DE2501448A1 - Unsymmetrisch substituierte 1,4- dioxan-2,5-dione, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte polymerisate und deren verwendung - Google Patents

Description

Verfahren zu deren Herstellung und daraus hergestellte Polymerisate und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft unsymmetrisch substituierte 1,4-Dioxan-2,5-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und insbesondere Polymerisate, die entweder Homopolymerisate der unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dione oder Mischpolymerisate davon darstellen und die mit lebendem Säugergewebe, insbesondere menschlichem Gewebe, verträglich sind und die chirurgisch verwendet werden können und biologisch zu mit dem Gewebe verträglichen Bestandteilen abgebaut werden können, die durch die lebenden Gewebe absorbiert werden.

Es wird derzeit postuliert, daß der primäre Abbau des Polymerisats durch hydrolytische Spaltung in Produkte erfolgt, die von dem lebenden Gewebe aufgenommen werden können und die zu ausscheidbaren Bestandteilen abgebaut werden können oder als solche ausgeschieden werden können. Da ein Bedürfnis der Chirurgen für Nahtmaterial, absorbierbare Gewebe, Gazen, Knochenstifte etc.

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gesteht, die sich hinsichtlich ihrer Absorptions- und Festigkeitseigenschaften unterscheiden, ist es erwünscht, für die Befriedigung der chirurgischen Nachfrage für unterschiedliche Anwendungszwecke ein Spektrum von Materialien mit unterschiedlicher Festigkeit und Absorbierbarkext zur Verfügung zu haben.

Glykolsäure ist der Trivialname für Hydroxyessigsäure, während Milchsäure der Trivialname für 2-Hydroxypropionsäure oder Ct-Hydroxypropionsäure ist. Die Milchsäure entspricht der folgenden Formel CHtCHOHCOOH und enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher in zwei verschiedenen optisch aktiven Formen vorliegen, die üblicherweise als D(-)-MiIchsäure und L(+)-Milchsaure bezeichnet werden. Der Ausdruck "Milchsäure" steht, wenn es im folgenden nicht anders angegeben ist, für die äquimolare oder racemische Mischung dieser Isomeren.

Ein Lactid ist ein Produkt der internen cyclischen Veresterung von zwei Molekülen einer a-Hydroxyalkancarbonsäure. Wenn die a-Hydroxyalkancarbonsäure Milchsäure ist, ist das Produkt das Lactid als solches, das der Reihe den Namen gegeben hat. Die Reaktion kann allgemein wie folgt wiedergegeben werden:

«2-

2 R₁-C-COOH
OH

in der R₁ und Rj unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder

Alkylgruppen bedeuten.

Wegen der Natur der Reaktion ist ein solches Lactid im wesentlichen symmetrisch, d.h. es trägt an dem sechsgliedrigen Ring zwei identische Gruppen R₁ und zwei identische Gruppen Rp. Die Verbindungen, bei denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die üblicheren.

Diese Verbindungen können mit Hilfe einer systematischen Nomenklatur bezeichnet werden. Z.B. kann das Lactid der Milchsäure,

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bei dem R^ eine Methylgruppe und die Gruppe R₂ ein Wasserstoffatom bedeuten, als 3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion bezeichnet werden.

Erfindungsgemäß ist die Substitution nicht symmetrisch, so daß die Produkte nicht als Lactide, sondern als 3-■oder 3,6-substituierte l,4-Dioxan-2,5-dione bezeichnet werden.

Die einfachste Verbindung dieser Art, die als Mutbersubstanz der Klasse bezeichnet werden kann, ist 3-Methyl~l,4-dioxän—2,5-dion, das mit dem Trivialnamen Monomethylglykolid bezeichnet werden kann. Ein weiterer Name wäre 3-Methyl-2,5-diketo-l,4-dioxan. Diese Verbindung besitzt teilweise die Eigenschaften eines Glykolids und teilweise die eines Lactids, ist jedoch in einzigartiger Weise dafür geeignet, bestimmte und geordnete Polymerisate zu ergeben, die empirisch einem Glykolid/Lactid—Mischpolymerisat ähneln, jedoch eine geordnete Struktur besitzen, die ihnen einzigartige und wünschenswerte Eigenschaften verleiht.

Wenn ein Glykolid homopolymer!siert wird, erhält man als Produkt homopolymere Poly-(hydroxyessigsäure) oder Poly-(glykolsäure) oder ein Polyglykolid. Die die Polymerisatkette bildenden Einheiten sind Oxyacetylgruppen der folgenden Formel

O - O - CH₂ -C-

die auch als Glykolsäurereste oder Glykolsäureeinheiten oder Glykolsäuregruppen oder Glykolsäurebrücken bezeichnet werden können, selbst wenn bei der Polymerisation Wasser bei der Bildung des entsprechenden Polyesters abgespalten wird. Der Bequemheit halber wird im folgenden der Ausdruck "Glykolsäureeinheit" verwendet.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man ein Lactid homopolymerisiert, homopolymere Poly-(milchsäure) oder Poly-(a-hydroxypropionsäure) oder Polylactid. Bei den die Polymerisatkette bildenden Einheiten handelt es sich um 2-Oxypropionylgruppen der folgenden Formel

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- 4 -' CH₃ O

I ^J Il ι

- O - CH - C -j

Diese Gruppen können als Milchsäurereste oder Milchsäureeinheiten oder Milchsäuregruppen oder Milchsäurebrücken bezeichnet werden.

Der Einfachheit halber wird im folgenden der Ausdruck "Milchsäureeinheit" angewandt. Die sterische Konfiguration ist angegeben, wenn sie von Bedeutung ist und sich nicht aus dem Zusammenhang ergibt. Die sterische Konfiguration des Produktes ist normalerweise die der Ausgangsmaterialien. Wenn die zusätzliche Regelmäßigkeit gewünscht ist, die sich auf Grund des einzigen Antipoden ergibt, wird ein entsprechendes Ausgangsmaterial verwendet.

Wenn sie zu Ketten polymerisiert sind, werden drei aufeinanderfolgende Glykolsäureeinheiten abgekürzt als -G-G-G- bezeichnet, während drei aufeinanderfolgende Milchsäureeinheiten als -L-L-L-bezeichnet werden. Ein regelmäßig aufgebautes Polymerisat, das alternierende Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten aufweist, wird abgekürzt als -G-L-G-L-G-L- bezeichnet. Andere Anordnungen werden in ähnlicher Weise durch die Folge der Großbuchstaben wiedergegeben.

In gewissen Fällen wird Hexafluoraceton-sesquihydrat abgekürzt als HFAS bezeichnet, während Hexafluorisopropanol abgekürzt als HIPA, Poly-(glykolsäure) abgekürzt als PGA und 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion als MDD abgekürzt bezeichnet werden.

Entsprechend wird die Verbindung der folgenden Formel

ClCH₀ C-O- CH-C-OH:

*■ it ι Ii ^!

0 CH₃O j .

als O-Chloracetyl-L-milchsäure bezeichnet, wobei gegebenenfalls die Bezeichnung D,L- oder L oder D hinzugefügt wird. Weitere _; übliche Namen für diese Verbindung sind L-2-(Chloracetoxy)-pro-

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pionsäure und L-a-(Chloracetoxy)-propionsäure.

Bei der Mischpolymerisation von zwei Monomeren unterscheiden sich die relativen Reaktivitäten in Abhängigkeit von dem verwendeten Katalysator und den Reaktionsbedingungen voneinander, so daß üblicherweise eines der Monomeren schneller polymerisiert als das andere.

Wenn beispielsweise eine äquimolare Mischung aus Glykolid und Lactid polymerisiert wird, neigt das Glykolid dazu, sich schneller an die wachsenden Ketten anzulagern, was relativ lange Sequenzen von Glykolsaureexnhexten mit gelegentlich vorhandenen kurzen Sequenzen von Milchsäureeinheiten ergibt, wobei durch eine Veränderung der Konzentration der nicht-umgesetzten Bestandteile das Verhältnis von Lactid zu Glykolid zunimmt und das gebildete Polymerisat eine annähernd gleiche Anzahl von Glykolsaureexnhexten und Milchsäureeinheiten umfaßt. Wenn die Polymerisation vor dem vollständigen Ablauf unterbrochen wird, ist eine verhältnismäßig große Menge von nicht—umgesetztem _: Lactid in dem Reaktionsgefäß vorhanden. Das Auftreten von Paaren von Glykolsaureexnhexten und Paaren von Milchsäureeinheiten ist im Grunde statistisch, wobei die Glykolsaureexnhexten in den ersten Bereichen der gebildeten Ketten überwiegen und die Milchsäureeinheiten in jenen Bereichen der Ketten in überwiegendem Ausmaß vorhanden sind, die zuletzt gebildet werden.

Wenn die Polymerisation vollständig durchgeführt"wird, werden die zuletzt gebildeten Bereiche der Ketten aus Paaren von Milchsäureeinheiten aufgebaut, da nur noch eine minimale Glykolidmenge vorhanden ist, um die Ketten zu verbinden.

Unter den üblichen Polymerisationsbedingungen überwiegt die statistische Anordnung demzufolge, so daß das Produkt mehr einen amorphen statt einen kristallinen Charakter besitzt. Damit eine Krxstalliriität erreicht wird, müssen relativ lange Bereiche der Kette sterisch regelmäßig aufgebaut sein. Beispielsweise kann eine regelmäßige Ziegelmauer aus üblichen Ziegelsteinen hergestellt werden, die häufig einschließlich des Mörtels Abmessun-

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gen von 5 χ 10 χ 20 cm (2x4x8 inches) besitzen. Andererseits sind unterschiedlich geformte Steine oder Steine unterschiedlicher Größe nicht ohne weiteres für den Aufbau einer geordneten Struktur geeignet. Ähnlieh verhält es sich mit Polymerisatmolekülen. Wenn die Seitengruppen in einer statistischen Sequenz auftreten, vermindert sich die Kristallinitat eines Produktes im Vergleich zu Polymerisaten, deren Seitengruppen in streng regelmäßigen Abständen angeordnet sind.

Die Erfindung umfaßt die Verwendung von unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dionen, die bei der Polymerisation zwei verschiedene Einheiten von a-Hydroxy-alkancarbonsäure-Vorläufern ergeben, die jedoch sehr regelmäßig angeordnet sind.

Die Erfindung betrifft daher unsymmetrisch substituierte. 1,4-Dioxan-2,5-dione, Vorläufer derartiger Dioxandione und aus diesen Dioxandionen gebildete Polymerisate. Das einfachste dieser unsymmetrisch substituierten Dioxandione ist 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion, das in Form einer cyclischen Verbindung eine Milchsäur eeinh ext und eine Glykolsäureeinheit umfaßt und das bei der Polymerisation, bei der dieser Ring geöffnet und an eine Polymerisatkette angebaut wird, ein Polymerisat ergibt, bei dem in der Polymerisatkette neben einer Milchsäureeinheit eine Glykol— säureeinheit vorhanden ist. Wenn die Ringöffnung und die Addition des dabei gebildeten Produkts gleichmäßig erfolgt, weist das Endprodukt regelmäßig alternierende Milchsäureeinheiten und Glykolsäureeinheiten auf. Wenn die Polymerisation in statistischer Weise erfolgt, liegen in der gebildeten Kette nebeneinander nicht mehr als zwei Glykolsäureeinheiten oder zwei Milchsäureeinheiten vor, da jeweils eine Glykolsäureeinheit an eine Milchsäureeinheit gebunden ist.

Da die hydrolytische Spaltung der Polymerisatkette neben einer Glykolsäureeinheit wahrscheinlicher ist und zwischen zwei derartigen Glykolsäureeinheiten noch wahrscheinlicher ist, führt ein Minimum von langen Blöcken aus Milchsäureeinheiten zu einer schnelleren hydrolytischen Spaltung, so daß Polymerisate, bei denen benachbarte Glykolsäureeinheiten vorhanden sind, von dem

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Gewebe noch schneller absorbiert werden als Polymerisate, die streng alternierend angeordnete Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten umfassen.

Die Mischpolymerisation einer gewissen Menge Glykolid mit dem 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion führt zu einer weiteren Erleichterung der hydrolytischen Spaltung.

