Przedmiotem wynalazku jest aposóib wytwarza¬ nia polimerów z niesymetrycznie podstawionych pochodnych didksano-l,4-dionu -2,5 takich jak ho- mopolimery lub kopolimery, które wykazuja po¬ dobienstwo do zywej tkanki ssaków, a zwlaszcza do tkanki Judzkiej i które moga byc stosowane w chirurgii jako absorbowane przez zywe tkanki i degradowane na drodze biologicznej skladniki skóry. Jednoczesnie zada sie, by pierwotna de¬ gradacja polimeru polegala na hydrolizie do pro¬ duktów pochlanianych przez tkanke i jjastepnie albo degradowanych do skladników wydalin albo wydalanych. Z uwagi na to, iz istnieje zaopatrze- bowanie chirurgii na szwy, wchlanialne tkaniny, gaze, gwozdzie do laczenia kosci itp., o róznych zdolnosciach do absorbowania oraz charakterysty¬ kach wytrzymalosciowych, pozadane jest ,by zakres wytrzymalosci oraz zdolnosci do absorbowania tych substancji byl zgodny z potrzebami chirurgii.Kwas hydroksyoctowy nazywany jest zwykle kwasem glikolowym, a kwas 2-hydroksyipropiono- wy lub a-hydroksypropionowy — kwasem mleko¬ wym. Poniewaz kwas mlekowy o wzorze CH^CH- OHCOOH posiada niesymetryczny atom wegla, moze wystepowac w dwóch odmianach optycznych nazywanych zwykle kwasem D/-./mlekowym i L/+/mlekowym. W przypadku gdy nie stwierdzo¬ no iz jest inaczej lub gdy nie wynika to z kon¬ tekstu, termin kwas mlekowy odnosi sie do mie¬ szaniny równomolowej lub racemicznej.Laktyd definiowany jest jako produkt wewnetrz¬ nej estryfikacji polaczonej z cyklizacja dwóch czasteczek kwasu a-hydroksyalkanokarboksylowe- go. W przypadku, gdy kwasem a-hydroksyalkano- karboksylowym jest kwas mlekowy, produktem jest laktyd, który daje nazwe calej grupie zwiaz¬ ków. Zwykle reakcja przebiega wedlug schema¬ tu 1: zwiazek o wzorze l-- zwiazek o wzorze'2, w którym Rt i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa.Jak wynika ze schematu reakcji, uzyskany pro¬ dukt jest w zasadzie symetryczny tj. posiada po dwie identyczne grupy Rj i R2 po obu stronach szescioczlonowego pierscienia. Zwiazki w których R2 stanowi atom wodoru sa duzo bardziej roz- powszechnione.Stosujac nazwy systematyczne mozna np. nazwac laktyd kwasu mlekowego w którym R2 oznacza grupe metylowa, a R2 atom wodoru 3,6-dwumety- lodioksano-1,4-dionem-2^5.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiaz¬ ki zawieraja podstawienie niesymetryczne i wobec tego nie sa zaliczane do grupy laktydów a nazy- wane sa 3- lub 3,6^podstawionymi-dioksano-l,4- -dionami-2,5.Powyzsza grupa zwiazków bierze swa nazwe od 3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 zwanego potocznie jednometyloglikolidem lub 3-metylo-2,5-dwuketo- 50 dioksanem-1,4. Zwiazek ten skladajacy sie z czesci 101 805101 805 3 nalezacej do glikolidów i z czesci nalezacej do laktydów stosuje sie do wytwarzania regularnych polimerów kontrolnych przypominajacych pod wzgledem doswiadczalnym kopolimer glikolidu i laktydu, lecz (posiadajacych regularna budowe na¬ dajaca polimerowi pozadane, unikalne wlasnosci.W przypadku homopolimeryzacji glikolidu uzy¬ skany produkt nazywa sie homopolimerem kwasu hydroksyoctowego lub polimerem kwasu glikolo- wego lub poliglikolidem. Jednostki podstawowe lancucha polimeru stanowia rodniki tlenoacetylo- we o wzorze 3, które moga byc nazwane resztami kwasu glikolowego, merami kwasu glikolowego, rodnikami kwasu glikolowego lulb wiazaniami kwasu glikolowego, mimo iz przy tworzeniu poli¬ estru wydziela sie woda. W niniejszym opisie uzywa sie terminu — mer kwasu (glikolowego.W przypadku homopolimeryzacji laktydu uzyska¬ ny produkt nazywa sie homopolimerem kwasu mle¬ kowego lub kwasu a-hydroksypropionowego lub polilaktydem. Jednostki podstawowe lancucha po¬ limeru stanowia rodniki 2-tlenopropionylu o wzo¬ rze 4, które moga by6 nazwane resztami kwasu mlekowego, merami kwasu mlekowego, rodnikami kwasu mlekowego lub wiazaniami !kwasu mleko¬ wego.W niniejszym opisie uzywa sie terminu —' mer kwasu mlekowego. W razie potrzeby podaje sie równiez konfiguracje przestrzenna zwiazku /jesli nie wynika to z kontekstu/. Konfiguracja prze¬ strzenna produktu jest zwykle taka jak substancji wyjsciowej. W przypadku gdy dla zwiejkszenia re¬ gularnosci polimeru pozadane jest uzywanie tylko jednego antypodu optycznego, nalezy odpowiednio rozdzielic substancje wyjsciowa.W przypadku polimeryzacji lancuchowej, trzy kolejne mery kwasu glikolowego przedstawione sa w skrócie jako —G^G—G—, a trzy kolejne mery kwasu mlekowego — jako —L—L—L—. Regular¬ ny, przemienny polimer kwasu glikolowego i mle¬ kowego przedstawiony jest w skrócie jako —G—L—G—L—G—L—. Inne rodzaje polimeru przedstawiane sa w podobny sposób przy uzyciu ciagu duzych liter.Skrócona nazwe seskwihydratu szesciofluoroace- tonu jest HFAS, szesciofluoroizopropanolu — HIPA, polimeru kwasu glikolowego — PGA, a 3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2,&—MDD.Nazwy kwasu o-chloroacetylo-L-mlekowego uzy¬ wa sie konsekwentnie z literami D,L—, L lub D w przypadku, gdy odpowiada zwiazkowi o wzorze 5.Mozna tu uzywac równiez innych nazw, takich jak kwas L-2-/chloroacetoksy/propionowy lub L- a-/chlorometoksypropionowy.W przypadku kopolimeryzacji dwu monomerów, w zaleznosci od uzytego katalizatora i warunków reakcji aktywnosci monomerów beda rózne i zwyk¬ le jeden z nich bedzie polimeryzowac szybciej niz drugi.I tak, w przypadku polimeryzowania równomo- kywej mieszaniny glikolidu i laktydu-glJkolid wy¬ kazuje tendencje do szybszego przylaczania sie do „rosnacych" lancuchów polimeru, co powoduje powstawanie stosunkowo dlugich ciagów merów kwasu glikolowego przerywanych krótkimi frag- 4 mentami skladajacymi sie z merów kwasu mle¬ kowego. Nastepnie, w wyniku zmiany stezenia nie- przereagowanych skladników wzrasta stosunek ilosci czasteczek laktydu do ilosci czasteczek gli¬ kolidu i powstajacy wówczas polimer moze za- wierac prawie równe ilosci merów kwasu glikolo¬ wego i mlekowego. Jesli jednak polimeryzacje przerwie sie przed koncem, w reaktorze pozostale nieproporcjonalnie duzo nieprzereagowanego* lak- io tydu. Wystepowanie par merów kwasu glikolowe¬ go i par merów kwasu mlekowego jest w tym przypadku raczej rzadkie z uwagi na przewage me¬ rów kwasu glikolowego w utworzonych najpierw fragmentach lancuchów i wzrost ilosci merów kwasu mlekowego we fragmentach powstajacych pózniej.W przypadku gdy polimeryzacje doprowadzi sie do konca, powstajace pod koniec fragmenty lan¬ cuchów zawieraja glównie pary merów kwasu mle- kowego i niewielkie ilosci pozostalego jeszcze gli¬ kolidu. ' W zwyklych warunkach polimeryzacji przewaza zwykle ulozenie przypadkowe co powoduje, ze uzy¬ skuje sie raczej produkt bezpostaciowy niekrysta- liczny.Dla wystapienia „krystalicznosci" konieczne jest uzyskanie regularnej budowy przestrzennej dlu¬ gich fragmentów lancucha polimeru.Niesymetrycznie podstawione pochodne dioksa- no-l,4-dionu-2,5 daja w trakcie polimeryzacji dwa rózne mery kwasu a-hydroksyalkanokarboks"ylowe- go o bardzo regularnej budowie.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia polimerów z niesymetrycznie podstawionych pochodnych dioksano-l,4-dionu-2,5.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania polime¬ ru zawierajacego wiecej niz 2°/o wagowych powta¬ rzajacych sie merów o wzorze 6 i pozostalych me¬ rów o wzorach 7 i 8, w których Rj i R2 sa rózne tt od Rj i ,R4 a Ra ma co najmniej jeden atom wegla i Ri, R* R3, R4, R5, R6, R7 i R8 oznaczaja atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, (propylo¬ wa, izopropylowa, butyloway . izobutylowa, cyklo¬ heksylowa lub fenylowa, polega na tym, ze ogrze- 45 wa sie w obecnosci katalizatora co najmniej 2M wagowych niesymetrycznie -podstawionego dioksa- nu-l,4-dionu-2i,5 o wzorze 9, w którym Rx i R2 sa rózne od R« i R4, RL oznacza grupe zawieraja¬ ca co najmniej jeden atom wegla, a Rlt R2, Ra i R4 60 oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobuty¬ lowa, cykloheksylowa lub fenylowa, oraz co naj¬ mniej jeden zwiazek o wzorze 14, w którym R5 i Re oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, 55 etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izo¬ butylowa, cykloheksylowa albo fenylowa.W szczególnym przypadku prowadzi sie reakcje pomiedzy 3-metylodioksano-l,4-dionem-2,5 i gliko- lidem w obecnosci dwuwodzianu chlorku cyny jako 60 katalizatora az do momentu spolimeryzowania.W najprostszym przypadku niesymetrycznie pod¬ stawiony dioksanodion, np. 3^metylodioksano-l,4- -dion-2,5, sklada sie z meru kwasu mlekowego i meru kwasic glikolowego polaczonych ze soba i ii zcyklizowan^ch, tak ze w czasie polimeryzacji gdy101 805 6 nastepuje otworzenie pierscienia i dolaczenie do lancucha polimeru, mer kwasu mlekowego i mer kwasu glikolowego sasiaduja ze soba w lancuchu.W przypadku, gdy otworzenie pierscienia i dola¬ czenie do lancucha polimeru zachodzi w taki sam sposób, produkt koncowy bedzie zawieral regular¬ nie, kolejno po sobie nastepujace mery kwasu mle¬ kowego i glikolowego. W przypadku .polimeryzacji przypadkowej, z uwagi na to, iz mer kwasu gli¬ kolowego zlaczony jest z merem kwasu mlekowe¬ go, po otworzeniu pierscienia polimeru moga ko¬ lejno nastepowac po sobie najwyzej dwa mery kwasu glikolowego lub dwa mery kwasu mleko¬ wego.Z uwagi na to iz hydrolityczne rozszczepienie lancucha polimeru jest bardziej prawdopodobne przy merze kwasu glikolowego, a jeszcze bardziej — pomiedzy dwoma takimi merami, zminimalizo¬ wanie dlugosci bloków merów kwasu mlekowego powoduje zwiekszenie szybkosci hydrolitycznego rozszczepienia. Polimery posiadajace sasiadujace ze soba mery kwasu glikolowego sa wiec szybciej absorbowane przez tkanke niz polimery o kolej¬ no po sobie nastepujacych merach kwasu glikolo¬ wego i mlekowego. s Kopolimeryzacja glikolidu z 3-metylodioksano- -l,4-dionem-2,5 zwieksza podatnosc na rozklad hy- drolityczny.W przypadku, gdy polimeryzacja mieszaniny kwasu glikolowego i kwasu mlekowego prowadza¬ ca do kopolimeru powoduje wydzielanie sie wody, wówczas mozna stwierdzic, ze uklad merów w lan¬ cuchu kopolimeru bedzie cokolwiek przypadkowy, *przy czym utworzone w pierwszej kolejnosci frag¬ menty lancucha beda zawieraly wiecej merów kwasu glikolowego. Z uwagi na to iz polimeryzo¬ wanie takich lancuchów nie zawsze zachodzi w identyczny sposób, oraz ze wzgledu na trudnosci analizy, nie zawsze latwo jest stwierdzic sposób ulozenia merów w lancuchu. Przedmiotem zainte¬ resowania sa jednak zwykle wlasnosci polimeru.Stwierdzono wiec, ze mozna wprowadzic dodatko¬ we „uregulowanie" lancucha przez uzycie niesy¬ metrycznie podstawionych pochodnych dioksano- -l,4^dionu-2^5. Uzycie tych pochodnych powoduje zwiekszenie regularnosci budowy przestrzennej oraz chemicznej polimeru.Niesymetrycznie podstawione -pochodne dioksano- -l,4-dionu-2,5 odgrywaja, z uwagi na swoje poli¬ mery, tj. homopolimery i kopolimery z róznymi laktydami, w tym z glikolidem i laktydem, wazna role w medycynie. Sa one ponadto znakomitymi czynnikami slabo kwasnymi i jako takie moga byc stosowane w proszkach do pieczenia lub uzywane do utrzymywania pH wód kotlowych, a takze do zobojetniania zasad w ukladach pozbawionych wo¬ dy. Z uwagi na to iz lancuchami bocznymi moga byc grupy od metylowych az do wyzszych alki¬ lowych o dlugich, rozgalezionych lub nienasyco¬ nych lancuchach, oraz grupy arylowe lub aryloal- kilowe, i wszystkie one moga posiadac jako pod¬ stawniki atomy chlorowca, lub grupy alkoksylowe, afyloksylowe, aryloalkoksylowe, eterowe, estrowe lub amidowe, podzial pomiedzy skladniki wodne i rozpuszczalniki w ukladzie moze byc tak rózny jak rózna jest rozpuszczalnosc wody lub oleju i rozpuszczalnika, z czego wynika, ze dioksano-1,4- -dion-2,15 rozdzielony jest w odpowiedni sposób.Ponadto, z uwagi na wplyw rozmiaru i polozenia bocznych lancuchów na szybkosc hydrolizy oraz z uwagi na kwasowosc ukladu, szybkosc przyswaja¬ nia kwasu moze zmieniac sie w szerokich grani¬ cach ze wzgledu na wymaganie systemu i opera- tora. Dla uzytku medycznego czesciej poszukiwane sa substancje nie podstawione zbyt wielkimi pod¬ stawnikami. Szerszy zakres podstawników pozwala na wieksza elastycznosc przy regulowaniu pH i stosowanie rozkladajacych sie na drodze biologicz- nej polimerów do opakowan itp. Uzycie w bocz¬ nych lancuchach grup nienasyconych pozwala na wytwarzanie polimerów powiazanych poprzecznie.Taka jednorodnosc powoduje zwiekszenie wytrzy¬ malosci, krystalicznosci, wieksza powtarzalnosc pro- duktów i mozliwosc latwiejszego regulowania ich interesujacych wlasnosci.W trakcie kopolimeryzacji pochodnych dioksano- -l,4-dionu-2,5 z glikolidem lub laktydem wlasnos¬ ci fizyczne polimeru zmieniaja. sie w kierunku wlasnosci bardziej przypominajacych kwas poligli- kolowy lub kwas poliacetylowy, przy czym charak¬ terystyki absorpcyjne moga byc rózne. Dlugosc lancucha polimeru jest, jak wskazuje lepkosc wlasciwa polimeru, waznym czynnikiem okresla- jacym szybkosc degradacji hydrolitycznej w tkan¬ kach, w zwiazku z czym istotna jest mozliwosc dostosowania szerokiego zakresu lepkosci wlasci¬ wej absorbowanego przez tkanki polimeru /np. przez skrócenie lancucha przy odpowiedniim sto- sunku skladników do wartosci pozadanej przez chirurga w konkretnym przypadku.W wielu przypadkach pozadane jest, aby przy¬ swajalny przez tkanke polimer zachowywal swa wytrzymalosc w ciagu 2—60 dni, ipo czym rozpa- 40 dal sie na absorbowane przez tkanke fragmenty.Z uwagi na to iz rozpad zachodzi stopniowo, utra¬ ta wytrzymalosci rozpoczyna * sie zwykle bardzo wczesnie, lecz mimo to polimer zachowuje dosta¬ teczna wytrzymalosc w ciagu pozadanego w chi¬ rurgii okresu, po czym dopiero nastepuje jego cal¬ kowita absorpcja. Pomimo, iz preferowane sa "po¬ limery skladajace sie z merów kwasu glikolowe¬ go i mlekowego, uzyteczne sa równiez i takie po¬ chodne dioksanodionu, w których podstawnikami sa grupy etylowe, propylowe, izopropylowe, buty- lowe, izobutylowe, cykloheksylowe i fenylowe.Jeden z typowych sposobów wytwarzania nie¬ symetrycznie podstawionych pochodnych dioksa- 55 no-l,4-dionu-2,5 polega na reakcji podstawionego kwasu octowego z kwasem a-hydroksykarboksy- lowym w celu utworzenia kwasu acyloksylowego, a nastepnie zamkniecie pierscienia w celu utwo¬ rzenia S^-podsitawionego-diofesano-l^-dionu-S^ lub M 3-podstawionego-dioksano-l,4-dionu^2,5. Sposób ten ilustruje podany nizej schemat 2, w którym pod¬ stawniki Rx, R2, Ra i R4 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, arylowa lub aryloallkilowa, i sa tak dobrane, by Rx i R2 byly rózne od R8 i R* 85 oraz, by przynajmniej Ri i B.s oznaczaly grupe za- 45 50101 805 7 wierajajca co najmniej 1 atom wegla. X oznacza atom chlorowca, grupy R—C/O/—O, lub grupe RS020—, w których R oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa, arylowa lub aryloalkilowa. Katali¬ zatorem A stosowanym w stopniu 1 reakcji jest katalizator silnie kwasowy, taki jak stezony kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy, zywica be¬ daca silnie kwasowym wymieniaczem jonowym lub jakakolwiek inna substancja dzialajaca sku¬ tecznie jako silny kwas. Reagentem B stosowanym w stopniu 2 jest zwykle trójalkiloamina, taka jak trójetyloamina, lecz moze nim byc równiez meta- nolan sodu w alkoholu metylowym, pirydyna lub zywica bedaca silnie zasadowym wymieniaczem jonowym. W podanym wyzej schemacie 2 jako reagent B wymieniona jest trójalkiloamina. W eta¬ pie zamykania pierscienia tj. w trzecim stopniu reakcji, wystarczy zwykle ogrzewanie, ewentual¬ nie w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalni¬ ka.Z uwagi na znana powszechnie sklonnosc kwa¬ sów a-hydroksyalkanokarboksylowych do cykliza- cji lub polimeryzacji, a nastepnie depolimeryzacji lub otwierania pierscienia, nalezaloby oczekiwac, ze niesymetrycznie podstawione pochodne dioksa- no-i!,4-dionu^2v5 beda polimeryzowac, depoiimery- zowac i rozrywac czasteczke w taki sposób, by utworzyc fragmenty symetryczne, zdolne do utwo¬ rzenia w finalnym, polimerze dlugich bloków po¬ dobnych do siebie merów. Jednakze stwierdzono, ?ze takie nieuporzadkowanie w polimerze nie wy¬ stepuje. Wystepujace w polimerze mery kwasu sa regularne, wobec czego mozliwe jest adaptowanie wlasnosci polimeru do konkretnego celu i uzyska¬ nie powtarzalnosci takiej operacji.Z uwagi na aktywnosc optyczna, która -pojawia sie gdy podstawniki Rx i R2 lub R, i R4 sa rózne, mozna uzyskac rózne steroizomery powyzszych zwiazków. Szczególnie wygodne jest to stosowa¬ nie jako substancji wyjsciowej kwasu L- lub D- lub D^L-mlekowego. Izomery optyczne posiadaja rózne'temperatury topnienia i rózne charaktery¬ styki fizyczne. Czesto korzystne jest stosowanie ja¬ ko substancji wyjsciowej kwasu L-mlekowego — uzyskany polimer zawiera wówczas mery o konfi¬ guracji L. Mozna, np. uzyc kwasu chlorooctowego i L-mlekowego jako substratów w procesie wy¬ twarzania odmiany L 3-metylodioksano-l,4-dionu- -2,5.Inne sposoby wytwarzania niesymetrycznych po- A chodnych dioksano-l,4-dionu-2,5 obejmuja: /a/ kondensacje dwóch róznych kwasów a-hy- droksylowych A i B, z wydzieleniem wody i utwo¬ rzeniem kopolimeru bezladnego o malej masie czasteczkowej, a nastepnie ogrzewanie kopolimeru z katalizatorem przeestryfikowania w celu utwo¬ rzenia mieszaniny cyklicznych dimerów. Pozadany rodzaj niesymetrycznego dimeru wydziela sie z mieszaniny na drodze destylacji frakcjonowanej. /b/ Glikolid chloruje sie w celu uzyskania 3- m -chlorodioksano-l,4-dionu-2,5, po czym poddaje re¬ akcji, z alkilometalem lub acylometalem w celu uzyskania 3-alkilo- lub 3-arylodjoksano-l,4-dionu- -2,5.Zastosowanie chirurgiczne polimerów wytwarza- 8 nych sposobem wedlug wynalazku jest podobne do zastosowania opisanych wczesniej polimerów kwa¬ su poliglikolowego.Zastosowania te sa calkowicie rózne.W celu wyjasnienia pewnych, stosowanych do nowych polimerów terminów, podane sa nizej ich definicje.