CH616417A5 - Process for the preparation of asymmetrically substituted 1,4-dioxane-2,5-diones and polymers thereof, and the use of the polymers - Google Patents

Description

Die Erfindung ist in den vorstehenden Patentansprüchen definiert und bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung 30 von unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dionenund deren Mischpolymerisaten, die mit lebendem Gewebe von Säugetieren und insbesondere Menschen verträglich sind und daher für chirurgische Zwecke verwendet werden können und biologisch zu mit dem Gewebe verträglichen Bestand-35 teilen abgebaut werden können, die durch die lebenden Gewebe resorbiert werden. Es wird derzeit postuliert, dass der primäre Abbau des Polymerisats durch hydrolytische Spaltung in Produkte erfolgt, die von dem lebenden Gewebe aufgenommen werden können und die zu ausscheidbaren Be-40 standteilen abgebaut werden können oder als solche ausgeschieden werden können. Da in der Chirurgie ein Bedürfnis für Nahtmaterial, resorbierbare Gewebe, Gazen, Knochenstifte usw. besteht, die sich hinsichtlich ihrer Resorptionsund Festigkeitseigenschaften unterscheiden, ist es erwünscht, 45 für die Befriedigung der chirurgischen Nachfrage für unterschiedliche Anwendungszwecke ein Spektrum von Materialien mit unterschiedlicher Festigkeit und Resorbierbarkeit zur Verfügung zu haben.

Glykolsäure ist der Trivialname für Hydroxyessigsäure, so während Milchsäure der Trivialname für 2-Hydroxypropion-säure oder a-Hydroxypropionsäure ist. Die Milchsäure entspricht der Formel CH3CHOHCOOH und enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann daher in zwei verschiedenen optisch aktiven Formen vorliegen, die üblicher-55 weise als D(—.»-Milchsäure und L(+)-Milchsäure bezeichnet werden. Der Ausdruck «Milchsäure» steht, wenn es im folgenden nicht anders angegeben ist, für die äquimolare oder racemische Mischung dieser Isomeren.

Ein Lactid ist ein Produkt der internen cyclischen Ver-60 esterung von zwei Molekülen einer a-Hydroxyalkancarbon-säure. Wenn die a-Hydroxyalkancarbonsäure Milchsäure ist, ist das Produkt das Lactid als solches, das der Reihe den Namen gegeben hat. Die Reaktion kann allgemein wie folgt wiedergegeben werden

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2 r'-C-COOH

1 f

OH

in der R'j und R'2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten.

Wegen der Natur der Reaktion ist ein solches Lactid im wesentlichen symmetrisch, d.h. es trägt an dem sechsgliedri-gen Ring zwei identische Gruppen Rj und zwei identische Gruppen R2. Die Verbindungen, bei denen R„ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind die üblicheren.

Diese Verbindungen können mit Hilfe einer systematischen Nomenklatur bezeichnet werden. Z.B. kann das Lactid der Milchsäure, bei dem Rt eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, als 3,6-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5--dion bezeichnet werden.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist die Substitution nicht symmetrisch, so dass die Produkte nicht als Lactide, sondern als 3- oder 3,6-substituierte 1,4--Dioxan-2,5-dione bezeichnet werden müssen.

Die einfachste Verbindung dieser Art, die als Muttersubstanz der Klasse bezeichnet werden kann, ist 3-Methyl--l,4-dioxan-2,5-dion, das mit dem Trivialnamen Monome-thylglykolid bezeichnet werden kann. Ein weiterer Name wäre 3-Methyl-2,5-diketo-l,4-dioxan. Diese Verbindung besitzt teilweise die Eigenschaften eines Glykolids und teilweise die eines Lactids, ist jedoch in einzigartiger Weise dafür geeignet, bestimmte und geordnete Polymerisate zu ergeben, die empirisch einem Glykolid/Lactid-Mischpolymerisat ähneln, jedoch eine geordnete Struktur besitzen, die ihnen einzigartige und wünschenswerte Eigenschaften verleiht.

Wenn ein Glykolid homopolymerisiert wird, erhält man als Produkt homopolymere Poly-(hydroxyessigsäure) oder Poly-(glykolsäure) oder ein Polyglykolid. Die die Polymerisatkette bildenden Einheiten sind Oxyacetylgruppen der folgenden Formel

O

— 0— CH2 C —

die auch als Glykolsäurereste oder Glykolsäureeinheiten oder Glykolsäuregruppen oder Glykolsäurebrücken bezeichnet werden können, selbst wenn bei der Polymerisation Wasser bei der Bildung des entsprechenden Polyesters abgespalten wird. Der Bequemheit halber wird im folgenden der Ausdruck «Glykolsäureeinheit» verwendet.

In ähnlicher Weise erhält man, wenn man ein Lactid homopolymerisiert, homopolymere Poly-(milchsäure) oder Poly--(a-hydroxypropionsäure) oder Polylactid. Bei den die Polymerisatkette bildenden Einheiten handelt es sich um 2-Oxy-propionylgruppen der folgenden Formel

— O CH C —

Diese Gruppen können als Milchsäurereste oder Milchsäureeinheiten oder Milchsäuregruppen oder Milchsäurebrücken bezeichnet werden.

Der Einfachheit halber wird im folgenden der Ausdruck »Milchsäureeinheit» angewandt. Die sterische Konfiguration ist angegeben, wenn sie von Bedeutung ist und sich nicht aus dem Zusammenhang ergibt. Die sterische Konfiguration des Produktes ist normalerweise die der Ausgangsmaterialien. Wenn die zusätzliche Regelmässigkeit gewünscht ist, die sich aufgrund des einzigen Antipoden ergibt, wird ein entsprechendes Ausgangsmaterial verwendet.

Wenn sie zu Ketten polymerisiert sind, werden drei aufeinanderfolgende Glykolsäureeinheiten abgekürzt als 5 -G-G-G- bezeichnet, während drei aufeinanderfolgende Milchsäureeinheiten als -L-L-L- bezeichnet werden. Ein regelmässig aufgebautes Polymerisat, das alternierende Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten aufweist, wird abgekürzt als -G-L-G-L-G-L- bezeichnet. Andere Anordnungen io werden in ähnlicher Weise durch die Folge der Grossbuchstaben wiedergegeben.

In gewissen Fällen wird Hexafluoraceton-sesquihydrat abgekürzt als HFAS bezeichnet, während Hexafluorisopro-panol abgekürzt als HIPA, Poly-(gIykolsäure) abgekürzt als 15 PGA und 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion als MDD abgekürzt als PGA und 3-MethyI-l,4-dioxan-2,5-dion als MDD abgekürzt bezeichnet werden.

Entsprechend wird die Verbindung der folgenden Formel

20 ClCH~- C 0 CH-C-OH

2 II I Ii

O CH30

25 als O-Chloracetyl-L-milchsäure bezeichnet, wobei gegebenenfalls die Bezeichnung D,L- oder L- oder D-hinzugefügt wird. Weitere übliche Namen für die Verbindung sind L-2-(Chlor-acetoxy)-propionsäure und L-a-(Chloracetoxy)-propionsäure.

Bei der Mischpolymerisation von zwei Monomeren un-30 terscheiden sich die relativen Reaktivitäten in Abhängigkeit von dem verwendeten Katalysator und den Reaktionsbedingungen voneinander, so dass üblicherweise eines der Monomeren schneller polymerisiert als das andere.

Wenn beispielsweise eine äquimolare Mischung aus Gly-35 kolid und Lactid polymerisiert wird, neigt das Glykolid dazu, sich schneller an die wachsenden Ketten anzulagern, was relativ lange Sequenzen von Glykolsäureeinheiten mit gelegentlich vorhandenen kurzen Sequenzen von Milchsäureeinheiten ergibt, wobei durch eine Veränderung der Konzentra-40 tion der nicht-umgesetzten Bestandteile das Verhältnis von Lactid zu Glykolid zunimmt und das gebildete Polymerisat eine annähernd gleiche Anzahl von Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten umfasst. Wenn die Polymerisation vor dem vollständigen Ablauf unterbrochen wird, ist eine ver-45 hältnismässig grosse Menge von nicht-umgesetztem Lactid in dem Reaktionsgefäss vorhanden. Das Auftreten von Paaren von Glykolsäureeinheiten und Paaren von Milchsäureeinheiten ist im Grunde statistisch, wobei die Glykolsäureeinheiten in den ersten Bereichen der gebildeten Ketten über-50 wiegen und die Milchsäureeinheiten in jenen Bereichen der Ketten in überwiegendem Ausmass vorhanden sind, die zuletzt gebildet werden.

Wenn die Polymerisation vollständig durchgeführt wird, werden die zuletzt gebildeten Bereiche der Ketten aus Paaren 55 von Milchsäureeinheiten aufgebaut, da nur noch eine minimale Glykolidmenge vorhanden ist, um die Ketten zu verbinden.

Unter den üblichen Polymerisationsbedingungen überwiegt die statistische Anordnung demzufolge, so dass das Pro-60 dukt mehr einen amorphen statt einen kristallinen Charakter besitzt. Damit eine Kristallinität erreicht wird, müssen relativ lange Bereiche der Kette sterisch regelmässig aufgebaut sein. Beispielsweise kann eine regelmässige Ziegelmauer aus üblichen Ziegelsteinen hergestellt werden, die häufig ein-65 schliesslich des Mörtels Abmessungen von ca. 5 X 10 X 20 cm besitzen. Andererseits sind unterschiedlich geformte Steine oder Steine unterschiedlicher Grösse nicht ohne weiteres für den Aufbau einer geordneten Struktur geeignet. Ähnlich ver-

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hält es sich mit Polymerisatmolekülen. Wenn die Seitengruppen in einer statistischen Sequenz auftreten, vermindert sich die Kristallinität eines Produktes im Vergleich zu Polymerisaten, deren Seitengruppen in streng regelmässigen Abständen angeordnet sind.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5--dionen, die bei der Polymerisation zwei verschiedene Einheiten von a-Hydroxy-alkancarbonsäure-Vorläufern ergeben, die jedoch sehr regelmässig angeordnet sind.

Das einfachste dieser unsymmetrisch substituierten Di-oxandione ist 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion, das in Form einer cyclischen Verbindung eine Milchsäureeinheit und eine Gly-kolsäureeinheit umfasst und das bei der Polymerisation, bei der dieser Ring geöffnet und an eine Polymerisatkette angebaut wird, ein Polymerisat ergibt, bei dem in der Polymerisatkette neben einer Milchsäureeinheit eine Glykolsäureeinheit vorhanden ist. Wenn die Ringöffnung und die Addition des dabei gebildeten Produkts gleichmässig erfolgt, weist das Endprodukt regelmässig alternierende Milchsäureeinheiten und Glykolsäureeinheiten auf. Wenn die Polymerisation in statistischer Weise erfolgt, liegen in der gebildeten Kette nebeneinander nicht mehr als zwei Glykolsäureeinheiten oder zwei Milchsäureeinheiten vor, da jeweils eine Glykolsäureeinheit an eine Milchsäureeinheit gebunden ist.

Da die hydrolytische Spaltung der Polymerisatkette neben einer Glykolsäureeinheit wahrscheinlicher ist und zwischen zwei derartigen Glykolsäureeinheiten noch wahrscheinlicher ist, führt ein Minimum von langen Blöcken aus Milchsäureeinheiten zu einer schnelleren hydrolytischen Spaltung, so dass Polymerisate, bei denen benachbarte Glykolsäureeinheiten vorhanden sind, von dem Gewebe noch schneller resorbiert werden als Polymerisate, die streng alternierend angeordnete Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten umfassen.

Die Mischpolymerisation einer gewissen Menge Glykolid mit dem 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion führt zu einer weiteren Erleichterung der hydrolytischen Spaltung.

Wenn eine Mischung aus Glykolsäure und Milchsäure unter Abspaltung von Wasser zu einem Mischpolymerisat polymerisiert wird, ist die Sequenz der Einheiten in der Endmischpolymerisatkette in gewisser Weise statistisch, wobei die zunächst gebildeten Bereiche der Polymerisatkette normalerweise mehr Glykolsäureeinheiten umfassen. Da die Polymerisation solcher Ketten nicht stets identisch abläuft und sich Schwierigkeiten bei der Analyse ergeben, ist es nicht in allen Fällen ohne weiteres möglich, den genauen Aufbau der Kette zu bestimmen. Von Interesse sind jedoch die allgemeinen Eigenschaften des Polymerisats, und es zeigt sich, dass die zusätzliche Regelmässigkeit, die der Kette durch die Verwendung der unsymmetrisch substituierten 1,4-Dioxan--2,5-dione zugeführt wird, Polymerisate ergibt, die sowohl chemisch als auch sterisch gleichmässiger aufgebaut sind.

