JPS60501217A - ラクチド―カプロラクトン重合体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ラクチド−カプロラクトン重合体、本重合体の生成法、本重合体の複合物、並ひ に本複合物を用いて得られる人工的補てつ物 技術分野 本発明はラクチド−カブロラクトン重合体、本重合体の生成法、本重合体と炭素 繊維との複合物、並びに本複合物全使って得られる人工的袖てつ物に関する。

背景技術 傷ついた靭帯や肺の治療は、相変わらず深刻な臨床問題である。これらの構造物 の損傷に対する修復が不十分であると、補みや機能の損傷を生じ、才だ場合によ っては引き続いて変性関節炎音生じる結果となる。

外傷や病気で重度に損傷を受けている場合ＶＣは、＃：、Ａ４Ｆ組織の修復は不 可能なことがしばしばある。多くの研死者達が、この様な損傷組織の代りに代替 構造物全使用する事を示唆している。しかしながら現時点では、長期移植用の十 分に艮好な結果の得られる人工袖てつ物は開発されていない。

ジャーナルオンボーンアンドジョイントサ−ジエリー（Ｊ、Ｂｏｎｅ　ａｎｄ　 Ｊｏｉｎｔ　Ｓｕｒｇｅｒｙ＋）、、５９−Ｂ：５３−５７　。

「炭素繊維による腿及び靭帯形成の誘起」並びにＴｒａｎｓ３ｒｄ　Ａｎｎ、　 Ｍｔｇ、　、Ｓｏｃ、ｆｏｒ　Ｂｉｏｍａｔ、　、ｌ　２６　。

１９７７に掲載ノウオルター等（Ｗｏｌｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　）著１熱分解炭 素を被Ｎ　Ｌ、た炭素繊維を用いての膝関節中靭帯の置換」に従って、靭帯や鍵 が糸状炭素移植片によって代替されつる事が最近証明された。新しい繊維組織が 生長して次第に整列するとこれが炭素片の支持体に増って替わると共に炭素片支 持体は割れを生じて機械的に退化する。

’ｉ”ｒａｎｓ、　ｒｔｈ　Ａｎｎ、　Ｍｔｇ、、　Ｓｏｃ、　ｆｏｒ　Ｂ＋ｏ ｍａｔ、　、　ｔ　２３　。

１９７８に掲載のアレキサツタ−等著１廊及びり帯代替用の炭素重合体複合物」 には、移植の困難さ、生体内での早期破損及び炭素繊維の外科手術部位からの移 動を避ける為にこわれやすい炭素繊紺會物理的に保訓する事の必要性が示されて いる。

Ａｒｃｈ、　Ｓｕｒｇ、、　９３．８３９−８４３．１９６６　Ｋ掲載のタル力 −二等著（１ぐＬｌｌＫａｒｎｉ　ｅｔ　ａｌ、　）著「ポリ乳酸のタ１科移植 片ヘノ第１」用」並びＶＣ（Ｊｒａｌ　Ｓｕｒｇ、　、　３　］　：　ｌ　３４ −１３９．１９７］に掲載のカットライト等（Ｃｕｔｒｉｇｈｔ　ｃｌａｔ）著 「生分解可能なポリ乳酸構造物に対する組軟反応」でに、ポリ乳酸重合体の生体 との共存口」舵性、生分解可能性及び本重合体を用いて外科用機器を製造する事 が容易である事が明示されている。

米国特許４１２７゜９０２及び３．９７１．６７０には、生体との共存が可能な 薄膜、この薄膜に一定方向の洲み目全持たない生体との共存が可能な布？接合し て得られる構造物、及び生きている組織の内部生長を助長する生体との共存が可 能な多孔性材料などの生体内移植用構造物全靭帯や腟の代替物として利用する旨 が記載されている。これらの構造物は損傷した靭帯やｌ１ｉｋ’ｅ修復する為の 傷当て（ｐａｔｃｈ　）　として利用され、新しい靭帯組織や朧組織の生長を促 進する様に考案されている。

また−力でにこの傷当て（ｐａｔｃｈ　）に、移植を受ける動物体中に永久的に 移植される様に意図されたものである。

米国特許３．２７６．４４８に、損傷組織修復用構造物として使用される非被吸 収性でしかも繊維を含んでいる布全コラーゲンで被覆する考えを一開示していゐ 。このコラーゲンというのに、修０１部位に於る〃［組織の生長を刺激する働き をするといわれている物質である。

米１１特、ｉ’　３．９９２．７２５には、炭素繊維が生体との共存可能性を消 しておジその為に新］−い組織の生長を助長する特性を持っているので、これを 生体内移植用側斜として利用する事が提起されている。本発明は、比較的永久的 な移植用材料を提供する為にこの戻索繊維’ｒＭ合材ポリ四フッ化エチレンと組 み合わせる事を、提案している。

米国特許３．４６３．１５８は、組織の修復あるいは置換用の移植片としてポリ グリコール酸と非被吸収性繊維材料との複合体を使用する旨を、開示し、ている 。本複合体に５新組織の生長が非仮吸収注繊維トオ科？と９巻く様に考案されて いるものである。

米国特許３．８９３．１９６には、黒鉛繊維を医学的に不活性なプラスチックの 被覆物中に包埋して成る、人工的補てつ物件成用材料が記述されている。

米国特許３，２７２．２０４に、非被吸収性防科のひもで補強した被吸収性コラ ーゲン含有人工的袖てっ物移植片を開示している。

米国特許４０４５，４１８及び４，０５７，５３７　ＶＣは、ラクチドの力が多 量に含まれているラクチド−カブロラクトン重合体が記述されている。これらの ポリマーは生分解可能であるという事が知られている。更に詳細に述ベルト、米 国時ｒ−ｆ４，０５７，５３７ｆｌ、１ノーＨ−ラクチドとイプンロンカプロラ クトンとの共重合体全開ボしており、Ｊ、−（−Ｊ−ラクチドと共重合体を形成 する除に加熱されるイプンロンカグロラクトンとの駒感度は全混合物に対して約 ５０Ｗ１％から約９０ｗ［％の範囲であり好甘しくに約７５ｗｔ％から約９１１ ｗｔ％１での範囲である（欄３，１１〜４８竹目〕とし、ている。本ギ［消−の 実施例１は、粘着性で引張強さが小さい串′ｊ＆：特徴とするＬ−（−Ｊ−ラク チドとイグシロンヵゾロラクトノとの５０：５０の割合の共重合体の調製状全開 示している。

米国特許３．２６８．４８７は、ラクチドの重合法を開示している。

米国特許３，５３１，５６１ｉ、高分子ポリラクチド車合体全押出し成型して得 られる外科用縫合糸を開示して５ いる。本重合体中にはたとえば５〜１５重ｉｔ％の少量のコモノマーが含まれて いてもよい。

米国特許３．６３６．９５６は、ポリラクチド重合体を押出し成型して得られる 被吸収性外科用縫合糸を開示しており、本重合体は最高限［３５モルチまでのグ リコライドを含有していてもよいとしている。

米国特許３．８３９．２９７　ａ、押出し成型に１って被吸収性外科用縫合糸を 作成する事ができる、ラクチドとグリコラクチドとの高分子量共重合体を開示し ている。

米国特許４，３００．５６５は、グリコライド単量体をグリコライド以外の環式 エステル単量体好ましくはラクチドと共重合させて得られる被吸収性合成共重合 体を使って作成される、無菌性外科用品全開示している。