Wenn eine Mischung aus Glykolsäure und Milchsäure unter Abspaltung von Wasser zu einem Mischpolymerisat polymerisiert wird, ist die Sequenz der Einheiten in der Endmischpolymerisatkette in gewisser Weise statistisch, wobei die zunächst gebildeten Bereiche der Polymerisatkette normalerweise mehr Glykolsäureeinheiten umfassen. Da die Polymerisation solcher Ketten nicht stets identisch abläuft und sich Schwierigkeiten bei der Analyse ergeben, ist es nicht in allen Fällen ohne weiteres möglich, den genauen Aufbau der Kette zu bestimmen. Von Interesse sind jedoch die allgemeinen Eigenschaften des Polymerisats, und es zeigt sich, daß die zusätzliche Regelmäßigkeit, die der Kette durch die Verwendung der unsymmetrisch substituierten 1,4-Dioxan-2,5-dione zugeführt wird, Polymerisate ergibt, die sowohl chemisch als auch sterisch gleichmäßiger aufgebaut sind.

der Erfindung■ Die unsymmetrisch substituierten 1,4~Dioxan-2,5-dione/sind für medizinische Zwecke von Bedeutung, da die Polymerisate dieser Produkte, die sowohl die Homopolymerisate als auch die Mischpolymerisate mit verschiedenen Lactiden, einschließlich Glykolid und Lactid, umfassen, als chirurgische Materialien und Artikel, wie sie im folgenden beschrieben werden, geeignet sind und weiterhin die unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dione ausgezeichnete schwach ansäuernde Mittel darstellen. Sie können auch in Materialien, wie Backpulver, oder zur Steuerung des p_H~ Wertes von Kesselwasser verwendet werden. Sie können auch in nicht-wäßrigen Systemen für die Neutralisation von Alkali eingesetzt werden. Da als Seitenketten Alkylgruppen, von Methylgruppen bis zu langkettigen Alkylgruppen, einschließlich verzweigten Ketten und ungesättigten Ketten, Arylgruppen oder Aralkylgruppen vorhanden sein können, die als Substituenten HaIo-

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genatome, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Aralkoxygruppen, Äthergruppen, Estergruppen und Amidgruppen aufweisen können, kann die relative Verteilung zwischen den wäßrigen Bestandteilen und den Lösungsitiittelbestandteilen eines Systems ebenso variiert werden wie die Löslichkeit in Wasser oder Öl oder Lösungsmitteln, so daß das l,4-Dioxan-2,5-dion in die gewünschte Umgebung verteilt werden kann. Weiterhin können, da die Größe und die Anordnung der Seitenketten die Hydrolysegeschwindigkeit beeinflußt, die Acidität des Systems und die Bildungsgeschwindigkeit der Säure innerhalb weiter Bereiche variiert werden, wodurch die Erfordernisse des Systens und die Wünsche des Benutzers erfüllt werden können. Die weniger hoch substituierten Materialien sind für medizinische Zwecke häufig bevorzugt. Der breitere Bereich der Substituenten ergibt eine größere Flexibilität hinsichtlich der Steuerung des p_H-Wertes und ist für biologisch abbaubare Polymerisate bevorzugt, die für Verpackungsmaterialien etc. verwendet werden. Durch die Verwendung von Seitenketten mit ungesättigten Bindungen wird es möglich, vernetzte Polymerisate herzustellen. Diese Gleichmäßigkeit führt zu einer größeren Festigkeit und zu einer höheren Kristallinitat und leichter produzierbaren und steuerbaren Eigenschaften, die bei der Verwendung dieser Materialien durch den Chirurgen von Bedeutung sind.

Durch eine Mischpolymerisation der erfindungsgemäßen 1,4-Dioxan-2,5-dione mit entweder Glykolid oder Lactid werden die Eigenschaften des Polymerisats so verändert, daß sie mehr denjenigen von Polyglykolsäure bzw. Polymilchsäure entsprechen, und es können dadurch die Absorptionseigenschaften verändert werden. Die Länge der Polymerisatkette, die sich in der inneren Viskosität des Polymerisats widerspiegelt, übt ebenfalls einen Einfluß auf die Geschwindigkeit des hydrolytischen Abbaues in Geweben aus, so daß sowohl durch Einstellen der inneren Viskosität als auch durch die Auswahl des Verhältnisses der Bestandteile es möglich wird, einen weiten Bereich von durch das Gewebe absorbierbaren chirurgischen Materialien bereitzustellen, die jeweils so aufgebaut werden können, daß sie den Erfordernissen angepaßt werden können, die der Chirurg für einen bestimmten Zweck für notwendig hält.

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Für viele Zwecke ist es erwünscht, daß das durch das Gewebe absorbierbare synthetische Polymerisat seine Festigkeit während 2 bis 60 Tagen beibehält und anschließend abgebaut und absorbiert wird. Da der Festigkeitsverlust nach und nach eintritt, beginnt er kurz nach Beginn des Einsatzes des Materials, wobei jedoch eine angemessene und nützliche Festigkeit während einer chirurgisch wünschenswerten Zeitdauer beibehalten wird,. wonach die vollständige Absorption des Polymerisats erfolgt. Obwohl die Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten aufweisenden Polymerisate häufig bevorzugt sind, sind auch Dioxandione geeignet, die als Substituenten Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen,; Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen und Phenylgruppen aufweisen.

Ein bequemes Verfahren zur Herstellung der unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dione besteht darin, eine substituierte Essigsäure mit einer α-Hydroxycarbonsäure zu einer Acyloxysäure umzusetzen, die dann einem Ringschluß unterzogen wird, wodurch das 3,6-substituierte-l,4-Dioxan-2,5-dion oder das 3-substituierte-l,4-Dioxan-2,5-dion gebildet wird. Diese Reaktion kann durch die folgendenGleichungen wiedergegeben werden:

Stufe 1

ο—σ- Ι	τ	OH
	0
	(X)
f
0—C—G—	OE

Katalysator Ai

Stufe 2 Reagens B

J-C—OH-NRj Stuf e 3 U

(I) O

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In den obigen Gleichungen stehen die Gruppen R., Rp, Ro und R. für Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Arylgruppen oder Aralkylgruppen, die derart ausgewählt sind, daß R^ und R₂ nicht die gleichen Bedeutungen besitzen wie R-, und R₄ und daß mindestens eine der Gruppen R^ und R^ mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält. X steht für ein Halogenatom oder eine Gruppe der folgenden all-

gemeinen Formeln R-C-O- oder RSO₂O-, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeuten. Der in der ersten Stufe eingesetzte Katalysator A ist ein stark saurer Katalysator, wie konzentrierte Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, ein stark saures Ionenaustauscherharz oder ein anderes Material, das in wirksamer Weise als starke Säure wirkt. Bei dem in der zweiten Stufe eingesetzten Reagens B handelt es sich geeigneterweise um ein Tri alkyl amin,. wie Triäthylamin, obwohl man auch Natriummethylat in Methylalkohol, Pyridin oder ein stark basisches Ionenaustauscherharz verwenden kann. In den obigen Gleichungen ist als Reagens B ein Trialkylamin angegeben. Bei der Stufe 3, in der der Ringschluß erfolgt, ist üblicherweise die Anwendung von Wärme ausreichend, wobei man gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Verdünnungsmittels arbeiten kann.

Angesichts der bekannten Neigung von a-Hydroxyalkancarbonsäuren,_% sich zu cyclisieren oder zu polymerisieren und dann-unter Ring-Öffnung zu depolymerisieren, wäre es zu erwarten, daß die unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5—dione zu symmetrischen Bestandteilen polymerisiert, depolymerisiert und gespalten würden, was zur Folge hätte, daß das Endpolymerisat lange Blöcke gleicher Einheiten aufweisen würde. Glücklicherweise zeigte es sich, daß eine derartige statistische Anordnung nicht erfolgt und daß eine Regelmäßigkeit der Säureeinheiten in dem Polymerisat erreicht wird, so daß die Eigenschaften in Abhängigkeit von den gewünschten Verwendungszwecken angepaßt und eine Reproduzierbarkeit erreicht werden können.

Wegen der optischen Aktivität, die auftritt, wenn R^ und R₂ oder wenn R^ und R. voneinander verschieden sind, können ver-

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schiedene stereoisomere Bestandteile gebildet und verwendet werden. Es ist besonders bevorzugt, L-, D- oder D,L-MiIchsäure als Ausgangsmaterial zu verwenden. Die optisch aktiven Formen besitzen unterschiedliche Schmelzpunkte und unterschiedliche physikalische Eigenschaften. Häufig ist es bequem, L-Milchsäure als Ausgangsmaterial zu verwenden, was zur Folge hat, daß das Polymerisat Einheiten enthält, die in der L-Konfiguration vorliegen. Beispielsweise können Chloressigsäure und L-Milchsäure als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so daß man 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dione in der L-Form erhält.

Andere Verfahren zur Herstellung der unsymmetrischen 1,4-Dioxan-2,5-dione sind:

a) die gleichzeitige Kondensation von zwei verschiedenen a-Hydroxysäuren A und B unter Abspaltung des Wassers unter Bildung eines statistisch aufgebauten Mischpolymerisats mit niedrigem Molekulargewicht, das dann in Gegenwart eines Umesterungskatalysators erhitzt wird, wodurch sich eine Mischung aus cyclischen Dimeren bildet, aus der das gewünschte unsymmetrische cyclische Dimere durch fraktionierte Destillation gewonnen wird;

b) Chlorieren von Glykolid unter Bildung von 3-Chlor-l,4-dioxan-2,5-dion, das dann mit einer Metallalky!verbindung oder einer Metallarylverbindung zu einem 3-Alkyl- oder 3-Aryl-l,4-dioxan-2,5-dion umgesetzt wird.

Im allgemeinen sind die chirurgischen Anwendungen, denen die erfindungsgemäß hergestellten Polymerisate zugeführt werden, ähnlich jenen, die für Polyglkyolsäure bekannt sind. Diese Anwendungen erstrecken sich innerhalb eines großen Bereiches.

Aus Zwecken der Klarheit und zur weiteren Erläuterung werden bestimmte Ausdrücke definiert und repräsentative Anwendungszwecke für die neuen Polymerisate angegeben.

Ein "Filament" ist eine einzige, längliche, dünne, flexible Faser aus einem nicht-absorbierbaren oder absorbierbaren Material,

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Sie kann endlos sein oder in Form von Stapelfasern vorliegen.

Der Ausdruck "Stapelfaser" steht für eine Gruppe von kurzen Filamenten oder Fasern, die üblicherweise miteinander verzwirnt sind und einen längeren Endlosfaden bilden.

Ein absorbierbares Filament ist ein Filament, das von dem lebenden Gewebe von Säugern absorbiert, d.h. abgebaut oder aufgelöst wird.

Bei einem "Faden" handelt es sich um eine Vielzahl von miteinander verzwirnten Filamenten, die entweder in Form von Endlosfasern oder in Form von Stapelfasern vorliegen.

Bei einem "Strang" handelt es sich um eine Vielzahl von Fasern oder Fäden, die miteinander verzwirnt, verflochten oder versponnen oder parallel zueinander angeordnet sind, wodurch sich eine Einheit ergibt, die als solche verwendet oder weiter zu einem Gewebe verarbeitet werden kann, oder es handelt sich um ein Monofil solcher Größe, daß ein solches verwendet oder verwoben werden kann.

Bei einem "Gewebe" handelt es sich um eine dreidimensionale Anordnung von Fasern, die durch Weben, Stricken, Verfilzen oder in anderer Weise zu einem flexiblen Blatt verformt worden sind und in zwei Raumrichtungen eine Ebene und in der dritten Raumrichtung die Dicke des Materials bilden. Ein Gewebe kann vor oder während der Verwendung zu der gewünschten Größe zerschnitten werden.

Der Ausdruck "Gewebe" umfaßt, wenn nichts anderes angegeben ist oder sich aus dem Sinn nichts anderes ergibt, sowohl absorbier-' bare als auch nicht-absorbierbare Stoffe oder ein Gewebe oder einen Stoff, das bzw. der teilweise aus dem absorbierbaren Polymerisat besteht.

Ein "Verbandmaterial" ist ein gewebtes oder gestricktes Gewebe oder ein Filzmaterial oder ein versponnenes Gewebe aus minde-

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stens einer Schicht, das dazu dient, eine Wunde zu schützen und den Heilvorgang zu unterstützen. Dieser Ausdruck umfaßt auch Bandagen insoweit, als sie die Wunde direkt berühren. Das Verbandmaterial kann auch innerlich Verwendung finden.