Die erfindungsgemäss erhältlichen unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dione sind für medizinische Zwek-ke von Bedeutung, da die Polymerisate dieser Produkte, die sowohl die Homopolymerisate als auch die Mischpolymerisate mit verschiedenen Lactiden, einschliesslich Glykolid und Lactid, umfassen, als chirurgische Materialien und Artikel, wie sie im folgenden beschrieben werden, geeignet sind und weiterhin die unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5--dione ausgezeichnete schwach ansäuernde Mittel darstellen. Sie können auch in Materialien, wie Backpulver, oder zur Steuerung des pH-Wertes von Kesselwasser verwendet werden. Sie können auch in nicht-wässrigen Systemen für die Neutralisation von Alkali eingesetzt werden. Da als Seitenketten R1 bis Rs Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, . Isobutyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppen vorhanden sind,

wenn R1; R2 und R4 bis Rs nicht Wasserstoff darstellen, kann die relative Verteilung zwischen den wässrigen Bestandteilen und den Lösungsmittelbestandteilen eines Systems ebenso variiert werden wie die Löslichkeit in Wasser oder Öl oder Lösungsmitteln, so dass das l,4-Dioxan-2,5-dion in die gewünschte Umgebung verteilt werden kann. Weiterhin können, da die Grösse und die Anordnung der Seitenketten die Hydrolysegeschwindigkeit beeinflusst, die Acidität des Systems und die Bildungsgeschwindigkeit der Säure innerhalb weiter Bereiche variiert werden, wodurch die Erfordernisse des Systems und die Wünsche des Benutzers erfüllt werden können. Die weniger hoch substituierten Materialien sind für medizinische Zwecke häufig bevorzugt. Der breitere Bereich der Substituenten ergibt eine grössere Flexibilität hinsichtlich der Steuerung des pH-Wertes und ist für biologisch abbaubare Polymerisate bevorzugt, die für Verpackungsmaterialien usw. verwendet werden. Diese Gleichmässigkeit führt zu einer grösseren Festigkeit und zu einer höheren Kristalli-nität und leichter produzierbaren und steuerbaren Eigenschaften, die bei der Verwendung dieser Materialien durch den Chirurgen von Bedeutung sind.

Durch eine Mischpolymerisation der erfindungsgemäss erhältlichen l,4-Dioxan-2,5-dione mit entweder Glykolid oder Lactid können die Eigenschaften des Polymerisats so verändert werden, dass sie mehr denjenigen von Polyglykolsäure bzw. Polymilchsäure entsprechen, und es können dadurch die Resorptionseigenschaften verändert werden. Die Länge der Polymerisatkette, die sich in der logarithmischen Viskositätszahl des Polymerisats widerspiegelt, übt ebenfalls einen Ein-fluss auf die Geschwindigkeit des hydrolytischen Abbaues in Geweben aus, so dass sowohl durch Einstellen der logarithmischen Viskositätszahl als auch durch die Auswahl des Verhältnisses der Bestandteile es möglich wird, einen weiten Bereich von durch das Gewebe resorbierbaren chirurgischen Materialien bereitzustellen, die jeweils so aufgebaut werden können, dass sie den Erfordernissen angepasst werden können, die der Chirurg für einen bestimmten Zweck für notwendig hält.

Für viele Zwecke ist es erwünscht, dass das durch das Gewebe resorbierbare synthetische Polymerisat seine Festigkeit während 2 bis 60 Tagen beibehält und anschliessend abgebaut und resorbiert wird. Da der Festigkeitsverlust nach und nach eintritt, beginnt er kurz nach Beginn des Einsatzes des Materials, wobei jedoch eine angemessene und nützliche Festigkeit während einer chirurgisch wünschenswerten Zeitdauer beibehalten wird, wonach die vollständige Absorption des Polymerisats erfolgt. Obwohl die Glykolsäureeinheiten und Milchsäureeinheiten aufweisenden Polymerisate häufig bevorzugt sind, sind auch Dioxandione geeignet, die als Substituenten Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen und Phenylgruppen aufweisen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der unsymmetrisch substituierten l,4-Dioxan-2,5-dione der Formel worin Rj und R2 von R3 und R4 verschieden sind und R1; Ro, Rg und R4, die im Rahmen der vorhergenannten Bedingung gleich oder verschieden sind, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen,

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Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten und R1; R„ und R4 ausserdem Wasserstoff atome darstellen, ist dadurch gekennzeichnet, dass man aj eine Verbindung der Formel

X—C—C—OH

I II «x>

FL 0

worin X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel

0

II

R—C—0— oder RS020—

bedeutet, worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit einer Verbindung der Formel

HO—C—C—OH

umsetzt oder a2) Monochloressigsäure mit L-Lactid oder Poly-(D,L-milchsäure) in Gegenwart von Antimontrioxyd, Titandioxyd oder Tetraisopropyltitanat umsetzt, b) das erhaltene Produkt alkalisch stellt und c) den Ring unter Bildung einer Verbindung der Formel I schliesst.

Als stark saurer Katalysator kommt konzentrierte Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, ein stark saures Ionenaustauscherharz oder ein anderes Material, das in wirksamer Weise als starke Säure wirkt, in Frage. Zum Alkalischstellen des Reaktionsproduktes der ersten Stufe kann man ein Trialkyl-amin, wie Triäthylamin, oder auch Natriummethylat in Methylalkohol, Pyridin oder ein stark basisches Ionenaustauscherharz verwenden. Zum Herbeiführen des Ringschlusses genügt gewöhnlich die Anwendung von Wärme, wobei man gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Verdünnungsmittels arbeiten kann.

Angesichts der bekannten Neigung von a-Hydroxyalkan-carbonsäuren, sich zu cyclisieren oder zu polymerisieren und dann unter Ringöffnung zu depolymerisieren, wäre es zu erwarten, dass die unsymmetrisch substituierten 1,4-Dioxan--2,5-dione zu symmetrischen Bestandteilen polymerisiert, de-polymerisiert und gespalten würden, was zur Folge hätte, dass das Endpolymerisat lange Blöcke gleicher Einheiten aufweisen würde. Glücklicherweise zeigte es sich, dass eine derartige statistische Anordnung nicht erfolgt und dass eine Regelmässigkeit der Säureeinheiten in dem Polymerisat erreicht werden kann, so dass die Eigenschaften in Abhängigkeit von den gewünschten Verwendungszwecken angepasst und eine Reproduzierbarkeit erreicht werden kann.

Wegen der optischen Aktivität, die auftritt, wenn R, und R. oder wenn R3 und R, voneinander verschieden sind, können verschiedene stereoisomere Bestandteile gebildet und verwendet werden. Es ist besonders bevorzugt, L-, D- oder D,L-Milchsäure als Ausgangsmaterial zu verwenden. Die optisch aktiven Formen besitzen unterschiedliche Schmelzpunkte und unterschiedliche physikalische Eigenschaften. Häufig ist es bequem, L-Milchsäure als Ausgangsmaterial zu verwenden, was zur Folge hat, dass das Polymerisat Einheiten enthält, die in der L-Konfiguration vorliegen. Beispielsweise können Chloressigsäure und L-Milchsäure als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so dass man 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in der L-Form erhält.

Im allgemeinen sind die chirurgischen Anwendungen, denen die erfindungsgemäss hergestellten Polymerisate zugeführt werden, ähnlich jenen, die für Polyglykolsäure bekannt sind. Diese Anwendungen erstrecken sich innerhalb eines grossen Bereiches.

Aus Zwecken der Klarheit und zur weiteren Erläuterung werden bestimmte Ausdrücke definiert und repräsentative Anwendungszwecke für die neuen Polymerisate angegeben.

Ein «Filament» ist ein einziges, langes, dünnes flexibles Gebilde aus einem nicht-resorbierbaren oder resorbierbaren Material. Es kann endlos sein oder in Form von Stapelfasern vorliegen.

Der Ausdruck «Stapelfaser» steht für eine Gruppe von kurzen Filamenten oder Fasern, die üblicherweise miteinander verzwirnt werden und einen längeren Endlosfaden bilden.

Ein resorbierbares Filament ist ein Filament, das von dem lebenden Gewebe von Säugern resorbiert, d.h. abgebaut oder aufgelöst wird.

Bei einem «Faden» handelt es sich um eine Vielzahl von miteinander verzwirnten Filamenten, die entweder in Form von Endlosfasern oder in Form von Stapelfasern vorliegen.

Bei einem «Strang» handelt es sich um eine Vielzahl von Filamenten oder Fäden, die miteinander verzwirnt, verflochten oder versponnen oder parallel zueinander angeordnet sind, wodurch sich eine Einheit ergibt, die als solche verwendet oder weiter zu einem textilen Flächengebilde verarbeitet werden kann, oder es handelt sich um ein Monofilament solcher Grösse, dass ein solches verwendet oder verwoben werden kann.

Bei einem «textilen Flächengebilde» handelt es sich um eine dreidimensionale Anordnung von Fasern, die durch Weben, Stricken, Verfilzen oder in anderer Weise zu einem flexiblen Flächengebilde verformt worden sind und in zwei Raumrichtungen eine Ebene und in der dritten Raumrichtung die Dicke des Materials bilden. Ein textiles Flächengebilde kann vor oder während der Verwendung zu der gewünschten Grösse zerschnitten werden.

Der Ausdruck «textiles Flächengebilde» umfasst, wenn nichts anderes angegeben ist oder sich aus dem Sinn nichts anderes ergibt, sowohl resorbierbare als auch nicht-resorbierbare Stoffe oder ein Flächengebilde oder einen Stoff, das bzw. der teilweise aus dem resorbierbaren Polymerisat besteht.

Ein «Verbandmaterial» ist ein Gewebe oder Gewirke oder ein Filzmaterial oder ein verflochtenes Flächengebilde aus mindestens einer Schicht, das dazu dient, eine Wunde zu schützen und den Heilvorgang zu unterstützen. Dieser Ausdruck umfasst auch Bandagen insoweit, als sie die Wunde direkt berühren. Das Verbandmaterial kann auch innerlich Verwendung finden.

Eine «Bandage» ist ein Streifen aus Gaze oder einem anderen Material, das dazu verwendet wird, einen Verband an Ort und Stelle festzulegen, einen Druck auszuüben, die Beweglichkeit eines Körperteils zu verhindern, Gewebehohlräume zu verschliessen oder Blutungen zu unterbinden. Nur wenn die Bandage mit einer Wunde oder dem daraus austretenden Wundsekret in Berührung kommt, ist es notwendig, dass die Bandage aus einem resorbierbaren Polymerisat besteht. Wenn die Bandage sich an einer solchen Stelle befindet, bei der es erwünscht ist, dass mindestens ein Teil der Bandage durch das lebende Gewebe resorbiert wird, sollte

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mindestens dieser Teil der Bandage aus dem resorbierbaren Polymerisat bestehen.

Ein «Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung» ist eine Kombination aus einem Wirkstoff und einem Trägermaterial, das, wenn es an die gewünschte Stelle eingeführt ist, den Wirkstoff langsam über den Träger freisetzt, so dass die effektive therapeutische Wirkung des Arzneimittels verlängert wird. Langsam verdaubare, Arzneimittel freisetzende Produkte, einschliesslich Pillen und Pellets, können subkutan oder oral oder in irgendwelche Körperöffnungen eingeführt werden, in denen die langsame Freisetzung des Arzneimittels erwünscht ist. Vorzugsweise verwendet man verdaubare Trägermaterialien, Das Verdauen dieses Materials kann in Abhängigkeit von dem gewünschten Verabreichungsweg entweder im Magen-Darm-Trakt oder im Gewebe erfolgen. Es kann ein resorbierbares Polymerisat ausgewählt werden, dessen Abbaugeschwindigkeit so liegt, dass der Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit freigesetzt wird.

