CS196258B2

CS196258B2 - Process for preparing asymmetric substituted 1,4-dioxan-2,5-diones

Info

Publication number: CS196258B2
Application number: CS75253A
Authority: CS
Inventors: Thomas A Augurt; Michael N Rosensaft; Vincent A Perciaccante
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1974-01-21
Filing date: 1975-01-14
Publication date: 1980-03-31
Also published as: IT1044114B; NL7500689A; FR2279745A1; PL101805B1; PH12680A; HU173692B; FR2279745B1; RO70688A; IE40657B1; ATA39075A; DD119259A5; BE824535A; IN141151B; AU7708575A; IE40657L; DK15275A; GB1494781A; DE2501448A1; SE7500594L; JPS50101367A

Description

(54) Způsob . přípravy nesymetricky substituovaných l,4-dioxan-2,5-dionů

Předložený vynález se týká způsobu přípravy nesymetricky substituovaných 1,4-dioxan-2,5-dionů.

Sloučeniny podle předloženého· vynálezu jsou použitelné pro přípravu polymerů a to buď homopolymerů nesymetricky substitouvaných l,4-dioxan-2,5-dionů nebo kopoiymerů, přičemž tyto polymery jsou kompatibilní s živými tkáněmi savců, zejména s tkáněmi lidskými a tyto materiály se mohou použít pro chirurgické účely a jsou biologicky dsgradovatelné na složky kompatibilní s tkáněmi, které Jsou živými tkáněmi absorbovatelné. Níže bude uvedeno, že primární degradací polymeru je hydrolytické štěpení na produkty, které se mohou odvádět živými tkáněmi a tyto produkty jsou degradovatelné na složky schopné exkrece, nebo jsou tyto produkty exkretovatelné j-ako takové.

Vzhledem 4c chirurgickým požadavkům na švy, absorbovatelné tkaniny, gázy, kostní .svorky a pod., jejichž absorpční a pevnostní charakteristiky jsou různé, je žádoucí, aby spektrum pevnosti a absorbovatelnosti vyhovovalo chirurgickým požadavkům pro různé postupy. .

Hydroxyootová kyselina má triviální název glykolová kyselina.

kyselina nebo^ a-hydroxypropanová kyselina má triviální název . · 2 kyselina mléčná. Kyselina mléčná má vzorec CH3CHOHCOOH a má asymetrický atom uhlíku a proto' se vyskytuje ve dvou různých opticky aktivních formách, běžně známých D-( — )-mléčná kyselina, a L-( + )-mléčná kyselina. Pokud není j^!inak uvedeno nebo., neplyne ze souvislosti, výraz kyselina mléčná zde použitý se týká ekvim-olární nebo racemické směsi.

Laktid je definován jako produkt vzniklý vnitřní cyklickou esterlfikací dvou - molekul α-hydroxyalkanové kyseliny. Jestliže a-hydroxyalkánovou kyselinou je kyselina mléčná, je produktem . samotný/ laktid, . který dává jméno celé sérii sloučenin. Obecně je možno reakci znázornit .

kde Ri a R2 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nёbo alkyl. .

Z typu reakce jsou tyto lakfidy symetrické, tor je, mají dvě identické Ri skupiny a dvě identické Rz skupiny na šestičlenném

6 25 8 kruhu. Sloučeniny, kde Rž je atom vodíku jsou běžnější.

Tyto sloučeniny, které je možno pojmenovat systematickou nomenklaturou, například jako laktid kyseliny mléčné, s Ri methylem a Rz atomem vodíku, se · správně · jmenují · ačíslují jako 3,6-dimethyl-l,4-di'oxan-2,5-dion.

V předloženém vynálezu není substituce symetrická a proto· produkty nejsou správně klasifikovány jako laktidy, ale pojmenovány jako^; 3-, nebo· 3,6-substituované 1,4-dioxan-2,5-diony. . .

Nejjednodušší a možno · říci základem skupiny je 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion, kterému přísluší triviální pojmenování monomethylglykolid. Jiným názvem je 3-methyl-2,5-diketo-l,4-dioxan. Tato sloučenina má část vlastnosti glykolidu a část laktidu, ale dává kontrolované a řízené polymery, které se empiricky podobají kopolymeru glykolidu a laktidu, ale · mají řízenou ' strukturu s jedinečnými a požadovanými vlastnostmi.

Jestliže se glykolid homopolymeruje, nazývá se produkt homopolymarní polyfhydro-xyoctová kyselina) nebo polyfglykolová kyselina) nebo polyglykolid. · Individuální jednotky polymerního řetězce jsou oxyacetylové zbytky

O

II . .