„Zylka" oznacza pojedyncza, wydluzona, cienka, absorbowalna lub nieabsorbowalna substancje o 18 budowie elastycznej. Moze ona byc w -postaci jed¬ nej, dlugiej „nici" lub wlókna.„Wlókno" oznacza grupe krótszych zylek skre¬ conych zwykle ze soba w celu utworzenia dluz¬ szej calosci.Zylka absorbowalna jest to zylka, która absor¬ buje zywa tkanka ssaków na drodze rozpuszcza¬ nia lub przefermentowania.„Nic" jest wielokrotnoscia zylek, zarówno po¬ jedynczych jak i wlókien, skreconych ze soba, 0 „Pasmo" jest wielokrotnoscia zylek lub skreco¬ nych nici, splecionych, oplecionych lub ulozonych równolegle w celu utworzenia jednostki sluzacej do dalszego zwielokrotniania w postaci tkaniny lub stosowanej do bezposredniego uzytku, lub jest jedna zyla o takich rozmiarach, ze moze byc tkana lub stosowana niezaleznie.„Tkanina" jest trójwymiarowym zestawem zylek, które moga byc tkane, dziane, filcowane lub prze¬ rabiane w jakikolwiek inny sposób na elastyczny arkusz o dwóch wymiarach powierzchni i jednym wymiarze. grubosci. Tkanina moze byc przycieta do odpowiedniego rozmiaru przed uzyciem lub w trakcie uzywania.Poza miejscami, gdzie znaczenie tego slowa o- graniczone jest przez kontekst lub specjalne usta¬ lenia, wyraz „tkanina" oznacza zarówno absorbo- walny jak i- nieabsorbowalny material, lub tka¬ nine lub material bedacy czesciowo absorbowal- nym polimerem. 40 „Opatrunek" oznacza tkana, dziana, filcowana lub pleciona tkanine skladajaca sie z co najmniej jed¬ nej warstwy, przeznaczona do okrycia zranienia lub oslonienia miejsca gojenia. Zgodnie z niniej¬ sza definicja, termin „opatrunek" obejmuje ban- daze — w takim stopniu, w jakim stykaja sie one z rana. Opatrunek moze byc w calosci umiesz¬ czony wewnatrz.„Bandaz" oznacza pasek gazowy lub z innego materialu, stosowany do utrzymywania opatrunku na wlasciwym miejscu, naciskania, czesciowego unieruchomiania i zatykania dziur w tkance lub hamowania krwotoku z wyjatkiem rany, nie ma potrzeby uzywac bandazy z polimeru zdolnego do ulegania absorpcji. W przypadku, gdy bandaz znaj¬ duje sie w miejscu w którym wymagane jest co najmniej czesciowe zastosowanie bandaza absor- bowalnego przez zywa tkanke, nalezy uzyc ban¬ daza skladajacego sie przynajmniej w Czesci z polimeru zdolnego do ulegania absorpcji.„Respozytorium" oznacza taka mieszanine leku i nosnika w której lek umieszczony w pozadanym miejscu uwalniany jest zwolna przez nosnik* co powoduje przedluzenie efektywnego dzialania lecz- i niczego leku. Formy leku pozwalajace na latwe101 805 9 uwalnianie, czynnych skladników obejmuja pigulki i pastylki. Moga byc one podawane podskórnie luib doustnie lub w takie zranienie ciala, w którym pozadane sa substancje latwoprzyswajalne. Przy¬ swajanie moze zachodzic w przewodzie jelitowym luib w tkance znajdujacej sie w miejscu podawa¬ nia leku. Jako absorbowalny polimer stosuje sie polimer, który jest trawiony z szybkoscia zapew¬ niajaca odjpowiednia szybkosc uwalniania leku.Opatrunek moze byc po czesci dyrektywa wzro¬ stu jak np. w tkance nerwowej, która wzrasta wolno i w rezultacie zostaje uszkodzona przez duzo - szybszy wzrost tkanki blizny, blokujacej wzrost tkanki nerwowej. Natomiast warunki regeneracji tkanki nerwowej znacznie sie poprawiaja w przy¬ padku nalozenia jako opatrunku — tkaniny z wchlanialnego polimeru lub uzycia lupków lub rurki w celu umiejscowienia, przytrzymania i za¬ bezpieczenia zranienia. Inne czynniki moga hamo¬ wac regeneracje tkanki nerwowej lub jej dziala¬ nie lecz, z wyjatkiem tkanki .blizny, moga one /tzn. czynniki/ byc usuwane oddzielnie.W róznych przypadkach oraz dla róznych ro¬ dzajów tkanki szybkosc absorpcji moze byc róz¬ na. Zwykle wchlaniamy szew lub stala, obciazona proteza nosna powinny zachowywac duza czesc swojej pierwotnej wytrzymalosci w ciagu co naj¬ mniej trzech dni, a czasami w ciagu przeszlo trzy¬ dziestu dni, natomiast po uplywie 45—00 dni /w za¬ leznosci od masy przekroju poprzecznego/ powin¬ ny byc w calosci wchlaniane przez tkanke mies¬ niowa. Szybkosc wchlaniania przez inne tkanki" moze sie nieco róznic od podanej.W przypadku opatrunku wymagania wytrzyma¬ losciowe sa niewielkie. Niektóre opatrunki np. o- patrunki na otartej skórze, moga wymagac zacho¬ wania wytrzymalosci w ciagu zaledwie kilku go¬ dzin^ do czasu utworzenia strupa. W tym przypad¬ ku szybka utrata wytrzymalosci i szybkie wchla¬ nianie opatrunku jest korzystne, gdyz w momen¬ cie gdy strup bedzie gotowy do odpadniecia, opa¬ trunek nie bedzie tego opóznial. W przypadku opa¬ rzen lu/b wiekszych obrazen — moze byc pozada¬ ne zachowanie wytrzymalosci opatrunku w ciagu dluzszego czasu.Jak zwykle, w przypadku ukladów biologicznych, wymagania nie sa bezwzgledne, wymagana szyb¬ kosc wchlaniania oraz wytrzymalosc róznia sie dla poszczególnych pacjentów oraz dla poszczególnych miejsc na i w ciele, tak jak i dla róznych gru¬ bosci warstwy polimeru.Wchlanialny polimer moze byc wytwarzany w postaci rur lub arkuszy przydatnych dla celów chirurgicznych lub moze byc spleciony w cienkie zylki i tkany lub filcowany az do uzyskania for¬ my wchlanialnych gabek lub gazy, lub uzywany wraz z innymi scisliwymi materialami do wytwa¬ rzania protez, przy czym pozadane jest, by calosc posiadala odpowiednia wytrzymalosc oraz by byla wchlanialna. Uzyteczne formy wykorzystania poli¬ meru obejmuja rurki, rurki rozgalezione lub rur¬ ki te stosowane do naprawy tetnic, zyl lub jelit, do laczenia nerwów i sciegien, arkusze do podtrzy¬ mywania uszkodzonej nerki, watrofoy lub Innych narzadów wewnetrznych, ochrony uszkodzonych powierzchni w przypadku otarc, zwlaszcza wiek¬ szych otarc, lub powierzchni na których skóra i lezace pod nia tkanki sa uszkodzone lub wyma¬ gaja usuniecia przez chirurga.W technice chirurgicznej obejmujacej narzady wewnetrzne, glównym problemem jest krwotok.Niektóre narzady posiadaja tkanke o takich wlas¬ nosciach, ze jest niezmiernie trudno stosowac szwy lub podwiazki w celu zapobiezenia krwawieniu. I ii tak np. watroba ludzka moze ulec uszkodzeniu na skutek urazu, pojawienia sie nowotworów luib ja¬ kiejkolwiek innej przyczyny wymagajacej zabiegu chirurgicznego. Jest rzecza bardzo trudna odciac czesc watroby lub zszyc ja bez przezwyciezenia problemów zwiazanych z szyciem w miejscu od¬ ciecia lub krwotokiem na powierzchni. ? Jak stwierdzono, gabka, tampon lub welur z wchlanialnego polimeru wedlug wynalazku moga byc stosowane do ochrony .powierzchni i umoeli- wienia chirurgom dokonywania nowych, doskonal¬ szych zabiegów. Tak wiec, rurki mozna przerabiac na gaze, spilsniona gabke lub welur; korzystnie gdy konstrukcja tkanin jest scislejsza niz- wynika to ze standardów przemyslu tekstylnego. Uzyskana gabke mozna przykladac na powierzchnie krwa¬ wiacego narzadu np. watroby lub pluca, z jedno¬ czesnym delikatnym szyciem lub podwiazywaniem w celu utrzymania narzadu w pozycji w której pewna ilosc cieczy ustrojowych splywa na gabke i jest przez nia pochlaniana, co zapobiega dalszej utracie cieczy ustrojowych. Po dokonaniu operacji na watrobie lub plucu, narzad mozna umiescic ponownie w ciele i zszyc rane.W razie potrzeby, gabke lub tkanine mozna uzyc jako poduszke ochraniajaca szew przed odcieciem.W przypadku zszywania watroby mozna na po¬ wierzchniach umiescic tampony z wchlanialnego polimeru w celu wzmocnienia tkanki i zabezpiecze¬ nia szwa przed przecieciem. Takie tampony z 40 gazy lub pilsni chronia tkanke przed przecie¬ ciem.Wchlanialne tairipony, bandaze lub gabki sa wiel¬ ce uzyteczne w technice chirurgicznej, zgodnie z która nalezy usuwac znaczna czesc luib cala mase 45 uzytych w zabiegu gabek, pilsni lub tamponów, lecz pomimo tego czesc tych materialów moze pozostac w ciele chorego. Podczas operacji jednym z problemów jest czy strzepy z bawelnianych ga¬ bek nie pozostaly w ranie. W przypadku uzywa- so nia gabek z wchlanialnego polimeru problem ten zanika ,gdyz pozostawione w ranie fragmenty gab¬ ki a nawet cala gabka wchlaniana jest bez prob¬ lemów, a wiec szkodliwosc jest minimalna.Szczególnie korzystne jest stosowanie syntetycz- 55 nego, wchlanialnego polimeru w postaci gabki lub tamponu, przy otarciach powierzchni skóry. W przeszlosci niezbedne bylo nalozenie opatrunku, przy czym nie unikalo sie itego iz niewchlanialny opatrunek wrastal w tkanke. W przypadku gdy 60 skladniki gazy z wchlanialnego polimeru znajdu¬ ja sie ponizej poziomu regeneracji tkanki, tkanka bedzie regenerowac i wchlaniac polimer wraz z po¬ limerem szczatkowym i umieszczac go w strupie.Opatrunek stykajacy sie z itfeanka powinien -byc 65 jalowy. Dla utrzymania sterylnosci opatrunku w101 805 11 okresie pomiedzy jego wyprodukowaniem a wy¬ korzystaniem -r- wygodne jest stosowanie paczki ze zdzieralna powloka.Nawet w przypadku chirurgii kosmetycznej lub chirurgii skóry, gdzie w przeszlosci bylo w zwy¬ czaju stosowanie jedwabnych szwów, a po zrege¬ nerowaniu sie tkanki szwy usuwano w taki spo¬ sób, by nie pozostawialy blizn, uzycie szwu