Das Verbandmaterial kann teilweise eine Wirkung auf das Wachstum ausüben, beispielsweise auf das Nervengewebe, das langsam wächst und dessen Rückbildung durch das schnellere Wachstum des Narbengewebes beeinträchtigt werden kann, das das Wachstum des Nervengewebes blockieren kann. Wenn man um das Nervengewebe eine Hülle aus einem textilen Flächengebilde, einem Streifen oder einem festen Rohr aus einem resorbierbaren Polymerisat herumlegt, um das Gewebe zu unterstützen, festzulegen, zu halten und zu schützen, kann man das Regenerieren des Nervengewebes und dessen Funktion in erheblichem Ausmass begünstigen. Es können auch andere Faktoren die Rückbildung oder die Funktion des Nervengewebes inhibieren, die jedoch, mit Ausnahme des Narbengewebes, getrennt behandelt werden können.

Im Fall von verschiedenen Anwendungszwecken und verschiedenen Geweben kann die Resorptionsgeschwindigkeit variieren. Im allgemeinen sollten ein resorbierbares Nahtmaterial oder resorbierbare, Belastungen aufnehmende Prothesen während mindestens 3 Tagen und in gewissen Fällen bis zu 30 Tagen oder mehr ihre ursprüngliche Festigkeit in grösstmöglichem Umfang beibehalten und sollten vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums, der sich von dem 45. bis zum 90. Tag oder mehr erstreckt und der von der Masse des Querschnitts abhängt, vollständig von dem Muskelgewebe resorbiert werden. Die Resorptionsgeschwindigkeit in anderen Geweben kann in noch breiterem Rahmen variieren.

Für Verbandmaterialien ist die Festigkeit häufig ein minimales Erfordernis. Für gewisse Verbandmaterialien, wie sie beispielsweise für Hautabschürfungen verwendet werden, ist es lediglich erforderlich, dass sie ihre Festigkeit während weniger Stunden beibehalten, bis ein Schorf gebildet ist, wobei ein schneller Festigkeitsverlust und eine schnelle Resorption einen Vorteil darstellen, so dass der Verband, wenn der Schorf abfällt, keine Verzögerung verursacht. Für Verbrennungen und grössere Verletzungen kann die Festigkeit und die Verstärkungswirkung des Materials während eines längeren Zeitraums erwünscht sein.

Wie bei vielen biologischen Systemen sind die Erfordernisse nicht absolut, so dass sowohl die Resorptionsgeschwindigkeit als auch die Erfordernisse hinsichtlich des kurzen Zeitraums, innerhalb dessen die Festigkeit beibehalten wird, von Patient zu Patient von Bereich zu Bereich innerhalb des Körpers als auch innerhalb der Dicke des Querschnitts des Polymerisats variieren können.

Das resorbierbare Polymerisat kann zu Röhren oder Platten für chirurgische Zwecke verarbeitet werden oder kann auch zu dünnen Fasern versponnen und zu resorbierbaren Schwämmen oder resorbierbarer Gaze verwoben oder verfilzt werden oder kann zusammen mit anderen zusammendrückbaren Produkten als prothetische Einrichtungen in dem menschlichen oder tierischen Körper in den Fällen verwendet werden, wo es erwünscht ist, dass das Produkt eine kurzzeitige Festigkeit besitzt, jedoch resorbierbar ist. Die erfin-5 dungsgemäss geeigneten Ausführungsformen umfassen Röhren, einschliesslich verzweigter Röhren oder T-Stücke für Arterien, Venen oder darmchirurgische Eingriffe, Nervenverbindungsstücke, Sehnenverbindungsstücke, Blätter zum Verbinden und Stützen von beschädigten Nieren, der Leto ber und anderen inneren Organen, zum Schutz von verletzten Oberflächenbereichen, wie Abschürfungen, insbesondere grossen Abschürfungen, oder Bereichen, in denen die Haut und die darunterliegenden Gewebe verletzt oder chirurgisch entfernt worden sind.

15 Bei der chirurgischen Behandlung von inneren Organen können Blutungen ein Hauptproblem darstellen. Manche der Organe besitzen solche Eigenschaften, dass es sehr schwierig ist, das Bluten durch Vernähen oder durch Abbinden zu verhindern. Beispielsweise kann die menschliche Leber durch 20 Gewalteinwirkung verletzt sein oder von einem Tumor befallen sein oder aus anderen Gründen einer Operation bedürfen. In der Vergangenheit hat es sich als sehr schwierig erwiesen, einen Teil der Leber herauszuoperieren oder die Leber zu nähen, ohne dass sich Probleme durch das Einschneiden 25 des Nahtmaterials oder durch Blutungen an der Oberfläche ergeben, die zu erheblichen Komplikationen führen, wodurch entweder die chirurgische Behandlung verhindert wird oder unter einer ungünstigen Prognose durchzuführen ist.

Es hat sich nunmehr gezeigt, dass ein Schwamm, ein Kis-30 sen oder ein Filz aus dem erfindungsgemäss hergestellten resorbierbaren Polymerisat dazu verwendet werden kann, die Oberfläche zu schützen, wodurch neue Möglichkeiten der chirurgischen Behandlung eröffnet werden. Beispielsweise können Fasern zu einer gewebten Gaze oder einem Filz-35 schwamm oder einem samtartigen Material verarbeitet werden, das vom Textilstandard aus gesehen relativ fest ist, worauf dieser Schwamm auf die Oberfläche des blutenden Organs, wie der Leber oder einer Lunge, aufgebracht und entweder vorsichtig angenäht oder mit Hilfe ligaturartiger Be-40 festigungen festgelegt werden kann, wodurch eine gewisse Menge der Körperflüssigkeiten in den Schwamm fliesst und dort absorbiert wird, wodurch eine Hämostase bewirkt und ein weiterer Verlust von Körperflüssigkeiten verhindert wird. Wenn die Leber oder die Lunge in dieser Weise behandelt 45 worden ist, kann das Organ in die Körperöffnung zurückgelegt und die Wunde geschlossen werden.

Wenn es aus chirurgischen Gründen von Nutzen ist, kann der Schwamm oder das Gewebe als Polster verwendet werden, um ein Einschneiden des Nahtmaterials zu verhindern. Wenn 50 beispielsweise die Leber genäht werden soll, kann ein Kissen aus einem resorbierbaren Polymerisat auf die Oberflächen aufgelegt werden, um das Gewebe zu verstärken und um zu verhindern, dass das Nahtmaterial in das Gewebe einschneidet, anstatt es zusammenzuhalten. Solche Kissen aus Gaze 55 oder Filz verhindern ein Einschneiden des Gewebes.

Resorbierbare Kissen, Bandagen oder Schwämme sind besonders nützlich für chirurgische Techniken, bei denen es angestrebt wird, den grössten Teil oder sämtliche Schwämme, Filze oder Kissen dieser Art zu entfernen, bei denen jedoch 60 durch Unachtsamkeit oder zufällig ein Teil dieser Materialien zurückbleibt. Beispielsweise stellt die in der Wunde zurückbleibende Wolle von Baumwollschwämmen eines der Probleme bei chirurgischen Operationen dar. Wenn Schwämme aus einem resorbierbaren Polymerisat verwendet werden, 65 werden ihre Fragmente, die zufällig in dem Körper verbleiben, ohne Schaden resorbiert, wobei die schädlichen Effekte minimal sind, selbst wenn ein vollständiger Schwamm in der Wunde verbleibt.

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Die Verwendung eines synthetischen resorbierbaren Polymerisats in Form eines Schwammes oder Kissens ist für die Behandlung von Oberflächenabschürfungen besonders vorteilhaft. In der Vergangenheit ist es notwendig gewesen, einen Verband anzulegen und unter allen Umständen zu vermeiden, dass das nichtresorbierbare Verbandmaterial in das Gewebe einwächst. Wenn Teile einer Gaze aus einem resorbierbaren Polymerisat sich innerhalb des sich regenerierenden Gewebes befinden, regeneriert sich das Gewebe und resorbiert das Polymerisat, wobei das im Schorf vorhandene restliche Polymerisat zusammen mit dem Schorf abgestossen wird.

Das das Gewebe berührende Verbandsmaterial sollte steril sein. Eine aufreissbare sterile Verpackung stellt ein bequemes Lagerungssystem dar, mit dem die Sterilität vom Zeitpunkt der Herstellung bis zu dem Zeitpunkt der Verwendung aufrechterhalten werden kann.

Selbst im Bereich der kosmetischen Chirurgie oder der Hautchirurgie, bei denen es bislang üblich war, Seide als Nahtmaterial zu verwenden, das, nachdem sich das Gewebe in ausreichendem Masse zurückgebildet hat, zur Vermeidung von Narben entfernt wird, ermöglicht die Verwendung von Nahtmaterial aus einem synthetischen resorbierbaren Polymerisat das Implantieren des Nahtmaterials in die Haut, wobei das unterhalb der Hautoberfläche liegende Material resorbiert und das oberhalb der Hautoberfläche liegende Material abgestossen werden. Die sich hierdurch ergebende minimale Narbenbildung auf der Hautoberfläche ist äusserst vorteilhaft.

Bei der chirurgischen Behandlung müssen verschiedene Gewebe während des Heilungsvorgangs in Position gehalten werden. Fehler und Wunden der Bauchwand, der Brustwand und solche Gewebe müssen rekonstruiert werden. Im Fall von Hernien ist eine dauerhafte Verbindung oder eine Verstärkung häufig erwünscht. Bei gewissen chirurgischen Eingriffen ist eine temporäre Verstärkung erwünscht, um während des Heilungsvorgangs den Körpergeweben Festigkeit zu verleihen, wobei die Fremdbestandteile nicht länger erwünscht sind, wenn die Körpergewebe ihre notwendigen Eigenschaften wiedererlangt haben. Ein Zurückhalten des Gewebes kann ohne weiteres dadurch erreicht werden, dass man entweder ein textiles Flächengebilde oder ein Netz aus einem Monofila-ment oder aus einem Polyfilament aus einem resorbierbaren synthetischen Polymerisat verwendet oder ein nicht-resorbierbares Material, wie Polyäthylen, Polypropylen oder einen Polyester, einsetzt, das zusammen mit einem resorbierbaren synthetischen Polymerisat zu einem zwei Komponenten aufweisenden Netz oder Ersatzteil verarbeitet worden ist. Die Verwendung eines Zwei-Komponenten-Flächengebildes hat den Vorteil, dass sich eine zusätzliche Anfangsfestigkeit des Materials ergibt, mit dem die Gewebe während der anfänglichen Heilung an Ort und Stelle festgelegt werden, wobei die resorbierbaren Anteile des Materials resorbiert werden, wodurch es möglich wird, dass die Körpergewebe in das dauerhafte Netzwerk eindringen und dieses verstärken.

Im Fall anderer chirurgischer Eingriffe ist es häufig erwünscht, dass eine Zwei-Komponenten-Struktur verwendet wird, die den gewünschten Abstand für die nicht-resorbierbaren Elemente ergibt, wobei das Element aus dem resorbierbaren synthetischen Polymerisat die Struktur während des Beginns des Heilungsprozesses in der gewünschten geometrischen Anordnung festlegt. In dem Mass, in dem dieses Element resorbiert wird, dringt das sich zurückbildende Gewebe ein und verdrängt das herausgelöste synthetische Polymerisat, so dass das nicht-resorbierte Element in der gewünschten Anordnung verbleibt und über das dazwischenliegende lebende Gewebe verbunden ist, das die Belastungen und Spannungen überträgt.

Die Auswahl eines nicht-resorbierbaren Verstärkungsmaterials, eines teilweise resorbierbaren Verstärkungsmaterials oder eines vollständig resorbierbaren Verstärkungsmaterials erfolgt durch den Chirurgen und in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, des zu behandelnden Körperteiles und anderen medizinischen Faktoren.