—O—CHz—C— · které · se mohou nazývat zbytky kyseliny glykolové nebo jednotky kyseliny glykolové nebo vazby kyseliny glykolové i když při polymeracíi se eliminuje voda a tvoří se polyester. · S výhodou se · zde běžně používá výraz jednotka kyseliny glykolové. ' ' '

Obdobně, jestliže· laktid · se homopolymeruje, · nazývá se produkt homopolymerní poly(mléčná kyselina) nebo poly(a-hydroxypropionová kyselina) nebo· polylaktid. Jednotlivými jednotkami v polymerním řetězci jsou

2-oyypropíonolové zbytky

CH3 O I II —O—CH—C—.

Tyto se mohou nazývat zbytky kyseliny mléčné, · jednotky kyseliny mléčné nebo· vazby kyseliny mléčné.

S výhodou se zde používá výraz jednotky kyseliny mléčné. Sterická konfigurace, v případě, že má význam, je uvedena a · neplyne ze · souvislosti. Sterická konfigurace produktu je běžně stejná jako· je výchozího materiálu. Jestliže se požaduje další pravidelnost plynoucí z jednoho antipodu, vybere se příslušný výchozí materiál.

Při polymerací do řetězců mají tři po sobě následující · jednotky kyseliny glykolové zkratku — G—G—G— a tři po· sobě následující · .jednotky kyseliny · mléčné mají zkratku ·—L—-L—L—. · Pravidelně střídavý polymer jednotek - kyseliny glykolové ' a jednotek kyseliny mléčné · má zkratku —G—L—G— —L—G—L. Jiné · pořadí se obdobně znázorňuje velkými písmeny. Hexaflucraceton seskvihydrát má zkratku HFAS; hexailuorisopropanol má zkratku HIPA; polyíglykolová kyselina) se zkracuje PGA a 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion se Zkracuje MDD.

Pro srovnání název O-choracetyl-L-mlečná kyselina se používá s označením · DL- nebo L nebo< D, tam, kde je to vhodné pro vzorec:

ClCHzC—O—CH—C—OH

II I II

O CH5 o

Ostatní · běžné názvy zahrnují L-2-(chloracetoxy)-propionovou kyselinu a L-a-(chloracetoxy) -propionovou kyselinu.

Při kopolymeraci dvou monomerů je v závislosti · na použitém katalysátoru a reakčních podmínkách různý relativní poměr reaktivity a · jeden z monomerů má obvykle tendenci ' polymerovat daleko rychleji než druhý.

Například · ekvimolární směs glykolidu a laktidu polymeruje tak, ' že glykolid má tendenci· vázat se na vzrůstající řetězec daleko' · snadněji a poskytuje · tak · -dlouhé' · · sekvence jednotek kyseliny glykolové s příležitostnými krátkými sekvencemi kyseliny mléčné a jak se ' mění koncetrace nezreagovaných komponent, poměr laktidu ke glykolidu se zvyšuje a vznikající polymer pak může obsahovat téměř stejný počet jednotek kyseliny glykolové a jednotek kyseliny mléčné. Jestliže polymerace se zastaví před dokončením, zbude · v reakční nádobě nepoměrně větší množstvínezreagovanéhO laktidu. Výskyt dvojic jednotek kyseliny · glykolové a dvojic jednotek- kyseliny mléčné je v podstatě nepravidelný a těžiště převahy jednotek kyseliny glykolové je · v prvé · části vzniklých řetězců a zvyšující poměr · jednotek kyseliny mléčné je v těch ' částech řetězce, které vznikají naposled. ^r

Jestliže ' polymerace· probíhá 'až do konce, tvoří poslední část vzniklých řetězců· převážně dvojici jednotek kyseliny mléčné vzhledem · k tomu,' že Zbývá minimální množství glykolidu pro navázání na řetězec.

Za obvyklých podmínek polymerace převažuje nepravidelné uspořádání ' a vzhledem k tomu, produkt ' má tendenci být spíše amorfního charakteru než krystalického· charakteru. Pro· vznik krystalického polymeru je nutné, aby · delší čá-st řetězce byla sféricky pravidelná. Například pravidelná stěna · z · cihel se snadno staví z pravidelných cihel, které mají · velikost 5,08 X 10,16 ' ·X 20,32 cm včetně malty. Na druhou stranu nepravidelné kameny nebo vícenásobná velikost netvoří tak snadno pravidelnou strukturu. · Analogicky jestliže polymerní molekuly se zvětšují s nepravidelnými sekvencemi, snižuje se krystalinita · produktu ve srovná196258 ní s polymery s přesně pravidelnými rozměry skupin.

Nesymetricky substituované l,4-dloxan-2,5-diony připravené podle předloženého vynálezu poskytují · při polymeraci dvě různé jednotky prekursorů a-hydroxyalkanových kyselin, ale které jsou velmi pravidelné.