z wchlanialnego polimeru pozwoli na wszczepienie szwów przez skóre, przy czym czesc szwa lezaca ponizej powierzchni skóry zostanie przez nia wchlo¬ nieta, a czesc nad powierzchnia skóry odpadnie.Wielce korzystnym objawem jest uzyskane w wy¬ niku takiego zabiegu znaczne zmniejszenie stop¬ nia ^bliznowacenia..Zgodnie z teoria chirurgii rózne tkanki wyma¬ gaja w trakcie leczenia pozostawienia w odpo¬ wiedniej pozycji. Uszkodzenia i zranienia sciany brzucha, sciany klatki piersiowej i innych podob¬ nych tkanek wymagaja rekonstrukcji. W przypad¬ ku przepukliny czesto pozadane jest stale wzmoc¬ nienie tkanki. W niektórych przypadkach pozada¬ ne jest przejsciowe wzmocnienie w celi! utrzyma¬ nia odpowiedniej wytrzymalosci gojacej sie tkanki, natomiast po jej zagojeniu niepozadana jest obec¬ nosc obcych skladników. Retencja tkanki naste¬ puje latwo w przypadku zastosowania tkaniny lub siatki z wchlanialnego, syntetycznego polimeru lub w przypadku uzycia materialu wchlanialnego, ta¬ kiego jak siatka spleciona z dwóch sposród wy¬ mienionych polimerów: polietylenu, polipropylenu lub poliestru, lub uzycie zestawu z wchlanialnego polimeru.Uzycie tkaniny dwuskladnikowej jest korzystne, gdyz daje dodatkowe wsparcie tkance, utrzymu¬ jac ja w odpowiednim polozeniu w czasie wstepnej regeneracji, w trakcie której nastepuje absorbo¬ wanie wchlanialnej czesci materialu, co pozwala tkance naruszyc i wzmocnic stala czesc siatki.Zwykle jest rzecza pozadana stosowanie struk¬ tury, dwuskladnikowej, która zapewnia pozadane rozmieszczenie elementów nieabsorbowalnych które wraz z elementami wchlanialnymi (pochodzacymi z -wchlanialnego polimeru/ utrzymuja cala kon¬ strukcje w pozadanej konfiguracji przestrzennej na poczatku procesu gojenia. W przypadku zaab¬ sorbowania jakiegos elementu, tkanka regenera¬ cyjna narusza strukture i zastepuje rozpuszczony element polimeru, dzieki czemu element niewchla- nialny pozostaje w pozadanej konfiguracji, sple¬ ciony z zywa tkanka w ukladzie naprezenie — przemieszczenie.Wylbór odpowiedniego wzmocnienia — niewchla- nialnego, czesciowo wchlanialnego lub calkowicie wchlanialnego — nalezy do chirurga, który powi¬ nien wziac pod uwage stan pacjenta, budowy jego ciala itp.Mozna uzywac np; gabki z wchlanialnego poli¬ meru do tamowania krwi po wyrwaniu zeba. Gab¬ ka jest albo wchlaniana przez regenerujaca sie tkanke lub rozpada sie w ustach.Medyczne zastosowanie polimerów wedlug wy¬ nalazku obejmuja /lecz nie sa do nich ograniczo¬ ne/nastepujace przypadki: A. Wchlaniamy polimer. 12 1. Produkty stale, odlewane lub obrabiane. a. Ortopedyczne gwozdzie, zaciski, sruby i plytki, b. Klamerki /np. do wstrzymywania krwa- wienia/, c. Spinki, d. Haki, guziki i zatrzaski, e. Namiastka kosci /np. proteza zuchwy/, f. igly, io S- Srodki sródmaciczne /np. srodek plemni¬ kobójczy/, h. Prowizoryczne saczki, rurki do pr6bko- wania lub kapilary, i. Instrumenty chirurgiczne, j. Wszczepy naczyniowe lub podpórki, k. Dyski kregowe, 1. Przewody pozaustrojowe do nerek, sztucz¬ nego serca i pluca. 2. Produkty wlókienkowe, dziane lub tkane, w tym welury. a. Opatrunek na oparzenia, b. Plastry na przepukline, c. Wchlaniamy papier lub waciki, d. Opatrunki nasycone lekami, e. Srodki zastepcze fragmentów twarzy, f. Gaza, tkanina, arkusz, splot lub gabka, g. Bandaz z gazy, h. Pakiety dentystyczne, i. Szwy chirurgiczne. 3. Rózne. a. Platki lub pudry na oparzenia lub otar¬ cia, b. Piana spelniajaca role wchlanialnej pro¬ tezy, c. Namiastka drutu do mocowania, d. Natryskiwana blona do protez.B. Wchlanialny polimer zwiazany z innymi pro¬ duktami. 1. Produkty stale, odlewane lub obrabiane. 40 a. Wolno trawiona zywica bedaca wymie¬ niaczem jonowym, b. Wolno trawiony preparat zawierajacy u- walniany lek /proszek, pigulka/, podawa¬ ny doustnie, wszczepiany lub wprowadza- 45 ny do pochwy, c. Wzmocnione gwozdzie do kosci, igly itp. 2. Produkty wlókniste. a. Przeszczep lub namiastka tetnicy, b. Bandaze do powierzchni skóry, 50 c. Opatrunki na oparzenie /w polaczeniu z blonami innych polimerów/, d. Szwy powleczone /powloka na szwie z polimeru wedlug wynalazku/, e. Powloka z polimeru wedlug wynalazku 55 na szwie z innego materialu, f. Szew dwuskladnikowy, jednym ze sklad¬ ników jest polimer wedlug wynalazku, a oba skladniki sa ze soba skrecone lub splecione, 60 g. Wieloskladnikowe tkaniny lub gazy za¬ wierajace skladniki niewchlanialne oraz szybko wchlanialne.Pozadane jest by w kontrolowany sposób mozna bylo uzyskiwac produkty syntetyczne o mozliwie 65 do przewidzenia konsystencji i odksztalcalnosci.101 805 13 Jeden z typowych sposobów wyjalawiania pro¬ tez z wchlanialnego polimeru polega na ogrzewa¬ niu ich w takich warunkach w których drobno¬ ustroje lub podobne im organizmy staja sie nie¬ aktywne. Inny sposób polega na wyjalawianiu ga¬ zowym srodkiem sterylizujacym, takim jak tle¬ nek etylenu. Kolejne sposoby wyjalawiania obej¬ muja napromieniowywanie promieniami X, pro¬ mieniami gamma, neutronami, elektronami itp., lub poddawanie dzialaniu ultradzwieków o wysokiej energii oscylacyjnej, ewentualnie polaczenie tych metod. Wchlanialny polimer wedlug wynalazku moze byc wyjalawiany którymkolwiek z podanych sposobów mimo iz moze to za soba pociagnac znaczne /lecz akceptowalne/ zmiany wlasnosci fi¬ zycznych.Pozadane jest regulowanie szybkosci uwalniania.Pewne lekarstwa podaje sie z przekonaniem, ze im szybciej lekarstwo jest wchlaniane, tym lepiej.Inne znowu wymagaja podawania w taki sposób, by .maksymalne stezenie uwolnionego leku zawie¬ ralo sie w okreslonych granicach. Jeszcze innym nadaje sie taka forme, która zapewnia dostepnosc leku w ciagu dlugiego czasu, tzn. pojedyncze wszczepienie powinno wystarczyc na dostatecznie dlugi, pozadany w danym przypadku okresu. I tak np. pigulka antykoncepcyjna utrzymuje steze¬ nie pewnych sterydów we krwi na odpowiednio niskim poziomie w ciagu dluzszego czasu. Steryd mozna rozpuscic w chloroformie, dodac polimeru wedlug wynalazku, wysuszyc i tabletkowac. Ro¬ dzaj polimeru, jego masa czasteczkowa i przeszlosc hydrolityczna wplywaja na szybkosc uwalniania leku i absorpcje nosnika.Dla celów antykoncepcyjnych potrzebne jest wprowadzenie do organizmu leku o przedluzonym czasie uwalniania.Medykamentowi zawierajacemu wchlanialny po¬ limer mozna nadac odpowiedni ksztalt i stosowac jako wewnaftrzmaciczny srodek antykoncepcyjny, korzystny zarówno z punktu widzenia ksztaltu jak i szybkosci uwalniania leku, a ponadto jako lek o dzialaniu ograniczonym w sposób naturalny. W przypadku innych sterydów stosowanych w lecze¬ niu stanów patologicznych, kryterium doboru leku moze polegac na tym, iby cala dawka byla uwal¬ niana stopniowo w ciagu np. od 1 do 30 dni. Dla innych leków pozadany okres uwalniania moze byc jeszcze bardziej rózny. W przypadku antybiotyków stosowanych w leczeniu niektórych patogenów ko¬ rzystnie jest stosowac leki w stezeniu dzialajacym skutecznie w ciagu 1—2 dni.W celu dalszego obnizenia szybkosci uwalniania mozna, w razie potrzeby pokryc polimer innymi substancjami, takimi jak silikony. Znane sa na przyklad takie warunki patologiczne w których uwalnianie leku lub hormonu konieczne jest dla utrzymania organizmu przy zyciu. Sterylizacja jest istotna w przypadku wszczepów podskórnych, a -pozadana przy podawaniu doust¬ nym. Mozna wiec w tyoh przypadkach uzywac le¬ ków poddanych wczesniej napromieniowywaniu, ogrzewaniu lub dzialaniu tlenku etylenu. W przy¬ padku leków bardziej nietrwalych stosuje sie spo¬ sób polegajacy na utworzeniu w sterylny sposób 14 z wyjalowionych skladników jalowego leku z po¬ limerem lub sterylizuje sie lek w sposób odpo¬ wiednio dobrany do jego wlasnosci.Lek moze zawierac równiez inne substancje, ta- kie jalf barwniki, antybiotyki, srodki odkazajace, anestetyki i antyutleniacze.Powierzchnie zewnetrzne moga byc pokryte sili¬ konem, woskiem pszczelim itp., w celu obnizenia szyibkosci uwalniania lub szybkosci absorpcji.' Wchlanialny polimer moze byc rozlozony na wlókna uzywane do tworzenia pasm. Do przerobu szczególnie podatne sa wlókna o srednicy 0,005 min.Arkusze lub rurki z .polimeru owija sie dokola nerwów oddzielonych na skutek urazu w celu za¬ bezpieczenia ich przed zaborcza tkanka wzrostowa blizny i poddania regeneracji.Konce lub krawedzie jedno lub dwuskladniko¬ wych tkanin zawierajacych wchlanialny polimer mozna uczynic twardym przez odlewanie, ewen¬ tualnie z dodatkowym, wchlanialnym polimerem, az do uzyskania pozadanego ksztaltu. Czesto- wyr godnie jest dodac rure protezowa z elastycznej tkaniny jesli tylko koniec rury ma rozmiary od¬ powiednie do umieszczenia w nim oderwanego . konca naczynia.Wzrastajace zainteresowanie budzi wszczepienie elementów kosmetycznych. Niektóre kobiety, po¬ mimo czesciowego chirurgicznego usuniecia tkanki piersiowej koniecznego ze wzgledu na zmiany cho- 0 robowe lub uszkodzenie, pozostawia sie z mniej¬ szymi piersiami niz jest to konieczne. Ponadto