Eine "Bandage" ist ein Streifen aus Gaze oder einem anderen Material, das dazu verwendet wird, einen Verband an Ort und Stelle festzulegen, einen Druck auszuüben, die Beweglichkeit eines Körperteils zu verhindern, Gewebehohlräume zu verschließen oder Blutungen zu unterbinden. Nur wenn die Bandage mit einer Wunde oder dem daraus austretenden Wundsekret in Berührung kömmt, ist es notwendig, daß die Bandage aus einem absorbierbaren Polymerisat besteht. Wenn die Bandage sich an einer solchen Stelle befindet, bei der es erwünscht ist, daß mindestens ein Teil der Bandage durch das lebende Gewebe absorbiert wird, sollte mindestens dieser Teil der Bandage aus dem absorbierbaren Polymerisat bestehen.

Ein "Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff-Frei Setzung" ist eine Kombination aus einem Wirkstoff und einem Trägermaterial, das, wenn es an die gewünschte Stelle eingeführt ist, den Wirkstoff langsam über den Träger freisetzt, so daß die effektive therapeutische Wirkung des Arzneimittels verlängert wird. Langsam verdaubare,Arzneimittel freisetzende Produkte, einschließlich Pillen und Pellets, können subkutan oder oral oder in irgendwelche Körperöffnungen eingeführt werden, in denen die langsame Freisetzung des Arzneimittels erwünscht ist. Vorzugsweise verwendet man verdaubare Trägermaterialien. Das Verdauen dieses Materials kann in Abhängigkeit von dem gewünschten Verabreichungsweg entweder im Magen-Darm-Trakt oder im Gewebe erfolgen. Es wird ein absorbierbares Polymerisat ausgewählt, dessen Abbaugeschwindigkeit so liegt, daß der Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit freigesetzt wird.

Das Verbandmaterial kann teilweise eine Wirkung auf das Wachstum ausüben, beispielsweise auf das Nervengewebe, das langsam wächst und dessen Rückbildung durch das schnellere Wachstum des Narbengewebes beeinträchtigt werden kann, das das Wachs-

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turn des Nervengewebes blockieren kann. Wenn man um das Nervengewebe eine Hülle aus einem Gewebe, einem Streifen oder einem festen Rohr aus einem absorbieren Polymerisat herumlegt, um das Gewebe zu unterstützen, festzulegen, zu halten und zu schützen, kann man das Regenerieren des Nervengewebes und dessen Funktion in erheblichem Ausmaß begünstigen. Es können auch andere Faktoren die Rückbildung oder die Funktion des Nervengewebes inhibieren, die jedoch, mit Ausnahme des Narbengewebes, getrennt behandelt werden können.

Im Fall von verschiedenen Anwendungszwecken und verschiedenen Geweben kann die Absorptionsgeschwxndxgkeit variieren. Im allgemeinen sollte ein absorbierbares Nahtmaterial oder absorbier— bare, Belastungen aufnehmenden Prothesen während mindestens 3 Tagen und in gewissen Fällen bis zu 30 Tagen oder mehr ihre ursprüngliche Festigkeit in größtmöglichem Umfang beibehalten und sollten vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums, der sich von dem 45. bis zum 90. Tag oder mehr erstreckt und der von der Masse des Querschnitts abhängt, vollständig von dem Muskelgewebe absorbiert werden. Die Absorptionsgeschwindigkeit in anderen Geweben kann in noch breiterem Rahmen variieren.

Für Verbandmaterialien ist die Festigkeit häufig ein minimales Erfordernis. Für gewisse Verbandmaterialien, wie sie beispielsweise für Hautabschürfungen verwendet werden, ist es lediglich erforderlich, daß sie ihre Festigkeit während weniger Stunden beibehalten, bis ein Schorf gebildet ist, wobei ein schneller Festigkeitsverlust und eine schnelle Absorption einen Vorteil darstellen, so daß der Verband, wenn der Schorf abfällt, keine Verzögerung verursacht. Für Verbrennungen und.größere Verletzungen kann die Festigkeit und die Verstärkungswirkung des Materials während eines längeren Zeitraums erwünscht sein.

Wie bei vielen biologischen Systemen sind die Erfordernisse nicht absolut, so daß die Absorptionsgeschwindigkeit als auch die Erfordernisse hinsichtlich des kurzen Zeitraums, innerhalb dessen die Festigkeit beibehalten wird, von Patient zu Patient von Bereich zu Bereich innerhalb des Körpers als auch innerhalb

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der Dicke des Querschnitts des Polymerisats variieren können.

Das absorbierbare Polymerisat kann zu Röhren oder Platten für chirurgische Zwecke verarbeitet werden oder kann auch zu dünnen Pasern versponnen und zu absorbierbaren Schwämmen oder absorbierbarer Gaze verwoben oder verfilzt werden oder kann zusammen mit anderen zusammendrückbaren Produkten, wie prothetischen Einrichtungen in dem menschlichen oder tierischen Körper in den Fällen verwendet werden, wo es erwünscht ist, daß
das Produkt eine kurzzeitige Festigkeit besitzt, jedoch absorbierbar ist. Die erfindungsgemäß geeigneten Ausführungsformen umfassen Röhren, einschließlich verzweigter Röhren oder T-Stükke für Arterien, Venen oder darmchirurgische Eingriffe, Nervenverbindungsstücke, Sehnenverbindungsstücke, Blätter zum Verbinden und Stützen von beschädigten Nieren, der Leber und anderen inneren Organen, zum Schutz von verletzten Oberflächenbereichen, wie Abschürfungen, insbesondere großen Abschürfungen, oder Bereichen, in denen die Haut und die darunterliegenden Gewebe verletzt oder chirurgisch entfernt worden sind.

Bei der chirurgischen Behandlung von inneren Organen können
Blutungen ein Hauptproblem darstellen. Manche der Organe besitzen solche Eigenschaften, daß es sehr schwierig ist, das
Bluten durch Vernähen oder durch Abbinden zu verhindern. Beispielsweise kann die menschliche Leber durch Gewalteinwirkung verletzt sein oder von einem Tumor befallen sein oder aus anderen Gründen einer Operation bedürfen. In der Vergangenheit
hat es sich als sehr schwierig erwiesen,, einen Teil der Leber herauszuoperieren oder die Leber zu nähen, ohne daß sich Probleme durch das Einschneiden des Nahtmaterials oder durch
Blutungen an der Oberfläche ergeben, die zu erheblichen Komplikationen führen, wodurch entweder die chirurgische Behandlung verhindert wird oder unter einer ungünstigen Prognose
durchzuführen ist.

Es hat sich nunmehr gezeigt, daß ein Schwamm, ein Kissen oder ein Filz aus dem erfindungsgemäßen absorbierbaren Polymerisat dazu verwendet werden kann, die Oberfläche zu schützen, wo-

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durch neue Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung eröffnet werden. Beispielsweise können Fasern zu einer gewebten Gaze oder einem Filzschwamm oder einem samtartigen Material verarbeitet werden, das vom Textilstandard aus gesehen relativ fest ist, worauf dieser Schwamm auf die Oberfläche des blutenden Organs, wie der Leber oder einer Lunge, aufgebracht und entweder vorsichtig angenäht oder mit Hilfe ligaturartiger Befestigungen festgelegt werden kann, wodurch eine gewisse Menge der Körperfluide in den Schwamm fließt .und dort absorbiert wird, wodurch eine Hämostase bewirkt und ein weiterer Verlust von Körperfluiden verhindert wird. Wenn die Leber oder die Lunge in dieser Weise behandelt worden ist, kann das Organ in die Körperöffnung zurückgelegt und die Wunde geschlossen werden.

Wenn es aus chirurgischen Gründen von Nutzen ist, kann der Schwamm oder das Gewebe als Polster verwendet werden, um ein Einschneiden des Nahtmaterials zu verhindern. Wenn beispielsweise die Leber genäht werden soll, kann ein Kissen aus einem absorbierbaren Polymerisat auf die Oberflächen aufgelegt werden, um das Gewebe zu verstärken und um zu verhindern, daß das Nahtmaterial in das Gewebe einschneidet, anstatt es zusammenzuhalten. Solche Kissen aus Gaze oder Filz verhindern ein Einschneiden des Gewebes.

Absorbierbare Kissen, Bandagen oder Schwämme sind besonders nützlich für chirurgische Techniken, bei denen es angestrebt wird, die Hauptmenge oder sämtliche Schwämme, Filze oder Kissen dieser Art zu entfernen, bei denen jedoch durch Unachtsamkeit oder zufällig ein Teil dieser Materialien zurückbleibt. Beispielsweise stellt die in der Wunde zurückbleibende Wolle von Baumwollschwämmen eines der Probleme bei chirurgischen Operationen dar. Wenn Schwämme aus einem absorbierbaren Polymerisat verwendet werden, werden ihre Fragmente, die zufällig in dem Körper verbleiben, ohne Schaden absorbiert, wobei die schädlichen Effekte minimal sind, selbst wenn ein vollständiger Schwamm in der Wunde verbleibt.

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Die Verwendung eines synthetischen absorbierbaren Polymerisats in Form eines Schwammes oder Kissens ist für die Behandlung von Oberflächenabschürfungen besonders vorteilhaft. In der Vergangenheit ist es notwendig gewesen, einen Verband anzulegen und unter allen Umständen zu vermeiden, daß das nichtabsorbierbare Verbandsmaterial in das Gewebe einwächst. Wenn Teile einer Gaze aus einem absorbierbaren Polymerisat sich innerhalb des sich regenerierenden Gewebes befinden, regeneriert sich das Gewebe und absorbiert das Polymerisat, wobei das im Schorf vorhandene restliche Polymerisat zusammen mit dem Schorf abgestoßen wird.

Das das Gewebe berührende Verbandsmaterial sollte steril sein. Eine aufreißbare sterile Verpackung stellt ein bequemes Lagerungssystem dar, mit dem die Sterilität vom Zeitpunkt der Herstellung bis zu dem Zeitpunkt der Verwendung aufrechterhalten werden kann.

Selbst im Bereich der kosmetischen Chirurgie oder der Hautchirurgie, bei denen es bislang üblich war, Seide als Nahtmaterial zu verwenden, das, nachdem sich das Gewebe in ausreichendem Maße zurückgebildet hat, zur Vermeidung von Narben entfernt wird, ermöglicht die Verwendung von Nahtmaterial aus einem synthetischen absorbierbaren Polymerisat das Implantieren des Nahtmaterials in die Haut, wobei das unterhalb der Hautoberfläche liegende Material absorbiert und das oberhalb der Hautoberfläche liegende Material abgestoßen werden. Die sich hierdurch ergebende minimale Narbenbildung auf der Hautoberfläche ist äußerst vorteilhaft.

Bei der chirurgischen Behandlung müssen verschiedene Gewebe während des Heilungsvorgangs in Position gehalten werden. Fehler und Wunden der Bauchwand, der Brustwand und solche Gewebe müssen rekonstruiert werden. Im Fall von Hernien ist eine dauerhafte Verbindung oder eine Verstärkung häufig erwünscht. Bei gewissen chirurgischen Eingriffen ist eine temporäre Verstärkung erwünscht, um während des Heilungsvorgangs den Körpergeweben Festigkeit zu verleihen, wobei die Fremdbestandteile

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nicht länger erwünscht sind, wenn die Körpergewebe ihre notwendigen Eigenschaften wiedererlangt haben. Ein Zurückhalten des Gewebes kann ohne weiteres dadurch erreicht werden, daß man entweder ein Gewebe oder ein Netz aus einem Monofil oder aus einem Polyfil aus einem absorbieren synthetischen Polymerisat verwendet oder ein nicht-absorbierbares Material, wie Polyäthylen, Polypropylen oder einen Polyester, einsetzt, das zusammen mit einem absorbieren synthetischen Polymerisat zu einem zwei Komponenten aufweisenden Netz oder Ersatzteil verarbeitet worden ist. Die Verwendung eines Zwei-Komponenten-Gewebes hat den Vorteil, daß sich eine zusätzliche Anfangsfestigkeit des Materials ergibt, mit dem die Gewebe während der anfänglichen Heilung an Ort und Stelle festgelegt werden, wobei die absorbierbaren Anteile des Materials absorbiert werden, wodurch es möglich wird, daß die Körpergewebe in das dauerhafte Netzwerk eindringen und dieses verstärken.

Im Fall anderer chirurgischer Eingriffe ist es häufig erwünscht, daß eine Zwei-Komponenten-Struktur verwendet wird, die den gewünschten Abstand für die nicht-absorbierbaren Elemente ergibt, wobei das Element aus dem absorbierbaren synthetischen Polymerisat die Struktur während des Beginns des Hei— lungsprozesses in der gewünschten geometrischen Anordnung festlegt. In dem Maß, in dem dieses Element absorbiert wird, dringt das sich zurückbildende Gewebe ein und verdrängt das herausgelöste synthetische Polymerisat, so daß das nicht-ab— sorbierte Element in der gewünschten Anordnung verbleibt und über das dazwischenliegende lebende Gewebe verbunden ist, das die Belastungen und Spannungen überträgt.