前述の参照例から明らかな様に、多くの液吸収性重合体が知られており、糸状炭 素を移植片用材料として用いる事は新奇なことではない。事実、新しい繊ｉｆ４ ＋、組織の成長が炭素繊維によって促進され、その結果この新組織が次第に整列 して炭素質支持体に取って替わると共に炭素質支持体は割れを生じて機械的に退 化するという事が明らかにされているのである。−力、糸状炭素はポリマーでで きた基体上で通常生成され、しかもポリマーでできたのり剤が添加される事がし ばしばある０これらのポリマーは、基体用材料として普通よく用いられているポ リアクリロニトリルがそうである様に、多くの場合、組織に対して不利な反応を 及は丁か又は発癌物質である。この場合、のり剤をメチルエチルケトンを使って 除去すると痕跡量のポリマー物質が除去されないで残るがもしれない事が示唆さ れている。４０００Ｆまで加熱してのり剤と基体からの混入残物を完全に取り除 くと、強い材料が得られるが、残念なことにこれはもろくてしかも剪断力と曲げ 変形に弱い０ 更に、保護処理をしていない炭素は移植中に破砕して移植部位から移動すること が知られている。場合に工っては、非保護炭素は皮膚に湾曲跡全形成する事があ る。

炭素繊維を単に他の物質で機械的に補強するだけでは、この移動性という問題は 十分に解決されない。

最近、［生体内被吸収性複合体組織支持体］という名称の米国特許４，３２９． ７４３中に、生体内被吸収性重合体と複数種の炭素繊維中の一種以上のｍ買との 複合体から成り、人間又は動物の体の一部を修復したり置換したりするのに用い る外科用成形品を作成するのに用いられる生体との共存が可能な組成物が開示さ れている。適当な生体内被吸収性重合体としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸 及びコラーゲンがある。炭素繊維基質を生体内被吸収性重合体で包み込むことに 工って、新組織の生長を妨げないで移植後の糸状炭素の移動を防ぐことができ、 その結果炭素繊維基質の特性が助長されるのである。この重合体は組織が生長し てぃる間炭素繊維の機械的補強材として働き、この重合体の退化に伴って新組織 の生長がこれに置き換わる結果。

本複合体から新組織への負荷の移動がより長期間に亘って行われることになる。

しかしながら、上記特許中に開示されているポリ乳酸重合体は非常に堅く、例え ばポリエチレングリコールで可塑化した場合にさえも、得られる被覆炭素繊維束 は非常に堅く炭素繊維は曲けると折れる。加えるに、可塑化剤は重合体と繊維と の間の接着性を減少させる傾向がある。従って、重合体の生体内被吸収性、複合 体の可撓性及び重合体が炭素繊維基質に損傷を与えないて炭素繊維に良く接着す るという長所を兼ね筒えた重合体並ひにその複合体が依然として要望されている のである。

発明の開示 従って、本発明の一つの目的に、炭素繊維基質上に塗布されると炭素繊維が壊れ ない様に保護する強くてたわみ易い膜を形成する、生体内被吸収性重合体を提供 する事である。

本発明の更に別の目的は、炭素繊維上に塗布すると強靭でたわみ易い膜を形成す る、生体内被吸収性重合体の生成性全提供する事である。

本発明の更に別の目的は、生体内被吸収性重合体と複数本の炭素繊維で構成され る一つ以上の基質との複合体から成り、人間又は動物の体の一部を修復したり置 換したりするのに用いる外科用成形品を構成するのに適する、生体との共存が可 能な組成物を提供する事である。

本発明の更に別の目的は、人間又は動物の体の一部を修復又は置換する為に体内 に取り込まれるのＶｃ遇（。

ており、上記の複合体組成物で構成されている、生体との共存が可能な外科用成 形品を提供する事である。

本発明の更に別の目的としては、複数本の炭素繊維でなる一つ以上の基質全用意 してこれを生体との共存が可能な重合体で被覆した後適当な形と大きさの外科用 成形品に整形する事から成る、生体との共存がｒ３Ｊ能な外科用成形品の製造法 が含まれる。

本発明の更に別の目的としては、人間又は動物の体の一部中に上述の外科用成形 品金取り込ませることによってその部分を修復又は置換する外科的方法をも含む 。

簡潔に言えば、これらの目的及び以下の記述で更に容易に明らかになるであろう 他の目的は、イブゾロンカブロラクトンがラクチドエフもより多量に存在する単 量体の混合物から得られるラクチドとイブゾロンカブロラクトンとの重合体を提 供する事によって達成することができる。

図面簡単な説明 下記の詳細にわたる説明全は随している図との関連を考えながら参照することに 工って本発明全より深く理解すれば、容易に得られるであろう。

図は檀々の方法を用いて修復した靭帯の引張強さを手術後の経過時間に対して表 したグラフである。

本発明の実施に最良の様式 本発明の重合体はラクチドとイブシロ／カプロラクトンとの共重合体である。ラ クチドとイブ／ロンカプロラクトンの比率は、反応して共重合体を形成するとこ ろのラクチドとイブシロ／カプロラクトンとの混合物中にイブシロ／カプロラク トンの力が多量に存在する限り、かなり広い範囲で変えうる。好ましくは、反応 して共重合体を形成するところのラクチドとイプシロンカプロ２クトンとの混合 物中のイブシロ／カプロラクトンの濃度が、混合物の総重量の約６０重＊係から 約９５重量％の範囲にあるのが艮い。反応して共重合体を形成するところのラク チドとイブ７０ツカプロラクトンとの混合物中のラクチドの濃＃は、混合物の総 重量の約４０〜５０重量％の範囲である。最も好まシイツバ、約７５京ｌｔチの イプシロンカプロラクトンと約２５重′Ｊｊｋ％のラクチドとの混合物を用いれ ば、強靭で、優れた伸張性と高張力を有し、平均分子量約２００、１１　（１０ 〜ｓｏｏ、ｏｏｏ　の所望の共重合体が得られる。

本発明のラクチドは一般式（１）で表わされる。

本発明に使用するラクチドは、例えばＬ−（−Ｊ−ラクチドの様に光学的に活性 であってもよいし１例えば１）。

Ｌ−ラクチドの様に光学的に不活性であってもよい。

１、−（−）−ラクチドにＬ−（＋Ｊ−乳酸の環状二量体であり、市販されてい る。Ｌ−（’−Ｊ−ラクチドは分子量１４４の白色粉末である。所望ならば、市 販の１・−（−Ｊ−ラクチドは無水メチルイソブチルケトン、エチル酢酸又はア セトン中から再結晶させることによってａ４Ｉ！！することができる。１．−（ づ−ラクチドの雪の様に白い結晶は９５〜９８Ｕで溶解する。υ、Ｌ−ラクチド は１）、Ｌ−乳酸の環状二量体で市販されている。Ｄ、Ｌ−ラクチドはＩ）、＋ ）−ラクチドとり、Ｌ−ラクチドと１）、１．−ラクチドの混合物から成ること がしばしばある。従って、Ｄ、Ｌ−ラクチドという言葉を以下において使う場合 には、ＩＪ、Ｌ−ラクチド並ひにこれとり、Ｄ−ラクチド及び／またはり、］。

−ラクチドとの混合物を含むものである。Ｄ、Ｌ−ラクチドは分子量１４４の白 色粉末である。Ｌ−（−Ｊ−ラクチドの場合と同じ工うに、市販のり、Ｌ−ラク チドは従来の方法で、即ち無水メチルイソブチルケトン、エチル酢酸またはアセ トン中からの再結晶によって、精製することができる。こうして得ることができ る雪の様に白い結晶は約１１５〜１２９Ｃで溶解する。

本発明のイプシロンカプロラクトンは一般式（Ｉｌｌで表わされる。

本発明に使用するイブ／ロンカプロラクトンは市販されている。市販のイプシロ ンカプロラクトンｕ　Ａ、’Ｅｌ蒸留、即ち５６−５７　Ｃ１０，４ｔｏｒｒ、 で沸騰する部分を捕集することによって、精製することができる。イブ／ロンカ プロラクトンは水の様に白く、ガスクロマトグラフィー分析で単一のピークを示 す。