ko¬ biety nie sa tak dobrze wyposazone przez nature, by mozna bylo zawsze spelnic wymagania stylu lub mody obowiazujace w danym okresie. W prze- . szlosci zdewaluowalo sie stosowanie silikonów jako materialu chirurgicznego. Silikony powiekszaja piers lecz powoduja wewnetrzne przemieszczenia, wobec czego nastepuje migracja silikonu z miejsca wlasciwego w miejsce mniej wazne. Jako materialów do wszczepów nieprzamieszcza¬ jacych sie uzywa sie preparatu skladajacego sie z plastycznej gabki, lub plastycznej torebki czescio¬ wo napelnionej ciecza o takiej Objetosci by imi¬ towala tkanke naturalna. Torebke wszczepia sie j poprzez rozciecie pod piersia w celu podniesienia tkanki macierzystej lezacej na scianie klatki pier¬ siowej, co powoduje, ze chirurgiczna rekonstruk¬ cja wyglada bardzo naturalnie i sprezyscie.Trudnoscia zwiazana z powyzszym zabiegiem jest mozliwosc przemieszczania sie wszczepionej toreb¬ ki z wybranego miejsca pod wplywem ciezaru lub cisnienia.Jesli uzyta torebka wykonana jest z obojetnej fizjologicznie substancji, takiej jak folia polipropyr lenowa lub silikonowa, powierzchnia jej moze byc szorstka, dzieki czemu do torebki mozna przywia¬ zac lub przyspawac zylki polipropylenowe yiuto inne/, dzieki czemu uzyskuje sie torebke z dola¬ czonymi niewchlanialnymi zylkami. Jesli do takiej konstrukcji doda sie wlókien z wchlanialnego po¬ limeru, calosc mozna latwo umocowac w pozada¬ nym miejscu. Czesci bedace wchlanialnym przez tkanke polimerem rozpuszcza sie w sposób na¬ turalny po pewnym czasie, a reszta pozostaje zwia¬ zana zylkami przylaczonymi do torebki i utrzy-101 805 mujacymi torebke w tkance w pozadanym polo¬ zeniu z wygoda dla pacjenta.W jednym z mozliwych zastosowan wszczepia¬ nym urzadzeniem jest torebka napelniona lepka ciecza. Torebka taka moze skladac sie z jednego lub kilku segmentów polaczonych latwa do prze¬ klucia powierzchnia. Po umieszczeniu torebki w pozadanym miejscu mozna — parzy uzyciu podskór¬ nej igly — dodawac lub ujmowac cieczy znajdu¬ jacej sie w wszczepionej torebce. Tak wiec, bez klopotu, w krótkim czasie i przy niewielkim kosz¬ cie mozna zmieniac objetosc cieczy w zaleznosci od mody i potrzeby.Podobnie skonstruowane elementy uzyteczne sa równiez w przypadku wypelniania innych prze¬ strzeni w miejscach, w których ipozadane jest zmiana zewnetrznych zarysów. I tak np. mozna je stosowac w przypadku u/bytków spowodowanych wypadkiem samochodowym, wycieciem nowotwo¬ ru luto koniecznoscia usuniecia pewnych tkanek.Dzieki wypelnieniu takiego miejsca elementem pro- tezowym o odpowiednim rozmiarze i ksztalcie, mozna zrekonstruowac uklad przestrzenny ciala pacjenta co wiaze sie dla niego z wielkimi ko¬ rzysciami psychicznymi.Podobne, stale elementy protezowe mozna wszcze¬ piac do nosa, brody lub uezu pacjenta w celu zmo¬ dyfikowania, odbudowania lub skorygowania ksztaltu danego fragmentu. W pewnych przypad¬ kach stwierdza sie, ze korzysc psychiczna jaka wynosi z itakiego zabiegu pacjent znacznie prze¬ wyzsza zwiazane z zafbiegiem ryzyko, koszty lub mozliwe niepowodzenia.Uklad dwuskladnikowy moze byc stosowany w eelu wzmocnienia pozostalych w ciele po wszcze¬ pieniu urzadzen, takich jak wewnetrzny regula¬ tor rytmu lufo aparat sluchowy dla gluchych.W przypadku znacznych uszkodzen zewnetrznych opatrunki, gaza, tampony lufopakiety pochlaniaja krew lub limfe a jednoczesnie stwarzaja prob¬ lem, gdyz stykaja sie z rana lufo dostaja sia do regenerowanej tkanki. W przeszlosci nalezalo cze¬ sto zmieniac opatrunki w celu zapobiezenia infil¬ tracji, /Usuniecie przyschnietego opatrunku moglo byc wówczas bardzo bolesne.Uszkodzenie powierzchni zewnetrznych spowodo¬ wane np. poslizgiem po betonowej powierzchni po upadku z motocykla moze byc opracowane chirur¬ gicznie i obwiazane gaza z syntetycznego wchla- nialnego polimeru. Rana wykazuje tendencje do krwawienia, lecz gaza dzieki odpowiedniej poro¬ watosci szybko hamuje uplyw krwi. Zastosowa¬ nie kilku warstw gazy pozwala krwi czesciowo za¬ stygnac. Wymagana do uzycia ilosc gazy z wchla- nialnego .polimeru jest niewielka, reszte opatrun¬ ku stanowi zwykla gaza bawelniana owinieta do¬ kola zranionego miejsca. Ilosc zmienianych opa¬ trunków jest minimalna. Zewnetrzne warstwy ga¬ zy /bawelnianej/ mozna czasem zmieniac w celu upewnienia sie, czy nie nastapila infekcja, nato miast gaze z wchlanialnego polimeru pozostawia sie na miejscu. GLaza ta czesciowo dostaje sie do tkanki,* czesciowo pozostaje .na powierzchni. Im rzadsze sa manipulacje kolo rany tym mniejsza jest mozliwosc dostania sie do niej nowych czyn- w 16 40 45 50 55 60 ników chorobotwórczych. Po zagojeniu rany gaza znajdujaca sie ponizej nowej powierzchni skóry wchlaniana jest przez tkanke, natomiast gaza nie- wchlonieta odchodzi latwo od strupa.Podane nizej przyklady sluza do szczególowego objasnienia sposobów syntezy polimeru. Wszystkie czesci podane sa w stosunku wagowym, chyba ze zaznaczono iz jest inaczej.Przyklad I. Wytwarzanie 3-metylodioksano- -l,4-dibnu-2,5. 94,5 g tj. 1 mol kwasu chlorooctowego, 107,0 g tj. 1 mól 85*/o. wodnego roztworu kwasu D,L-mle- kowego, S g zywicy Dowex 50 W—x jako wymie- , niacza jonowego równowaznego 1 ml stezonego H^SC^ i 200 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna tak dlugo, az w nasadce Dean-Starka zbiera sie odpowiednia /rów¬ na teoretycznej"/ i!losc wody. Nastepnie roztwór schladza sie do temperatury pokojowej i odsacza zywice. Benzen odpedza sie pod próznia w wypar¬ ce obrotowej. Nieprzereagowany kwas chloroocto- wy sublimuje pod cisnieniem 0,2—0,4 tor. Uzyska¬ ny kwas o-chloroacetylo-D,L-mlekowy destyluje sie w temperaturze 108—118°C i pod cisnieniem 0,2^0,3 tor. Uzyskuje sie produkt o temperaturze topnienia 73—74°C, który po przekrystalizowaniu z toluenu topi sie w temperaturze 72—<74°C.W 670 ml dwumetyloformamidu rozpuszcza sie 3,34 g tj. 0,02 mola kwasu o-chloroacetylo-D,L- -mlekowego i 2,02 g tj. 0,02 mola trójetyloaminy.Roztwór utrzymuje sie w ciagu szesciu godzin w temperaturze ,1/00 ± 5°C a nastepnie schladza do temperatury pokojowej. Po odparowaniu pod próz¬ nia rozpuszczalnika otrzymuje sie pólplynna czer¬ wonawa pozostalosc. Produkt oddziela sie od sta¬ lego chlorowodorku' trójetyloaminy przez ekstrak¬ cje acetonem.Ekstrakt acetonowy odparowuje sie w celu uzy¬ skania czerwonej oleistej cieczy przechodzacej po pewnym czasie w zabarwiona na czerwono sub¬ stancje stala. Rekrystalizuje sie ja z goracego izo- propanolu i ochladza do temperatury —25°C. O- trzymuje sie 0,7 g D,L-metylodioksano-l,4-dionu- -2,5 o temperaturze topnienia 64—65°C. Nastepnie uzyskany produkt oczyszcza sie przez sublimacje w temperaturze 50—60°C przy cisnieniu 0,0f tor.Uzyskuje sie 0,3 g substancji o temperaturze top¬ nienia 63,8—64,2PC. Stwierdza sie zawartosc pro¬ centowa wegla równa 46,57 /wobec teoretycznej 46,10°/*/ zas zawartosc procentowa wodoru jest równa 4,73 /ilosc oszacowana: 4,60%/. Widmo pro¬ tonowego magnetycznego rezonansu jadrowego pro¬ duktu w CD018 daje nastepujace wartosci absorp¬ cji / w których 8 /delta/ oznacza przesuniecie w ppm w odniesieniu do absorpcji czterometylosila- nu/: dutoilet, 3 protony /1,66, 1,72 delta J=6 Sz/; kwartet, 1 proton /4,07/, 5,03, 5,10, 5,16 delta, J=6—7 Hz/; kwartet, 2 protony /4,78, 4,94, 4,06, 5, 12 delta, J=16 Hz/; potwierdza ono obecnosc cza¬ steczek o strukturze 3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5.Jak mozna sie spodziewac otrzymany produkt jest mieszanina racemiczna.Widmo NMR 3-metylodioksano-l,4-dionu-2i,5.Widmo protonowego magnetycznego rezonansu jadrowego zwiazku chemicznego wskazuje na ilosc101 805 17 protonów w czasteczce bedacych w otoczeniu róz¬ nych atomów; sklada sie ono z serii pików absorp¬ cji o powierzchniach proporcjonalnych do ilosci protonów. Co wiecej, pasma afbsorpcji sa rozdzie¬ lane przez sasiednie protony na piki wielokrotne w charakterystyczny spos6b pozwalajace pózniej przypisac te piki specyficznym strukturom chemicz¬ nym. Widmo 3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 /o wzorze 10/ otrzymane na spektrometrze Varian dla — 1-00 przy czestotliwosci 100 mega herców wykazuje nastepujace pasma absorpcji pogrupo¬ wane celem wykazania podzialu pojedynczych pasm na multipletowe.Atom wodoru zwiazany z atomem wegla pola¬ czonym z atomem tlenu — taki jak atom Ha — powinien absorbowac przy wartosci delta równej 1^3—1,2. Pasmo absorpcji powinno byc rozdzielone na dwie linie odlegle o 2^-13 Hz. Obserwowany jest zas dublet o sredniej wartosci delta równej .1,69 i odleglosci pików równej 6 Hz.Tabela I 18 Tabela II Pozycja linii delta /d/ 1,66 1,72 .03 ,10 ,16 4,78 4,94 4,96 ,12 Rozsz¬ czepienie (Herc) 6 Hz 6 Hz 16 Hz i 16 H| Obszar wzgledny 3 3 Znaczenie 3 protony Ha protony H^ He lub Hd He lub Hd Proton bedacy w otoczeniu BP powinien absor¬ bowac przy wyzszej wartosci delta niz C01s—C /O/— lub CH8—O— gdyz maja nan wplyw grupy —C/O/— i —O powodujace obnizenie w stosunku do CH4. Proton Hb winien byc teoretycznie roz¬ szczepionym na 4 linie odlegle o 6 Hz tak jak rozszczepienie dla protonów grupy CH18. Obser¬ wuje sie jedynie 3 linie ale pozycja czwartej z nich /5,0l3-^0,O6/=4,97 pokrywa sie intensywna linia o innym pochodzeniu. Wobec tego, itirzy linie dla wartosci delta równych 5,03, 5^10 i 5,16 przypi¬ sane sa protonom BP.Protony w otoczeniu He i Hd powinny absor¬ bowac przy tej. samej wartosci delta co BP i na pierwszy rzut oka He i Hd maja identyczne oto¬ czenie i daja pojedyncza linie. Tymczasem jeden z nich musi sie znajdowac nieco blizej przeciw¬ leglej grupy CH, niz drugi, tak wiec otoczenia ich sa rózne. W widmie wystepuje kwartet linii po¬ chodzacych od tej pary jak spodziewane jest dla dwóch róznych, oddzialywujacych na siebie pro¬ tonów. Róznica 16 Hz pomiedzy liniami: pierwsza i druga, oraz trzecia a czwarta, jest analogiczna jak rozszczepienia miedzy protonami przylaczony¬ mi do tego samego atomu. Tego rodzaju kwartety nie sa obserwowane w widmach glikolidu czy laktydu, które: umieszczono dla porównania w po- ; nizszej tateli. 