Beispielsweise kann ein Schwamm aus einem synthetischen resorbierbaren Material dazu verwendet werden, nach dem Ziehen eines Zahns den Hohlraum auszufüllen und die Blutung zu stillen. Der Schwamm wird entweder durch das sich regenerierende Gewebe resorbiert oder wird innerhalb des Mundes zersetzt, wodurch die Heilung nach dem Ziehen des Zahns beschleunigt wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Polymerisate können für die folgenden medizinischen Anwendungszwecke, jedoch nicht ausschliesslich diese, eingesetzt werden:

A. Produkte, die ausschliesslich das resorbierbare Polymerisat umfassen

1. Feste geformte oder bearbeitete Produkte a) Orthopädische Nägel, Klammern, Schrauben und Platten b) Klemmen (beispielsweise für die Blutstillung)

c) Klammern d) Haken, Knöpfe und Verschlüsse e) Knochenersatzmaterialien (beispielsweise für Unterkieferprothesen)

f) Nadeln g) Nicht-permanente intrauterine Gerätschaften (Spermicide)

h) Temporäre Dränagen oder Teströhrchen oder Kapillaren i) Chirurgische Instrumente j) Gefässimplantate oder -Stützmaterialien k) Wirbelscheiben

1) Ausserhalb des Körpers zu verwendende Röhren für künstliche Nieren- und Herz-Lungen-Maschi-nen;

2. Gestrickte oder gewebte Faserprodukte einschliesslich V elourmaterialien a) Brandverbände b) Bruchverbände c) Resorbierende Papiere oder Tampons d) Mit Arzneimitteln behandelte Verbände e) Gesichtsplastiken f) Gaze, textile Flächengebilde, Platten, Filze oder Schwämme für die Blutstillung im Bereich der Leber g) Gazebandagen h) Zahnpackmaterial i) Chirurgisches Nahtmaterial

3. Verschiedenes a) Flocken oder Pulver für Verbrennungen oder Abschürfungen b) Geschäumtes Material für resorbierbare Prothesen c) Material als Ersatz für Drähte bei Befestigungen d) Filmbildendes Sprühmaterial für prothetische Vorrichtungen.

B. Produkte, die das resorbierbare Polymerisat in Kombination mit anderen Produkten umfassen

1. Feste geformte oder bearbeitete Produkte a) Langsam verdaubares Ionenaustauscherharz b) Langsam verdaubare, Arzneimittel freisetzende Einrichtungen (Pillen, Pellets) in Form von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe, die oral oder intravaginal verabreicht oder implantiert werden

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c) Verstärkte Knochenstäbe, Nadeln usw.

2. Faserprodukte a) Arterienpfropfen oder -ersatzmaterialien b) Bandagen für die Hautoberfläche c) Brandverbände (in Kombination mit anderen poly-meren Folien)

d) Umhülltes Nahtmaterial (d.h. ein Überzug, der auf einem Nahtmaterial aus diesem Polymerisat besteht)

e) Ein Überzug des erfindungsgemäss hergestellten Polymerisats auf einem Nahtmaterial aus einem anderen Material f) Ein Zwei-Komponenten-Nahtmaterial, das als eine Komponente das erfindungsgemäss hergestellte Polymerisat enthält, wobei die Komponenten entweder versponnen oder verflochten sind g) Gewebe oder Gazen aus vielen Komponenten, die als weiteren Bestandteil ein nicht-resorbierbares oder ein schneller resorbierbares Material umfassen können.

Die erfindungsgemäss hergestellten Polymerisate sind wegen ihrer synthetischen Herstellungsmöglichkeit und damit der vorhersagbaren Verformbarkeit und der Beständigkeit der Eigenschaften, die mit Hilfe eines gesteuerten Verfahrens erreichbar sind, äusserst vorteilhaft. •

Ein geeignetes Verfahren für das Sterilisieren von Prothesen aus einem synthetischen resorbierbaren Polymerisat besteht darin, sie unter solchen Bedingungen zu erhitzen, dass irgendwelche Mikroorganismen oder andere schädliche Materialien inaktiviert werden. Ein weiteres übliches Verfahren besteht darin, zum Sterilisieren ein gasförmiges Sterilisie-rungsmittel, wie Äthylenoxyd, zu verwenden. Weitere Sterilisationsmethoden sind die Behandlung mit Röntgenstrahlen, Gammastrahlen, Neutronen, Elektronen usw. oder mit hochintensiven Ultraschallschwingungen oder Kombinationen dieser Methoden. Die erfindungsgemäss hergestellten synthetischen resorbierbaren Polymerisate können mit Hilfe irgendeiner dieser Methoden sterilisiert werden, obwohl sich eine merkliche, jedoch annehmbare Veränderung der physikalischen Eigenschaften ergeben kann.

Arzneimittel mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung sind äusserst erwünscht. Einige Arzneimittel werden mit der Absicht injiziert, dass es um so besser ist, je schneller der Wirkstoff resorbiert wird. Andere Arzneimittel müssen unter solchen Bedingungen verabreicht werden, dass die maximal freigesetzte Konzentration innerhalb gewünschter Grenzen liegt und der Wirkstoff dennoch über einen längeren Zeitraum zur Verfügung steht, so dass eine einmalige Implantation so lange wirken kann, wie es für die bestimmte medizinische Behandlung erforderlich ist. Beispielsweise müssen im Fall von Tabletten zur Empfängnisverhütung gewisse Steroide in dem Blut in geringen Mengen während längerer Zeiträume vorhanden sein. Zu diesem Zweck kann man das Steroid in Chloroform lösen, die erfindungsgemäss hergestellten Polymerisate zusetzen, die Mischung trocknen und zu Tabletten verarbeiten. Die relative Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff freigesetzt und das Trägermaterial resorbiert werden, hängt von dem Polymerisat, dem Molekulargewicht des Polymerisats und der vorausgegangenen hydrolytischen Einwirkung ab.

Zur Empfängnisverhütung kann eine wirksame Depot-abscheidung erwünscht sein, die eine längere Wirkstoff-Frei-setzungszeit besitzt. So kann das das resorbierbare Polymerisat enthaltende Empfängnisverhütungsmittel als Intraute-rin-Pessar verwendet werden, das sowohl aufgrund seiner Form als auch aufgrund seiner verzögerten Wirkstoff-Freisetzung von Vorteil ist und zusätzlich eine beschränkte Lebensdauer besitzt. Im Fall von anderen Steroiden, die zur

Behandlung von pathologischen Zuständen verwendet werden, kann so gearbeitet werden, dass die gesamte Dosierung • gleichmässig im Verlauf von 1 bis 30 Tagen freigesetzt wird. Im Fall anderer Arzneimittel kann die Zeitdauer, in der der Wirkstoff freigesetzt wird, über einen noch weiteren Zeitraum variieren. Bei gewissen Antibiotika ist es für die Bekämpfung gewisser Krankheitserreger bevorzugt, eine wirksame Konzentration während 1 bis 2 Tagen aufrechtzuerhalten.

Wenn eine noch stärkere Verzögerung der Wirkstoff-Freisetzung erreicht werden soll, können die die erfindungsgemäss hergestellten Polymerisate enthaltenden Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung mit weiteren Materialien, wie mit Silikonen, überzogen werden. Beispielsweise gibt es pathologische Zustände, bei denen die Freisetzung eines Arzneimittels oder eines Hormons während der verbleibenden Lebenszeit des Patienten erwünscht sein kann.

Es ist von wesentlicher Bedeutung, dass die subkutan zu implantierenden Produkte und die oral zu verabreichenden Materialien steril sind. Wenn das Arzneimittel für Strah-lungs-, Wärme- oder Äthylenoxyd-Sterilisationszyklen geeignet ist, können diese Massnahmen angewandt werden. Im Fall von empfindlicheren Arzneimitteln kann man die resorbierbaren Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung unter Anwendung steriler Techniken aus sterilen Bestandteilen herstellen, oder man kann ein Sterilisierungsverfahren anwenden, das mit den Eigenschaften des Arzneimittels verträglich ist.

Es können auch andere Substanzen vorhanden sein, wie Farbstoffe, Antibiotika, Antiseptika, Anästhetika und Anti-oxydantien. Die Oberflächen können mit einem Silikon, Bienenwachs und dergleichen beschichtet sein, um die Handhabung oder die Resorptionsgeschwindigkeit zu modifizieren.

Das resorbierbare Polymerisat kann zu Fasern versponnen und in Form von Strängen verwendet werden. Fasern mit einem Durchmesser von etwa 0,05 mm sind für diesen Zweck besonders bevorzugt. Durch Gewalteinwirkung verletzte Nerven können mit Blättern oder Röhren aus diesen resorbierbaren Polymerisaten umgeben werden, wodurch sie während ihrer Genesung gegen das Einwachsen von Narbengewebe geschützt werden.

Die Enden oder die Kanten von textilen Flächengebilden aus einem oder zwei Bestandteilen, die das resorbierbare Polymerisat enthalten, können dadurch verfestigt werden,

dass man diese Ränder gegebenenfalls unter Zugabe eines zusätzlichen festen resorbierbaren Polymerisats in der gewünschten Weise verformt. Häufig ist es einfacher, ein pro-thetisches Rohr aus einem flexiblen textilen Flächengebilde das hinsichtlich seiner Grösse und seiner Form dafür geeignet ist, in das verletzte Gefäss eingeführt zu werden, einzuführen und zu befestigen.

Von wachsendem Interesse und von wachsender Bedeutung ist das Implantieren von kosmetischen Prothesen. Beispielsweise kann es eintreten, dass wegen einer teilweisen chirurgischen Entfernung von Brustgewebe, die der Behandlung von bösartigen Geschwüren oder Verletzungen dient, die Frauen kleinere Brüste behalten als erwünscht ist. Weiterhin sind manche Frauen in dieser Hinsicht von der Natur nicht so gut ausgestattet worden, wie es die Mode von Zeit zu Zeit erfordert. In der Vergangenheit bestanden die ersten chirurgischen Eingriffe zur Behandlung solcher flachbrüstiger Frauen darin, Silikone einzuführen. Die Silikone vergrössern das Aussehen der Brust, können jedoch hin- und hergeschoben werden, so dass das Silikon dazu neigt, die gewünschte Stelle zu verlassen und sich auf andere, strategisch weniger günstige Bereiche zu verteilen.

Es ist eine ni cht-wandernde implantierte Prothese verwendet worden, die aus einem Kunststoffschwamm oder einem

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Kunststoffsack besteht, der teilweise mit einer Flüssigkeit gefüllt ist, die eine solche Viskosität besitzt, dass sie diejenige von natürlichem Gewebe nachahmt. Der Beutel wird durch einen Schlitz unter der Brust implantiert, wodurch das Brustgewebe von dem darunterliegenden Brustkorb abgehoben wird, wodurch eine chirurgische Brustplastik gebildet wird, die ein sehr natürliches Aussehen und eine sehr natürliche Elastizität besitzt.

Eine Schwierigkeit, die sich hierbei einstellt, beruht auf der Möglichkeit, dass ein derart implantierter Sack sich durch die Einwirkung der Schwerkraft oder durch Druckeinwirkung von der gewünschten Stelle wegbewegt.

Wenn der zu verwendende Sack aus einem physiologisch inerten Material, wie Propylen oder einem Silikonfilm, besteht, kann der Sack mit einer Oberflächenrauhigkeit versehen werden, wodurch man mit Hilfe von Schlaufen oder durch Aufschmelzen von Fasern aus Polypropylen oder einem anderen Material einen Sack bildet, an dem nicht-resorbierbare Fasern befestigt sind. Wenn Fasern aus einem durch das Gewebe resorbierbaren Polymerisat in Form eines Zwei-Komponenten-Materials durch Annähen, Weben, Filzbilden oder in anderer Weise zu solchen seitenständigen Strukturen verarbeitet werden, können diese Elemente ohne weiteres eingebracht werden, worauf die durch das Gewebe resorbierbaren Polymerisatbereiche herausgelöst und durch natürliches Gewebe ersetzt werden, wodurch sich dieses mit den Elementen vernetzt, die mit dem prothetischen Sack befestigt sind, was zur Folge hat, dass der Sack in dem Körpergewebe, insbesondere in der Brustwand, einwächst, was zur Folge hat,

dass die implantierte Prothese fest mit den Geweben verbunden ist und von einer zufälligen Verschiebung geschützt ist, wobei die Prothese ihre gewünschte Form in für den Patienten komfortabler Weise beibehält.

Gemäss einer Ausführungsform besteht die implantierte Prothese aus einem implantierbaren Sack, der eine viskose Flüssigkeit enthält und der eine einzige Zelle oder eine unterteilte Zelle aufweisen kann, die an einer gewünschten Stelle einen punktierbaren Bereich aufweist, so dass man nach dem Implantieren eine Injektionsnadel durch die Haut und die dazwischenliegenden Gewebe in den punktierbaren Bereich und das Hauptvolumen der Prothese einführen kann, wodurch man mit Hilfe der Injektionsnadel die den Sack füllende Flüssigkeit abziehen oder zusätzliche Flüssigkeit einführen kann, wodurch es mit einem Minimum an Unbequemlichkeit, Zeit und Kosten möglich wird, das zusätzliche Brustvolumen je nach der Moderichtung oder den Wünschen des Benutzers zu verändern.