本発明ｖｃ従ってう／”チドーイグノロンカゾロラクトン共車合体全生成する際 、反応全大気圧で孜相甲で（心融物としてかあるいに不１ｌｌｉ注液状希釈沖ｊ 甲で］、しかも例えば窒素等の不活性ガスで寂おわれた触媒の存在下で行うのが 好捷しい。これらの共重合体は、密閉した真空排気した容器中でも捷た生成用能 である。もし重合を空気の存在下で行うと、変色が生じると共に重合体の特性が 低下する結果となる。この生成法はラクチドの融点ニジ高ければどんな温度でで も行いつるが、ラクチドの融点ＬジｌＯ［高い温度で行うのが好ましい。しかし ながら、２００Ｃより高い温度では共重合体の特性低下の傾向が生じるので望ま しくない。

もし反応物全不活性液体中に分散するが溶解するならばラクチドの融点以下の温 度も第１」用できるが、より低温で反応を行う事は反応を長引かせＬｖ望捷しく ない重合体を生じる結果となる可能性がある。反応の温度をラクチドの融点から ２ｏｏＣ１での範囲で十げていくと、重合速度が次第に速くなる。好捷しくに、 ラクチドとイブ／ロンカプロラクトンとの混合物全豹１４（」〜１５０Ｃの温度 で反応させるのがよい。

本発明で使用される触１Ｎ：はカルボン酸の金属エフデルである。このカルボン 酸は爪部１８個の炭素原子を含むのが好寸しい、その様な酸の実例とじてに、キ 酸、酢酸、フロピオン酸、酪酸、冑卑酸、カフロン隙、カプリル ラウリンば、ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸及び安息香酸がある。

好丑しいエステルはｔ１高１８個の炭素原子を含むカルボン酸のススエステル及 び亜鉛エステルである。オクタン酸第−スズ及びオクタン酸亜鉛を用いて良好な 結果が得られている。

触媒の濃度は、ラクチドとイブ／ロンカプロラクトンとの総重量に対して約０． ０］〜１ｏ重量％の範囲にあるのが好ましい。約０．０２〜約０．ＩＪ３束知チ の範囲の触媒濃度分用いて良好な結果が倚られている。、とんな場合でも、触媒 の正確な量は、使用される触媒並びｌ３ に時間、温度及び圧力を含めた作用要素に大きく左右される。

はとんどの例に於て、反応時間は例えば温度、圧力、触媒、触媒量及び液状媒体 が用いられているがどうが等のその他の反応要素によって支配され°る。Ｌ−ｔ ｔ的に、反応時間は、使用される条件の個々の組合わせによるに於て大量の重合 反応を完了するのに最低４８時間がかる。

重合は常にそれ以上反応が検出されなくなるまで行われる。それに例え打熱重量 測定分析（’ｌ’ＧＡＪを用いて、反応時間に対するモノマー反応物の変換率を 親祭することＶｃ工って容易に測定できる。

一般的に、粘性水素ケ含む不純物の無いとＣろで本重合を行うのが好まシ、く、 それにこうした不純物が触媒全不活性化すると共に／がまたは反応誘導時間を長 くするからである。重合金かなりの無水業件下で行うこともまた好ましい。

本発明の共重合体は天童重合、懸濁重合まｆｃは浴液重合によって生成できる。

本重合は、例えば以下に示す様な不活性な通常は液状である有機媒体の存在下で 行うことができる：ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族 炭化水素；アニソール、エチレングリコールのジメチルニスチル、エチレングリ １４　持表昭ＧＯ−５０１２１７（６）コールのジエチルエステル等の酸素化有 機化合物；及びヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、アルキルシクロへキサン 類、デカヒドロナフタレン等の開鎖状、環状及びアルキル置換環状の飽和炭化水 素を含めた通常ハ液状の飽和炭化水素。

重合法としては、例えばバッチ法、半継続法捷たは継続法といったどんな都合の 工い方法で□行うこともできる。反応容器としては、従来重合体の生成に使われ ているどんな装置でも使用することができる。また七ツマー反応物に、従来の重 合技術に従って、どんな順序で混合してもよい。

一般的に、重合物塊中には常に多少の未反応上ツマー成分が存在するが、これは 従来の方法例えば重合物塊を減圧下で加熱してがら／するがまたは未反応上ツマ −に選択的な溶媒で抽出してがら／するがまたは重合体溶液を非溶録中で沈澱さ せることによって取り除くことができる。後記の工法を用いると、重合物塊から 大部分の触媒もまた除去することができる。最終的に得られるｉ＊＃された重合 物塊中の残存鉛（スズ中に存在する不純物）の典型的な量は１０９９ｍ以下であ り、この量でに不都合な生□物学的反応全生じる事はない。

重合物塊を加熱する方法でに未反応モノマーもまた取り除くことができるが、触 媒は依然として重合物塊中に残ることになる。この場合Ｉｌ′ｃに、オクタン酸 亜鉛が毒性が無くしかもエフ生体との共存可能性が太きいの５ でこれを使うことが好ましい。

本発明のラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体は、従来の形成力法 で作られる薄層、繊維、鋳造物及び合板製品の製造に利用される。特に注目され るのに、本共重合体を生体内移植片用の炭素繊維との複合体品の形成に使用する 事である。炭素ｆＲ維基質に被覆するか含浸させると、良好な強度と高い伸びを 有し非常にたわみ易い本共重合体は、炭素繊維上に保護被覆物を形成するがこれ によってもまだ炭素繊維基質の丁ぐれｆｃ町撓性に維持される。これによって、 炭素繊維を壊す恐れなく被覆物でおおゎｎた基買全取９扱う事ができる。先行技 術による材料と這って、本共重合体と炭素繊維とから得られる複合体に堅くて曲 がりにくいこともなくまｆｃＯＩ塑剤を必要ともしない。

最終的に得られる移植用成形品を損傷を受けた魔、靭帯またに他の繊維組織の修 復または置換用に使用するに際しては、新しい繊維組織の成長が過（７た方間に 同〈のを促進する為に、炭素Ｍ、紺の縦軸が大体同じ方向に即ち修４ＩまｆＣに 置換しょうとじている繊維組織の縦軸に平行になる様に配向させるのが好ましい 。

炭素繊維基質を本発明の共Ｎ８体で完全に包むと移植後の糸状炭素の移動を効果 的に防ける事が見い出されている。本共重合体に生体内被吸収性全弔しているの で、新組織の生長を妨げる事がなく炭素繊維基質の特徴を助長する。本共重合体 は、移植の過程中、炭素繊維を機械的に補強する役目をするのである。繊維組織 の修復の場合には、新繊維組織はそれ自体炭素繊維の縦軸に沿って生長し配向す る。生体に裏って吸収される生体内被吸収性重合体の割合が新組織の生長の割合 と大体一致する様に外科用成形品を考案するｊＪ［よって、エフ長期間に亘って 負荷を炭素繊維と重合体との複合体から新組織へと移す事が可能になる。組織生 長期間中のこの負荷の移動に、健康と新組織の安定性の為に不可欠であることが わかっている。本発明のラクチド−イプシロンカブロラクトン重合体は、加水分 解的脱エステル反応を受ける事によって生分解するので、生体内被吸収性である 。本発明の共重合体に熱ｉ」塑性物質であり、二塩化メチレン、トルエン、１． １．　＋−トリクロロエチレン、クロロホルム、ベンゼン、ジオキサン等の通常 の有磯溶謀甲に０」俗である。本発明のラクチド−イプシロンカブロラクトン共 重合体は、その分子量、組成、買置及び厚さの故に、生体内で機械的に完全な状 態を維持し得る。更に、生捧外でに、適切な条件下例えば低温の冷却状態即ちＯ Ｃ以下に保存することによって、本重合体を機械的に完全な状！、！塾に維持す る事が可能である。