Die Auswahl eines nicht-absorbierbaren Verstärkungsmaterials, eines teilweise absorbierbaren Verstärkungsmaterials oder eines vollständig absorbierbaren Verstärkungsmaterxalε erfolgt durch den Chirurgen und in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, des zu behandelnden Körperbaues und anderen medizinischen Faktoren.

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Beispielsweise kann ein Schwamm aus einem synthetischen absorbierbaren Material dazu verwendet werden, nach dem Ziehen eines Zahns den Hohlraum auszufüllen und die Blutung zu stillen. Der Schwamm wird entweder durch das sich regenerierende Gewebe absorbiert oder wird innerhalb des Mundes zersetzt, wodurch die Heilung nach dem Ziehen des Zahns beschleunigt wird.

Die erfindungsgemäßen Polymerisate können für die folgenden medizinischen Anwendungszwecke, jedoch nicht ausschließlich diese, eingesetzt werden:

A. Produkte, die ausschließlich das absorbierbare Polymerisat umfassen

1. Feste geformte oder bearbeitete Produkte

a) Orthopädische Nägel, Klammern, Schrauben und Platten

b) Klemmen (beispielsweise für die Blutstillung)

c) Klammern

d) Haken, Knöpfe und Verschlüsse

e) Knochenersatzmaterialien (beispielsweise für 'Unterkieferprothesen)

f) Nadeln

g) Nicht-permanente intrauterine Gerätschaften (Spermicide) h) Temporäre Dränagen oder Teströhrchen oder Kapillaren

i) Chirurgische Instrumente
j) Gefäßimplantate oder -Stützmaterialien k) Wirbelscheiben . '

1) Außerhalb des Körpers zu verwendende Röhren für künstliche Nieren- und Herz-Lungen-Maschinen

2. Gestrickte oder gewebte Faserprodukte einschließlich Velourmaterialien

a) Brandverbände

b) Bruchverbände

c) Absorbierende Papiere oder Tampons

d) Mit Arzneimitteln behandelte Verbände

e) Gewichtsplastiken

f) Gaze, Gewebe, Platten, Filze oder Schwämme für die Blutstillung im Bereich der Leber

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g) Gazebandagen

h) Zahnpackmaterial

i) Chirurgisches Nahtmaterial

3. Verschiedenes

a) Flocken oder Pulver für Verbrennungen oder Abschürfungen

b) Geschäumtes Material für absorbierbare Prothesen

c) Material als Ersatz für Drähte bei Befestigungen

d) Filmbildendes Sprühmaterial für prothetische Vorrichtungen

B. Produkte, die das absorbierbare Polymerisat in Kombination mit anderen Produkten umfassen

1. Feste geformte oder bearbeitete Produkte

a) Langsam verdaubares Ionenaustauscherharz

b) Langsam verdaubare, Arzneimittel freisetzende Einrichtungen (Pillen, Pellets) in Form von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe, die oral oder intravaginal verabreicht oder implantiert werden

c) Verstärkte Knochenstäbe, Nadeln etc.

2. Faserprodukte

a) Arterienpfropfen oder -erSatzmaterialien

b) Bandagen für die Hautoberfläche

c) Brandverbände (in Kombination mit anderen polymeren Folien)

d) Umhülltes Nahtmaterial (d.h. ein Überzug, der auf einem Nahtmaterial aus diesem Polymerisat besteht)

e) Ein Überzug des erfindungsgemäßen Polymerisats auf einem Nahtmaterial aus einem anderen Material

f) Ein Zwei-Komponenten-Nahtmaterial, das als eine Komponente das erfindungsgemäße Polymerisat enthält, wobei die Komponenten entweder versponnen oder verflochten sind

g) Gewebe oder Gazen aus vielen Komponenten, die als weiteren Bestandteil ein nicht-absorbierbares oder, ein schneller absorbierbares Material umfassen können.

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Die erfindungsgemäßen Produkte sind wegen ihrer synthetischen Herstellungsmöglichkeit und damit der vorhersagbaren Verformbarkeit und der Beständigkeit der Eigenschaften, die mit Hilfe eines gesteuerten Verfahrens erreichbar sind, äußerst vorteilhaft.

Ein geeignetes Verfahren für das Sterilisieren von Prothesen aus einem synthetischen absorbierbaren Polymerisat besteht darin, sie unter solchen Bedingungen zu erhitzen, daß irgendwelche Mikroorganismen oder andere schädliche Materialien inaktiviert werden. Ein weiteres übliches Verfahren besteht darin, zum Sterilisieren ein gasförmiges Sterilisierungsmittel, wie Äthylenoxyd, zu verwenden. Weitere Sterilisationsmethoden sind die Behandlung mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, Neutronen, Elektronen etc. oder mit hochintensiven Ultraschallschwingungen oder Kombinationen dieser Methoden. Die erfindungsgemäßen synthetischen absorbieren Polymerisate können mit Hilfe irgendeiner dieser Methoden sterilisiert werden, obwohl sich eine merkliche, jedoch annehmbare Veränderung der physikalischen Eigenschaften ergeben kann.

Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung sind äußerst erwünscht. Einge Arzneimittel werden mit der Absicht injiziert, daß es umso besser ist, je schneller der Wirkstoff absorbiert wird. Andere Arzneimittel müssen unter solchen Bedingungen verabreicht werden, daß die maximal freigesetzte Konzentration innerhalb gewünschter Grenzen liegt und der Wirkstoff dennoch über einen längeren Zeitraum zur Verfügung steht, so daß eine einmalige Implantation so lange wirken kann, wie es für die bestimmte medizinische Behandlung erforderlich ist. Beispielsweise müssen im Fall von Tabletten zur Empfängnisverhütung gewisse Steroide in dem Blut in geringen Mengen während längerer Zeiträume vorhanden sein. Erfindungsgemäß kann man das Steroid in Chloroform lösen, die erfindungsgemäßen Polymerisate zusetzen, die Mischung trocknen und zu Tabletten verarbeiten. Die relative Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff freigesetzt und das Trägermaterial absorbiert werden, hängt von dem Polymerisat, dem Molekulargewicht des Polymeri-

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sats und der vorausgegangenen hydrolytischen Einwirkung ab.

Zur Empfängnisverhütung kann eine wirksame Depotabscheidung erwünscht sein, die eine längere Wirkstoff-Freisetzungszeit besitzt. So kann das das absorbierbare Polymerisat enthaltende Arzneimittel als Intrauterin-Pessar verwendet werden, das sowohl auf Grund seiner Form als auch auf Grund seiner verzögerten Wirkstoff-Freisetzung von Vorteil ist und zusätzlich eine beschränkte Lebensdauer besitzt« Im Fall von anderen Steroiden, die zur Behandlung von pathologischen Zuständen verwendet werden, kann so gearbeitet werden, daß die gesamte Dosierung gleichmäßig im Verlauf von 1 bis 30 Tagen freigesetzt wird. Im Fall anderer Arzneimittel kann die Zeitdauer, in der der Wirkstoff freigesetzt wird, über einen noch weiteren Zeitraum variieren. Bei gewissen Antibiotika ist es für die Bekämpfung gewisser Krankheitserreger bevorzugt, eine wirksame Konzentration während 1 bis 2 Tagen aufrechtzuerhalten.

Wenn eine noch stärkere Verzögerung der Wirkstoff-Freisetzung erreicht werden soll, können die die erfindungsgemäßen Polymerisate enthaltenden Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung mit weiteren Materialien, wie mit Siliconen, überzogen werden. Beispielsweise gibt es pathologische Zustände, bei denen die Freisetzung eines Arzneimittels oder eines Hormons während der verbleibenden Lebenszeit des Subjekt erwünscht sein kann.

Es ist von wesentlicher Bedeutung, daß die subkutan zu implantierenden Produkte und die oral zu verabreichenden Materialien steril sind. Wenn das Arzneimittel für Strahlungs-, Wärmeoder Äthylenoxyd-Sterilisationszyklen geeignet ist, können diese Maßnahmen angewandt werden. Im Fall von empfindlicheren Arzneimitteln kann man die absorbierbaren Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung unter Anwendung steriler Techniken aus sterilen Bestandteilen herstellen, oder man kann ein Sterilisierungsverfahren anwenden, das mit den Eigenschaften des Arzneimittels verträglich ist.

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Es können auch andere Substanzen vorhanden sein, wie Farbstoffe, Antibiotika, Antiseptika, Anästhetika und Antioxydantien. Die Oberflächen können mit einem Silicon, Bienenwachs und dergleichen beschichtet sein, um die Handhabung oder die Absorptionsgeschwindigkeit zu modifizieren.

Das absorbierbare Polymerisat kann zu Fasern versponnen und in Form von Strängen verwendet werden. Fasern mit einem Durchmesser von etwa 0,05 mm (0,002 inch) sind für diesen Zweck besonders bevorzugt. Durch Gewalteinwirkung verletzte Nerven können mit Blättern oder Röhren aus diesen absorbierbaren Polymerisaten umgeben werden, wodurch sie während ihrer Genesung gegen das Einwachsen von Narbengewebe geschützt werden.

Die Enden oder die Kanten von Geweben aus einem oder zwei Bestandteilen, die das absorbierbare Polymerisat enthalten, können dadurch verfestigt werden, daß man diese Ränder gegebenenfalls unter Zugabe eines zusätzlichen festen absorbierbaren Polymerisats in der gewünschten Weise verformt. Häufig ist es einfacher, ein prothetisches Rohr aus einem flexiblen Gewebe, das hinsichtlich seiner Größe und seiner Form dafür geeignet ist, in das verletzte Gefäß eingeführt zu werden, einzuführen und zu befestigen.

Von wachsendem Interesse und von wachsender Bedeutung ist das Implantieren von kosmetischen Prothesen. Beispielsweise kann es eintreten, daß wegen einer teilweisen chirurgischen Entfernung von Brustgewebe, die der Behandlung von bösartigen Geschwüren oder Verletzungen dient, die Frauen kleinere Brüste behalten als erwünscht ist. Weiterhin sind manche Frauen in dieser Hinsicht von der Natur nicht so gut ausgestattet worden, wie es die Mode von Zeit zu Zeit erfordert. In der Vergangenheit bestanden die ersten chirurgischen Eingriffe zur Behandlung solcher flachbrüstiger Frauen darin, Silicone einzuführen. Die Silicone vergrößern das Aussehen der Brust, können jedoch hin und her geschoben werden, so daß das Silicon dazu neigt, die gewünschte Stelle zu verlassen und sich auf andere, strategisch weniger günstige Bereiche zu verteilen.

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Es ist eine nicht-wandernde implantierte Prothese verwendet worden, die aus einem Kunststoffschwamm oder einem Kunstoffsack besteht, der teilweise mit einer Flüssigkeit gefüllt ist, die eine solche Viskosität besitzt, daß sie diejenige von natürlichem Gewebe simuliert. Der Beutel wird durch einen Schlitz unter der Brust implantiert, wodurch das Brustgewebe von dem darunterliegenden Brustkorb abgehoben wird, wodurch eine chirurgisctne Brustplastik gebildet wird, die ein sehr natürliches Aussehen und eine sehr natürliche Elastizität besitzt.

Eine Schwierigkeit, die sich hierbei einstellt, beruht auf der Möglichkeit, daß ein derart implantierter Sack sich durch die Einwirkung der Schwerkraft oder durch Druckeinwirkung von der gewünschten Stelle wegbewegt.

Wenn der zu verwendende Sack aus einem physiologisch inerten Material, wie Propylen oder einem Siliconfilm, besteht, kann der Sack mit einer Oberflächenrauhigkeit versehen werden, wodurch man mit Hilfe von Schlaufen oder durch Aufschmelzen von Fasern aus Polypropylen oder einem anderen Material einen Sack bildet, an dem nicht-absorbierbare Fasern befestigt sind. Wenn Fasern aus einem durch das Gewebe absorbierbaren Polymerisat in Form eines Zwei-Komponenten-Materials durch Annähen, Weben, Filzbilden oder in anderer Weise zu solchen seitenständigen Strukturen verarbeitet werden, können diese Elemente ohne weiteres eingebracht werden, worauf die durch das Gewebe absorbierbaren Polymerisatbereiche herausgelöst und durch natürliches Gewebe ersetzt werden, wodurch sich dieses mit den Elementen vernetzt, die mit dem prothetischen Sack befestigt sind, was zur Folge hat, daß der Sack in dem Körpergewebe, insbesondere in. der Brustwand, einwächst, was zur Folge hat, daß die implantierte Prothese fest mit den Geweben verbunden ist und von einer zufälligen Verschiebung geschützt ist, wobei die Prothese ihre gewünschte Form in für den Patienten komfortabler Weise beibehält.