Tento· nesymetricky substituovaný dioxandíon, 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion, jednotka kyseliny mléčné a jednotka kyseliny glykólové, jsou ve skutečnosti cyklické a při 'polymeraci se tento kruh otevře a připojí k polymernímu řetězci a tak jednotka kyseliny mléčné a kyseliny glykolové se přípoji k polymernímu řetězci. .

JestUže otevření kruhu a připojení je přísně rovnoměrné, má konečný produkt pravidelně se střídající jednotky kyseliny mléčné a jednotky -'kyseliny glykolové. Jestliže polymerace je nepravidelná, protože jednot. ka kyseliny glykolové je připojena ke každé jednotce kyseliny mléčné, není více než dvě jednotky kyseliny glykolové nebo· dvě jednotky kyseliny mléčné spojeno' ve vzniklém - řetězci.

Vzhledem k tomu, že ' hydrolytlcké štěpení polymerního· řetězce je pravděpodobnější na sousední jednotce kyseliny glykolové a také pravděpodobnější mezi dvěma jednotkami kyseliny glykolové umožňují minimální skupiny jednotek kyseliny mléčné rychlejší hydrolytlcké štěpení a polymery se sousedními jednotkami kyseliny glykolové jsou absorbovatelné tkáněmi daleko rychleji než polymery s přísně střídavými jednotkami.kyseliny glykolové a jednotkami kyseliny mléčné.

Kopolymerace určitého množství glykolidu s 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionem zvyšuje snadnost hydrolytického štěpení.

Jestliže polymerace směsi kyseliny glykolové a kyseliny mléčné se ·· používá · pro vytvoření kopolymeru za odštěpení vody, je sekvence jednotek v konečném kopolymeru poněkud nepravidelná, přičemž první vzniklé části mají tendenci obsahovat více jednotek kyseliny glykolové. Vzhledem k tomu, že polymerace těchto řetězců není vždycky identická a vzhledem k obtížím při analýze není snadno možné zjistit přesné pořadí v řetězci, 'ale obecné vlastnosti polymeru jsou takové, o něž je zájem a bylo nalezeno,, že další pravidelnost, kterou vnáší do řetězce použití nesymetricky substituovaných 1,4-diox.an-2,5-ďionů vede· k polymerům, které jsou jak chemicky tak · 'sféricky uniformní.

Nesymetricky substituované l,4-dioxan-2,5-diony podle předloženého vynálezu mají význam v lékařské oblasti, neboť jejích polymery, včetně homopolymerů a kopolymerů s různými laktidy, včetně glykolidu a laktidu, jsou použitelné jako chirurgické · elementy, jak 'bude popsáno· dále, ale navíc nesymetricky substituované · l,4-dioxan-2,5-dlony jsou vynikající slabě kyselá činidla. Mohou se použít jako taková činidla, jako- práš ky pro pečení nebo pro kontrolu pH ve vodě kotlů. Mohou se rovněž použít v nevodných systémech pro neutralizaci alkálií. Vzhledem k tomu, že popsané · řetězce se mohou pohybovat od methylu k alkylu s dlouhým řetězcem, včetně rožvětvenehoi řetězce, nenasycené řetězce, arylu nebo arylalkylu, které mohou dále obsahovat atom halogenu, alkoxyl, aryloxyskupinu, arylalkoxyskupinu, ether, ester a amidoskupinu jako substituenty v postranním řetězci, může· ' se relativní distribuce mezi vodnými a rozpouštědlovými komponentami v systému obměňovat stejně tak, jako rozpustnost · ve vodě nebo oleji a rozpouštědle ' a tak l,4-dioxan-2,5-dlon se distribuje do požadovaných poloh. Vzhledem k velikosti a poloze postranního řetězce se ovlivňuje rychlost hydrolysy, kyselost systému ' a · tak 'se může upotřebitelnost kyseliny obměňovat v širokém rozmezí podle požadavků systému a přání operátora. Ne příliš substituované materiály jsou často s výhodou požadovány pro použití v lékařství. Široké rozmezí substituentů dovoluje větší poddajnost při kontrole pH a u biodegradovatelných polymerů pro použití v obalové technice a podobně. · Použití postranních řetězců s nenasycenými vazbami umožňuje, aby mohly vzniknout 'síťované polymery. Tato· uniformita vede k· větší · · pevnosti, větší krystalinitě a snadné reprodukovatelnosti a kontrolovatelným charakteristikám, které jsou žádoucí při použití chirurgy.