Ein ähnlich aufgebautes Element, das die gleiche Zwei-Komponenten-Verdrängungs-Technik anwendet, ist dafür geeignet, andere Bereiche auszufüllen, in denen äussere Gewebekonturen verändert werden sollen. Beispielsweise können bei Automobilunfallopfern oder Tumorpatienten gewisse Gewebe entfernt werden, was zu einem entstellenden Aussehen der entsprechenden Körperoberfläche führen kann.

Durch Auffüllen mit einem Prothese-Element geeigneter Grösse und Form kann die Oberflächenform wieder rekonstruiert werden, was eine äusserst günstige psychologische Wirkung auf den Patienten hat.

Ähnliche, jedoch feste Teile können in die Nase, das Kinn oder die Ohren eingeführt werden, um das entsprechende Aussehen des Patienten wiederherzustellen oder zu korrigieren. In gewissen Fällen hat es sich gezeigt, dass die psychologisch vorteilhafte Wirkung auf den Patienten bei weitem das chirurgische Risiko, die Kosten oder die Unbequemlichkeiten, die sich aufgrund der Operationstechnik ergeben, überwiegen.

Ein Zwei-Komponenten-System kann dazu verwendet werden, implantierte Einrichtungen, wie Herzschrittmacher oder Hörapparate, an Ort und Steile zu befestigen.

Im Fall von grossflächigen Oberflächenabschürfungen absorbieren Verbände, häufig Gazeverbände, Kissen oder Hüllmaterialien das Blut oder die Lymphe und stellen ein Problem dadurch dar, dass die Gazeverbände an der Wunde anhaften oder von regeneriertem Gewebe durchsetzt werden. In der Vergangenheit ist es daher üblich gewesen, die Verbände häufig zu wechseln, um ein solches Eindringen zu verhindern. Die Entfernung eines anhaftenden Verbands kann jedoch äusserst schmerzhaft sein.

Grossflächige Abschürfungen, die sich durch das Gleiten auf einer Betonoberfläche nach einem Motorradunfall ergeben können, können von Gewebeteilen befreit und mit einer Gaze umwickelt werden, die aus einem synthetischen resorbierbaren Polymerisat besteht. Die Wunde blutet dann in die Gaze aus dem resorbierbaren Polymerisat, wobei jedoch die Porosität der Gaze ein schnelles Stillen des Blutens unterstützt. Wenn man mehrere Schichten verwendet und das Blut mindestens teilweise aushärten lässt, ist eine minimale Menge der Gaze aus dem resorbierbaren Polymerisat erforderlich, während der Hauptschutzverband aus üblicher Baumwollgaze besteht, die um den verletzten Bereich herumgewickelt wird. Hierbei ist eine minimale Anzahl von Verbandwechseln erforderlich. Die äussere Baumwollgaze kann zu Untersuchungszwecken abgenommen werden, um sicher zu sein, dass keine Infektion erfolgt, wobei die Gaze aus dem resorbierbaren Polymerisat jedoch an Ort und Stelle verbleibt und teilweise in das Gewebe einheilt und teilweise oberhalb des Gewebes verbleibt. Durch eine Verringerung der Manipulationen wird das Eindringen neuer Krankheitserreger verhindert. Nach dem Heilen wird die unterhalb der neuen Hautoberfläche vorhandene Gaze von dem Körper resorbiert, während die nicht-resorbierte Gaze und der Schorf ohne weiteres abgestossen werden.

Die folgenden Beispiele, die repräsentative Synthesen enthalten, dienen der weiteren Erläuterung. Wenn nicht anders angegeben, sind die angegebenen Teile auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Methyl-l ,4-dioxan-2,5-dion

Man erhitzt 1 Mol Chloressigsäure (94,5 g), 1 Mol D,L-Milchsäure (107,0 g einer 85%igen wässrigen Lösung) und 8 g eines Ionenaustauscherharzes (Dowex 50 W-X, das 1 ml konzentrierter Schwefelsäure äquivalent ist) und 200 ml Benzol zum Sieden am Rückfluss und fängt die theoretische Wassermenge mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle auf. Man lässt die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das Ionenaustauscherharz ab. Das Benzol wird mit Hilfe eines Rotationsverdampfers im Vakuum abgezogen. Die nicht-umgesetzte Chloressigsäure wird bei 0,2 bis 0,4 Torr absublimiert. Dann destilliert man die 0-Chlor-acetyl-D,L-milchsäure bei 0,2 bis 0,3 Torr und einer Temperatur von 108 bis 118°C. F = 73 bis 74°C. Nach der Umkristallisation aus Toluol besitzt die 0-Chloracetyl-D,L-milchsäure einen F von 72 bis 74°C.

Man löst 3,34 g (0,02 Mol) 0-Chloracetyl-D,L-milch-säure und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 670 ml Dime-thylformamid. Man erhitzt die Lösung während 6 Stunden auf 100 ± 5°C und lässt sie sich dann auf Raumtemperatur abkühlen. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei ein rötlich gefärbter Rückstand verbleibt. Das Produkt wird durch Extraktion mit Aceton gewonnen, wobei festes Triäthylamin-hydrochlorid zurückbleibt.

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Man dampft den Acetonextrakt ein, wobei man ein rötlich gefärbtes Öl erhält, das sich beim Stehen zu einem rötlich-gelben Feststoff verfestigt. Man kristallisiert das Material aus warmem Isopropanol und durch Abkühlen auf —25°C um. Das in einer Menge von 0,7 g erhaltene D,L-3-Methyl--l,4-dioxan-2,5-dion besitzt einen F von 64 bis 65°C. Es wird durch Sublimieren bei 0,01 Torr und bei 50 bis 60°C weiter gereinigt, wodurch man mit einer Ausbeute von 0,3 g ein Material mit einem F von 63,8 bis 64,2°C erhält.

Analyse:

Berechnet: C 46,10 H 4,60 Gefunden: C 46,57 H 4,73

Das kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Produktes in CDC13 ergibt die folgenden Absorptionen, bei denen 8 für die Verschiebung in ppm zu kleineren Feldern gegenüber der Tetramethylsilan-Referenzabsorption steht: Dublett, 3 Protonen (1,66, 1,72 5, J = 6 Hz); Quartett, 1 Proton [(4,97), 5,03, 5,10, 5,16 5, J = 6-7 Hz]; Quartett, 2 Protonen (4,78, 4,94, 4,96, 5,12 S, J = 16 Hz). Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur des Materials als 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion. Das Produkt ist, wie zu erwarten, im wesentlichen racemisch.

NMR-Spektrum von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion

Das Protonen-Kernresonanzspektrum einer chemischen Verbindung gibt durch eine Reihe von Absorptions-Peaks, deren Flächen proportional der Anzahl der Protonen sind, die Anzahl von Protonen in dem Molekül wieder, die in unterschiedlicher chemischer Umgebung vorhanden sind. Weiterhin werden die Absorptionen durch benachbarte Protonen in charakteristischer Weise in Mehrfach-Peaks aufgespalten, die weiter dazu dienen, diese Peaks spezifischen chemischen Strukturen zuzuordnen. Das Spektrum von 3-Methyl-1,4-di-oxan-2,5-dion, d.h. der Verbindung der folgenden Formel

Ein Wasserstoffatom, das an ein ein Sauerstoffatom tragendes Kohlenstoffatom gebunden ist, wie das Wasserstoffatom Ha, soll bis 1,3 bis 2 5 absorbieren. Die Absorption sollte in zwei Linien aufgespalten sein, die einen Abstand 5 von 2 bis 13 Hz aufweisen, die beobachteten Werte sind 1,69 S (der für das Dublett gemittelte Wert) und 6 Hz.

Ein in der Umgebung des Protons Hb vorhandenes Proton sollte bei einem höheren 5-Wert als io O

CH3C- oder CH3~0-

15 O

absorbieren, da es sowohl durch die »■

-C-

als auch die -O-Gruppe beeinflusst wird, die jeweils eine Ver-2o Schiebung gegenüber CH4 zu einem kleineren Feld bewirken. Das Proton Hb sollte in vier Linien aufgespalten sein mit einem Abstand von 6 Hz, was der für die CH3-Protonen beobachteten Aufspaltung entspricht. Tatsächlich werden lediglich drei Linien beobachtet, was darauf beruht, dass die 25 erwartete Position für die vierte Linie (5,03-0,06) = 4,97 sich mit einer anderen starken Linie anderen Ursprungs überlappt. Somit werden die drei Linien bei 5,03, 5,10 und 5,16 S dem Proton Hb zugeordnet.

Die Protonen in der Umgebung von HQ und Ha sollten 30 bei etwa demselben 5-Wert wie das Proton Hb absorbieren, wobei — grob gesehen — die Protonen H° und Hd identische Umgebungen besitzen und eine einzelne Linie ergeben sollten. Tatsächlich steht eines dieser Protonen etwas näher zu der CH3-Gruppe, die auf der gegenüberliegenden Seite des 35 Ringes steht, als die andere Gruppe, so dass sich die Umgebungen unterscheiden. Das Spektrum zeigt für dieses Paar ein Linienquartett, wie es für zwei verschiedene, in Wechselwirkung stehende Protonen zu erwarten ist. Der Abstand von 16 Hz zwischen der ersten und der zweiten Linie und zwi-40 sehen der dritten und der vierten Linie steht im Einklang mit Aufspaltungen, die man zwischen Protonen an dem gleichen Atom beobachtet. Quartetts dieser Art werden weder in dem Spektrum von Glykolid noch von Lectid beobachtet, die im folgenden zu Vergleichszwecken angegeben sind.

das man mit einem 100 Megahertz-Spektrometer (Varian Ha-100) erhält, zeigt die folgenden Absorptionen, die gruppiert worden sind, um die Aufspaltungen einzelner Absorptionsbanden in Mehrfachbanden zu verdeutlichen.

TABELLE I

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TABELLE II

Verbindung

Positionen der Absorptions-Peaks

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Position der Linie S

Aufspaltung (Hertz)

Relative Fläche

3-Methyl-1,4-dioxan--2,5-dion

Zuordnung

. 55

1,66 1,72

5,03 5,10 5,16

4,78 4,94

4,96 5,12

3 Ha Protonen

Lactid

1,66 1,72

1,66 1,72

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16

Hb Protonen 60

5,03 5,10 5,16

4,94 5,01 5,07 5,14

4,78 4,94 4,96 5,12

Glykolid

4,94

H° oder Ha

H° oder Hd

65 Somit steht das NMR-Spektrum des 3-Methyl- 1,4-dioxan--2,5-dions mit der angegebenen Struktur im Einklang und unterscheidet sich von irgendeiner Mischung aus Glykolid und Lactid.

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Beispiel 2

Homopolymerisation von 3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion bei 125°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 1,0 g 3-Methyl-l,4-di-oxan-2,5-dion, das man nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise hergestellt hat, und 0,80 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCL • 2H20 pro ml enthält. Man verdampft den Äther und verschliesst das Rohr im Vakuum. Dann bringt man das Rohr während 80 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 125°C ein. Anschliessend kühlt man das Rohr ab, bricht es auf und löst den Inhalt in 10 ml Hexa-fluoraceton-sesquihydrat. Diese Lösung gibt man dann tropfenweise zu 100 ml Methanol und trocknet das erhaltene ausgefällte Polymerisat während 2 Tagen bei Raumtemperatur im Vakuum. Das erhaltene Polymerisat wiegt 0,6 g (Umsatz = 67 %) und hat einen durch Differentialthermoanalyse bestimmten F von 100°C und eine logarithmische Viskositätszahl in Hexafluoraceton-sesquihydrat von 0,38 dl/g (0,5 g/ 100 ml) bei 30°C. Das in Hexafluoraceton-sesquideuterat gemessene magnetische Protonresonanzspektrum ergibt die folgenden Absorptionen (wobei S = feldabwärts erfolgende Verschiebung in ppm gegenüber der Tetramethylsilan-Ver-gleichsabsoiption): 5,402, 5,332, 4,904, 1,676, 1,605 §.