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Gemäß einer Ausführungsform besteht die implantierte Prothese aus einem implantierbaren Sack, der eine viskose Flüssigkeit enthält und der eine einzige Zelle oder eine unterteilte Zelle aufweisen kann, die an einer gewünschten Stelle einen punktierbaren Bereich aufweist, so daß man nach dem Implantieren eine Injektionsnadel durch die Haut und die dazwischenliegenden Gewebe in den punktierbaren Bereich und das Hauptvolumen der Prothese einführen kann, wodurch man mit Hilfe der Injektionsnadel die den Sack füllende Flüssigkeit abziehen oder zusätzliche Flüssigkeit einführen kann, wodurch es mit einem Minimum an Unbequemlichkeit, Zeit und Kosten möglich wird, das zusätzliche Brustvolumen je nach der Moderichtung oder den Wünschen des Benutzers zu verändern.

Ein ähnlich aufgebautes Element, das die gleiche Zwei-Komponenten-Verdrängungs-Technik anwendet, ist dafür geeignet, andere Bereiche auszufüllen, in denen äußere Gewebekonturen verändert werden sollen. Beispielsweise können bei Automobilunfallopfern oder Tumorpatienten gewisse Gewebe entfernt werden, was zu einem entstellenden Aussehen der entsprechenden Körperoberfläche führen kann. Durch Auffüllen mit einem Prothese-Element geeigneter Größe und Form kann die Oberflächenform wieder rekonstruiert werden, was eine äußerst günstige psychologische Wirkung auf den Patienten hat.

Ähnliche, jedoch feste Teile können in die Nase, das Kinn oder die Ohren eingeführt werden, um das entsprechende Aussehen des Patienten wiederherzustellen oder zu korrigieren. In gewissen Fällen hat es sich gezeigt, daß die psychologisch vorteilhafte Wirkung auf den Patienten bei weitem das chirurgische Risiko, die Kosten oder die Unbequemlichkeiten, die sich auf Grund der Operationstechnik ergeben, überwiegen.

Ein Zwei-Komponenten—System kann dazu verwendet werden, implantierte Einrichtungen, wie Herzschrittmacher oder Hörapparate, an Ort und Stelle zu befestigen.

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Im Fall von größflächigen Oberflächenabschürfungen absorbieren Verbände, häufig Gazeverbände, Kissen oder Hüllmaterialien das Blut oder die Lymphe und stellen ein Problem dadurch dar, daß die Gazeverbände an der Wunde anhaften oder von regeneriertem Gewebe durchsetzt werden. In der Vergangenheit ist es daher üblich gewesen, die Verbände häufig zu wechseln, um ein solches Eindringen zu verhindern. Die Entfernung eines anhaftenden Verbands kann jedoch äußerst schmerzhaft sein.

Großflächige Abschürfungen, die sich durch das Gleiten auf einer Betonoberfläche nach einem Motorradunfall ergeben können, können von Gewebeteilen befreit und mit einer Gaze umwickelt werden, die aus einem synthetischen absorbierbaren Polymerisat besteht. Die Wunde blutet dann in die Gaze aus dem absorbierbaren Polymerisat, wobei jedoch die Porosität der Gaze ein schnelles Stillen des Blutens unterstützt. Wenn man mehrere Schichten verwendet und das Blut mindestens teilweise aushärten läßt, ist eine minimale Menge der Gaze aus dem absorbierbaren Polymerisat erforderlich, während der Hauptschutzverband aus üblicher Baumwollgaze besteht, die um den verletzten Bereich herumgewickelt wird. Hierbei ist eine minimale Anzahl von Verbandwechseln erforderlich. Die äußere Baumwollgaze kann zu Untersuchungszwecken abgenommen werden, um sicher zu sein, daß keine Infektion erfolgt, wobei die Gaze aus dem absorbierbaren Polymerisat jedoch an Ort und Stelle verbleibt und teilweise in das Gewebe einheilt und teilweise oberhalb des Gewebes verbleibt. Durch eine Verringerung der Manipulationen wird das Eindringen neuer Krankheitserreger verhindert. Nach dem Heilen wird die unterhalb der neuen Hautoberfläche vorhandene Gaze von dem Körper absorbiert, während die nicht—absorbierte Gaze und der Schorf ohne weiteres abgestoßen werden.

Die folgenden Beispiele, die repräsentative Synthesen enthalten, dienen der weiteren Erläuterung. Wenn nicht anders angegeben, sind die angegebenen Teile auf das Gewicht bezogen.

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Beispiel 1 Herstellung von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Man erhitzt 1 Mol Chloressigsäure (94,5 g), 1 Mol D,L-Milchsäure (107,0 g einer 85%-igen wäßrigen Lösung) und 8 g eines Ionenaustauscherharzes (Dowex 50 W-X, das 1 nil konzentrierter Schwefelsäure äquivalent ist) und 200 ml Benzol zum Sieden am Rückfluß und fängt die theoretische Wassermenge mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle auf. Man läßt die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Ionenaustauscherharz ab. Das Benzol wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers im Vakuum abgezogen. Die nicht—umgesetzte Chloressigsäure wird bei 0,2 bis 0,4 Torr absublimiert. Dann destilliert man die O-Chloracetyl-DjL-milchsäure bei 0,2 bis 0,3 Torr und einer Temperatur von 108 bis 118°C. F = 73 bis 74°C. Nach der Umkristallisation aus Toluol besitzt die O-Chloracetyl-D^-milchsäure einen F von 72 bis 74°C.

Man löst 3,34 g (0,02 Mol) O-Chloracetyl-D/L-milchsäure und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 670 ml Dimethylformamid.Man erhitzt die Lösung während 6 Stunden auf 100 i 5°C und läßt sie sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei ein rötlich gefärbter Rückstand verbleibt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Aceton gewonnen, wobei festes Triäthylamin-hydrochlorid zurückbleibt.

Man dampft den Acetonextrakt ein, wobei man ein rötlich gefärbtes Öl erhält, das sich beim Stehen zu einem rötlich-gelben Feststoff verfestigt. Man kristallisiert das Material aus warmem Isopropanol und durch Abkühlen auf -25°C um. Das in einer Menge von 0,7 g erhaltene D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion besitzt einen F von 64 bis 65 C. Es wird durch Sublimieren bei 0,01 Torr und bei 5O bis 6O°C weiter gereinigt, wodurch mit einer Ausbeute von 0,3 g ein Material mit einem F von 63,8 bis 64,2°C erhält.

Analyse;

Berechnet: C 46,10 H 4,60 % Gefunden: 46,57 4,73 %

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Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes in CDCl₃ ergibt die folgenden Absorptionen, bei denen S für die Verschiebung in ppm zu kleineren Feldern gegenüber der Tetramethylsilan-Referenzabsorption steht: Dublett, 3 Protonen (1,66, 1,72 <5, J = 6 Hz); Quartett, 1 Proton[(4,97), 5,03, 5,10, 5,16 6, J = 6-7 Hz]; Quartett, 2 Protonen (4,78, 4,94, 4,96, 5,12 S , J= 16 Hz). Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur des Materials als 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion. Das Produkt ist, wie zu erwarten, im wesentlichen racemisch.

NMR-Spektrum von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Das Protonen-Kernresonanzspektrum einer chemischen Verbindung gibt durch eine Reihe von Absorptions-Peaks, deren Flächen proportional der Anzahl der Protonen sind, die Anzahl von Protonen in dem Molekül wieder, die in unterschiedlicher chemischer Umgebung vorhanden sind. Weiterhin werden die Absorptionen durch benachbarte Protonen in charakteristischer Weise in Mehrfach-Peaks aufgespalten, die weiter dazu dienen, diese Peaks spezifischen chemischen Strukturen zuzuordnen. Das Spektrum von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion, d.h. der Verbindung der folgenden Formel:

das man mit einem 100 Megahertz-Spektrometer (Varian Ha-100) erhält, zeigt die folgenden Absorptionen, die gruppiert worden sind, um die Aufspaltungen einzelner Absorptionsbanden in Mehrfachbanden zu verdeutlichen.

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- 29 Tabelle I

Position der Linie O

Aufspaltung (Hertz)

Relative Fläche

1,66 j 1,72/

5,03 5,10

5,16

,78) ,94 J

,96) ,12)

16

16

Zuordnung

3 H Protonen

H Protonen H^C oder H^d H^C oder H^d

Ein Wasserstoffatom, das an ein ein Sauerstoffatom tragendes Kohlenstoffatom gebunden ist, wie das Wasserstoffatom H^a, soll bei 1,3 bis 2 S absorbieren. Die Absorption sollte in zwei Linien aufgespalten sein, die einen Abstand von 2 bis 13 Hz aufweisen, die beobachteten Werte sind 1,69 δ (der für das Dublett gemittelte Wert) und 6 Hz.

Ein in der Umgebung des Protons H vorhandenes Proton sollte

■ 0

it -'■■-.--

bei einem höheren 6-Wert als CH^C- oder CH^-O- absorbieren,

Il

da es sowohl durch die -C- als auch die -O-Gruppe beeinflußt wird, die jeweils eine Verschiebung gegenüber CHV zu einem

Vi "'

kleineren Feld bewirken. Das Proton H sollte in vier Linien aufgespalten sein mit einem Abstand von 6 Hz, was der für die CH^-Protonen beobachteten Aufspaltung entspricht. Tatsächlich werden lediglich drei Linien beobachtet, was darauf beruht, daß die erwartete Position für die vierte Linie (5,03-0,06) = 4,97 sich mit einer anderen starken Linie anderen Ursprungs überlappt. Somit werden die drei Linien bei 5,03, 5,10 und 5,16 6 dem Proton H zugeordnet.

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Die Protonen in der Umgebung von H^C und H sollten bei etwa demselben <§-Wert wie das Proton Ή absorbieren, wobei - grob

c d

gesehen - die Protonen H und H identische Umgebungen besit zen und eine einzelne Linie ergeben sollten. Tatsächlich steht eines dieser Protonen etwas näher zu der CH^-Gruppe, die auf der gegenüberliegenden Seite des Ringes steht, als die andere Gruppe, so daß sich die Umgebungen unterscheiden. Das Spektrum zeigt für dieses Paar ein Linienquartett, wie es für zwei verschiedene, in Wechselwirkung stehende Protonen zu erwarten ist, Der Abstand von 16 Hz zwischen der ersten und der zweiten Linie und zwischen der dritten und der vierten Linie steht im Einklang mit Aufspaltungen, die man zwischen Protonen an dem gleichen Atom beobachtet. Quartetts dieser Art werden weder in dem Spektrum von Glykolid noch von Lactid beobachtet, die im folgenden zu Vergleichszwecken angegeben sind.

Verbindung

3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Lactid

Tabelle	66	der Absorptions-Peaks	4,	78	%
! II	72	5,03	4,	94
Positionen		5,10 .	4,	96
1,		5,16	5,	12
1,	66
	72	4,94
		5,01
1,		5,07
1,		5,14

Glykolid

4,94

Somit steht das NMR-Spektrum des 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dions mit der angegebenen Struktur im Einklang und unterscheidet sich von irgendeiner Mischung aus Glykolid und Lactid.

Beispiel 2 Homopolymer!sation von 3-Methyl-l,4-dioxan_T2,5-dion bei 125°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 1,0 g 3-Methyl-l,4~dioxan-2,5-dion, das man nach der in Beispiel 1 angegeben Weise hergestellt hat, und 0,80 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCIp'2^O pro ml enthält. Man verdampft den Äther und verschließt das Rohr im

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Vakuum. Dann bringt man das Rohr während 80 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 125°C ein. Anschließend kühlt man das Rohr ab, bricht es auf und löst den Inhalt in IO ml Hexafluoraceton-sesquihydrat. Diese Lösung gibt man dann tropfenweise zu 100 ml Methanol und trocknet das erhaltene ausgefällte Polymerisat während 2 Tagen bei Raumtemperatur im Vakuum. Das erhaltene Polymerisat besitzt ein Gewicht von O,6 g (Umwand lung = 67 %) und zeigt einen durch Differentialthermoanalyse be stimmten F von 100⁰C und eine innere Viskosität in Hexafluoraceton-sesquihydrat von 0,38 dl/g (0,5 g/l00 ml) bei 3O°C. Das in Hexafluoraceton-sesquideuterat gemessene NMR-Spektrum ergibt die folgenden Absorptionen in 6= die feldabwärts erfolgende Verschiebung in ppm gegenüber der Tetramethylsilan-Vergleichsabsorption: 5,402, 5,332, 4,904, 1,676, 1,605(5.