Kopolymerací · l,4-dioxan-2,5-dionů podle předloženého vynálezu buď s glykolidem ne: bo laktidem se fyzikální vlastnosti obměňují buď směrem k polyglykolové kyselině nebo polymléčné kyse-lině a absorpční charakteristiky se mění. Délka polymerního řetězce, jak je ' patrné z vnitřní viskozity polymeru je rovněž důležitá při stanovení rychlosti hydrolytlcké degradace v tkáních a tak úpravou jak vnitřní viskozity ' tak poměru komponent se může připravit široké rozmezí chirurgických přípravků absorbovatelných tkáněmi, které se mohou upravovat tak, aby vyhovovaly požadavkům chirurgů pro určité použití. .

Pro mnohé účely je žádoucí, aby syntetický polymer absorbovatelný tkáněmi si zachovával svoji pevnost od 2 do 60 dnů a pak se degradoval a absorboval. Protože ztráta pevnosti je pozvolná, musí začít' v živé tkáni velmi brzy, ale musí být zachována odpovídající ' pevnost po 'dobu chirurgicky požadovanou a · konečná absorpce · polymeru musí nastat · až' po této době. I když polymery s jednotkami kyseliny glykolové 'a kyseliny mléčné jsou často výhodné, jsou použitelné i dioxandiony, ve kterých substituenty jsou ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, čyklohexyl á fenyl.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nesymetricky substituovaných l,4-dio<xan-2,5-dionů obecného vzorce I kde

R1 a R2 nejsou stejné jako· . R3 a Ri, Ri má alespoň 1 atom uhlíku · a- , '

Ri, Rž, R5 · a R< jsou odděleně · vybrány · ze skupiny zahrnující atom vodíku,. methyl, ethyl, propyl, · isopropyl, butyl, isobuty, cyklohexyl a fenyl, který se vyznačuje ťm, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorRi a Rž . mají výše . uvedený význam ·a

X je atom halogenu nebo skupina R—CO— —O— nebo· skupina ·. R—SOž—O—, · kde R jes, methyl, ethy-l .nebo · propyl, se sloučeninou' · obecného. vzorce III

R3 . I .

, HO—C—O—OH ·· . Μ II. ·. · · Ri · C . · .

· ·. . ' ·· - (III), kde

ce II	Rl I
kde	X—C—C—OH I II . Rž 0	(ii)

X-C-C-OH + I II

Λ⁰ (i) x-c~c-o у

R3 ?a Ri mají výše ·uvedený · význam, v přítomnosti- · 'silně kyselého katalyzátoru, jako je · koncentrovaná kyselina· sírová, kyselina p-to.luensulfonová, silně ·, kyselá · ·iontoměničová pryskyřice nebo jiná látka, která působí jako silná · kyselina, za vzniku · acyloxykyseliny,· která · zalkalisováním a cyklisací vytvoří sloučeninu vzorce I. ·

Reakce podle předloženého vynálezu probíhá podle · následujícího schématu:

HO-C-C-OH ¹ JI A° (II)

-C-C-OH I II v

ÍIIU

X-e-C-O~C^C-OH.NR, I · · II Jo

«0 (V)

Jako - katalyzátor A se pro první stupeň použije silně kyselý katalyzátor jako je ' -koncentrovaná · kyselina sírová, p-toluensulfonová kyselina, silně kyselé iontoměničové pryskyřice · a jiné materiály, · které působí jako silné kyseliny. Jako reakční činidlo B · se pro druhý stupeň s výhodou používá trialkylamin, jako je triethylamin, ale může se též použít methy-lát sodný v · methanolu, pyridin nebo silně · basický iontoměnič. Ve výše uvedeném schématu · byl použit.trialkylamin jako reakční činidlo B. Při cyklizačním stupni 3 se reakce běžně provádí v přítomnosti nebo· · bez;· · přítomnosti rozpouštědla nebo· ředidla. .

Vzhledem · k dobře známému · sklonu a-hydroxyalkanových kyselin k cyklizaci nebo· polymeraci a pak k depolymeraci nebo otevření kruhu, ůalO' by se očekávat, že nesymetrické l,4-dioxan-2,5-diony budou polymerovat, depolymerovat.· a štěpit se za vzniku symetrických · komponent, které by mohly · umožnit · tvorbu dlouhých · skupin stejných jedno-tek · v konečném · polymeru. Naštěstí bylo nalezeno, že tato nepravidelnost neprobíhá a že pravidelnost jednotek kyselin v

196288

10 polymeru je zachována a tak charakteristiky polymerů se mohou upravovat pro specifické použití a je zachována jejich-reprodukovat elnost.

Vzhledem к optické aktivitě, která ..může vzniknout jestliže Ri a Rž jsou různé nebo jestliže Rs a Ri jsou různé, mohou *s.e získat různé stereoisomerní komponenty. Zejména výhodné je použití L- nebo D- nebo DL-mlé> né kyseliny jako výchozího materiálu. Opticky aktivní formy’ mají různé teploty tání a rozdíly ve fyzikálních charakteristikách. Často je· vhodné použití L-mléčné kyseliny jako výchozího materiálu a polymer pak obsahuje jednotky v L-konfiguraci. Například chloroctová kyselina a L-mléčná kyselina se mohou použ.t jako výchozí materiály a získá se tak L-forma 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dlonu.