* Die Werte der logarithmischen Viskositätszahl (inherent viscosity) wurden nach der folgenden Gleichung berechnet:

In rj rei

11 inh -

c worin 7) rei das Verhältnis der Viskosität einer 0,5% igen (Gewicht/Volumen) Lösung des Polymerisats in Hexafluoraceton-sesquihydrat zu der Viskosität des Lösungsmittels ist und c = 0,5 g pro 100 ml ist. Eine logarithmische Viskositätszahl von 0,38 dl/g entspricht einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht von 5000, und eine logarithmische Viskositätszahl von 0,18 dl/g entspricht einem Gewichtsmittel-Molekulargewicht von 10 000.

NMR-Spektrum von Poly-(3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion)

Das Protonen-Kernresonanzspektrum von Polymerisaten, die Glykolsäureeinheiten (-0-CH2-C0-) und Milchsäureeinheiten [-0-CH(CH3)-C0-] enthalten, lässt die Anzahl von Protonen erkennen, die jeweils in unterschiedlicher chemischer Umgebung in der Polymerisatkette vorhanden sind. Im Fall von Poly-(D,L-milchsäure) erscheint das Methin-Proton (=CH) als Quartett, dessen Zentrum bei 5,286 5 liegt (wobei S die chemische Verschiebung in ppm in Richtung auf das niedrigere Magnetfeld im Vergleich zu der Absorption der Methylgruppen des Tetramethylsilan-Vergleichstandards bedeutet). Die Fläche der Quartett-Absorption beträgt, wie zu erwarten, y3 der Fläche der Methylabsorption. Die Quartettstruktur ergibt sich aufgrund einer Spin-Spin-Kopplung mit den Protonen der benachbarten Methylgruppe und unterstützt weiterhin die Zuordnung.

Im Fall eines D,L-Lactid/Glykolid-Mischpolymerisats, das pro 48 Glykolsäureeinheiten 52 Milchsäureeinheiten aufweist, erkennt man in der =CH-Region zwei überlappende Quartetts, deren Zentren sich an den Stellen befinden, die in der folgenden Tabelle III angegeben sind. Das mit einem Zentrum bei 5,276 auftretende Quartett fällt in die Nähe des bei Poly-(milchsäure) auftretenden (5,286) und kann dem Methin-Proton der mittleren Milchsäureeinheit der -L-L-L-Sequenz

CH, O CH, O CH O

I O II I 3 „ I 3 I»

-0-C-C-0-C-C-0-C--C-

• * «

H H II

zugeordnet werden.

Das zweite Quartett in dem Mischpolymerisat besitzt ein Zentrum bei 5,310, das sehr nahe dem Zentrum des einzigen Quartetts ist, das im Fall eines 8 Milchsäureeinheiten und 92 Glykolsäureeinheiten aufweisenden Mischpolymerisats zu sehen ist, bei dem die isolierten Paare von Milchsäureein-heiten überwiegen sollten. Das bei 5,310 8 auftretende Quartett kann somit dem mittleren Methin-Proton entweder einer -G-L-L- oder einer -L-_L-G-Sequenz zugeordnet werden:

o

II

?H3

O »

CH, O

i ti

CH2C "

O - C -

t c -

0

- c - c -

I

K

H

oder

CH, O

i -3 „

CH,

1

0

1t

O

II

c - c -

1

o - c -■

c -

'O

" CH2C ~

H

H

Das Spektrum des gemäss Beispiel 2 hergestellten Poly--(3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dions) zeigt eine Quartett-Absorption, die ein Zentrum bei 5,367 8 aufweist, das somit deutlich gegenüber jenen Absorptionen verschoben ist, die den -L-JL-L-, -G-L,-L- oder -L-JL-G-Sequenzen zugeordnet werden können. Die Absorption bei 5,367 8 kann logisch dem mittleren Methin-Proton der -GJL-G-Sequenz zugeordnet werden, die die einzige andere mögliche Sequenz der drei Reste ist. Dies ist die Sequenz, die in überwiegendem Masse zu erwarten ist, wenn die Polymerisation dieses Monomeren durch sukzessiven Angriff der aktiven Endgruppe an der sterisch am wenigsten gehinderten Carbonylgruppe des 3-Methyl-l,4--dioxan-2,5-dions erfolgt, wobei sich -G-L-G-L-G-L-Ketten ergeben. Die Anwesenheit einer geringen Menge von -G-L-L-und -L-L-G-Sequenzen wird durch die NMR-Spektren nicht ausgeschlossen, da geringere Absorptionen in dem Bereich von 5,307 bis 5,310 8 durch die Haupt-Methin-Absorption maskiert sein könnten.

Somit verdeutlicht die Position der Methin-Absorption der Milchsäureeinheit die chemische Natur der beiden benachbarten Einheiten. Da die Nachbarn sich von zwei Milchsäureeinheiten zu einer Milchsäureeinheit und schliesslich zu keiner Milchsäureeinheit verändern, ergibt sich eine progressive Verschiebung der Methin-Absorption zu niedrigerem Feld (höherem 8-Wert).

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TABELLE III

Chemische Verschiebung (5) für das Zentrum des Multipletts

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Polymerisat =CH (Quartett) =CH2 (Singulett -CHS (Dublett)

Poly-(milchsäure) 5,286 — 1,633 52/48-Mol.-%iges Mischpolymerisat aus Lactid und Glykolid 5,310 5,276 4,908 1,641 8/92 Mol.-%iges Mischpolymerisat aus Lactid und Glykolid 5,307 4,920 ■ 1,639

Poly-(3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion) 5,367 4,907 1,643

Sequenz-Zuordnung -G-L-G- -G-L-L- -L-L-L-

und -L-L-G-

Beispiel 3

Polymerisation von D,L-3-Methyl-l ,4-dioxan-2,5-dion bei 220°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 0,5 g 3-Methyl- 1,4-di-oxan-2,5-dion und 0,1 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCl2 • 2HaO pro ml enthält, und 0,06 ml einer Ätherlösung, die 20 mg Laurylalkohol pro ml enthält. Man verdampft den Äther und verschliesst das Rohr im Vakuum. Dann bringt man das Rohr während 2 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 220°C ein. Man kühlt das Rohr, bricht es auf und löst den Inhalt in 5 ml Hexafluoraceton-sesquihydrat. Diese Lösung gibt man tropfenweise zu 50 ml Äthanol und trocknet das ausgefällte Polymerisat im Vakuum während 2 Tagen bei 50°C. Man erhält 0,14 g Poly-(D,L-3-methyl--l,4-dioxan-2,5-dion) mit einer logarithmischen Viskositätszahl in Hexafluoraceton-sesquihydrat von 0,65 dl/g (0,5 g/ 100 ml) bei 30°C.

Beispiel 4

Polymerisation von D,L-3-Methyl-l ,4-dioxan-2,5-dion bei 180°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 2,0 g D,L-3-Methyl-l,4--dioxan-2,5-dion und 0,4 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCl2 ■ 2H20 pro ml enthält. Man verdampft den Äther und verschliesst das Rohr im Vakuum. Dann bringt man das Rohr in ein Ölbad mit einer Temperatur von 180 ± 5°C ein und erhitzt es während 24 Stunden. Man kühlt das Rohr ab,

bricht es auf und löst den Inhalt in 40 ml Hexafluorisopro-panol. Diese Lösung gibt man tropfenweise zu 400 ml Methanol und trocknet das ausgefallene Poly-(D,L-3-methyl-l,4--dioxan-2,5-dion) während 16 Stunden im Vakuum bei 50°C. Das gebildete Polymerisat besitzt ein Gewicht von 1,65 g zeigt eine logarithmische Viskositätszahl in Hexafluoraceton-sesquihydrat von 0,83 dl/g (0,5 g/100 ml) bei 30°C.

Beispiel 5

Strangpressen von Poly-(D,L-3-methyl-l ,4-dioxan-2,5-dion) zu Monofilen

Man bringt eine 0,5 g wiegende Probe des Polymerisats von Beispiel 4 in den Zylinder (Innendurchmesser 1 cm) einer Schmelzindex-Vorrichtung (Custom Scientific) ein, die mit einem 1 cm hohen Bodenverschluss versehen ist, der ein vertikal angeordnetes zentrales Loch mit einem Durchmesser von 0,5 mm aufweist. Dann bringt man einen dicht passenden gewogenen Kolben (4700 g) in den Zylinder ein, den man zuvor auf 160°C erhitzt hat. Das aus dem Loch ausge-presste Mono fil besitzt einen Durchmesser von 0,05 bis 0,15 mm und ist relativ wenig reissfest. Die Filamente werden auf einer heissen Platte mit einer Oberflächentemperatur von 50 25 bis 60°C mit der Hand auf das Vierfache ihrer ursprünglichen Länge verstreckt. Sie werden dann wesentlich fester und zeigen eine Bruchreissfestigkeit von 1200 bis 1470 kg/cm2.

Beispiel 6

30 Polymerisation von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion bei 180°C

Man beschickt ein Glasrohr mit 6,0 g D,L-3-Methyl-l,4--dioxan-2,5-dion und 1,2 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg 35 SnCl2 • 2H20 pro ml enthält. Man verdampft und beseitigt den Äther und verschliesst das Rohr. Das verschlossene Rohr wird während 4 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 180 ± 2°C eingebracht, dann abgekühlt und aufgebrochen. Der abgekühlte Inhalt des Rohrs wird in 120 ml sie-40 dendem Aceton gelöst, wonach man die Lösung tropfenweise in 1200 ml Methanol einträgt. Das erhaltene ausgefällte Poly-■-(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion) wird während 2 Tagen bei 25°C im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Polymerisat besitzt ein Gewicht von 1,4 g (Umwandlung = 23 %) und 45 zeigt bei 30°C in Hexafluoraceton-sesquihydrat eine logarithmische Viskositätszahl von 1,19 dl/g (0,5 g/100 ml).

Beispiele 7 bis 9

Mischpolymerisation von D,L-3-Methyl-l ,4-dioxan-2,5-dion 50 mit Glykolid

Man vereinigt die in der folgenden Tabelle IV angegebenen Mengen von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und Glykolid mit 0,80 ml einer Ätherlösung, die 0,1 mg SnCl2 • 55 2H20 pro ml enthält, und 0,5 ml einer Ätherlösung, die 20 mg Laurylalkohol pro ml enthält. Man verdampft und beseitigt den Äther und verschliesst die Röhren im Vakuum. Die Röhren werden dann während 2 Stunden in ein Ölbad mit einer Temperatur von 220°C eingebracht. Dann wird der 60 Inhalt der abgekühlten und aufgebrochenen Röhren in Hexafluoraceton-sesquihydrat gelöst und in Methanol ausgefällt. Das ausgefällte Polymerisat wird während 2 Tagen bei 50°C im Vakuum getrocknet.

616417

14

TABELLE IV

Beispiel 7 Beispiel 8 Beispiel 9

Mol.-% D,L-3-MethyI-

-l,4-dioxan-2,5-dion 10 25 50 Gewicht des verwendeten

Glykolids (g) 3,58 2,96 1,86

Gewicht des verwendeten D,L-3-Methyl-1,4-dioxan-

-2,5-dions (g) 0,44 1,10 2,08

Umwandlung zu dem

Polymerisat (%) 80 79 25

Schmelzpunkt (Fischer-

Johns-Vorrichtung) 212°C 188°C 132°C

Logarithmische Viskositätszahl in Hexafluoraceton--sesquihydrat (0,5 mg/ml)

bei 30°C 0,45 0,32 0,18

Mol.-% D,L-3-Methyl-1,4--dioxan-2,5-dion in dem Polymerisat (über das

NMR-Spektrum) 4,8 16,2 31,7

Beispiel 12

Implantation von Poly-(D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion)

Nach der Verfahrensweise der Beispiele 10 und 11 wer-5 den Streifen des gemäss Beispiel 6 hergestellten Poly-(D,L-3--Methyl-l,4-dioxan-2,5-dions) hergestellt und in Kaninchen implantiert. Die Gewebereaktion ist in jedem Fall unbedeutend. Das geschätzte Ausmass der Absorption von Doppelproben aus diesen Streifen und aus Polyglykolsäure-Kontroll-io streifen ist in der folgenden Tabelle VI angegeben.