本発明の組成物、成形品及び方法に於ては、その引張強さが約１５から約２．７ ５０Ｐａまでの範囲にあり、その引張係数が約ＩＬＩＯから約５０　Ｕ　ＵＰａ までの範囲にありしかもその極限伸びが約０４から約３０チの範１７ 囲にあれば、容易に人取可能なの９付けされていない炭素繊維のいかなる物でも １更用してよい。移植片用材料′ｆ＆−調製するには、約５から約１５ミクロン までの範囲、好捷しくに約１０ミクロン、の直後を有する炭素繊維が良い。およ そ−万本の炭素ｈａｍを含む連続した大束状または束状素材から移植用の組成物 及び成形品を作るのが、とりわけ好ましい。一般的に、大束状または束状炭素繊 維は適する形態ＶＣギえられた後、乾燥するとこの基質が重合体で完全に包ｉｎ る様に共重合体の溶液を吹きトｔけるか塗布する力・あるいにこの容赦中に基質 をくぐらせる。

勿論不組成物を便って作らＪ″ｌ、る外４＋１４’４成形品の化４ツクの使用法 に依るが、本組成物は、旋−や中匁弗装置１ズに用いる場合は約３０から約９５ 重−Ｖ％グ〕始゛まし、くけわ９０重量％の炭素繊維を替イ１してもよいＣ本組 成物に１、共重合体で被覆さノ］、た炭素繊維基質と考える事もてきろし、ある いは炭素繊維で渦たされｆこ共重合体と考えてもよいＯ 繊維組織の修復またばｉ置換にとって不可欠な事ｔユ、外科用成形品の移植に際 して′＃組織の成長が好壕り、い配向を示す様に、炭素繊維の縦軸力同全太捧同 じ方向に向ける事である。実例ケあげると、炭素繊維から作られる網目状−また け不規則に配回した形状の組成物は、新キ１を織の生長は促進させるが、好寸し くない向きに並んだ新組織を生じさせ従って不安定であることがわかっている。

移植片用成形品は、標準的な既仰法に従って人及び動物の体内に挿入してよい。

、例えば、外科用成形品が置換用の鍵まｆＣは靭帯である場合には、これを標準 的手順に従って損傷した靭帝才たは屏に貼１寸ける。また例えば損傷した鍵を修 復する場合には、迩切な肯にあけたドリル穴を貫通して義侠用成形品全挿入しこ れ全修復しようとしている鱒の適切な部分にしっかりと固定する。

これまで本発明全一般的に説明してきたが、以トに掲げられている特殊な実施例 を参照する小によって史Ｖｃ深い理解を得る事ができる。これらの゛夷〃出例は 単に例示の目的で掲げられているので、別ＶＣ特記しない限り本発明全限定する ものではない４、 実施例１−１．−（−）−ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの５＝９５の νｚす合の共重合体のθ・１４製法 ９８．３−９９３ｃで融Ｗｊ−ｒｂ楯製乾燥Ｌ−（−）−ンクｆ　ドア、　５　 ｊｉ’　ト９２−９４７Ｊ　／　２　ｍｍＨｇ　Ｔ蒸留−ｆ　ル純粋なイプンロ ンカゾ「コラクトン１４２．５７７、（、磁石攪拌偉が入った三ツＤガラスフラ スコ中に入れる。そしてこのフラスコ中のモノマー反応物に０．ｔ）２７６７の 純粋なオクタン醒第−スズを加える。このフラスコとその内容物を加熱油浴中に 浸す。このフラスコの内容１１７ｉ！Ｉを約５分間真空乾燥機で処理しなから敏 しく混合して揮発性９ 物質を除去する。その後乾燥窒素全フラスコ中に導入して反応物？これでおおう 。反応物全２時間がけて１４０Ｃまでゆっくジと加熱した後、最低４８時間１４ ０ｐに保つ。

フラスコを油浴から取り出して冷却させる。こうしてフラスコ中に得られる固型 の共重合体塊に二塩化メチレンを加える。この二塩化メチレン中の本合体溶液（ 約１５重量％の）全自動攪拌機を備えた大きな容器中に入れる。そして重合体溶 液を激しく攪拌した後、４ｘイソグロビルアルコールを加えて共重合体薄膜誠さ せる。未／Ｘ応のモノマー反応物と触媒の大半がこうして共重合体塊から除去さ れる。この共重合体塊は、低温に於てブレンター中で卸１かい粉末状ｖｃ　ｔｐ Ｊ　り刻むことができる。こうして得られる共東合体粉本會冷イソプロピルアル コールで抽出して触媒並ひに一牙だ残っている未反応の千ツマー反応物金史ＶＣ 叡９除く。溶媒全室温−Ｃ篩真仝Ｆで蒸発させた俊イ４＋られる共重合体粉本は 白色で、弾力性があり強靭である。この生成物は、Ｌ−（−）−ラクチドの単一 重合体とイブ／ロンカプロラクトンのｍ−重合体との単なる物理的混合物とは明 らかに異なる特性を持っているので、共重合体に間違いない。熱分析Ｋｊると、 Ｌ−（−）−ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体とこれらの夫々 の単一重合体の混合物との間には、示差走査熱蓋計（１）ＳＣ）曲線に明らかな 違いが見られる。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定される本共重合 体の平均分子２３０．０００である。Ｌ）ＳＣ分析によると本共重合体はわずか な結晶化度を有し、吸熱融点が５４Ｃである。

熱自動分析で測定される本重合体のガラス転移温度（Ｔｇ）は約−６０Ｃである 。

本共重合体の薄膜は共重合体溶液を平滑なガラス向上で鋳造する事によって形成 される。触媒を除去した後に得られる共重合体の薄膜は半透明で強靭で弾力性が ちＶ、良好な引張り強き特性と伸び特性ケイ］−シている。共重合体の物理的特 注全表Ｉ　ＶＣ示す。

本重合体の加水分解的分解Ｉ］能１４」」％１″４べる／うに、共重合体薄膜を ３７Ｃに於て塩水（０９重知チのＮａ（Σ１）中ＶＣ浸し、共重合体の分子量の 変化−（１−Ｇ　Ｊ”　Ｃを便って分析する。第一次分解速度’ＪＦＩ数を、分 子ｈ；のズ・ｉ数ケ１積間に対し、てゾロットしたグラフから定めて、これも− また表１中に示している。

実施例ＩＩ　−Ｌ−（−、ｌ−ラクチドとイブ／ロンカプロラクトンとの２５対 ７５の割合の共重合体の調製法 ９８３〜９９３Ｃで融解する精製乾燥１ノー（−）−ラクチド１２２７と９２− ９４９２−９４Ｃ７２蒸留すれル糾！粋なイプシロンカプロラクトン３６６９を 、磁石攪拌俸が入った三ノロカラスフラスコ中に入れる。そ１．てこのフラスコ 中のモノマー反応物ＶｃＯ，１３８７の純粋な２１ オクタン酸第−スズ全顎える。このフラスコとその内容物を加熱油浴中に浸す。

このフラスコの内容物全約５分間真空乾燥機処理全施しながら激しく混合して揮 発性物質を除去する。その後乾燥窒素をフラスコ中に導入して反応物をこれでお おう。反応物を２時間がけて１４０Ｃまでゆっくりと加熱した後、９４時間１４ ０Ｃに保つ。フラスコを油浴から取り出して冷却させる。