Obecně chirurgické použití polymerů připravených postupem podle předloženého vynálezu je stejné, jak bylo výše uvedeno pro použití polyglykolové kyseliny. Tato použití jsou značně variabilní

Pro objasnění jsou definovány určité termíny a je uvedeno příkladné použití nových polymerů.

„Vlákno” má jednoduchou, dlouhou, tenkou, flexibilní strukturu neabsorbovatelného nebo absorbovatelného materiálu. Může být kontinuální nebo staplové vlákno.

„Stapl” se používá pro označení skupiny kratších vláken, které se obyčejně splétají na delších kontinuální nitě.

Absorbovatelné vlákno je vlákno·, které se absorbuje, to je stráví nebo rozpustí v živé tkáni savce.

„Nit” je více vláken, buď kontinuálních nebo stapl, spletených dohromady.

„Příze” je více vláken nebo nití stočených, spletených, opletených nebo položených paralelně za vzniku jednotky pro další výrobu tkaniny nebo pro samotné použití nebo jako monofil této velikosti buď tkaný, nebo použitý nezávisle.

„Tkanina” jsou třírozměrně zpracovaná vlákna, a to tkaná, pletená, upravená na plst nebo jinak upravená na ohebnou vrstvu s dvěma rozměry a třetím rozměrem, kterým tenká je tenká tloušťka. Tkaniny se mohou stříhat na požadované rozměry před nebo při použití,

S výjimkou kde je předem uvedeno nebo kde plyne ze souvislosti, zahrnuje slovo tkanina absorbovatelné a neabsorbovatelné tkaniny nebo látky nebo tkaniny nebo látky s částečně absorbovatelným polymerem.

„Obvaz” je pletená, tkaná, zplstěná nebo opletená tkanina o alespoň jedné vrstvě, která je uzpůsobena pro chránění ran a pro jejich lepší hojení. Jak je použito v tomto popisu, zahrnuje výraz „obvaz” rovněž obinadJa, pokud přichází tento ve styk s ranou. Obvaz může být rovněž vnitřní.

„Obinadlo” je pruh gázy nebo jiného materiálu, který udržuje obvaz na příslušném místě, aby stlačil ránu, znehybněl určitou

Část, uzavíral dutiny v tkáni nebo potlačoval krvácení. Pokud obinadlo nepřichází db Styku s ranou nebo exudátem z rány, není nutné, aby obinadlo bylo z absorbovatelného polymeru. Jestliže obinadlo může být v místech, kde absorbilita živou tkání je u obinadla alespoň částečně žádoucí, může alespoň jeho část být zhotovena z absorbovatelného· materiálu.

„Resposltor” je složen z léčiva a nosiče, kde léčivo je uloženo na požadované místo a nosič umožňuje pomalé uvolňování tak, že se prodlouží therapeutický účinek léčiva.

Pomalu strávitelné preparáty zahrnují pilulky a tablety, které se mohou aplikovat orálně nebo- podkožně nebo do dutiny těla, kde se léčivo pomalu uvolňuje. Trávení může být ve střevním traktu nebo ve tkáni podle místa kam byla aplikace provedena. Absorbovatelný polymer se vybírá tak, aby se zajistilo uvolňování léku v odpovídající dávce.

Obvaz může Částečně usměrňovat růst, jako například v nervové tkáni¹, která roste pomalu a jeho regenerace je zhoršována rychlým růstem tkáně jizvy, která může blokovat růst nervové tkáně. S obaleným pouzdrem z tkaniny z absorbovatelného· polymeru nebo štěpinou nebo trubkou použitou pro podepření, umístění, udržení a chránění, se regenerace nervové tkáně a její funkce značně zlepší.

_v Pro různé účely a v různých typech tkání je rychlost absorpce různá. Obočně absorbovatelné švy nebo pevné protézy nesoucí zátěž mají mít původní pevnost alespoň po tři dny, někdy až třicet dnů nebo více a s výhodou mají být úplně absorbovatelné svalovou tkání během čtyřicetipěti až devadesáti dnů nebo více v závislosti na příčném průřezu. Rychlost absorpce v jiných tkáních může být různá daleko· více.

Pro obvazy se často vyžaduje minimální pevnost. Některé obvazy, například používané na oděrky kůže mohou mít pevnost pouze několika hodin až do vytvoření strupu a rychlý pokles pevnosti a rychlá absorpce je výhodou, aby při odpadávání strupu obvaz nezpůsoboval odklad. Pro popáleniny a větší poranění se požaduje, aby pevnost byla delší dobu.