40 45 50 55 60 65 Zwiazek 3-metylo- dioksano-^1,4- -dion-2,5 laktyd | glikolid Pozycje piku 1,66 1,72 1,66 l,7ft ,03 4,78 ,li0 4,94 ,16 4,96 ,12 4,94' ,-01 ,07 ,14 4,94 Tak wiec widmo ,NMR 3-metylodioksano-l,4- -dionu-2,5 zgodne jest z przypisana budowa struk¬ turalna i nie wykazuje istnienia mieszaniny gliko¬ lidu i laktydu.Przyklad II. Homopolimeryzacja 3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2,5 w temperaturze 1»2&0C.W rurce szklanej umieszcza sie 1,0 g 3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2,5 otrzymanego jak w przykla¬ dzie I i 0,80 ml roztworu eterowego SnCl2 • 2H20 o stezeniu 0,1 mg/ml. Eter odparowuje sie a rurke zatapia pod próznia i umieszcza na 80 godzin w lazni olejowej o temperaturze 1!250C. Po tym cza¬ sie ochladza sie ja, rozbija, a zawartosc rozpuszcza w 10 ml póltorawodnego szesciafluoroacetonu /HFAS/. Roztwór ten wkrapla sie do 100 ml me¬ tanolu a otrzymany polimer suszy po odsaczeniu pod próznia przez dwa dni w temperaturze poko¬ jowej. Polimer ten ma mase 0^6 g /wydajnosc 67°/*/ i temperature topnienia oznaczana przy zastoso¬ waniu rózniczkowej analizy termicznej równa 100°C, zas lepkosc wlasciwa w HFAS w tempera¬ turze 30°C równa 0,38 dl/g yfy5 g/100 ml/. Widmo protonowego NMR mieszano w póltorawodnym szesciofluoroacetonie daje nastepujace pasma ab¬ sorpcji /8/delta/ oznacza przesuniecie w ppm w odniesieniu do absorpcji czterometylosilanu/: 5,402, ,31312, 4,904, 1,6716, iI,6G5 delta.Lepkosc wlasciwa dana jest wzorem rj wl= In 'Hwzgi = , gdzie t|wzgi. jest stosunkiem lepkosci 0,5%. /masa/obj./ roztworu polimeru w póltorawod¬ nym szesciofluoroacetonie do lepkosci samego roz¬ puszczalnika, zas C=0,5 g/100 ml.Widmo NMR poli-3-metylodioksanu-l,4-dionu-2,5.Widmo protonowego magnetycznego rezonansu jadrowego polimerów zawierajacych czasteczki kwasu hydroksyoctowego /—O^CH2—G/O/—/ i CH8 I kwasu mlekowego /—O—CH—C—/O/—/ wskazuje na liczbe protonów w róznych miejscach lancucha polimeru. W polimerze kwasu mlekowego proton grupy metinowej /=CH/ daje kwartet o srodku przy 5,2186 delta /gdzie delta jest przesunieciem chemicznym w czesciach na milion /ppm/ ku polu magnetycznemu o natezeniu mniejszym w stosun¬ ku do absorpcji grup metylowych w standardzie czterometylosilanu/. Spodziewac sie mozna, ze pole pod kwartetem jest równe trzeciej czesci pola piku grupy metylowej. Wystepowanie kwartetu jest101 805 19 efektem sprzezenia spinowo-spinowego z protona¬ mi sasiedniej grupy# —CH8 zostanie dalej wyka¬ zane.W kopolimerze D,L-laktydu i glikolidu zawie¬ rajacym 512 czasteczki kwasu mlekowego na 48 czasteczek kwasu hydroksyoctowego widoczne sa w rejonie grupy =CH dwa nakladajace sie kwartety o srodkach zlokalizowanych jak podano w tabeli III. Kwartet o srodku w 5,276 odpowiada podob¬ nemu w "polimerze kwasu mlekowego /5^286/ i mozna go przypisac protonowi grupy metinowej srodkowego meru kwasu mlekowego w sekwen¬ cji —L—L—L i/wzór 11/.Drugi kwartet w kopolimerze ma srodek w 5.310, bardzo blisko centrum jedynego kwartetu obser¬ wowanego w kopolimerze o stosunku merów kwasu mlekowego clo hydroksyoctowego jak 8/92, w którym powinny przewazac izolowane pary jed¬ nostek kwasu mlekowego. Tak wiec kwartet 5,310 moze byc przypisany protonowi srodkowej grupy metinowej sekwencji —GLL— lub —LLG— /wzór 12/ lub /wzór 13/.W widmie poli/3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5/ otrzymanego jak w przykladzie II widoczny jest kwartet o srodku w 5,367, a wiec znacznie prze¬ sunietym w porównaniu z pasmami absorpcji sek¬ wencji —LLL—, —GLL— czy —LLG. Pasmo ab¬ sorpcyjne 5,367 mozna przypisac srodkowemu pro¬ tonowi grupy metinowej sekwencji GLG, bedacej •jedyna inna mozliwa sekwencja poza trzema po¬ zostalymi. Sekwencja ta moze przewazac jesli po¬ limeryzacja tego monomeru zachodzi przez sukce¬ sywny atak grupy aktywnej na skrajna grupe karfoonylowa 3-metylodioksano-l,4-dionu-l,5 tak, by wytworzyl sie lancuch —G—L—G—L—G—L—.Na podstawie widma NMR nie mozna wykluczyc istnienia niewielkich ilosci sekwencji —GLL— ani —LLG—, poniewaz glówne pasmo absorpcji od grupy metinowej moglo skryc mniejsze pasma w zakresie 5,307—5,310.Tak wiec pozycja pasma absorpcji grupy meti¬ nowej jednostki kwasu mlekowego odzwierciedla budowe chemiczna dwóch sasiadujacych jednostek.Jesli sasiednie ogniwa lancucha zostana zmienione z dwóch jednostek kwasu mlekowego na jedna a nastepnie i ta zostanie zmieniona, wtedy nastapi wzrost przesuniecia /zwiekszy sie delta/ dla pasma absorpcji grupy metinowej.Przyklad HI. Polimeryzacja D,L-3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2,5 w temperaturze 220°C.W rurce szklanej umieszcza sie 0,5 g 3-metylo- dioksanu-l,4-dionu-2,5 i 0,1 ml eterowego roztwo¬ ru 5 n SnCl2 • 2H^O o stezeniu 0,1 mg/ml oraz 0,06 ml roztworu eterowego alkoholu laurynowe- go o stezeniu 20 mg/ml. Eter odparowuje sie i za- tapia rurke pod próznia po czym umieszcza sie ja na dwie godziny w lazni olejowej o temperatu¬ rze 2B0°C.Nastepnie rurke ochladza sie zbija a zawartosc rozpuszcza w 5 ml HFAS. Otrzymany roztwór* wkrapla sie do 50 ml metanolu a wytracony po¬ limer $uszy pod próznia w ciagu dwóch dni w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 0*14 g poli/D,L- -3-metylodioksano-l,4-dionu^2,5/ o lepkosci wlasci¬ wej w HFAS przy temperaturze 30°G równej 0,65 dl/g /0,5 g/100 ml/.Przyklad IV. Polimeryzacja D,L-3-metylo- diofesano-l,4-dionu-2,5 w temperaturze 180°C.W rurce szklanej umieszcza sie 2fi g D,L-3-me- tylodioksario-l^-dionu^S i 0,4 ml roztworu ete- rowego SnClg • 2H^O o stezeniu 0,1 mg/md.Po usunieciu eteru z rurki przez odparowanie zatapia sie ja pod próznia i umieszcza na 24 go¬ dziny w lazni olejowej o temperaturze 180±5ioC.Po tym czasie rurke ochladza sie, zbija a zawar- tosc rozpuszcza w 40 ml heksafluoroizopropanolu /HTPA/. Otrzymany roztwór wkrapla sie do 400 ml metanolu i wytracony poli/D,L^3-metylodioksano- -l,4-dion-2,5i/ suszy pod próznia przez 16 godzin w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie 1,65 g poli- meru o lepkosci wlasciwej w HFAS przy tempe¬ raturze 3iO°C równej 0,83 dl/g /0fi g/100 ml/.Przyklad V. Wytlaczanie poli/D,L-3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2,5/ na pojedyncze wlókna.Próbke 0,i5 g polimeru z przykladu IV umieszcza 40 sie w beczulce /Srednica wewnetrzna 1 cm/ apa¬ ratu do mierzenia liczby stopowej /Gustom Scien- tofic/ posiadajacej w dnie korek o wysokosci 1 cm i majacy 0,5 mm otwór centryczny. Beczulke pod¬ grzewa sie do temperatury 160°C i umieszcza w 45 niej scisle dopasowany zwazony tlok /masa 4700 g/. Pojedyncze /elementarne/ wlókno wytlaczane z Tabela III Przesuniecie chemiczne srodka multipletu Polimer Poli/kwas mlekowy/ 1 Kopolimer 5%f4&U mol laktydu i glikolidu 1 Kopolimer 8/92^/t mol 1 laktydu i glikolidu | Foli/^metylodioksano-1,4- -dionu-2^5/ Przypisana sekwencja =CH,/kwartet/ 6,286 ,310 <5,276 ,307 ,367 —GLG— -^GLfl- —LLL— —LLG— =CH2/!singlet/ — 4,908 4,920 4.907 =CH8/dublet/ 1,633 1 1,641 1,639 1,643101 805 21 otworu ma srednice rzedu 0,002 do OJ006 cala /0,05 do 0,15 mm/ i jest raczej slabe. Wlókna rozciaga sie recznie do czterokrotnej dlugosci poczatkowej na goracej plycie o temperaturze 50—60°C. Staja sie one o wiele silniejsze, wytrzymuja sile rozcia¬ gania 17 000—21000 psi /1200^1470 Kg/cm*/ w chwili zerwania, Przyklad VI. Polimeryzacja D,L-3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2,,5 w temperaturze 180°C.W rurze szklanej umieszcza sie 6,0 g D,L-3-me- tylodioksano-l,4-dionu-2,5 i 1^ ml eterowego roz¬ tworu SnCl2 • 2H20 o stezeniu 0,1 mg/md. Po od¬ parowaniu i usunieciu eteru z rurki zatapia sie ja, umieszcza na 4 godziny w lazni olejowej o temperaturze lOO+z^C, schladza i rozbija. Schlo¬ dzona zawartosc rurki rozpuszcza sie w 120 ml wrzacego acetonu i otrzymany roztwór wkrapla do 1200 ml metanolu. Wytracony poli- tylodioksano-il,4-dion-2,5i/ suszy sie przez dwa dni pod próznia przy temperaturze 2S°C. Otrzymuje sie 1,4 g polimeru o lepfrosci wlasciwej w HFAS przy temperaturze 30qC równej 1,19 dl/g /0,5 g/100 ml/. 