こうしてフラスコ中に得られる固型の共重合体塊に三鷹化メチレンを加える。こ の二塩化メチレン中の重合体溶液（約１５重量％の）全自動攪拌機を備えた大き な容器中に入れる。そして重合体溶液ヲ減しく攪拌した後、４Ｘイングロビルア ルコールを加えて共重合体塊を沈澱させる。未反応の七ツマー反応物と触媒の大 半が共重合体塊から除去される。この共重合体塊に、低温に於てブレングー中で 細かい粉末状に切り刻むことができる。こうして得られる共重合体粉末を冷イン グロビルアルコールで抽出して触媒並ひに筐だ残っている未反応のモノマー反応 物を更に取り除く。溶媒を室温で高真空下で蒸発させｆｃ後に得られる共重合体 粉末は白色であり、弾力性があると共に強靭である。この生成物は、Ｌ−（−） −ラクチドの単一重合体とイプシロンカプロラクトンの単一重合体との単なる物 理的混合物とは明らかに異なる特性を持っているので、共重合体に間違いない。

熱分析によると、本共重合体ＵＬ−（−ラーラクチドとイプシロンカプロラクト ンの夫々の単一重合体の混合物とは明らかに異なるＤｓＣ曲線を示す。ＧＰＣで 測定される本共重合体の重量平均分子１７２．０００である。Ｄ　Ｓ　Ｃ，２用 いた熱分析並ひに示差熱分析（ＤＴＡ）によると本共重合体のガラス転移温度に 一３２Ｃであり融点に４７ｃである。共重合体溶液を平滑なガラス面上で鋳造す る事によって本共重合体の薄膜が得られる。溶媒を除去した後に得られる共重合 体の薄膜は半透明で強靭で弾力性があり、良好な引張り強さ特性と伸び特性を有 している。本共重合体の物理的特性を表１に示す。

本共重合体の加水分解的分解可能性を調べる為に、共重合体薄膜１３７ｃに於て 塩水（０，９重量％のＮａＣ：ｌ　）中に浸し、共重合体の分子量の変化をＧＰ Ｃを使って分析した。第一次分解速度定数？、分子量の対数全時間に対してグロ ットしたグラフから定めて表１に示している。

本電合体の安全性と生体との共存可能性は表２　ＶＣ示す試験結果によって証明 される。

実施例１ｔ−Ｌ−（−）−ラクチドとイグンロンヵグロラクト／との３０対７０ の割合の共重合体の調製法 １５７のＬ−（−）−ラクチドと３５９−のイブシロツカプロラクトンと０．（ １１０５７の純粋なオクタン酸第−スズ触媒とをガラスフラスコ中で乾燥窒素で おおってか３ から１４０〜１４２Ｃで４５時間加熱する以外は、実施例…と同じ手順を繰り返 す。本共重合体は強靭で弾力性があり、良好な引張り強さ特性と伸び特性を有し さ体は低い結晶化度を有し吸熱融点が３９ｃであると共に、−３１Ｃのガラス転 移温度を有する。本共重合体の物理的特性を表１に示す。

、トンとの４０対６ｏの割合の共重合体の調製法 ２０？のし−（−Ｊ−ラクチドと３０ｆのイブシロ／カフｏ　５１トンと０．０ １０５７の純粋なオクタン酸第−スズと全ガラスフラスコ中に入れて窒素でおお った後１４０〜１４２Ｃで４５時間加熱する以外は、実施例１１と同じ手順を繰 り返す。本共重合体に強靭で弾力性があり、良好な引張り強さ特性と伸び特性會 有してぃＭロー１８０．０００である。ＤＳＣ分析によると本共重合体は低い結 晶化度を有し吸熱融点が４２０であると共に一１６Ｃのガラス転移温度を有する 。本共重合体の物理的特性を表１に示す。

実施例Ｖ−非毒性のオクタン酸型鉛管共重合用の触媒として使用する方法 １２、５１のＬ−（−）−ラクチドと３７５ｇ−のイブシロツカプロラクトンと ０．０３６６７の純粋なオクタン酸亜鉛をガラスフラスコ中に入れて乾燥窒素で おおった後１４０〜１４５Ｃで６８時間加熱する以外は、実施例■と同じ手順を 繰り返す。本共重合体は強靭で弾力性があり、１１９０ＰｓＩ＋７）高い引張Ｖ 強さと〉２ｏｏｏ％の高い伸び率を有する。本共重合体のＧＰＣ分子Ｎｕ析によ ると本共重合体に低い結晶化度を有し吸熱融点が４７Ｃであると共に一２８ｃの ガラス転移温度を有ンとの２５対７５の割合の共重合体の調製法 ２５９４）純粋’ｌ　Ｌ＞、Ｌ　−ラフｆ　ト（１２８，５Ｃｆ融Ｗｆ）と７５ ｆのイブシロツカプロラクトンと０．１１２２１９の純粋なオクタン酸第−スズ と全ガラスフラスコ中に入れて乾燥窒素でおおった後１４５土３ｃで７８時間加 熱する以外に、実施例１１と同じ手順全線Ｖ返す。本共重合体は強靭で弾力性が あり、良好な引張り強さ特性と伸び特性ヲ有している。本共重合体のＧＰＣ分子 量分析によると本共重合体はわずかの結晶化度７弔し吸熱融点が３９Ｕであると 共に一３０ｃのカラス転移温度を有する。物理的特性を表１に示している。

２５ 実施例１１の方法で得られるＬ−（−７）−ラクチドとイプシロンカプロラクト ンとの共重合体を二塩化メチレン中にｍ解して１０チ（ｗ／ｖ　Ｊポリマー溶液 を調製する。

−万本の繊維金倉む一本の炭素繊維の太束全この共重合体溶液中に浸して、溶媒 を完全に蒸発させた後に５〜８重量％の共重合体で被覆される工うにする。Ｌ− （−）−ラクチド−イプシロンカプロラクトン共重合体は非常にたわみ易く高い 強度と優れた伸ひ′に有しているので、炭素繊維上に良好な被覆保護膜全形成し ながらしかも炭素繊維に優れた司撓性全与える。この共重合体で被覆された炭素 繊維はかなり容易にｊ程ジ扱うことができ一非常に多い回数曲げても被覆物が壊 れて炭素繊維が保詮されていない状聾になる事はない。

これに反して、同様の方法で作ったＩ−−＜−７ノーポリラクチド（Ｊ、−（− ）−Ｐ　ｌ、　Ａ、　）で被覆された炭素繊維の大東は、非常に堅くて取り扱い が非常に困難なだけでなく炭素の大東を曲げる母に炭素繊維がすぐに壊れる。

こｔｌ、はＬ−（−）−ポリラクチドは町撓性全持たす、本発明の共重合体の様 に著しく伸ひないからである。

Ｊｉ−（→−ポリラクチド全ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ｌで可塑化して もその可読性がわずかに改善されるだけである。しかしながら、ＰＥＧに炭素繊 維とＪ、　−（−）−Ｐ　Ｌ　Ａとの間の界面強度全低下させることがあり、そ の結果わずかなせん断力上扉えると１ノー（−斤ＰＬＡ被覆物が炭素繊維から離 れることになる〇実施例〜ｖｉ−Ｌ−（−、；−ラクチドとイプシロンカプロラ クトンとの共重合体で被覆された炭素繊維で形成した靭帯用移植片の評価 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　、　］　６０号、１９１３１年１０月、ベージ２６８− ２７８ＶＣ掲載のアラゴナ等（Ａｒａｇｏｎａ　ｅｔ　ａｌ、　）著［−糸状炭 素と被吸収性重合体とから成る廊及び靭帯用移植片の柔組織への結合性」に記載 されているのと同一あり法で評価を行った。Ｌ−（−）−ラクチド−イブ／ロン カプロラクトン共重合体で被覆された炭素繊維から成る靭帯用移植片を、実施例 ｖＩＩの方法に従って作成した。重合体被俺物を除いては、これらの移植片は上 述の参考文献（アラゴナ等）で用いられているものと同一である。