Jak je běžné v mnoha biologických systémech, požadavky nejsou absolutní a rychlost absorpce, jakož i pevnost po krátkou dobu závisí na pacientovi a je u každého různá, na umístění v těle, jakož i na tloušťce v průřezu polymeru.

Absorbovatelný polymer se může tvarovat jako trubice nebo jako tabulky pro· chirurgické použití a může být také spředený na tenká vlákna a tkaniny nebo zplstěný na absorbovatelné tampony nebo absorbovatelné gázy nebo se může použít ve spojení s jinými stlačitelnými strukturami jako protézy v těle člověka nebo živočicha, kde je zapotřebí aby struktura měla pevnost po krátkou dobu a pak byla absorbovatelné.

И

Použitelné -jsou trubice, včetně rozvětvených ťru-bic nebo spojek tvaru T pro cévy, Й1у nebo· pro střevní zákroky, pro spojování nervů, spojování šlach, tabulky pro- připojení a podepření poškozených ledvin, jater a ostatních vnitřních orgánů, ochranu poškozených míst, jako jsou oděrky, zejména velké odřeniny nebo kde kůže a tkáň pod ní jsou poškozeny nebo chirurgicky odstraněny.

⁷ Při chirurgii vnitřních orgánů může být krvácení hlavním problémem. Některé orgány mají takové charakteristiky, že je obtížné používání sešívání nebo podvazování, aby se zabrárďlo krvácení. Například lidská játra mohou utrpět traumatické poškození, mít nádor nebo mohou z jiného důvodu vyžadovat chirurgický zákrok. V minulosti bylo velmi obtížné odstranit část jater nebo· sešít játra bez spojeného problému odstranění švů. a krvácení na povrchu způsobující hlavní komplikace, což buď by bránilo chirurgickému zákroku nebo způsobovalo nepříznivé prognosy.

Nyní bylo nalezeno, že tampony nebo polštářky nebo velury z absorbovatelného polymeru podle předloženého vynálezu mohou chráníít povrch a dovolit nové oblasti chirurgických zákroků. Například vlákna se mohou upravit na tkanou gázu nebo zplstnatět na tampon nebo velur, s výhodou je struktura, spojena s textilními standarty a tyto· tampony se mohou umístit na povrch krvácejícího orgánu, jako jsou játra nebo plíce a ve spojení buď mírným sešitím nebo ve spojení s podvázáním se udržuje element v posici, kdy určité množství tělesné kapaliny vtéká do tamponu a tam se absorbuje, což vede к hemostase a zabránění dalších ztrát tělesné kapaliny. Jestliže se játra nebo plíce takto ošetří, orgán se může umístit do tělesné dutiny a rána se může uzavřít.

Tam, kde je to chirurgicky vhodné tampony nebo tkaniny se mohou použít jako polštáře, které brání, aby se sešití neodtrhlo. Například jestliže se sešívají játra, může se absorbovatelný polymer umístit na povrch, aby se tkáň zesílila a zabránilo se odtrhnutí švu. Tyto vložky gázy nebo plsti chrání tkáň před rozříznutím.

Absorbovatelné vložky, bandáže nebo tampony jsou vynikajícím způsobem použitelné v chirurgii, kde je nutné odstranit převážnou část nebo veškeré tyto tampony, plstě nebo vložky, ale kde nepozorností nebo náhodou část může zůstat. Například při chirurgických operacích jedním z problémů je cupanina z bavlněných tampónů, která zbude v ráně. Jestliže se použije absorbovatelný polymer, pak jakýkoliv malý fragment, který náhodou zůstane v ráně se absorbuje á^í;bez následků se absorbuje i tampon, který náhodně zůstane v ráně.

Použití syntetického absorbovatelného polymeru, jako jsou tampony nebo vložky, je zejména výhodné při použití v povrchových odřeninách. V minulosti bylo nutné přilože12 ní obvazu a bylo nutno, aby za žádnou cenu nedošlo к zarůstávání obvazu z neabsorbovatedného niateriálu do· tkáně. Jestliže se použije gáza z absorbovatelného polymeru a část takové gázy se dostane pod regenérující se tkáň, pak polymer je absorbován.

Obvaz, který přichází dp styku s tkání, má být .sterilní. Pro zachování sterility, se s výhodou používají sterilní balíčky, které se roztrhávají těsně před použitím.

I v kosmetické chirurgii nebo chirurgii kůže, kde v minulosti bylo zcela obvyklé použití hedvábných stehů, které po regeneraci tkáně do stavu, kdy již samotně drží se odstraňují, aniž by zanechávaly jizvy, je nyní při použití syntetických absorbovatelných polymerů možná implantace stehů pokožkou, přičemž část pod povrchem kůže^se absorbuje a část nad povrchem kůže odpadne. Výsledný minimální stupeň zjizvení povrchu kůže je vysoce výhodný.