22 Przyklady VII—IX. Kopolimeryzacja D,L- -3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 z glikolidem.Wymienione w tabeli IV ilosci glikolidu i DJL- -3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 — miesza sie w szklanych rurkach z 0,80 ml eterowego roztworu SnCla • 2H20 o stezeniu 0,1 mg/ml i 0,5 ml roz¬ tworu eterowego alkoholu laurynowego o steze¬ niu 20 mg/ml. Eter odparowuje sie i usuwa a nastepnie zatapia sie rurki i umieszcza je na 2 godziny w lazni olejowej o temperaturze 220°C.Zawartosc kazdej rurki schladza sie po rozbiciu rozpuszcza w HFAS po czym wytraca w metanolu.Stracony polimer suszy sie przez dwa dni pod próznia w temperaturze 50°C.Przyklady X i XI. Wszczepianie kopolime¬ ru glikolidu i D,L-3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 królikom.Kopolimery otrzymane wedlug metody opisanej w przykladzie 7 i 8 /jak równiez kwas polihydrok- syoctowy ./PGA/ o lepkosci wlasciwej 0,89/ ksztal¬ tuje sie w temperaturze pokojowej na cienkie paski umieszczajac 0,4 g sproszkowanego polime¬ ru w matrycy o glebokosci 3/4 cala, szerokosci Tabela IV °/o molowy D,L-3-metylodioksano-l,4-dionu-2j5 Masa uzytego glikolicydu /9i/ Masa uzytego D,L-3-metylodioksano-!l,4-dionu-2,5 Stopien'polimeryzacji Temp. topnienia /Aparat Fischera-Johnsa/ Lepkosc wlasciwa w HFAS w temp. 3O°C/0j5 mg/ml/ % molowy D,L-3-metylodioksano-l,4-dionu-jy w polimerze /z danych NMR/ Przyklad VII 3,58 0,44 80 212°C 0,45 4,8 Przyklad VIII 2P 2,08 1,10 79 188°C 0,32 16,2 Przyklad IX 50 1,56 2,08 132°C 0*18 31.7 | Tabela V Udzial molowy polimeru D,L-metylodioksano-l,4-dionu- -2,5/glikolid Absorpcja po 15 dniach Absorpcja po 30 dniach Absorpcja po 45 dniach Kontrola /PGA/ 0/100 S0V# 90—10 1O0M ' Przyklad - VII * ^ 4,8/96,2 40—GOP/t 100Vt !<»•/• Przyklad VIII | 16,2/83,8 <25f»/o 90—10 Tabela VI 1 Absorpcja po 15 dniach Absorpcja po 30 dniach Absorpcja | f po 45 dniach PGA 50,501 f/o 85,85 °/t 100,100«/i Poli/D,L-3-me- tylodioksano- -l,4-dion-2,5/ | * QjPh 50-H50°/t 85,100f/o | 55 60 65 1/2 cala i dlugosci 3 cale /1,9X 1,24X7,62 cm/ i poddanie przez 30 sekund cisnieniu hydraulicz¬ nemu wielkosci 16 000 Ib ,/72G0 kg/ na prasie hy¬ draulicznej „Carwer". Otrzymany sprasowany ka¬ walek tnie sie na cztery paski o dlugosci ca 1,5 cala i szerokosci 1/4 cala /3y8X0,6Q cm/ i wadze okolo 0,1 g. Kazdy z pasków umieszcza sie w pla¬ stikowej kopercie, suszy pod próznia, zgrzewa ste¬ rylizuje przez pól doby tlenkiem etylenu, którego reszta odpompowuje sie. Kazdy z pasków wszcze¬ pia sie nastepnie królikom. Co pewien czas kró-101 805 2 3 24 liki zabija sie i obserwuje zachowanie tkanek w okolicy wszczepienia. Wielkosc absorpcji ocenia sie wizualnie. We wszystkich przypadkach reakcja tkanek byla niezauwazalna. Ocenione wielkosci absorpcji .podane sa w taibeli V.Przyklad XII. Wszczepianie poli/D,L-3-me¬ tylodioksano-1,4-dionu-3,5/.Postepujac zgodnie ze wskazówkami z przykla¬ dów 10 i 11 przygotowuje sie paski poli/D,L-3- -metylodioksano-l,4-dionu-2,5/ otrzymanego meto¬ da opisana w przykladzie 6 i wszczepia sie je kró¬ likom. W zadnym wypadku nie dostrzezono reak¬ cji tkanek. Opracowane optycznie wielkosci* ab¬ sorpcji duplikowanych próbek tych pasków oraz kontroli z pasków kwasu polihydroksyoctowego /PGA/ podane sa w tabeli VI.Przyklad XIII. Otrzymywanie kwasu o-chlo- roaeetylo-L-mlekowego. • W dwulitrowej kolbie dwuszyjnej z mieszadlem magnetycznym i nasadka Dean-Starka umieszcza sie 750 ml benzenu i 0,8 g zywicy Dowex 60W—X.Do tej zawiesiny dodaje sie .2)62,2 g tj. 2,48 mola kwasu chlorooctowego. Mieszanine ogrzewa sie pod - chlodnica zwrotna do czasu az przestanie zbierac sie woda.Dodaje sie nastepnie do kolby 100 g tj.: 1,11 mola krystalicznego kwasu L-mlekowego w dzie¬ sieciu róznych .porcjach tak, by kolejne porcje wsypywac po zebraniu teoretycznej ' ilosci wody powstalej po wsypaniu (porcji -poprzedniej.Po zebraniu calej wytworzonej wody przerywa sie grzanie i odfiltrowuje zywice od goracego roz¬ tworu, przemywa ja chromem 50 ml porcjami go¬ racego Ibenzenu, przesacz zlewa z mieszanina re¬ akcyjna i usuwa rozpuszczalnik pod próznia.Z otrzymanej nieoczyszczonej oleistej cieczy o- stroznie oddestylowuje sie nadmiar kwasu chlo¬ rooctowego a sama ciecz destyluje w temperaturze 95—105°C przy cisnieniu 0,05 tor uzyskujac 143,3 g /wydajnosc 77^3P/o/ kwasu o-chloroacetylo-L-mle- kowego, ten zas powtórnie destylowano otrzymujac 130 g /wydajnosc 70,3tyo/ produktu o temperaturze topnienia 94—100°C przy cisnieniu 0,05 tor.Sklad ilosciowi produktu: Obliczony dla C1--CH2—C—O—CH—C—OH Stwierdzony II | II O CH, O C 36,0t5 35,86 H -404 4,41 Cl 21,29 20,74 masa czasteczkowa 166,56 173 D« *=^0&°±O,7 /C = 1,34, CHC13/.Piki widma podczerwieni: 3050 cm-1, 2975 cm.-*, 1750 cm-1, 1460 cm-1, 1412 cm"1, 1378 cm"1, 1345 cm-*, tól« cmr*, llfiS cm-1, 1136 cm-1, 1095 cm-1, 1043 cm-1, S57 cm-1, 930 cm-1, 823 cm-*,' 7/B8 cm-L. ilMR ./CDCl,, "EMS/ singlet 9, 53 6, kwartet 5,33, ,26, 5,19, 512 6, singlet 4,16, dublet 1,64, 1,56 8.Przyklad XIV. Otrzymywanie L^3-motylo- diofcsano-1,4-dionu-2,6.W 4500 ml suchego dwumetyloformamidu wol- 40 45 nego od amin rozpuszcza sie 45 g tj. 0,270 mola kwasu o-chlorometylonL-mlekowego. Do roztworu dodaje sie 35,83 ml tj.: 26,0 g, 0,256 mola suchej trójetyloaminy, ogrzewa do temperatury 100°C i utrzymuje w niej przez 4 godziny. Po tym czasie przerywa sie ogrzewanie i usuwa rozpuszczalnik pod próznia otrzymujac oleista pólstala pozosta¬ losc.Na te pozostalosc dziala sie suchym eterem dwu- etylowym w ilosci 1 litra i odfiltrowuje sie nie¬ rozpuszczalny osad chlorowodorku trójetyloaminy* Nastepnie usuwa sie eter pod próznia a otrzyma¬ ny olej rozpuszcza w 100 ml benzenu, który ek¬ strahuje sie 50 ml zimnej wody o pH doprowadzo¬ nym przy uzyciu HO do wartosci 2,5. Warstwe benzenowa szybko osusza sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodu a nastepnie na sitach molekular¬ nych. Sita odsacza sie, starannie przemywa 50 ml suchego benzenu. Przesacz dodaje sie do roztworu i usuwa pod próznia rozpuszczalnik otrzymujac 16,9 g /wydajnosc 51%/ oleju. Olej ten poddaje sie krystalizacji z izopropanolu w temperaturze —20°C. Pólplynna substancje odfiltrowuje sie na zimmo i szybko#rekrystalizowuje z minimalnej obje¬ tosci wrzacego izopropanolu. Dwie nastepne rekry¬ stalizacje z izopropanolu pozwalaja otrzymac 8,0 g ciala stalego koloru bialego, L-3-metylodioksano- -l,4-dion-2,5 o temperaturze topnienia 38—39°C /wydajnosc 24tyo/.Piki widma podczerwieni: 3450 cm"1, 1775 cm-1, 14(48 cm-1, 1078 cm-1, 1345 cm"1, 1296 cm"1, 1225 cm^1, 1196 cm-1, 1130 cm-1, 1099 cm-1, 1053 cm-1, 1036 cm"1, 958 cm-1, 849 cm"1, [a]D»=-2J45°/±1,07 /C=0,988, benzen/ NMR /CDC18 TMS/ kwartet /5,00, 5,06, 5,14, ,20 8/, dublet /4,98, 4^94 8/, dublet /1,70, .1,64 8/.Przyklad XV. Wytwarzanie poli-L-3-metylo- dioksano-l,4-dionu-2^5 /zwiazek o wzorze 16/ ze zwiazku o wzorze 15. 0,5 g L-3-metylodioksano*l,4-dionu-2,5 z przy¬ kladu XIV poddaje sie polimeryzacji w obecnosci 0,O02o/a wag. dwuwodzianu chlorku cynowego w ciagu 24 godzin w temperaturze 1S0°C, uzyskujac Tabela VII oo 65 L-3-metylodioksano-l,4- -dionu-2,5 — /% mol/ Glikolid /%. mol/ L-3-metylodioksano-l,4- -dionu-2y5 /g/ Glikolid /g/ Temperatura topnienia /analiza termiczna róznicowa przy 10°C/min/ Lepkosc wlasciwa w HFAS /0,5 mg/ml/ w temperaturze °C Zawartosc L-3-metylodiok- sano-l,4-dionu-2,5 — w kopolimerze /Voi mol/ Wydajnosc /•/•/ | Przyklad XVI 85 0,5 2,53 196°C 0,53 7,2 78 | Przyklad XVII 1 75 T 0,5 1,34 175°C 0,60 12,4 83 * 1101 805 0,5 g polimeru o lepkosci wlasciwej 0,38 i o tem¬ peraturze mieknienia 56—G0°C.Przyklad XVI i XVII. Kopolimeryzacja L-3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 — z glikolem.Rury polimeryzacyjne napelnia sie podanymi w tabeli VII ilosciami monomerów i 0,002P/oi wag./ w stosunku do calej ilosci monomerów/ SnCl2 • • 2H20 w roztworze eterowym. Nastepnie eter odpedza sie; rury zamyka sie pod próznia i ogrze¬ wa w lazni olejowej w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze 190°C.Po zakonczeniu reakcji rury schladza sie w mie¬ szaninie suchego lodu i acetonu, otwiera i zawar¬ tosc rozpuszcza w HFAS. Polimer wytraca sie z roztworu metanolem, odsacza i suszy w ciagu no¬ cy w piecu pod próznia.