本研究の目的は、これらの移植片の生体との共イリ］ｌｉに性並ひに柔組織への 結合性全決定することであった。

うさぎのアキレス鍵音１　ｏｎ長に切り取った後、これに慄わって移植片を、残 部アギレス胤を背側に向って貫通させてから筋腿結合部位全近位方向に貫通させ て編む僚に挿入する。この研究には十匹の成熟した雄ニューシーラントうさぎを 使用して、これらの動物を１週間目、２週間目、４週間目、８週間目及び１２２ 週間目二匹ずつ殺した。各組の二匹中の一匹は組織学的研究に用いた。各組の他 の一刀の刀は、上記のアラゴナ等（Ａｒａｇｏｎａ　ｅｔ　ａｌ、　）の参考文 献に略述されている７ 機械的試験研究用にオリ用した。屠殺時に、１ｏ検体中の８検体は申し分なくが っしりして見えた。他の２検体は一週間目の検体と２週間目の検体であったが、 これらは恐らく不適切な殺菌法が原因で手術時に引き起こされたのであろう感染 の徴候を現わしていた。けれども成功した８移植片は、中枢側及び末梢側の柔組 織吻合部中に速やかに取り込まれていったらしかった。

結果にアラゴナ等（Ａｒａｇｏｎａ　ｅｔ　ａｌ、　）によって述べられている のとほとんど同じであった。

アラゴナ等（ａｒａｇｏｎａ　ｅｔ　ａ　１．　）の癖考文献に述べられている 様に機械的試験を行った。試験の前に、組成物でできた朧が吻合部から引き抜か れていないが、ｆた切れていないかを注意深く調べた。本研究のｔｌ／１期には 全うさぎが足金最大限に動かして活発に１史っていた。

試験から得られたｉＭの磯龍伶止を生じる力を、アラゴナ等（Ａｒａｇｏｎａ　 ｅｔ　ａｌ、　）の結果に重ねて図中に小し７ている。これらの結果から解るよ うに、丹成長猶造！ｌｙｌは速やかに強度を増した。ｃｉｔらのイＪ）成長横這 ｗに時Ｖこ工っては４〜８週間で正常な鍵の単位強度に−まで近はきしかもその 強度を１２週ｌ１で保持した。結末はアラゴナ等（Ａｒａｇｏｎａ　ｃｔ　ａｌ 、　）にＬって得ら′ｒＬりものと全く同様である。

この移植片系の簡潔な評価から得られる結論は、本発明は臨床用移植片の取り扱 い特性をずっと向上きせると共に、移植片に対する生物学的組織反応又は移植片 が柔組織中に速やかに取り入れられるという特質に変化を生ぜずその結果柔組織 吻合を速やかに形成するという事である。

以下余白 ９ １ Φ １ 生体との共存可能性の試験 試験方法　結　果 （１）　細胞毒性（重合体）　非毒性 口）細胞毒性（重合体抽出物）　非毒性Ｃ）　急性全身的毒性　合　格 （４）皮内毒性　合　格 （５）　移植試験（肉眼的反応）　取るに足らない程度（６）　アメスの突然変 異誘発性　突然変異誘発性でない試験 （７）　微量金属 鉄　＜１．０ｐｐｍ 、＜　１．０　ｐｐ″ スズ　３．ｏｐｐｍ （１）細胞毒性（重合体） Ｌ−９２９マウスの繊維芽細胞の単層を生長させて集合体を形成しこれを、１９ ９培地に血清、抗体、中性赤及び寒天を添加したもので一面に薄くおおった。そ して固型化した上層の上に検査用試料（１−の大きさの不規則な重合体片）をの せた。２４時間インキュベーションした後すぐに細胞の脱色が生じていないかど うか培養基を肉眼で観察して細胞溶解の領域を決定した。

細胞溶解を確める為にいずれの脱色部域も顕微鏡的に調査した。

結果 重合体　Ｎ　− 負の対照　Ｎ　− （Ｕ、８．Ｐ、の負の対照用重合体） 正の　対　照（ラテックス）Ｔ　６ Ｎ（非毒性）−検査用試料の近くで細胞形態に変化が見られない。

Ｔ（毒性あり）−検査用試料の真下の細胞及び恐らくは試料の延長領域の細胞の 死及び／または変性が見られる。溶解領域が観察された場合には、試料の端から 領域の端までの距離を測定してミリメータ（Ｗ）で　゛表示した。

（２）細胞毒性（重合体抽出物） Ｌ−９２９マウスの繊維芽細胞の単層を生長させて集合体を形成しこれを、１９ ９培地に血清、抗生物質、中性赤及び寒天を添加したもので一面に薄くおおった 。

そして固型化した上層の上に検査用試料（４／の重合体を２０献の食塩水で７０ ＣＫ於て２４時間抽出して得られた抽出液の０，１ｄを濾過用多孔性物質の円板 に塗布したもの）をのせた。２４時間インキュベーションした後すぐに細胞の脱 色が生じていないかどうか培養基を肉眼で観察して細胞溶解の領域を決定した。

細胞溶解を確める為にいずれの脱色部域も顕微鏡的に調３３ 重合体　Ｎ　− 負の対照　Ｎ　− （Ｕ、Ｓ、Ｐ、の負の対照用重合体） 正　の　対　照（ラテックス）Ｔ　６ Ｎ（非毒性）−検査用試料の近くで細胞形態に変化が見られない。

Ｔ（毒性多り）−検査用試料の真下の細胞及び恐らくは試料の延長領域の細胞の 死及び／または変性が見られる。溶解領域が観察された場合には、試料の端から 領域の端までの距離を測定してミリメータ（ＩＩＩ）で表示した。

の）　急性全身的毒性 体重が１７〜２３／までの健康な若い白マウスを検査用動物に用いた。動物はス トックケージに収容して食物と水を欲しいだけ与えた。

各抽出液について、各５匹のマウスから成る２つのマウス群を使用した。抽出液 は４１０重合体を２０ｍｇの適当な抽出用溶媒で５０ＵＫ於て７２時間抽出する 事によって得た。検査用材料の抽出物を一群に注射する一方、他の一群にはブラ ンクを注射した。注射の直後、４時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間 後に動物の観察を行りた。死亡率及び／捷たは反応と共に初期体重及び最終体重 を記録した。もし観察期間中にブランクで処理した動物よ勺も著しく大きい反応 を示す動物が検査用材料で処理した動物の中に出なけれｄｌその材料は検査の要 件にかなうものである。

以下余白 （４）皮肉毒性 各抽出液について、２匹の健康で以前に使われていないニュージランドうさぎを 使用した。４Ｐの重合体を２０ｄの適当な抽出用溶媒で５Ｏｒに於て７２時間抽 出する事によりて抽出液を調製した。動物は個々別々に収容して食物と水を欲し いだけ与えた。注射を行う前に、各うさぎの背中と横腹の毛を刈り取りだ。

正確に０．２ａＺＯ量の検査用材料の抽出液を各動物の背中の右側に別々に設け た十ケ所の部位に床内注射すると共に、０．２ｄの抽出用溶媒（ブランク）ｆ、 左側に別々に設けた五ケ所の部位に注射した。注射部位は紅斑や浮腫が生じてい ないかどうか注射の２４．４８及び７２時間後に調査した。検査用材料の抽出物 に対する平均組織反応をブランクと比較した。もし有意な差が観察されなけれに １検査の要件にかなうものである。