Při chirurgických zákrocích je zapotřebí, aby různé tkáně zůstaly během hojení v určité poloze. Defekty a rány břišních stěn a hrudních stěn a jiných takových tkání musí být rekonstruovány, při kýle je často· zapotřebí pernamentní spojení nebo opěra. Pro některé chirurgické procedury je zapotřebí dočasná pevná opěra než se zahojí tělesná tkáň, načež jakmile je možno tkáň zatížit není již cizí složka dále žádoucí. Přidržení tkáně se snadno dosáhne použitím buď absorbovatelné syntetické polymerní monovláknité nebo polyvláknité tkaniny nebo· síťoviny nebo použitím neabsorbovatelného materiálu, jako je polyethylenová nebo polypropylenová nebo polyesterová tkanina nebo dvousložková síťovina s absorbovatelným syntetickým polymerem. Použití dvousložkových tkanin má tu výhodu, že poskytuje další posílení pro udržení tkáně v poloze během počáteční regenerace s absorbovatelnou částí a tak umožní, aby tělesná tkáň postihla a zesílila permanentní síťovinu.

Běžně s ostatními chirurgickými postupy je často žádoucí, aby dvousložková struktura se použila pro umístění neabsorbovatelných prvků s absorbovatelným syntetickým polymerním prvkem, který udržuje strukturu v požadované geometrické konfiguraci na počátku hojení. Ja-kiriíle se absorbovatelný prvek absorbuje, regenerující tkáň rozruší a nahradí rozpuštěný syntetický polymer tak, že neabsorbovatelný element je zanechán v požadované konfiguraci a je protkán s živou tkání tak, že vzájemně přenášejí tlak.

Výběr neabsorbovatelného zesílení, částečně absorbovatelného zesílení nebo* úplně absorbovatelného zesílení závisí na rozhodnutí chirurga a je závislé na stavu pacienta, stavbě těla a ostatních lékařských faktorech.

Například syntetický absorbovatelný polymerní tampon se může použít v dutině po· vytrhnutí zubu, aby se zastavil tok krve.

Tampon se buď absorbuje regenerující se

196238 tkání, nebo se rozloží dp úst a umožní tak lepší uzdravení po vytrhnutí.

Pekařské použití polymerů podle předloženého vynálezu zahrnuje avšak není omezeno na:

A. Samotný ebspr.bovatelný polymer

1. Pevné produkty tvarované nebo obráběné

a) orthopedické kojíky, svorky, šrouby, desky,

b) sponky, (např. pro použití na zastavování krve),

c) svprky,

d) háčky, knoflíky, západky,

e) kostní náhražky (např. protézy čelisti),

f) jehly,

g) ne-permaríBntní vnitroděložní tělíska (spermtcldy).

h) dočasné drenáže nebo testovací trubice nebo kapiláry,

i) chirurgické nástroje,

j) cévní Implantáty nebo výztuhy,

k) obratlové disky,

l) extrakorporeální trubice pro umělé ledviny, srdce a plíce,

2. Vláknité produkty, pletené nebo tkané včetně veluru.

a) obvazy pro popáleniny,

b) náplastě na kýlu,

c) absorpční papír nebo nátěry,

d) obvazy napojené léky,

e) náhražky v obličeji,

f) gázy, tkaniny, listy, plstě nebo tampony pro zastavení krve u jater,

g) gáza, oblnadla,

h) zubolékařské ucpávky,

i) chirurgické nitě,

3. Růzpé

a) vločky nebo prášek pro popáleniny nebo oděrky,

b) pěna jako absorbovatelná protéza,

c) náhražky za dráty pro fixaci, . .

d) mlhový postřik pro protézy.

B. Absorbovatelný polymer у kombinaci s jinými produkty.

1, Pevné produkty, tvarované nebo obráběné

a) pomalu strávitelné iontoměničpvé pryskyřice

b) pomalu sirávjteiné pilulky nebo tablety uvolňující, účinnou látku, orální implantované nebo lútrodějožní,

c) zesílené kostní kolíky, jehly a podobně,,

Z, Vláknité produkty _;

a) cévní spojky nebo náhražky,

b) bandáže pro povrch Mže,·

c) obvazy pro popáleniny (v kombinaci s jinými filmy),

d) potažené chirurgické nitě (povlak na niti z tohoto polymeru),

-e) povlak tohoto polymeru na niťi z jiného materiálu,

f) dvousložkoyá nit, z nichž jsdna složka je polymer podje předloženého vynálezu a složky jsou buď staplovány, nebo opleteny,

g) tkaniny nebo gázy z více komponent, kde ostatní složky jsou buď neadsorbovateiné nebo rychleji absorbovatelné.