Die hierin angegebene innere Viskosität: wird nach der folgenden Gleichung berechnet:

In Vj rel· w _{inh =} L

worin ^rel das Verhältnis der Viskosität einer 0,5%-igen (Gewicht/Volumen) Lösung des Polymerisats, in Hexafluoraceton^ sesquihydrat zu der Viskosität des Lösungsmittels und c O,5 g pro 100 ml bedeuten.

NMR-Spektrum von Poly-(3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion)

Das Protonen-KernresonanzSpektrum von Polymerisaten die Glykol-

,0 ⁰

säureeinheiten (-0-CH₂-C-) und Milchsäureeinheiten (-O-CH-C-) enthalten, läßt die Anzahl von Protonen erkennen, die jeweils in unterschiedlicher chemischer Umgebung in der Polymerisatkettevorhanden sind. Im Fall von Poly-(D,L-milchsäure) erscheint das Methin-Proton (^SCH) als Quartet, dessen Zentrum bei 5,286 <$ auftritt (wobei ei die chemische Verschiebung in ppm in Richtung auf das niedrigere Magnetfeld im Vergleich zu der Absorption der Methylgruppen des Tetramethylsilan-Vergleichsstandards bedeutet). Die Fläche der Quartett-Absorption beträgt, wie zu erwarten, l/3 der Fläche der Methylabsorption. Die

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Quartettstruktur ergibt sich auf Grund einer Spin-Spin-Kopplung mit den Protonen der benachbarten Methylgruppe und unterstützt weiterhin die Zuordnung.

Im Fall eines DjL-Lactid/Glykolid-Mischpolymerisats, das pro 48 Glykolsäureeinheiten 52 Milchsäureeinheiten aufweist, erkennt man in der =CH-Region zwei überlappende Quartetts, deren Zentren sich an den Stellen befinden, die in der folgenden Tabelle III angegeben sind. Das mit einem Zentrum bei
5,276 auftretende Quartett fällt in die Nähe des bei PoIy-(milchsäure) auftretenden (5,286) und kann dem Methin-Proton der mittleren Milchsäureeinheit der -L-L-L-Sequenz

CH₀ 0 CH-, 0 CH₀ 0 :

• 3 Il I J Il I J Il ;

-0-C- C-O-C-C-O-C-C-! ι ι ι :

HH H '

zugeordnet werden.

Das zweite Quartett in dem Mischpolymerisat besitzt ein Zentrum bei 5,310, das sehr nahe dem Zentrum des einzigen Quartetts ist, das im Fall eines 8 Milchsäureeinheiten und 92 Glykolsäureeinheiten aufweisenden Mischpolymerisats zu sehen ist, bei dem die isolierten Paare von Milchsäureeinheiten überwiegen sollten. Das bei 5,310 6 auftretende Quartett kann somit dem mittleren Methin-Proton entweder einer -G-Ir-L- oder einer -L-L-G-Sequenz zugeordnet werden:

0 CH_ 0 CH, 0 ι

Ii ι J ■ It f -3 H

-0- CH C-O-C-C-O- C-C-2 ι ι

H Hj

oder
CH, 0 CH, O 0

« -3 Il I -J M Il

-O-C-C-O-C-C-'O- CH-C -

I I Ä

H H

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Das Spektrum des gemäß Beispiel 2 hergestellten Poly-(3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dions) zeigt eine Quartett-Absorption, die ein Zentrum bei 5,3^7J aufweist, das somit deutlich gegenüber jenen Absorptionen verschoben ist, die den -L-Ir-L-, _G—L-L- oder -L-L_-G-Sequenzen zugeordnet werden können. Die Absorption bei 5,367cikann logisch dem mittleren Methin-Proton der -G-L-G-Sequenz zugeordnet werden, die die einzige andere mögliche Sequenz der drei Reste ist. Dies ist die Sequenz, die in überwiegendem Maße zu erwarten ist, wenn die Polymerisation dieses Monomeren durch sukzessiven Angriff der aktiven Endgruppe an der sterisch am wenigsten gehinderten Carbonylgruppe des 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dions erfolgt, wobei sich -G-L-G-L-G—L-Ketten ergeben. Die Anwesenheit einer geringen Menge von -G-L-L- und -L-L-G-Sequenzen wird durch die NMR-Spektren nicht ausgeschlossen, da geringere Absorptionen in dem Bereich von 5,307 bis 5,310 S durch die Haupt-Methin-Absorption maskiert sein könnten.

Somit verdeutlicht die Position der Methin-Absorption der Milchsäureeinheit die chemische Natur der beiden benachbarten Einheiten. Da die Nachbarn sich von zwei Milchsäureeinheiten zu einer Milchsäureeinheit und schließlich zu keiner Milchsäureeinheit verändern, ergibt sich eine progressive Verschiebung der Methin-Absorption zu niedrigerem Feld (höherem ό -Wert).

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Tabelle III Chemische Verschiebung (J ) für das Zentrum des Multipletts

Polymerisat Poly-(milchsäure)

	52/48-Mol-%-iges
	Mischpolymerisat
	aus Lactid und
cn	Glykolid
O
CO	8/92 Mol-%-iges
OO	Mischpolymerisat
/—J	aus Lactid und
	Glykolid
O
CO	Poly-(3-methyl-
CO	l,4-dioxan-2,5-
cn	dion)

(Quartett)

5,310

5,307

5,286 5,276

5,367

Sequenz-Zuordnung -G-L-G-

-G-L-L-

und -L-L-G-

-L-L-L-

=CH ₂ (Sinqulett) -CH ₃ (Dublett)

1,633 4,908 1,641

4,920

4,907

1,639

1,643

Beispiel 3 Polymerisation von D,L-3-Methyl--l,4-dioxan-2,5-dion bei 22O°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 0,5 g 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und 0,1 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCl₂'2HpO pro ml enthält, und 0,06 ml einer Ätherlösung, die 20 mg Laurylalkohol pro ml enthält. Man verdampft den Äther und verschließt das Rohr im Vakuum. Dann bringt man das Rohr während 2 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 22O°C ein. Man kühlt das Rohr, bricht es auf und löst den Inhalt in 5 ml Hexaf luoracetonsesquihydrat. Diese Lösung gibt man tropfenweise zu 50 ml Äthanol und trocknet das ausgefällte Polymerisat im Vakuum während 2 Tagen bei 50°C. Man erhält 0,14 g Poly-(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5—dion) mit einer inneren Viskosität in Hexafluoracetonsesquihydrat von 0,65 dl/g (0,5 g/l00 ml) bei 30°C.

Beispiel 4 Polymerisation von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion bei 180° C

Man beschickt ein Glasrohr mit 2,0 g D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und 0,4 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnClp-2HpO pro ml enthält. Man verdampft den Äther und verschließt das Rohr im Vakuum. Dann bringt man das Rohr in ein Ölbad mit einer Temperatur von 180 ± 5°C ein und erhitzt es während 24 Stunden. Man kühlt das Rohr ab, bricht es auf und löst den Inhalt in 40 ml Hexafluorisopropanol. Diese Lösung gibt man tropfenweise zu 400 ml Methanol und trocknet das ausgefallene Poly-(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5~dion) während 16 Stunden im Vakuum bei 50°C. Das gebildete Polymerisat besitzt ein Gewicht von 1,65 g zeigt eine innere Viskosität in Hexafluoracetonsesquihydrat von 0,83 dl/g (0,5 g/lOO ml) bei 30°C.

Beispiel 5

Strangpressen von Poly-(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion) zu Monofilen

Man bringt eine 0,5 g wiegende Probe des Polymerisats von Beispiel 4 in den Zylinder (Innendurchmesser 1 cm) einer Schmelzindex-Vorrichtung (Custom Scientific) ein, die mit einem 1 cm

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hohen Bodenverschluß versehen ist, der ein vertikal angeordnetes zentrales Loch mit einem Durchmesser von 0,5 mm aufweist. Dann bringt man einen dicht passendenden gewogenen Kolben (4700 g) in den Zylinder ein, den man zuvor auf 160 C erhitzt hat. Das aus dem Loch ausgepreßte Monofil besitzt einen Durchmesser von 0,05 bis 0,15 mm und ist relativ wenig reißfest. Die Filamente werden auf einer heißen Platte mit einer Oberflächentemperatur von 50 bis 60 C mit der Hand auf das Vierfache ihrer ursprünglichen Länge verstreckt. Sie werden dann wesentlich fester und zeigen eine Bruchreißfestigkext von 1200 bis 1470 kg/ cm .

Beispiel 6 Poylmerisation von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion bei 180°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 6,0 g D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und 1,2 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCIp'2H₂O pro ml enthält. Man verdampft und beseitigt den Äther und verschließt das Rohr. Das verschlossene Rohr wird während. 4 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 180 i 2 C eingebracht, dann abgekühlt und aufgebrochen. Der abgekühlte Inhalt des Rohrs wird in 120 ml siedendem Aceton gelöst, wonach man die Lösung tropfenweise in 1200 ml Methanol einträgt. Das erhaltene ausgefällte Poly-(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion) wird während 2 Tagen bei 25°C im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Polymerisat besitzt ein Gewicht von 1,4 g (Umwandlung = 23 %) und zeigt bei 30⁰C in Hexafluoraceton-sesquihydrat eine innere Viskosität von 1,19 dl/g (0,5 g/lOO ml).

Beispiele 7 bis 9

Mischpolymerisation von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion mit Glykolid

Man vereinigt die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Mengen von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und Glykolid mit 0,80 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCl₂*2H₂O pro ml enthält, und 0,5 ml einer Ätherlösung, die 20 mg Laurylalkohol pro ml enthält. Man verdampft und beseitigt den Äther und verschließt die Röhren im Vakuum. Die Röhren werden dann während 2 Stunden

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in ein Ölbad mit einer Temperatur von 22O°C eingebracht. Dann wird der Inhalt der abgekühlten und aufgebrochenen Röhren in Hexafluoraceton-sesquihydrat gelöst und in Methanol ausgefällt, Das ausgefällte Polymerisat wird während 2 Tagen bei 50 C im Vakuum getrocknet.

Tabelle IV Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel 9

Mol-% D,L-3-Methyl- 10 25 50

1,4-dioxan-2,5-dion

Gewicht des verwendeten Glykolids (g) 3,58 2,96 1,86

Gewicht des verwendeten D,L-3-Methyll,4-dioxan-2,5-dions (g)

Umwandlung zu dem
Polymerisat (%)

Schmelzpunkt (FischerJohns-Vorrichtung )

Innere Viskosität in
Hexafluoraceton-sesquihydrat (0,5 mg/ml)
bei 30°C 0,45 0,32 0,18

Mol-% D,L-3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion in dem Polymerisat

(über das NMR-Spektrum) 4,8 16,2 31,7

Beispiele 10 und 11

Implantation des Glykolid/p,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion-Mischpolymerisats in Kaninchen

Man verformt die Mischpolymerisate der Beispiele 7 und 8 (und Polyglykolsäure, innere Viskosität = 0,89) bei Raumtemperatur zu Streifen, indem man 0,4 g des pulverförmigen Polymerisats in eine 1,9 cm tiefe, 1,27 cm breite und 7,62 cm lange Form einbringt und mit Hilfe eines passenden Stempels während 30 Sekunden mit Hilfe einer hydraulischen Presse (Carver hydraulic press) einen Druck von 7260 kg ausübt. Dieses große verpreßte

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0,44	79	10	2,	08
80	188°		25
212°C	C	132°	C

Stück wird dann zu 4 Streifen mit einer Länge von etwa 3,8 cm und einer Breite von etwa 0,63 cm zerschnitten, die jeweils etwa 0,1 g wiegen. Jeder Streifen wird in eine Plastikhülle eingebracht, im Vakuum getrocknet, durch Einwirkung von Hitze versiegelt und mit Äthylenoxyd über Nacht sterilisiert, wobei das restliche Äthylenoxyd abgepumpt wird. Dann werden einzelne Streifen subkutan in Kaninchen implantiert. Nach Ablauf bestimmter Zeitintervalle werden die Kaninchen getötet und in bezug auf die Gewebereaktion an der Implantationsstelle untersucht. Das Ausmaß der Absorption wird visuell geschätzt. Die Gewebereaktion ist in jedem Fall unbedeutend. Das abgeschätzte Ausmaß der Absorption ist in der folgenden Tabelle V angegeben.