結果 ２４ＨＲ４８ＨＲ７２＋ＩＲ 抽　出　液　うさぎ番号ＢＲＥＤ　Ｅｆ（、ＥＤ　ＥＲＥＤ塩塩化ナトラウェブ ランク　ｏｏ　ｏｏ　ｏ。

３７ ・検査用　８１０７　００　２１　１１ポリエチレン・ブランク　００　２１　 １ドブランク　２２．２１　２　１ ・検査用　８１０９　１２．．０．１　０１綿　実　油・ブランク　１２　０１ 　０１（Ｃ８Ｏ）　・検査用　８１１０　０１　０１　０ドブランク　０１　０ １　０１ ＥＲ＝紅斑　ＥＤ＝浮腫 ０＝なし　０＝なし １＝わずかに知覚できる　１−わずかに知覚できる２＝輪郭がかなシはりき　２ −輪郭がかなりはっきりと現われる　りと現われる ３−中程度　３＝１１Ｂの盛り上り ４＝重　度　４　＝＞１１１８の盛り上りＸ検査−Ｘプランクー　合格 ｓｃ　ｏ、ｏ−ｏ、ｏ＝　ｏ、ｏ　ｘ Ａ８　０．０−０．０＝　０．ＯＸ ＰＥＧ　１．３−１．３＝　０．０　ＸＣ８００，７−０，７＝　０．０　Ｘ （５）移植試験（肉眼的反応） 体重が２．５　ｋｌを上まわる二匹の健康な成熟したニューシーラント白うさぎ を試験用動物として使用した。

二匹のうさぎは別々に収容して食物と水を欲しいだけ与えた。移植を行う前に、 各動物の背中のを柱の両側を刈シ込んだ。毛が移植部位に入シ込むのを防ぐ為に 、刈シ込みの後と移植の前に抜けそうな毛を全部数シ除いた。約１１１１１幅で １０６長の水蒸気殺菌した試験用材料を４本、各うさぎの右側を椎労筋に導入し た。Ｕ、８．Ｐ。

の負の対照重合体を２本各うさぎの左側を椎労筋へ移植した。

移植５日後に動物を殺して、を柱の両側のを椎労筋を全部切り取った。筋の横断 面から移植片の位置決めを行った。各移植片の中心部を取シ囲む組織を肉眼的に 調査した。

結果 ７９３２　１　’Ｉ１．・　１ ７９３５　１　１　０ 平均（Ｘ）　１．０　０．９ 点数 ３　１．０　ｔｏ　２．０襲 ４　＞２．０簾 ９ 反応指数 Ｘ（試験用）−Ｘ（対照）＝０．１　−０−０．５　取るに足らない ０．６−１．０　＃１んのわずか １．１−２．０　わずか ２．１−３．０　中程度 〉３．１　著しい 重合体の食塩水抽出液がサルモネラ・チフイムリム（８ａ１ｍｏｎｅｒａ　−Ｔ ｙｐｈｉｍｕｒ　ｉｕｍ　）菌のヒスチジン依存性突然変異株に突然変異的変化 を生じるかどうかを決定する為に、哺乳類のサルモネラ菌を使った突然変異原性 試験試験で発癌物質と突然変異誘導物質を検出する方法２０−の食塩水中に４１ の試料を加えた後１２１Ｃに於て１時間オートクレーブにかける事によりて得た 。

学のＢ、アメス博士によって開発された、サルモネラ・チフイムリムの特別に構 成されたヒスチジン突然変異体の４株、即ちＴＡＱ　８、ＴＡｌｏｏ、ＴＡ１５ ３５及びＴＡ１５３７を使用した。

ている。このＳ−９ミックスは、活発な突然変異誘発形を現わす為には代謝的生 体内変化を必要とする突然変異誘発特性を検出する為に用いた。用いたＳ−９ミ ックスはアロクロール１２５４　（Ａｒｏｃｌｏｒ　１２５４　）で誘起して得 られたもので４−）た（Ｌｉｔｔｏｎ　Ｂｉｏｎｅｔｉｅｓ、　Ｉｎｃ、。

Ｋｅｎｓｉｎｇｔｏｎ、　Ｍｄ、、　ＬｏｔすＲＥＬ　０９１　）　。

したコロニーの数を決定する為に、用いた溶出用溶媒を各菌株について試験した 。これらのデータが表わす基準的割合と各試験用試料板中に発生する復帰変異コ ロニー数とを比べて、試験用試料が有意な突然変異誘発特性を有しているかどう かを決定した。試験菌株の自然的復帰変異コロニーと比較して最低二倍数の復帰 変異コロニーが試験用試料によって誘発される場合にその試料の突然変異原性が 証明される。

正の対照−既知の突然変異誘導物質であるデキソン（Ｄｅｘｏｎ）とメチレンジ アニリン（ＭＤＡ）とを正の対照として用いて、各試験用株がヒスチジン突然変 異に感受性であること（自発的復帰変異率の最低２倍の変異を生じる）を証明し た。突然変異を誘発する為にｄＭＤＡは代謝的活性化を必要とするので、それを ８−９　ミックスを使用する例と使用しない例で（ＴＡ１００株のみ）試験して ８−９ラット計装品の生物活性化特性を証明した。

４１ を形成する事を特徴とする阻止テストにならって考案されたスポットプレート法 によって評価した。この分析法で試料濃度が毒性を示すかどうかが測定される。

毒性溶液によって細菌の生長が阻止される場合には、アメスのプレート取り込み 分析の妨けになる。被検試料の食塩水抽出液によっては伺らの有意な阻止も生じ な試験方式はプレート取シ込み分析からなり、この分析では試験プレートから復 帰変異コロニーの総数が直接得られる。最小量の栄養物を含んだ寒天培地上に、 被検菌株体と試験用溶液の両方を一緒に半固型層中に懸濁した本のをのせる。上 載せ層中に８−９活性化ミツクスが含まれる場合と含まれない場合の両方に備え て試験用プレートを調製する。３０Ｃに於て４８時間インキュベートした後、す ぐに各試験用プレート中のコロニーの数を復帰変異コロニーとして記録して各菌 株の自然的復帰変異率と比較する。

阻止帯（鵬） 溶出液　ＴＡ９８　ＴＡｌｏｏ　ＴＡ１５３５　ＴＡ１５３７食塩水（対照）　 ｏｏｏ。

食塩水抽出液　０　０　０　。

２ 復帰変異コロニー数 （一対のプレートの平均） 溶出液　ＴＡ９８　ＴＡｌｏｏ　ＴＡ１５３５　ＴＡ１５３７食塩水（負の対照 ）　１７．０　５７．５　６．０　４．５食塩水抽出液　１３，５　５５．０　 ７．０　４．０食塩水Ｗ／８−９（負の対照１１７，５　６０，５　１２．０　 ７．０食塩水Ｗ／Ｓ−９抽出液　２２，０　５８．（１８，５６，５デキンン（ 正の対照）　４２２．０　３７７．０　２８．０　２１６．０デキソンＷ／８− ９　４３０．０　３８８．５　２６．５　２３０．０ＭＤＡ（正の対照）　７３ ．０ ＭＤＡ　Ｗ／Ｓ−９（正の対照）　２２３．０試験用材料の食塩水抽出液が存在 する場合には、試験用菌株の復帰変異率が二倍の増加を示す例はなかった０ 重合体の４．０９７’を濃硫酸で湿らせて焦がしだ後５５０Ｃで灰化した。残留 物を２％硝酸で１２．０　ｍｌに希釈して、興味の的となる元素を原子吸光分析 で測定鉄　−元の試料中に１．　ｏ　ｐｐｍより低濃度に存在鉛　−元の試料中 にＬＯｐｐｍ　より低濃度に存在スズ−元の試料中に３．　ｓ　ｐｐｍ存在今や 本発明について十分説明してきたので、本文献中に記載の発明の趣旨又は範囲か ら逸脱すること無く多いに変更及び修正をすることが可能である事紘、当業者に とっては明らかなことでちろう。

