有結合を生じさせることができる前記化学
    基が、ジシアンハライドまたはアルデヒド基によって活
    性化できる１，２−ジオール官能基を担持する特許請求
    の範囲第１２項に記載の物質。 １８、前記共有結合を生じさせることができる前記化学
    基が、ジシアンハライドによって活性化される１，２−
    ジオール官能基を担持する特許請求の範囲第１２項に記
    載の物質。 １９、前記共有結合を生じさせることができる前記化学
    基が、エポキシ基を担持する特許請求の範囲第１２項に
    記載の物質。 ２０、前記合成重合体中の前記化合物（ａ）の量が、前
    記シリカへの重合体の実質的共有結合を生じさせるのに
    十分であるが変性シリカの多孔度の実質的損失を生じさ
    せるには不十分である特許請求の範囲第１項に記載の物
    質。 ２１、前記重合体が、前記化合物（ａ）よりも多い前記
    化合物（ｂ）を含有する特許請求の範囲第４項、第６項
    および第１３項のいずれかに記載の物質。 ２２、前記化合物（ｂ）対前記化合物（ａ）の比率が、
    （ｂ）約８８〜９６重量％対（ａ）４〜１２重量％であ
    る特許請求の範囲第２１項に記載の物質。 ２３、前記合成重合体が、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ
    ）または（ｉｖ）によって表わされるものとは異なる中
    性ラジカル重合性化合物２０重量％までも含有する特許
    請求の範囲第１項に記載の物質。 ２４、前記重合体が、１〜５００単位を有する特許請求
    の範囲第２３項に記載の物質。 ２５、前記重合体が、２０〜１００単位を有する特許請
    求の範囲第２４項に記載の物質。 ２６、前記合成重合体が、架橋されている特許請求の範
    囲第４項または第６項に記載の物質。 ２７、前記架橋が、前記合成重合体を少なくとも２つの
    ラジカル重合性結合を有する化合物の存在下で生成する
    ことによって与えられる特許請求の範囲第２６項に記載
    の物質。 ２８、前記合成重合体が、窒素原子含有基を担持し、そ
    して前記架橋が、試薬当たり前記窒素原子の少なくとも
    ２個と反応できる二官能試薬によって与えられる特許請
    求の範囲第２６項に記載の物質。 ２９、前記試薬が、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌはハロゲン原子） または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２〜１２である） である特許請求の範囲第２８項に記載の物質。 ３０、前記共有結合を生じさせることができる前記化学
    基が、親和力配位子と反応されている特許請求の範囲第
    １２項に記載の物質。 ３１、前記親和力配位子が、酵素、核酸、抗原、抗体、
    糖、レクチン、酵素補因子、酵素阻害物質または結合タ
    ンパク質である特許請求の範囲第３０項に記載の物質。 ３２、前記共有結合を生じさせることができる前記化学
    基が、生物活性分子と反応されている特許請求の範囲第
    １２項に記載の物質。 ３３、前記生物活性分子が、酵素である特許請求の範囲
    第３２項に記載の物質。 ３４、特許請求の範囲第１項、第３０項または第３２項
    のいずれかに記載の物質を含有することを特徴とする自
    立シリカマトリックス。 ３５、カナダ標準ろ水度＋１００から−６００ｍｌを有
    する高精砕セルロースパルプも含有する特許請求の範囲
    第３４項に記載のマトリックス。 ３６、変性シリカとは異なる粒状物も含有する特許請求
    の範囲第３４項に記載のマトリックス。 ３７、前記粒状物が、シリカ質である特許請求の範囲第
    ３６項に記載のマトリックス。 ３８、前記粒状物が、化学的に変性されてイオン性化学
    基を担持している特許請求の範囲第３６項に記載のマト
    リックス。 ３９、前記シリカ質粒状物が、シラン基で変性されてい
    る特許請求の範囲第３７項に記載のマトリックス。 ４０、前記粒状物が、平均粒径１ｍμ〜１００μを有す
    る特許請求の範囲第３６項に記載のマトリックス。 ４１、シート状である特許請求の範囲第３４項に記載の
    マトリックス。 ４２、イオン交換クロマトグラフィー法において、イオ
    ン交換体として特許請求の範囲第４項に記載の物質を利
    用することを特徴とするイオン交換クロマトグラフィー
    法。 ４３、アフィニティークロマトグラフィー法において、
    不溶性配位子支持体として特許請求の範囲第３０項に記
    載の物質を利用することを特徴とするアフィニティーク
    ロマトグラフィー法。 ４４、不溶化生物活性分子を使用して化学反応を行う方
    法において、前記分子用の不溶性支持体は特許請求の範
    囲第３２項に記載の物質であることを特徴とする化学反
    応の実施法。 ４５、前記物質が、自立シリカマトリックスの形態であ
    る特許請求の範囲第４２項、第４３項または第４４項に
    記載の方法。 ４６、前記マトリックスが、変性シリカとは異なる粒状
    物も含有する特許請求の範囲第４５項に記載の方法。 ４７、シリカとは異なる前記粒状物が、イオン性化学基
    を担持する特許請求の範囲第４５項に記載の方法。 ４８、前記シートが、シート状である特許請求の範囲第
    ４５項に記載の方法。 ４９、前記シートが、ディスク状である特許請求の範囲
    第４８項に記載の方法。 ５０、（１）シリカのヒドロキシ基と反応できる基を有
    する化合物（ａ）を、前記シリカの存在下において、前
    記シリカへの前記化合物（ａ）の共有結合を生じさせる
    には不十分な温度およびｐＨ条件下で化合物（ｂ）と重
    合し、それによって（ａ）および（ｂ）の合成重合体を
    生成し、 （２）前記シリカへの前記重合体の共有結合を生じさせ
    るのに十分な温度およびｐＨ条件下において、前記シリ
    カを前記合成重合体中の化合物（ａ）の化学基と反応さ
    せる ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の変性シ
    リカ物質の製造法。 ５１、前記工程（２）を工程（１）で使用される温度よ
    りも高い温度において行う特許請求の範囲第５０項に記
    載の方法。 ５２、前記工程（１）の重合をレドックス開始または光
    化学開始によって開始する特許請求の範囲第５０項に記
    載の方法。 ５３、前記化合物（ａ）が窒素原子含有基を担持し、そ
    して更に （３）前記シリカを変性する前記合成重合体を、試薬当
    たり前記窒素原子の少なくとも２個と反応できる二官能
    架橋剤で架橋する工程を含む特許請求の範囲第５０項に
    記載の方法。 ５４、縦軸を有する少なくとも１つの固体固定相（前記
    相はクロマトグラフィー機能性を有し、そしてクロマト
    グラフィー分離に有効である）、試料を固定相を通して
    径方向に分布させる装置を具備し、そして固定相は （ａ）固体相の縦軸の回りに螺旋状に巻かれて縦軸の回
    りに複数の層を形成した、クロマトグラフィー機能性を
    有し、かつクロマトグラフィー分離に有効であるシート
    状の膨潤性繊維状マトリックス、 （ｂ）制御された膨潤を可能にし、かつ固定相を径方向
    に流れる試料の分布を高める各層間のスペーサー部材 を具備し、そして更にシート状の膨潤性繊維状マトリッ
    クスは、変性シリカ物質を含有し、前記変性シリカ物質
    は特許請求の範囲第１項に記載の物質からなることを特
    徴とするそれを通して流れる試料の少なくとも２成分の
    クロマトグラフィー分離を行うためのクロマトグラフィ
    ーカラム。
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