TABELLE VI

15

25

Polyglykolsäure

Poly-(D,L-3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion

Absorption nach 15 Tagen

50,50 %

0,0 %

Absorption nach 30 Tagen

85,85 %

50,50 %

Absorption nach 45 Tagen

100,100 %

85,100 %

Beispiele 10 und 11

Implantation des Glykolid/D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5--dion-Mischpolymerisats in Kaninchen

Man verformt die Mischpolymerisate der Beispiele 7 und 8 (und Polyglykolsäure, logarithmische Viskositätszahl = 0,89) bei Raumtemperatur zu Streifen, indem man 0,4 g des pulverförmigen Polymerisats in eine 1,9 cm tiefe, 1,27 cm breite und 7,62 cm lange Form einbringt und mit Hilfe eines passenden Stempels während 30 Sekunden mit Hilfe einer hydraulischen Presse (Carver hydraulic press) einen Druck von 7260 kg ausübt. Dieses grosse verpresste Stück wird dann zu 4 Streifen mit einer Länge von etwa 3,8 cm und einer Breite von etwa 0,63 cm zerschnitten, die jeweils etwa 0,1 g wiegen. Jeder Streifen wird in eine Plastikhülle eingebracht, im Vakuum getrocknet, durch Einwirkung von Hitze versiegelt und mit Äthylenoxyd über Nacht sterilisiert, wobei das restliche Äthylenoxyd abgepumpt wird. Dann werden einzelne Streifen subkutan in Kaninchen implantiert. Nach Ablauf bestimmter Zeitintervalle werden die Kaninchen getötet und in bezug auf die Gewebereaktion an der Implantationsstelle untersucht. Das Ausmass der Absorption wird visuell geschätzt. Die Gewebereaktion ist in jedem Fall unbedeutend. Das abgeschätzte Ausmass der Absorption ist in der folgenden Tabelle V angegeben.

TABELLE V

Polyglykolsäure Beispiel 7 Beispiel 8 (Kontrolle)

D,L-3-Methyl-1,4-

-dioxan-2,5-dion/

Glykolid-Molverhält-

nis des Polymerisats 0/100

Absorption nach 15 Tagen 50%

Absorption nach 30 Tagen

Absorption nach

45 Tagen 100%

Beispiel 13

a) Herstellung von O-Chloracetyl-L-milchsäure

30 Man beschickt einen 2 1-Zweihals-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührer und einer Dean-Stark-Falle ausgerüstet ist, mit 750 ml Benzol und 8,0 g eines Ionenaustauscherharzes (Dowex 50 W-X). Zu dieser Suspension gibt man 262,2 g (2,78 Mol) Monochloressigsäure. Man erhitzt 35 die Mischung am Rückfluss, bis kein weiteres Wasser mehr aufgefangen wird.

Dann gibt man zu dem erhaltenen Produkt 100 g (1,11 Mol) kristalline L-Milchsäure in Form von 10 gleichen Portionen mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die nächste 40 Portion erst dann zugesetzt wird, nachdem die theoretische Mengen Wasser der vorhergehenden Portion aufgefangen worden ist.

Nachdem die gesamte Wassermenge aufgefangen ist, wird das Erhitzen unterbrochen und das Harz von der heissen Lö-45 sung abfiltriert. Das Harz wird dann mit zweimal 50 ml heis-sem Benzol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden zu der Reaktionsmischung zugesetzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wird.

Das zurückbleibende rohe Öl wird dann vorsichtig destil-50 liert, um überschüssige Monochloressigsäure zu entfernen. Das verbleibende Öl wird dann bei 95 bis 105°C und 0,05 Torr destilliert, wobei man 143,3 g (Ausbeute = 77,3%) O-Chloracetyl-L-milchsäure erhält. Durch erneutes Destillieren erhält man 130 g (70,3%) eines Produktes mit einem 55 Siedepunkt von 94 bis 100°C bei 0,05 Torr.

Analyse: clch~-c-0-ch-c-0h

Ii i u

4,8/95,2

40-50%

90-100% 100%

100%

16,2/83,8 <25% 90-100% 100%

60

Berechnet: Gefunden:

O

C 36,05 C 35,86

ch30

H 4,24 H 4,41

Cl 21,29 Cl 20,74

MG 166,56 MG 173

[ali

65

In-5 = -60° ± 0,7 (C = 1,34, CHC13), IR-Banden 3050 cm-1, 2975 cm-1, 1750 cm-1, 1460 cm-1, 1412 cm-1, 1378 cm-1, 1345 cm-1, 1315 cm-1, 1183 cm-1, 11ì<i rm-l mccî rm-l 1043 cm-1

1135 cnr 957 cm~

1095 cm-1, 930 cm-1,

833 cm"1, 788 cm-1.

15

616417

NMR-Spektrum (CDC13, TMS) Singulett 9,53 6, Quartett 5,33, 5,26, 5,19, 5,12 S, Singulett 4,16,

Dublett 1,64, 1,56 5.

b) Herstellung von L-3-Methyl-l ,4-dioxan-2,5-dion

Man löst 45 g (0,270 Mol) O-Chloracetyl-L-milchsäure in 4500 ml aminfreiem, trockenem Dimethylformamid. Zu dieser Lösung setzt man 35,83 ml (26,0 g, 0,256 Mol) trok-kenes Triäthylamin zu. Man erhitzt die Lösung dann auf 100°C und belässt sie während 4 Stunden bei dieser Temperatur. Nach Ablauf dieser Zeit unterbricht man das Erhitzen und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man einen öligen halbfesten Rückstand erhält.

Der Rückstand wird mit 11 trockenem Diäthyläther behandelt, worauf das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert wird. Der Äther wird dann im Vakuum abgezogen, und das Öl wird mit 100 ml Benzol aufgenommen. Das Benzol wird dann mit 50 ml kaltem destillierten Wasser extrahiert, das mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt wird.

Die Benzollösung wird dann schnell über wasserfreiem Natriumsulfat und dann während 1 Stunde über einem Molekularsieb getrocknet. Das Molekularsieb wird abfiltriert, gut mit 50 ml trockenem Benzol gewaschen, wonach man die vereinigten Lösungsmittel und Waschflüssigkeiten im Vakuum abzieht, wobei man 16,9 g (51 %) eines Öls erhält, das aus Isopropanol bei — 20°C auskristallisiert. Das halbfeste Material wird in der Kälte abfiltriert und schnell aus einem minimalen Volumen Isopropanol umkristallisiert. Durch weiteres zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 8,0 g (24%) L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in Form eines weissen Feststoffs vom F = 38 bis 39°C.

IR-Banden 3450 cm-1, 1775 cm-1, 1448 crrr1, 1378 cm-1, 1345 cm-1, 1296 cm-1, 1225 cm1-, 1195 cm-1, 1130 cm-1, 1099 cm-1, 1053 cm-1, 1036 cm-1, 958 cm-1, 849 cm-1,

[oj]d25 = -245° (± 1,0°) (C = 0,988, Benzol) NMR-Spektrum (CDCI3, TMS) Quartett (5,00, 5,06, 5,14, 5,20 5), Dublett (4,98, 4,94 5), Dublett (1,70, 1,64 6).

Beispiel 14

Herstellung von PoIy-(L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion)

0 CH,

-f-CHj -C-0-C-C-03^ H

werden die Röhren entnommen, in einer Trockeneis/Ace-ton-Mischung gekühlt und aufgebrochen, wonach der Inhalt in Hexafluoraceton-sesquihydrat gelöst wird. Das Polymerisat wird dann mit Methanol aus der Lösung ausgefällt, filtriert und über Nacht im Vakuumofen getrocknet.

TABELLE VII

Beispiel 15 Beispiel 16

10 Mol.-% L-3-Methyl-l,4-dioxan--2,5-dion

Mol.-% Glykolid

15 g L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5--dion g Glykolid

Schmelzpunkt (Differential-20 thermoanalyse bei 10°C/Minute)

Innere Viskosität in Hexafluor-acton-sesquihydrat (0,5 mg/ml) bei 30°C

25 Mol.-% L-3-Methyl-l,4-dioxan--2,5-dion in dem Mischpolymerisat

Ausbeute, %

15 85

0,5 2,53

196°C

0,53

7,2 78

25 75

0,5 1,34

175°C

0,60

12,4 83

Man polymerisiert 0,5 g des nach Beispiel 13 hergestellten L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion in Gegenwart von 0,002 Gewichts-% Zinn-(II)-chlorid-dihydrat im Verlauf von 24 Stunden bei 180°C, wobei man 0,5 g eines Polymerisats mit einer inneren Viskosität von 0,33 und einem Erweichungs- 55 punkt von 56 bis 60°C erhält.

Beispiele 15 und 16

Mischpolymerisation von L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion mit Glykolid 60

Man beschickt Polymerisationsröhren mit den in der folgenden Tabelle VII angegebenen Monomeren in den angegebenen Mengen und setzt 0,002 Gewichts-% SnCl2 • 2H20, bezogen auf die Gesamtmenge der Monomeren, in Form 65 einer Ätherlösung zu. Dann verdampft man den Äther und verschliesst die Röhren im Vakuum. Die Röhren werden dann in einem Ölbad während 24 Stunden auf 190°C erhitzt. Dann

30

Beispiele 17 bis 19

Mischpolymerisation von Glykolid und 3,3-Dimethyl-l,4--dioxan-2,5-dion

35 Man beschickt drei Glasröhren mit den in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Mengen Glykolid und 3,3-Dime-thyl-l,4-dioxan-2,5-dion. Man versetzt jedes Rohr mit 1,2 ml einer Lösung von SnCl2 • 2H20 in Äther (0,1 mg/ml) und 0,75 ml einer Lösung von Laurylalkohol in Äther (10 mg/ 40 ml). Dann wird der Äther verdampft, und die Röhren werden evakuiert und verschlossen und dann während 2 Stunden in einem Ölbad auf 220°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Aufbrechen wird der Inhalt der Röhren in Hexafluoraceton-sesquihydrat gelöst, das man jeweils in einer Menge von 45 20 ml pro g des gewonnenen Feststoffs verwendet. Die Polymerisatlösung wird dann zu dem Zehnfachen ihres Volumens Methanol gegeben. Das ausgefällte Polymerisat wird dann während 2 Tagen in einer Soxhlet-Extraktionsvorrichtung mit Aceton extrahiert. Das nicht-gelöste Polymerisat wird im 50 Vakuum während 24 Stunden bei 50°C getrocknet.

TABELLE VIII

Beispiel 17

Beispiel 18

Beispiel 19

(A) Glykolid, g

5,27

4,60

3,95

(B) 3,3-Dimethyl-l,4--dioxan-2,5-dion, g

0,74

1,45

2,05

Molverhältnis von A/B in der Beschik-kung

90/10

80/20

70/30

Umwandlung, %

82

76

64

Innere Viskosität

0,54

0,45

0,44

Mol.-% B im Polymerisat

2,1

4,5

6,0

616417

Beispiel 20

Mischpolymerisation von D,L-Lactid mit D ,L-3-Methyl-l ,4--dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 90/10

Man beschickt ein Polymerisationsrohr mit 0,54 g (0,00415 Mol) D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und 5,41 g (0,0376 Mol) D,L-Lactid, 1,20 ml einer Lösung von SnCl2 • 2H20 in Äther (0,1 mg/ml) und 0,75 ml einer Lösung von Laurylalkohol in Äther (10 mg/ml). Dann verdampft und vertreibt man den Äther. Das Rohr wird dann evakuiert, verschlossen und während 24 Stunden auf 180°C erhitzt. Der abgekühlte Inhalt des Rohrs wird in siedendem Aceton gelöst, und die erhaltene Lösung wird in Methanol eingetragen. Der erhaltene Feststoff wird isoliert und im Vakuum während 24 Stunden bei 50°C getrocknet. Die Umwandlung der Monomeren in das Polymerisat beträgt 79 Gewichts-%, und das Polymerisat besitzt eine innere Viskosität von 1,36. Das kernmagnetische Resonanzspektrum zeigt, dass das Polymerisat 7,9 Mol.-% D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion-Ein-heiten enthält.

Beispiel 21

Mischpolymerisation von D,L-Lactid mit D,L-3-Methyl-l ,4--dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 80/20

Man beschickt ein Polymerisationsrohr mit 1,21 g (0,00931 Mol) D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion und 4,86 g (0,0338 Mol) D,L-Lactid. Dann wendet man die in Beispiel 20 beschriebene Verfahrensweise an. Die Umwandlung der Monomeren in das Polymerisat beträgt 74 Gewichts-%, und das Polymerisat besitzt eine innere Viskosität von 1,24. Das Polymerisat enthält, wie das NMR-Spektrum zeigt, 14,7 Mol.-% von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion abgeleitete Einheiten.