Tabelle V	Beispiel 7	Beispiel 8
Polyglykol- säure (Kontrolle)	4,8/95,2	16,2/83,8
o/ioo	40-50 %	<25 %
50 %	100 %	90,-100 %
90-100 %	100 %	100 %
100 %

D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion/Glykolid-Mo!verhältnis des Polymeri sats Absorption nach 15 Tagen Absorption nach 30 Tagen Absorption nach 45 Tagen

Beispiel 12 Implantation von Poly-(D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion)

Nach der Verfahrensweise der Beispiele 10 und 11 werden Streifen des gemäß Beispiel 6 hergestellten PoIy-(D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dions) hergestellt und in Kaninchen implantiert. Die Gewebereaktion ist in jedem Fall unbedeutend. Das geschätzte Ausmaß der Absorption von Doppelproben aus diesen Streifen und aus Polyglykolsäure-Kontrollstreifen ist in der folgenden Tabelle VI angegeben.

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25.-.0H48

Tabelle VI

Polyglykol- Poly-(D,L-3-Methylsäure 1,4-dioxan-2,5-dion

Absorption nach 15 Tagen 50,50 % 0,0 % Absorption nach 30 Tagen 85,85 % 50,5O % Absorption nach 45 Tagen 100,100%- 85,100 %

Beispiel 13 Herstellung von O-Chloracetyl-L-milchsäure

Man beschickt einen 2 1-Zweihals-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer und einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, mit 750 ml Benzol und 8,0 g eines Ionenaustauscherharzes (Dowex 50 W-X)- Zu dieser Suspension gibt man 262,2 g (2.78 Mol) Monochloressigsaure. Man erhitzt die Mischung am Rückfluß, bis kein weiteres Wasser mehr aufgefangen wird.

Dann gibt man zu dem erhaltenen Produkt 100 g Cl, 11 Mol.) kristalline L-Milchsäure in Form von IO gleichen Portionen mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die nächste Portion erst dann zugesetzt wird, nachdem die theoretische Menge Wasser der vorhergehenden Portion aufgefangen worden ist.

Nachdem die gesamte Wassermenge aufgefangen ist, wird das Erhitzen unterbrochen und das Harz von der heißen Lösung abfiltriert. Das Harz wird dann mit zweimal 50 ml heißem Benzol gewaschen. Die Waschlüssigkeiten werden zu der Reaktionsmischung zugesetzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wird.

Das zurückbleibende rohe Öl wird dann vorsichtigt destilliert, um überschüssige Monochloressigsaure zu entfernen. Das verbleibende Öl wird dann bei 95 bis 105°C und 0,05 Torr destilliert, wobei man 143,3 g (Ausbeute = 77,3 %) O-Chloracetyl-L-milchsäure erhält. Durch erneutes Destillieren erhält man 130 g (70,3 %) eines Produktes mit einem Siedepunkt von 94 bis 100°C bei 0,05 Torr.

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25Q1U8

Analyse: C1CH--C-0-CH-C-

*■ ti ι ti

OH

	O	CH3 O	86 %
	Berechnet		41 %
C	36,05 %	Gefunden	74 %
H	4,24 %	• 35,
Cl	21,29 % .	4,
MG	166,56	20,
173

[a]p⁵ = -60° + 0,7 (C = 1,34, CHCl₃),

IR-Banden 3050 cm"¹, 2975 cm"¹, 1750 cm"¹, 1460 cm"¹, 1412 cm"¹, 1378 cm"¹, 1345 cm"¹, 1315 cm"¹, 1183 cm"¹, 1135 cm"¹, 1095 cm"¹, 1043 cm"¹, 957 cm"¹, 930 cm"¹, 833 cm"¹, 788 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, TMS) Singulett 9,53 6 , Quartett 5,33, 5,26, 5,19, 5,12 6 ,Singulett 4,16, Dublett 1,64, 1,56 J .

Beispiel 14 Herstellung von L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Man löst 45 g (0,270 Mol) O-Chloracetyl-L-milchsäure in 4500 ml aminfreiem, trockenem Dimethylformamid. Zu dieser Lösung setzt man 35,83 ml (26,0 g, 0,256 Mol) trockenes Triäthylamin zu. Man erhitzt die Lösung dann auf 100 C und beläßt sie während 4 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Ablauf dieser Zeit unterbricht man das Erhitzen und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man einen öligen halbfesten Rückstand erhält.

Der Rückstand wird mit 1 1 trockenem Diäthyläther behandelt, worauf das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert wird. Der Äther wird dann im Vakuum abgezogen, und das Öl wird mit 100 ml Benzol aufgenommen. Das Benzol wird dann mit 50 ml kaltem destillierten Wasser extrahiert, das mit Chlorwasserstoff säure auf einen p„-Wert von 2,5 eingestellt wird.

5098 30/099 5

Die Benzollösung wird dann schnell über wasserfreiem Natriumsulfat und dann während 1 Stunde über einem Molekularsieb getrocknet. Das Molekularsieb wird abfiltriert, gut mit 50 ml trockenem Benzol gewaschen, wonach man die vereinigten Lösungsmittel und Waschflüssigkeiten im Vakuum abzieht, wobei man 16,9 g (51 %) eines Öls erhält, das aus Xsopropanol bei -20°C auskristallisiert. Das halbfeste Material wird in der Kälte abfiltriert und schnell aus einem minimalen Volumen Isopropanol umkristallisiert. Durch weiteres zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 8,0 g (24 %) L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in Form eines weißen Feststoffs vom F = 38 bis 39°C.

IR-Banden 3450 cm"¹, 1775 cm"¹, 1448 cm"¹, 1378 cm"¹,

1345 cm"¹, 1296 cm"¹, 1225 cm"¹, 1195 cm"¹,

1130 cm"¹, 1099 cm"¹, 1053 cm"¹, 1036 cm"¹, 958 cm"¹, 849 cm"¹,

[cx]q⁵ = -245° (+ 1,0°) (C = 0,988, Benzol)

NMR-Spektrum (CDCl₃, TMS) Quartett (5,00, 5,06, 5,14, 5,20 ό), Dublett (4,98, 4,94 <J), Dublett (1,70, 1,64 S)

Beispiel 15 Herstellung von Poly-(L-3-rnethyl-l_t 4-dioxan-2_T 5-dion)

0 CH,

It Il ^

Man polymerisiert 0,5 g des nach Beispiel 14 hergestellten L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in Gegenwart von 0,002 Gewichts-% Zinn-(II)-chlorid-dihydrat im Verlauf von 24 Stünden bei 180⁰C, wobei man 0,5 g eines Polymerisats mit einer inneren Viskosität von 0,33 und einem Erweichungspunkt von 56 bis 6O⁰C erhält.

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Beispiele 16 und 17

Mischpolymerisation von L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion mit Glykolid

Man beschickt Polymerisationsröhren mit den in der folgenden Tabelle VII angegebenen Monomeren in den angegebenen Mengen und setzt 0,002 Gewichts-% SnCIp.2HpO, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomeren, in Form einer Ätherlösung zu. Dann verdampft man den Äther und verschließt die Röhren im Vakuum. Die Röhren werden dann in einem Ölbad während 24 Stunden auf 190°C erhitzt. Dann werden die Röhren entnommen, in einer Trockeneis/ Aceton-Mischung gekühlt und aufgebrochen, wonach der Inhalt in Hexafluoraceton-sesquihydrat gelöst wird. Das Polymerisat wird dann mit Methanol aus der Lösung ausgefällt, filtriert und über Nacht im Vakuumofen getrocknet.

Tabelle VII Beispiel 16 Beispiel 17

Mol-% L-3-Methyl-l,4-dioxan- ·

2,5-dion 15 . 25

Mol-% Glykolid 85 75

g L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion 0,5 0,5

g Glykolid - 2,53 1,34

Schmelzpunkt (Differentialthermoanalyse bei 10°c/Minute) 196°C 175°C

Innere Viskosität in Hexafluor-

acton-sesquihydrat (0,5 mg/ml)

bei 30Oc 0,53 0,60

Mol-% L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-

dion in dem Mischpolymerisat 7,2 12,4

Ausbeute, % 78 83

Beispiel 18 Herstellung von 3,3-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Zu einem Kolben, der 2 1 Chloroform, 1 Mol 2-Hydroxy-isobuttersäure (104,1 g) und 2,2 Mol Triäthylamin (224 g) enthält und in einem Eisbad gekühlt ist, gibt man langsam 1 Mol Chloracetylchlorid (127 g). Die Zugabe erfolgt im Verlauf von 1 Stunde.

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Dann wird das Chloroform verdampft, wobei ein rötliches halbfestes Material zurückbleibt, das mehrfach mit Aceton verrieben wird, wonach der rötliche Acetonextrakt dekantiert wird. Der feste weiße Rückstand besteht aus Triäthylamin-hydrochlorid. Die Acetonextrakte werden vereinigt und im Vakuum zu einem roten Öl eingeengt, das dann im Vakuum destilliert wird. Dann wird die bei 103 bis 110°C und 0,7 bis 0,9 Torr destillierende Fraktion aufgefangen. Diese Fraktion verfestigt sich zu einem grünen halbfesten Material, das aus Isopropylalkohol umkristallisiert und dann bei 75°c/o,l Torr sublimiert wird, wobei man 15 g eines weißen Feststoffs vom F = 82 bis 83 C erhält. Dieser Feststoff wird bei 10°C in 3000 ml Benzol gelöst und in einem Scheidetrichter nacheinander mit drei 300 ml-Portionen einer Ο,ΟΙη-Chlorwasserstoffsäurelösung, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, wonach die Benzolschicht schnell durch Filtrieren über eine Schicht aus wasserfreiem Natriumsulfat in einen Kolben getrocknet wird, der wasserfreies Magnesiumsulfat enthält. Nach dem Abfiltrieren des Magnesiumsulfats und dem Entfernen des Benzols im Vakuum wird das feste 3,3-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion aus Isopropylalkohol umkristallisert und bei 75°c/o,l Torr subliraiert, wobei man 13 g eines Feststoffs vom F = 85 bis 86°C erhält.

Analyse:	C	H
Berechnet:	50,00	5,52
Gefunden:	50,00	5,60

Das Protonen-Kernresonanzspektrum dieser Probe in CDClß ergibt die folgenden Absorptionen, bei denen 6 für die Verschiebung in ppm zu niedrigem Feld gegenüber Tetramethylsilan-Referenzabsorption steht: Singulett, 6 Protonen bei 1,72 S und Singulett, 2 Protonen bei 5,02 S ·

Beispiele 19 bis 21

Mischpolymerisation von Gly^olid und 3,3-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Man beschickt drei Glasröhren mit den in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Mengen Glykolid und 3,3-Dimethyl-l,4—di-

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250U48

oxan-2,5-dion. Man versetzt jedes Rohr mit 1,2 ml einer Lösung von SnCIp·2ΗρΟ in Äther (0,1 mg/ml) und 0,75 ml einer Lösung von Laurylalkohol in Äther (10 mg/ml). Dann wird der Äther verdampft, und die Röhren werden evakuiert und verschlossen -und dann während 2 Stunden in einem Ölbad auf 220 C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Aufbrechen wird der Inhalt der Röhren in Hexafluoraceton-sesquihydrat gelöst, das man jeweils in einer Menge von 20 ml pro g des gewonnenen Fest-Stoffs verwendet. Die Polymerisatlösung wird dann zu dem Zehnfachen ihres Volumens Methanol gegeben. Das ausgefällte Polymerisat wird dann während 2 Tagen in einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung mit Aceton extrahiert. Das nicht-gelöste Polymerisat wird im Vakuum während 24 Stunden bei 50°C getrocknet.