図面の簡単な説明 す、下余白 生躍歇−！：ｉ如米東］ν宮Ｑ椙夕（ｌ：６−ム、入）国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　より多量のイプシロンカプロラクトンとよシ少量のラクチドとを含み、生 体内被吸収性を有する、ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体。 ２、　前′記うクチドが光学的に活性または光学的に不活性でめる、請求の範囲 第一項記載の生体内被吸収性共重合体。 ３、光学的に活性なラクチドが約９５〜９８ｃの融点を有するＬ−（−）−ラク チドでるる、請求の範囲第２項記載の生体内被吸収性共重合体。 ４、光学的に不活性なラクチドが約１１５〜１２９ｃの融点を有するり、Ｌ−ラ クチドである、請求の範囲第２項記載の生体内被吸収性共重合・体。 ５、　共重合体が６０〜９５重量％のイブシロツカプロラクトンと５〜４０重量 ％のイプシロンカプロラクトンを含む、請求の範囲第１項記載の生体内被吸収性 共重合体。 ａ　共Ｍ合体が約７５重量％のイプシロンカプロラクト／と約２５重量％のラク チドを含む、請求の範囲第１項記載の生体内被吸収性共重合体。 ７、　イブシロツカプロラクトンの方が多量に含まれているラクチドとイプシロ ンカプロラクトンとの混合物を前記ラクチドの融点以上でしかも２００ｃ以下の 温度で加熱する、イプシロンカプロラクトンの方が多量に含まれ生体内被吸収性 を有するラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体の生成方法。 ８、混合物が６０〜９５重量％のイプシロンカプロラクトンと５〜４０重量％の ラクチドとを特徴する請求の範囲第７項記載の方法。 ９、混合物が７５重量％のイプシロンカプロラクトンと２５重量％のラクチドか ら成る請求の範囲第８項記載の方法。 １０、加熱を前記ラクチドの融点より１０Ｃ高い温度でしかも２００Ｃ以下に於 て行う、請求の範囲第７項記載の方法。 １１、　加熱を約１４０〜１５０Ｃの温度で行う、請求の範囲第１０項記載の方 法。 １２　加熱を触媒の存在下で行う、請求の範囲第７項記載の方法。 １３、触媒がラクチドとイブシロツカプロラクトンとの混合物量に対して００１ 〜１．０重量％存在する、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、触媒がラクチドとイブシロツカプロラクトンとの混合物量に対して００２ 〜０．０３重量％存在する、請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５、触媒がカルボン酸の金槁エステルである、請求の範囲第１２項記載の方法 。 １６　カルボン酸が最大数１８の炭素原子を含んでいる、請求の範囲第１５項記 載の方法。 １７、カルボン酸がギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブチ４６ ル酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン 酸、ミリスチン酸、ノくルミチン酸、ステーｉ　１Ｊン酸及び安息香酸から成る 群から選ばれる、請求の範囲第１６項記載の方法。 １８、触媒が最高数１８の炭素原子を含むカルボン酸のスメエステルまたけ亜鉛 エステルである、請求の範囲第１５項記載の方法。 １９、触媒がオクタン酸第１スズでおる、請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０、触媒がオクタン酸亜鉛である、請求の範囲第１８項記載の方法。 ２１、生体内吸収性を誓するラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体 （共重合体中にイプシロンカプロラクトンの方が多量に存在する）と複数本の炭 素繊維で構成される一つ以上の基質との複合体とから成り、大または動物の体の 一部を修復したジ置換したりするのに用いる外科用成形品を作成するのに適して いる、生体との共存が可能な組成物。 ２２、ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体が６０〜９５重量−の イプシロンカプロラクトンと５〜４０重量−のラクチドを含有する、請求の範囲 第２１項記載の組成物。 塾、ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの共重合体が約７５重量％のイプシ ロンカプロラクトンと約２５重量％のラクチドを特徴する請求の範囲第２２項記 載の組成物。 Ｕ、最低１つの基質の各々中の炭素繊維の縦軸が大体同じ方向に配向している、 請求の範囲２１項記載の組成物。 ５、炭素繊維の各々が約５〜約１５ミクロンの範囲の直径を有する、請求の範囲 第２１項記載の組成物。 ２６、炭素繊維の各々が約１０ミクロンの直径を有する、請求の範囲第２５項記 載の組成物。 ２７、複合体が約３０〜約９５重量％の炭素繊維を特徴する請求の範囲第・２１ 項記載の組成物。 公、複合体が約９０重量−の炭素繊維を特徴する請求の範囲第２７項記載の組成 物。 酋　複合体が、前記の生体内被吸収性を有するラクチドとイプシロンカプロラク トンとの共重合体によって被覆された少くとも一つの炭素繊維基質から成る、請 求の範囲第２１項記載の組成物。 ３０、複合体が前記の少くとも一つの炭素繊維基質で満たされた前記の生体内被 吸収性を有するラクチドとイプシロンカプロラクトンの共重合体からなる、請求 の範囲第２１項記載の組成物。 ３１、基質が実質的に一平面層をなす炭素繊維から成る。請求の範囲第２１項艷 載の組成物。 ３２、炭素繊維の縦軸方向が大体のところ互いに平行でめると共に修復または置 換しようとしている展または靭帯の縦軸にも平行である、生体内被吸収性を有す 槌 るラクチドとイプシロンカプロラクトンの共重合体（共重合体中イプシロンカプ ロラクトンの方が多量に存在する）によりて複数本の炭素繊維で構成される少く とも一つの基質を被覆して成る、ｍまたは靭帯の修復または置換用の生体との共 存が可能な外科用成形品。 ３３、ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの重合体が６０〜９５重量−のイ ブシロンカプロラクトシト５〜４０重量−のラクチドを特徴する請求の範囲第３ ２項記載、の外科用成形品。 あ、ラクチドとイプシロンカプロラクトンとの重合体が約７５重量−のイプシロ ンカプロラクトンと約２５重量−のラクチドを特徴する請求の範囲第３３項記載 の外科用成形品。 あ、炭素繊維の各々が約５〜約１５ミクロンの範囲の直径を有する。請求の範囲 第３２項記載の外科用成形品。 あ、炭素繊維の各々が約１０ミクロンの直径を有する、請求の範囲第３５項記載 の外科用成形品。 ３７、成形品が約３０〜約９５重量％の前記炭素ＩＩ／Ｉｋ維を含む、請求の範 囲第３２項記載の外科用成形品。 あ、成形品が約９０重量−の炭素繊維を含む、請求の範囲第３７項記載の外科用 成形品。 ３９、脚素繊維の縦軸が損傷した靭帯の繊維組織の縦軸方向に大体平行になる様 に前記の靭帯の損傷部分を請求の範囲第３２項に記載の生体との共存が可能な外 科用成形品で一面におおった後、前記靭帯の損傷部位の反対側の部位で前記外科 成形品を前記靭帯またはこれに結合している組織にしっかシと固定することから なる、損傷した靭帯を修復する方法。 菊、炭素繊維の縦軸が損傷した朧の繊維組織の縦軸方向に大体平行になる様に前 記の脚の損傷部分を請求の範囲第３２項の生体と共存が可能な外科用成形品で一 面におおった後、前記謎の損傷部位の反対側の部位で前記外科用成形品を前記腕 またはこれに結合している組織にしりかシと固定することからなる、損傷した鍵 を修復する方法。