Beispiel 22

Mischpolymerisation von L-Lactid mit D,L-3-Methyl-l,4--dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 90/10

Man wiederholt das Beispiel 20, wobei man anstelle von D,L-Lactid L(—)-Lactid verwendet. Die Umwandlung beträgt 78%, die innere Viskosität 0,73, und das Polymerisat enthält, wie das NMR-Spektrum zeigt, 7,6 Mol.-% von D,L--3-Methyl-I,4-dioxan-2,5-dion abgeleitete Einheiten.

Beispiel 23

Mischpolymerisation von L-Lactid mit D,L-3-Methyl-l,4--dioxan-2,5-dion in einem Molverhältnis von 80/20

Man wiederholt das Beispiel 21, wobei man anstelle von D,L-Lactid L(— )-Lactid einsetzt. Man erzielt eine Umwandlung von 75 % und erhält ein Polymerisat mit einer inneren Viskosität von 0,61, das, wie das NMR-Spektrum zeigt, 10,2 Mol.-% von D,L-3-Methyl-l,4-dioxan-2,5-dion abgeleitete Einheiten enthält.

Durch die Auswahl der L-, D- oder D,L-Bestandteile in der Polymerisationsbeschickung wird die optische Aktivität der Einheiten in dem Polymerisat bestimmt. Die Eigenschaften verschieben sich dahingehend, dass eine grössere Kri-stallinität erreicht wird, wenn in dem Polymerisat ein einziges optisch aktives Isomeres verwendet wird.

Die Herstellung von O-Chloracetyl-L- oder -D,L-milch-säure erfolgt auch durch Umsetzung von Monochloressigsäure mit L-Lactid bzw. Poly-(D,L-milchsäure).

Beispiel 24

Man erhitzt eine Mischung aus 57,6 g (0,4 Mol) subli-miertem L-Lactid, 378,0 g (4,0 Mol) Monochloressigsäure und 2,8 g Antimontrioxyd in einem Ölbad während 8 Stunden auf 180°C, dann während 24 Stunden auf 130°C und schliesslich während 5 Stunden auf 185°C. Dann wird die überschüssige Monochloressigsäure im Vakuum abdestilliert und die gebildete O-Chloracetyl-L-milchsäure bei 90 bis 110°C/0,05 Torr destilliert, wobei man 109,3 g (82%) des Produktes erhält. Das Produkt wird dann langsam bei 94 bis 100°C/0,05 Torr destilliert und ergibt 100,5 g (75,4%) O-Chloracetyl-L-milchsäure, die identisch ist mit dem aus L-Milchsäure und Monochloressigsäure gebildeten Produkt. Die Cyclisierung kann wie in Beispiel 1 oder 13 beschrieben erfolgen.

Wenn man anstelle von Antimontrioxyd 3,1 g Titandioxyd verwendet, erhält man das Produkt in einer Menge von 69,2 g (Ausbeute = 51,9%). Man kann auch Tetraisopropyl-titanat als Katalysator verwenden.

Beispiel 25

Man erhitzt 530,1 g (5,55 Mol) Monochloressigsäure, 100 g (1,39 Äquivalente) Poly-(D,L-milchsäure) und 1,5 g Antimontrioxyd unter Rühren während 24 Stunden auf 160°C. Dann wird die überschüssige Monochloressigsäure im Vakuum abdestilliert und das Produkt bei 85 bis 100°C/ 0,075 Torr destilliert, wobei man 122,5 g (53%) O-Chlorace-tyl-D,L-milchsäure erhält. Das in dieser Weise gewonnene Material ist identisch mit dem aus D,L-Milchsäure und Monochloressigsäure gebildeten Produkt. Die Cyclisierung kann wie in Beispiel 1 oder 13 beschrieben erfolgen.

Die Geschwindigkeit der Resorption des Materials in dem Gewebe von lebenden Menschen und Säugern wird sowohl durch die hydrolytische Vergangenheit der Polymerisate vor dem Implantieren, das Molekulargewicht und die Form und die Grösse des implantierten Polymerisats als auch durch die chemische Zusammensetzung des Polymerisats beeinflusst. Im allgemeinen und in Abhängigkeit von der Wirkung dieser anderen Variablen erfolgt die Resorption um so schneller, je höher der Anteil der Glykolsäureeinheiten ist. Die Resorption erfolgt um so langsamer, je trockener man das Polymerisat aufbewahrt, und das Polymerisat ist um so fester, je höher das Molekulargewicht ist.

Die Verwendung von erfindungsgemäss hergestellten Ho-mopolymerisaten und Mischpolymerisaten ermöglicht es, den Bereich der Resorptionseigenschaften von chirurgischen Elementen zu erweitern.

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims (14)

1. 616417

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrisch substituierten 1,4-Dioxan-2,5-dionen der Formel:
2. R.

   -o—c-

   0 R

   A,

   (i)

   « /\

   0 R3 R4

   (II)

   und als restliche Einheiten Einheiten der Formeln

   10

   worin Ra und R2 von R3 und R4 verschieden sind und R1; R„, R3 und R4, die im Rahmen der vorhergenannten Bedingung gleich oder verschieden sind, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen oder Phenylgruppen bedeuten und R15 R2 und R4 ausserdem Wasserstoffatome darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man a,) eine Verbindung der Formel

   —0—c—c—

   II /\

   » ■ 0 R5 R6 (III)

   und —0—c—C

   II /\

   0 7 r8

   (IV)
3. R..

   X—C—C—OH

   (IX)

   R2 ° .

   worin X ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel 0

   R-

   -o-

   oder

   RSO^O-

   20 worin Rx und R2 von Rs und R4 verschieden sind und Rls R2, R3, R4, R3, Rg, Rt und Rs, die im Rahmen der vorhergenannten Bedingung gleich oder verschieden sind, Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen, Cyclohexylgruppen oder 25 Phenylgruppen bedeuten und Rls R2, R4, R5, R0, R7 und R8 auch Wasserstoffatome darstellen, enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 die Verbindung der Formel I herstellt und mehr als 2 Gew.-% der Verbindung der Formel I in Gegenwart 30 eines Katalysators mit mindestens einer Verbindung der Formel bedeutet, worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart eines stark sauren Katalysators mit einer Verbindung der Formel

   35

   H

   HO —C—C—-OH

   (XI)

   (X)

   Rjj 0

   umsetzt oder a.,) Monochloressigsäure mit L-Lactid oder Poly-(D,L-milchsäure) in Gegenwart von Antimontrioxyd, Titandioxyd oder Tetraisopropyltitanat umsetzt, b) das erhaltene Produkt alkalisch stellt und c) den Ring unter Bildung einer Verbindung der Formel I schliesst.
4. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Me-thyl-1,4-dioxan-2,5-dion.
5. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloressigsäure mit Milchsäure zu O-(Chloracetyl)-milchsäure umsetzt und den Ring unter Bildung von 3-Me-thyl-1,4-dioxan-2,5-dion schliesst.
6. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Alkylgruppen in der 3-SteIlung und in der 6-Stellung verschieden sind.
7. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3,3--Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion.
8. 6. Verfahren zur Herstellung von Polymerisaten, die mehr als 2 Gew.-% sich wiederholende Einheiten der Formel

   40

   erhitzt.
9. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Polymerisation durch Behandeln von 3-Methyl--l,4-dioxan-2,5-dion und Glykolid in Gegenwart eines Zinn-

   45 chlorid-dihydrat-Katalysators ausführt.
10. 8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Polymerisates der Formel

    50

    55

    —0—C—CIL

    0

    -0—C—CII-

    11 I

    0 CH.

    (V)

    n worin n einen solchen Wert besitzt, dass das Polymerisat ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht von mindestens 5000 hat. 9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines 60 Polymerisates, das mehr als 2 Gew.-% sich wiederholender Einheiten der Formel

    -o—c—.c—0

    -c-

    65

    /\ II /\

    (VI)

    0 CII^ II

    0 H II

    und als Rest sich wiederholende Einheiten der Formel

    3

    616417

    -o—c—c-

    Il /\

    0 R' H

    -0-

    /\

    R1 H

    (VII)

    in der R' Methyl oder Wasserstoff bedeutet, enthält.
11. 10. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung eines Polymerisates, das mindestens 50 Gew.-% sich wiederholender Einheiten der Formel

    -0—c—c—

    II /\

    0 H H

    (VIII)

    und als Rest sich wiederholende Einheiten, die überwiegend der Formel

    -0—C

    -0-

    /\ IIA

    0R1 R2

    D R^ Rjj

    (Ii)

    entsprechen, enthält und ein Gewichtsmittel-Molekulargewicht von mindestens 10 000 hat, wobei das Polymerisat mehr als 2 Gew.-% Einheiten der Formel II enthält.
12. 11. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 6 hergestellten Polymerisate zur Herstellung von verformten, im lebenden Gewebe resorbierbaren chirurgischen Hilfsstoffen.
13. 12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Nahtmaterials.
14. 13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12 der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 9 hergestellten Polymerisate.

    Aus der US-PS Nr. 2 518 456 ist die Herstellung von a-(Chloracetoxy)-propionsäure durch Umesterung von Milchsäureäthylester mit Chloressigsäure unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie konzentrierte Schwefelsäure, bekannt.

    Die US-PS Nr. 2 676 945 beschreibt feste, reckbare Fasern aus Polyglycolsäure mit einer Grenzviskositätszahl («intrinsic viscosity») von 0,5 bis 1,2. Die US-PS Nummer 2 758 987 offenbart die Bildung von hochmolekularen, optisch aktiven, kalt verstreckbaren Polymerisaten aus einem Antipoden der Milchsäure.

    In der US-PS Nr. 3 268 487 wird die Polymerisation von symmetrischen Lactiden zu Polymerisaten mit sich wiederholenden Einheiten der Formel

    R1 0

    I II -c—c-

    I 2

    R

    -0-

    R 0 I Ii

    -c—c—o-

    I 2

    R

    beschrieben. Auch Copolymerisate, einschliesslich Block-copolymerisaten, werden erwähnt.

    Aus der US-PS Nr. 3 297 033 sind resorbierbare Nahtmaterialien aus Polyglycolsäure bekannt, die kleine Mengen Comonomere, wie d,^-Milchsäure, deren optisch aktive Formen, Homologe und Analoge, enthalten können. Die Verwendung von Polyglycolsäure für chirurgische Zwecke ist auch aus den US-PS Nr. 3 463 158, Nr. 3 620 218 und Nummer 3 739 773 und der US-Patentanmeldung Nr. 363 656 vom 31. Mai 1973 bekannt.

    Die US-PS Nr. 3 492 325 offenbart die Überführung von a-Ketoacetalen in a-Hydroxysäuren und deren Ester, ein-5 schliesslich symmetrischer Lactide.

    In der US-PS Nr. 3 636 956 sind Polylactide beschrieben, die bis zu 70 Mol.-% Glycolid enthalten können; auch andere Comonomere, wie Tetramethylglycolid, sind erwähnt. Lactid kann als ein symmetrisches Dimethylglycolid angelo sehen werden. Bevorzugt werden bestimmte Antipoden der Polylactide, gewöhnlich Poly-L(—)-lactide.

    Aus der US-PS Nr. 3 736 646 sind chirurgische Elemente aus einem Copolymerisat, das 15 bis 85 Mol.-% Glycol-säure und 85 bis 15 Mol.-% Milchsäure enthält, bekannt. 15 Die US-PS Nr. 3 763 190 beschreibt die Herstellung von Glycolid durch Ringschluss von O-Chloracetylglycolsäure in Form des Natriumsalzes. Sporzynski, Kocay und Briscoe, Ree. Trav. Chim. Pays-Bas 68, 613-618 (1949) geben an,

    dass durch thermische Zersetzung von Natriumchloracetat 20 unter vermindertem Druck in Gegenwart von Kupfer Glycolid gebildet wird. Chujo, Kobayashi, Suzuki, Tokuhara und Tanabe, Makromol. Chem. 100, 262-266 (1967) beschreiben die Herstellung von Glycolid durch Eliminierung von Natriumchlorid aus 2 Mol Natriummonochloracetat. 25 Aus der US-PS Nr. 3 697 432 ist ein chloriertes Glycolid bekannt. In der CH-PS Nr. 484 099 sind Homologe von 3-Methyl- und 3,3-Dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion beschrieben.