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 3,3-dwume- tylodioksano-l,4-dionu-2,5.Do chlodzonej w lazni olejowej kolby zawiera¬ jacej 2 1 chloroformu, 1-04,1 g tj. 1 mol kwasu 2-hydroksyizomaslowego i 224 g tj. 2,2 mola trój- etyloaminy dodaje sie wolno w ciagu 1 godziny, 127 g tj. 1 mol chlorku chloroacetylu, po czym odpedza sie chloroform az do uzyskania czerwona¬ wej, pólplynnej masy, która rozciera sie kilka¬ krotnie z acetonem, dekantujac za kazdym razem czerwonawy acetonowy ekstrakt. Uzyskana biala pozostaloscia jest chlorowodorek trójetyloaminy.Polaczone acetonowe ekstrakty zateza sie pod próz¬ nia az do uzyskania czerwonego oleju, który roz¬ dziela sie na drodze destylacji prózniowej. Oddzie¬ lone frakcja wrzaca w granicach 103—110°C/0,7— ^0,9 tor. Zestala sie w zielona, pólplynna mase, która przekrystalizowuje sie z alkoholu izopro¬ pylowego i sublimuje w temperaturze 75°C/0,1 tor, uzyskujac 15 g bialego osadu o temperaturze top¬ nienia 82^83°C. Uzyskany osad rozpuszcza sie w temlperaturze 10°C w 3000 ml benzenu i ekstra¬ huje w rozdzielaczu trzema kolejno porcjami po 300 ml 0,001 n roztworu HC1 nasyconego chlor¬ kiem sodu. Warstwe benzenowa osusza sie szybko przesaczajac ja przez zloze bezwodnego siarcza¬ nu sodu do kolby zawierajacej bezwodny siarczan magnezu. Po odsaczeniu siarczanu magnezu i od¬ pedzeniu pod próznia benzenu uzyskuje sie osad 3,3-dwumetylodioksano-l,4-dionu-2,5 który — prze- krystalizowany z alkoholu izopropylowego — sub¬ limuje sie w temperaturze 75°C/0,1 tor dajac 13 g osadu o temperaturze topnienia 85—B6°C.Wartosci oznaczone: C—00,00; H^5,52°/oi Wartosci obliczone: C^5t0,0(0; H—5,60% Protonowe widmo NMR próbki powyzszego zwiazku umieszczonej w CDC18 daje nastepujace pasma absorpcyjne ./o ppm/ przesuniete w stosun¬ ku do czterometylosilanu: singlet, 6 protonów przy IjTa 6 i singlet, 2 protony przy 5,02 8.Przyklad XIX—XXI. Kopolimeryzacja gli- kolidu z 3,3-dwumetylodiokBano-l,4-dionem-2l,5.Vf trzech szklanych rurach umieszcza sie po¬ dane w tabeli VIII ilosci glikolidu i 3,3-dwume- tylodióksano-l,4-dionu-2,5 i do kazdej dodaje 1,2 ml eterowego roztworu SnCl2 • 2H^O /0,1 mg/ml/ i 0,75 ml eterowego roztworu alkoholu laurylowe- 26 go /10 mg/ml/. Nastepnie odpedza sie eter, rury zamyka pod próznia i ogrzewa w ciagu 2 godzin w lazni olejowej w temperaturze 2i20°C. Po schlo¬ dzeniu i otwarciu, zawartosc rury rozpuszcza sie w seskwiwodzianie szesciotfluoroacetonu /20 ml seskwiwodzianu na 1 g substancji stalej/. Do uzy¬ skanego roztworu polimeru dodaje sie dziesiecio¬ krotnie wieksza objetosc metanolu i wytracony osad ekstrahuje acetonem w ciagu 2 dni w ek- straktorze Sohxleta. Nierozpuszczony polimer su¬ szy sie w ciagu 24 godzin pod próznia w tempe¬ raturze 50*°C.Przyklad XXII. Kopolimeryzacja D^-lak- tydu z D,L-3-metylodioksano-l,4-dionem-2,5 w sto¬ sunku molowym 90/10.Tabela VIII /A/ Glikolid /g/ /B/ 3,3-dwumetylo- dioksano-1,4-dion- -2,5 /g/ Stosunek molowy /A///B/ w surowcu °/o konwersji Lepkosc wlasciwa AV./ Zawartosc B w I polimerze /%/ Przyklad XIX ^7 0,74 90/10 82 0,54 2,1 Przyklad XX 4J60 1,45 - 80/20 76 i 0.45 4,5 Przyklad 1 XXI 1 3,91 2,05 | [ 70/30 64 0,44 6,0 W rurze ipolimeryzacyjnej umieszcza sie 0,54 g tj, 0,00415 mola D,L-3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5, ,41 g tj. 0,0376 mola D,L-laiktydu, 1,210 ml etero¬ wego roztworu SnCl2 • 2iH20 /0,1 mig/ml/ i 0,75 ml eterowego roztworu alkoholu lauryiowego /10 mg!/ml/, po czym. odpedza eter, rure zamyka pod próznia i ogrzewa w ciagu 24 godzin w tempe¬ raturze 180°C. Po schlodzeniu zawartosc rury roz¬ puszcza sie we wrzacym acetonie i dodaje meta¬ nolu. Wytracony osad odsacza sie i suszy w ciagu 24 godzin pod próznia w temperaturze 50°C. Uzy- skuje sie 79°/o /wag./ konwercje monomerów do polimeru. Lepkosc wlasciwa polimeru 1,36. Analiza NMR wykazala, ze mery D^L^-metylodioksano- -l,4-dionp-2,5 stanowia 7,9% molowych polimeru.Przyklad XXIII. Kopolimeryzacja D,L-lak- tydu z D,L-3-metylodioksano-l,4Kiionem-l2^5 w stosunku molowym 80/20.W rurze polimeryzacyjnej umieszcza sie 1,21 g tj. 0,00931 mola D,L-3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5 i 4,86 g tj. 0,0338 mola D,L-laktydu i postepuje zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie XXII.Uzyskuje sie 74°/o /wag./ konwersje monmerów do polimeru. Lepkosc wlasciwa polimeru 1^24.Analiza NMR wykazala, ze polimer zawiera 14,7% molowych merów D,L-3-metylodioksano-^,4-dionu- 68 "2'5' Przyklad XXIV. Kopolimeryzacja L^lakty- du z D^-»-metylodioksano-tl,4-dionem-2^5 w sto¬ sunku molowym 9Q/li0.Postepujac zgodnie ze sposobem z przykladu 65 XXII, lecz uzywajac /—i/ laktydu zamiast D,L-lak-101 805 27 tydu, uzyskuje sie polimer zawierajacy /na pod¬ stawie analizy NMR/ 7,6% molowych merów D,L- -3-metylodioksano-l,4-dionu-i2,5.Konwersja — T&l% lepkosc wlasciwa — 0,73.Przyklad XXV. Kopolimeryzacja L-laktydu z D,L-3-metylodioksano-l,4-dionem-2,5 w stosunku molowym 80/210.Postepujac zgodnie ze sposobem z przykladu XXIII, lecz uzywajap L/-^/ laktydu zamiast D,L- -laktydu, uzyskuje sie polimer zawierajacy /na pod¬ stawie analizy NMR/ 10,2^/a molowych merów D,L-3-metylodioksano-l,4-dionu-2,5. Konwersja — 79°/^ lepkosc wlasciwa — 0,-61.Przyklad XXVI. Wytwarzanie kwasu o-chlo- roacetylo-L-mlekowego.Mieszanine 57,6 g tj. 0,4 mola sublimowanego L-laktydu 3718,0 g tj. 4,0 moli kwasu jednochlo- rooctowego i 2,8 g trójtlenku antymonu ogrzewa sie na lazni olejowej w ciagu 8 godzin w tem¬ peraturze WPC, nastepnie w ciagu 24 godzin w temperaturze 130°C, po czym w ciagu 5 godzin w temperaturze 185°C. Nadmiar kwasu jednochlo- rooctowego odpedza sie ipod próznia, po czym w temperaturze 90—110°C/0,05 tor oddestylowuje 109,3 g /82*/o/ kwasu o-chloroaeetylo-L-mlekowe- go. Uzyskany produkt przedestylowuje sie wolno w temperaturze 94—100^0/0,05 tor otrzymujac z wydajnoscia 75,4e/o 100,5 g ikwasu o-chloroacetylo- -L-mlekowego identycznego z kwasem wytworzo¬ nym w reakcji kwasu L-mlefcowego z kwasem jednochlorooctowym.W przypadku, gdy zamiast trójtlenku antymonu uzywa sie 3,1 g dwutlenku tytanu, uzyskuje sie 60,2 g produktu z wydajnoscia 51,9f/o. Jako kata¬ lizator mozna stosowac równiez tytanian czteroizo- propylu.Przyklad XXVII. Wytwarzanie kwasu o- -chloroacetylo-D,L-mlekowego z kwasu poli-D^L- -miekowego. 5304 g tj. 5,55 mola kwasu jednochlorooctowego, 100 g tj. 1,39 równowaznika kwasu poli-D^L-mle- kowego i l,5g trójtlenku antymonu ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 24 godzin w temperaturze 160°C, po czym odpedza pod próznia nadmiar kwasu jed¬ nochlorooctowego, a produkt * oddestylowuje w temperaturze 85^100°C /0,075 tor uzyskujac, z wy¬ dajnoscia <53f/o, 112,5 g kwasu o-chloroacetylo-D,L- -mlekowego. Uzyskany produkt jest identyczny z uzyskanym w reakcji kwasu D,L-mlekowego z kwasem jednochlorooctowym.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie D,L-3-mety- lodioksano-l,4-dionu-2,5 z kwasu glikolowego i kwasu D,L-mlekowego.Do 543 g Wl% wodnego roztworu kwasu gliko¬ lowego dodaje Sie 276 g 85*/o wodnego roztworu kwasu D,L-mlekoiwego i calosc ogrzewa w apara¬ cie destylacyjnym pod' cisnieniem atmosferycznym az do mementu, gdy zacznie destylowac woda.Wówczas dodaje sie 6 g trójtlenku antymonu i ogrzewanie kontynuuje pod cisnieniem 10 tor az do uzyskania 350 g destylatu /temperatura szczy¬ tu kolumny 120—1.80oCi/. Destylat irozfrakcjonowuje sie w kolumnie Vigreaux pod cisnieniem 10 tor, uzyskujac 40 g frakcji A o temperaturze wrze- 28 nia 114—140°C i 160 g frakcji B o temperaturze wrzenia 142—153°C.Zestalona czesciowo w temperaturze 5°C frakcje B przekrystalizowuje sie w 320 ml alkoholu izo- « propylowego.Przekrystalizowany produkt rozdziela sie w ko¬ lumnie Vigreaux, uzyskujac podane w tabeli IX frakcje. Frakcje te analizuje sie metoda chroma¬ tografii gazowej.Przyklad XXIX. Wytwarzanie D,L^3-mety- lodioksano-l,4-dionu-2y5 z kwasu glikolowego i kwasu D,L-mlekowego.Postepuje sie zgodnie ze sposobem z przykladu XXVIII az do momentu uzyskania frakcji B na drodze destylacji. Uzyskana frakcje poddaje sie destylacji w oparciu o wysokiej sprawnosci roz- T a bel a IX Nr fra¬ kcji 1 2 1 3 Masa (g) 54 Temperatura wrzenia pod cisnieniem tor 142^144°C 144^146°C 146—148°C Sklad produktu w % wagowych Gliko- lid 8 17 Lak- tyd 22 13 7 D,L- MDD 70 77 76 dzielczej, uzyskujac D,L-3-metylodioksano-1,4-dion- -2,5 o czystosci powyzej 99p/o /na podstawie analizy metoda chromatografii gazowej/.Wybór skladnika L-, D- lulb D,L- jako sulbstra- tu do polimeryzacji determinuje aktywnosc optycz¬ na merów w (polimerze. W przypadku uzycia do polimeryzacji jednego izomeru optycznego zauwaza sie wieksza krystalicznosc produktu.Szybkosc aibsorpcji przez tkanke zywych ssaków zwiazana jest z hydrolityczna przeszloscia poli¬ merów przed zaszczepieniem, masa czasteczkowa, 40 rozmiarem i ksztaltem zaszczepionego polimeru, jak równiez jego skladem chemicznym. Zwykle mozna stwierdzic, ze wieksza zawartosc merów kwasu glikolowego powoduje duzo szybsza absorp¬ cje, wieksze wysuszenie polimeru — wolniejsza 45 absorpcje, wyzszy ciezar czasteczkowy — wieksza wytrzymalosc polimeru.Zastosowanie homopolimerów i kooolimerów wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku pozwoli na zwiekszenie wlasnosci absorpcyjnych materia- *• lów chirurgicznych. PL PL PL PL