Tabelle VIII	Beispiel 20	Beispiel 21
Beispiel 19	4,60	3,95
5,27	1,45 ■	2,05
0,74	80/20	70/30
90/l0	76	64
82	0,45	0,44
0,54	4,5	6,0
2,1

(A) Glykolid, g

(B) 3,3~Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion, g

Molverhältnis von a/b in der Beschickung Umwandlung, % Innere Viskosität Mol-% B im Polymerisat

Beispiel 22

Mischpolymerisation von D,L-Lactid mit D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 9o/lO

Man beschickt ein Polymerisationsrohr mit 0,54 g (0,00415 Mol) D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und 5,41 g (0,0376 Mol) D,L-Lactid, 1,20 ml einer Lösung von SnCl₂-2Hp0 in Äther (0,1 mg/nl) und 0,75 ml einer Lösung von Laurylalkohol in Äther (10 mg/ml). Dann verdampft und vertreibt man den Äther. Das Rohr wird dann evakuiert, verschlossen und während 24 Stunden auf I80 C erhitzt. Der abgekühlte Inhalt des Rohrs wird in siedendem Aceton

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gelöst, und die erhaltene Lösung wird in Methanol eingetragen, Der erhaltene Feststoff wird isoliert und im Vakuum während 24 Stunden bei 5O°C getrocknet. Die Umwandlung der Monomeren in das Polymerisat beträgt 79 Gewichts-%, und das Polymerisat besitzt eine innere Viskosität von 1,36. Das Kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt, daß das Polymerisat 7,9 Mol-% D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion-Einheiten enthält.

Beispiel 23 ■ .

Mischpolymerisation von D_TL-Lactid mit D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 8o/2O

Man beschickt ein Polymerisationrohr mit 1,21 g (0,00931 Mol) D,L-3-Methyl-l,4-dioxan~2,5-dion und 4,86 g (0,0338 Mol) D,L-Lactid. Dann wendet man die in Beispiel 22 beschriebene Verfahrensweise an. Die Umwandlung der Monomeren in das Polymerisat beträgt 74 Gewichts—%, und das Polymerisat besitzt eine innere Viskosität von 1 24. Das Polymerisat enthält, wie das NMR-Spektrum zeigt, 14,7 Mol-% von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion abgeleitete Einheiten.

Beispiel 24 .

Mischpolymerisation von L-Lactid mit D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 9o/lO :

Man wiederholt das Beispiel 22, wobei man anstelle von D,L-Lactid Lr(-)-Lactid verwendet. Die Umwandlung beträgt 78 %, die innere Viskosität 0,73,und das Polymerisat enthält, wie das NMR-Spektrum zeigt, 7,6 Mol-% von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion abgeleitete Einheiten.

Beispiel 25

Mischpolymerisation von L-Lactid mit D.L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 8θ/2θ

Man wiederholt das Beispiel 23, wobei man anstelle von D,L-Lactid L(-)—Lactid einsetzt. Man erzielt eine Umwandlung von 75 % und erhält ein Polymerisat mit einer inneren Viskosität von 0,61, das, wie das NMR-Spektrum zeigt, 10,2 Mol-% von

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250U48

D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion abgeleitete Einheiten enthält. ·

Beispiel 26 Herstellung von O-Chloracetyl-L-milchsäure

Man erhitzt eine Mischung aus 57,6 g (0,4 Mol) sublimiertem L-Lactid, 378,0 g (4,0 Mol) Monochloressigsaure und 2,8 g Antimontrioxyd in einem Ölbad während 8 Stunden auf 180 C, dann während 24 Stunden auf 130°C und schließlich während 5 Stunden auf 185°C. Dann wird die überschüssige Monochloressigsäure im Vakuum abdestilliert und die gebildete O-Chloracetyl-L-milchsäure bei 90 bis 110°c/0,05 Torr destilliert, wobei man 109,3 g (82 %) des Produktes erhält. Das Produkt wird dann langsam bei 94 bis 100°c/0,05 Torr destilliert und ergibt 100,5 g (75,4 %) O-Chloracetyl-L-milchsäure, die identisch ist mit dem aus L-Milchsäure und Monochloressigsaure gebildeten Produkt.

Wenn man anstelle von Antimontrioxyd 3,1 g Titandioxyd verwendet, erhält man das Produkt in einer Menge von 69,2 g (Ausbeute =51,9 %). Man kann auch Tetraisopropyltxtanat als Katalysator verwenden.

Beispiel 27

Herstellung von O-Chloracetyl-DjL-milchsäure aus PoIy-(D,L-miIchsäure)

Man erhitzt 530,1 g (5,55 Mol) Monochloressigsaure, 100 g (1,39 Äquivalente) Poly-(D,L-milchsäure) und 1,5 g Antimontrioxyd unter Rühren während 24 Stunden auf 160°C. Dann wird die überschüssige Monochloressigsaure im Vakuum abdestilliert und das Produkt bei 85 bis lOO°c/o,O75 Torr destilliert, wobei man 122,5 g (53 %) O-Chloracetyl-DjL-milchsäure erhält. Das in dieser Weise gewonnene Material ist identisch mit dem aus D, L-Milchsäure und Monochloressigsaure gebildeten Produkt.

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Beispiel 28

Herstellung von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion aus Glykolsäure und D,L-MiIchsäure

Man gibt zu 543 g einer 70%-igen Lösung von Glycolsäure 276 g einer 85%-igen wäßrigen Lösung von D,L-MiIchsäure. Man erhitzt die Mischung bei Atmosphärendruck in einer Destillsationsvorrichtung, bis kein Wasser mehr übergeht. Dann setzt man 6 g Antimontrioxyd zu und setzt das Erhitzen bei 10 Torr fort, bis man 350 g eines Destillats erhalten hat (was bei einer Spitzentemperatur im Bereich von 120 bis 180° C erfolgt). Das Destillat wird unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne bei 10 Torr erneut fraktioniert und ergibt 40 g einer Fraktion A (Siedepunkt 114 bis 140°C) und 160 g einer Fraktion B (Siedepunkt 142 bis 153°C). Die Fraktion B verfestigt sich bei 5°C teilweise und wird aus 320 ml Isopropylalkohol umkristallisiert.

Das umkristallisierte Material wird erneut unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne fraktioniert, wobei man die in der folgenden Tabelle IX angegebenen Fraktionen erhält. Die Fraktionen werden gaschromatographisch analysiert.

Tabelle IX

Zusammensetzung des Produkts (Gewichts-%) *

D,L-3-Methyl-

Nr. der Fraktion	Gewxcht in q	Siedepunkt (10 Torr)	Glykolid	Lactid	1,4-dioxan- 2,5-dion
1	20	142-144°C	8	22	70
2	54	144-146	10	13	77
3	10	146-148	17	7	76
Beispiel 29
Herstellung	von D,L-3-Methyl-l,	4-dioxan-	2,5-dion	aus Glykol-
säure und D	,L-MiIchsäure

Man wiederholt das Beispiel 28, bis man die Fraktion B durch Destillation erhält. Diese Fraktion wird dann in einer Destillationsvorrichtung mit hohem Wirkungsgrad fraktioniert, wodurch

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man D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion mit einer gaschromatographisch bestimmten Reinheit von mehr als 99 % erhält»

Durch die Auswahl der L-, D- oder D,L-Bestandteile in der Polymerisationsbeschickung wird die optische Aktivität der Einheiten in dem Polymerisat bestimmt. Die Eigenschaften verschieben sich dahingehend, daß eine größere Kristallinität erreicht wird, wenn in dem Polymerisat ein einziges optisch aktives Isomeres verwendet wird.

Die Geschwindigkeit der Absorption des Materials in dem Gewebe von lebenden Säugern wird durch die hydrolytische Vergangenheit der Polymerisate vor dem Implantieren, das Molekulargewicht und die Form und die Größe des implantierten Polymerisats als auch die chemische Zusammensetzung des Polymerisats beeinflußt. Im allgemeinen und in Abhängigkeit von der Wirkung dieser anderen Variablen erfolgt die Absorption umso schneller, je höher der Anteil der Glykolsaureeinheiten ist. Die Absorption erfolgt umso langsamer, je trockener man das Polymerisat aufbewahrt, und das Polymerisat ist . umso fester, je höher das Molekulargewicht ist.

Die Verwendung von erfindungsgemäßen Homopolymerisäten und Mischpolymerisaten ermöglicht es, den Bereich der Absorptionseigenschaften von chirurgischen Artikeln zu erweitern.

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Claims (14)

1. Patentansprüche

   1·:Unsymmetrisch substituierte l,4-Dioxan-2,5-dione der folgenden allgemeinen Formel I

   (D

   in der

   R₁, R2, Ro und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobuty!gruppen, Cyclohexylgruppen und Phenylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß R^ und Rp nicht die gleichen Bedeutungen besitzen wie R^ und R, und daß R^ mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält.
2. 2. 3,6-Dialkyl-l,4-dioxan-2,5-dione nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppen in der 3-Stellung und der 6-Stellung verschiedenartige Alkylgruppen sind.
3. 3. 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion.
4. 4. 3,3-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion.
5. 5. Polymerisate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehr als 2 Gewichts-% sich wiederholende Einheiten der folgenden allgemeinen Formel II

   °-I-/V⁰-l7^Q

   und als restliche Einheiten Einheiten der folgenden Formeln III und IV

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   - O - G - C - und - 0 -

   OB₅ ^

   (III) (IV) I ■

   enthalten, in denen R^, R₂, R₃, R₄, R₅, Rg, R₇ und R_Q unabhängig voneinander Wasserstoffatoine, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropy!gruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen und Phenylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß die Gruppen R^. und Rp nicht die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Gruppen R^ und R₄ und die Gruppe R. mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält.
6. 6. Polymerisat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es der folgenden allgemeinen Formel V

   .0 - C - CH₂ - 0 - C - CH-Il HI

   0 0 CH,

   entspricht, in der η einen solchen Wert besitzt, daß es ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mindestens etwa 5000 besitzt.
7. 7. Polymerisatenach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie mehr als 2 Mol-% sich wiederholender Einheiten der folgenden Formel VI

   Oft f\ f\ f% r\

   ^mm \jt ^" \J *W \J «^ \J H \t ·—■

   j] /\ Il A (VI);

   0 CH₃ H OHH

   und als Rest sich wiederholende Einheiten der folgenden allgemeinen Formel VII

   r\ _ c\ _ c\ _i o.

   (viii

   -Ο-'C-C-O-

   enthalten, in der R^ eine Methylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet.

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8. 8. Polymerisate, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 oder mehr Gewichts-% sich wiederholender Einheiten der folgenden Formel VIII

   ü Λ

   und als Rest sich wiederholende Einheiten enthalten, die überwiegend der folgenden allgemeinen Formel II

   ΓΑ

   O Ε,- R

   ⁰"ΓΑ" °-|ί_Λ

   E₁-

   entsprechen, in der R^, Rp, R^ und R. unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen und Phenylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß R^ und R₂ nicht die gleichen Bedeutungen besitzen wie R₃ und R₄ und die Gruppe R^ mindestens 1 Kohlenstoffatom aufweist, und daß sie ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von mindestens 10 000 besitzen.
9. 9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IX

   E,

   X-CUC-OH

   ¹ " (IX)I

   mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel X

   HO-C-G-OH _ίχ1 ί

   R.0

   in denen X ein Halogenatorrt oder eine Gruppe der folgenden

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   It

   2501U8

   allgemeinen Formeln R-C-O- oder RSO₂O-, in denen R eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, bedeutet und R^, R₂, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators umsetzt, das erhaltene Produkt alkalisch stellt und den Ring unter Bildung der Verbindungen von Anspruch 1 schließt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloressigsäure zu 0-(Chloracetyl)-milchsäure umsetzt und den Ring unter Bildung von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion schließt.
11. 11. Verfahren zur Herstellung der Polymerisate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines Katalysators mindestens 2 Gewichts-% eines unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dions der folgenden allgemeinen Formel I

    in der R^, Rp, R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen oder Phenylgruppen mit der Maßgabe bedeuten, daß die Gruppen R. und R₂ nicht die gleichen Bedeutungen besitzen wie die Gruppen R₃ und R₄ und die Gruppe R. mindestens 1 Kohlenstoffatom enthält, mit mindestens einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel XI

    in der R^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropyl-

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    gruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten, erhitzt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polymerisation durch Behandeln von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und Glykolid in Gegenwart eines Zinnchlorid-dihydrat-Katalysators polymerisiert.
13. 13. Steriles chirurgisches Element, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Polymerisat nach Anspruch 5 oder 7 enthält.
14. 14. Steriles chirurgisches Nahtmaterial, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Polymerisat der Ansprüche 5 oder 7 enthält.

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