Syntetický charakter a tím předpověditelná tvarovaielnost a shoda v charakteristikách získaných z kontrolovaného postupu je vysoce žádoucí.

Jednou výhodnou metodou pro sterjlisaci syntetických absorboyate.lných protéz je zahřívání za takových podmínek, že veškeré mikroorganismy a zhoubné materiály jsou deaktivovány. Výhodnou běžnou metodou je steriiisa.ee za použití plynného sterihzačního· činidla jako· je ethylenoxíd. Jiné metody sterilizace zahrnují pzařpvání x-paprsky, gama zářením, neutrony, elektrony a podobně, nebo intensivní ultrazyukoyou vibrační energií nebo kombinací těchto metod. Předložený syntetický absorbovatelný polymer je možno sterilizovat kteroukoli z těchto metod 1 když může dojít к patrným, ale přijatelným změnám ve fyzikálním charakteru.

Kontrolovaná rychlost uvolňování je velmi žádoucí. Některé léky se injřkují s požadavkem, aby se léky absorbovaly co možno nejrychleji. U jiných je zapotřebí., aby byly umístěny tak, aby maximální koncentrace uvolňování se pohybovala v rámci požadpva19 6 258 ného limitu -a · · aby. _ lék?· byl · dostupný během delší doby. Tak je výhodné, aby jedna implantace mohla ·-trvat ? libovolnou dobu požadovanou pro určitý lékařský · zákrok. Například - u pilulek · · pro· · zabránění těhotenství je zapotřebí, aby určité steroidy · se· · v. · krvi udržovaly na nízké hladině pa dlouhou dobu. · Steroidy- se mohou rozpustit v chloroformu, může se přidat polymer podle předloženého · vynálezu, směs vysušit a tabletovat. Polymer, jeho molekulární hmotnost a hydrolytická rychlost ovlivňuje relativní rychlost uvolňování, léku a absorpci nosiče. ,

Pro kontracepční účely je zapotřebí, aby účinná látka byla · uvolňována dlouhou dobu. Prostředek obsahující ? absorbovatelný polymer -se může tvarovat a· použít · jako nitroděložní kontracepční tělísko s tou výhodou, že působí jak tvar, tak uvolňovaná · účinná látka a navíc tělísko má omezenou dobu účinku. Při použití steroidů pro léčení pathologických stavů se může dávka upravit tak, že se stejnoměrně uvolňuje během -1· až 30 dnů nebo podobně. Pro jiné léky může být doba uvolňování ještě, daleko variabilnější. Pro · některá · antibiotika je pro kontrolu některých · pathogennů výhodná účinná koncentrace 1 až 2 dnů.

Tam, kde je zapotřebí, aby rychlost uvolňování byla ještě dále oddálena, je možno^ polymer potáhnout dalšími materiály, jako jsou silikony. Například existují · patologické stavy · při kterých uvolňování léku nebo hormonu je nutné · pro zbytek života subjektu.

U podkožních implantátů je · nutná sterilita a je vhodná i u orálních preparátů. Jestliže léčivo snáší zahřívání, ozařování nebo sterilisaci ethylenoxldem, může se tento typ sterisace · použít. Například pro· labilnější léky se absorbovatelné depotní preparáty připravují sterilním způsobem ze sterilních složek nebo se sterilisace vybere tak, aby. ji lék snášel.

Kromě toho se ·mohou přidávat další látky, jako jsou barviva, antibiotika, antiseptické látky, anestetika a antioxidanty. Povrchy . se mohou potahovat silikony, včelím voskem a podobně, aby se tak ' modifikovala rychlost uvolňování. .

Absorbovatelný polymer se _ může spřádat do vláken a použít ve · formě proužků. Vlákna · průměru asi; 0,05 cm jsou zejména .vhodná · pro zpracování. Listy nebo trubice z tohoto absorbovatelného polymeru se obalí kolem nervů, které byly traumaticky přerušeny a chrání tyto nervy během jeho· regenerace před růstem tkáně jizvy. .

Konce nebo· okraje monosložkových nebo vícesložkových· · vláken obsahujících absorbovatélný polymer se mohou upravit na · rigidní formu stavením těchto· okrajů spolu s nebo bez dalšího pevného· absorbovatelného polymeru na požadovaný tvar. Často· je ale snazší zavést nebo· zachovat flexibilní vláknitou prothetickou trubku, jestliže konec trubice má velikost a tvar vhodnou pro· použití. .

Stále stoupá zájem a důležito-st- implantace · kosmetických prostředků;· Například některé ženy následkem částečného chirurgického odstranění prsní tkáně po · rakovině· nebo· traumatických poraněních jsou ponechány s menšími prsy než považují za vhodné. Dále některé ženy ··· nejsou.od · přírody vybaveny tak, jak vyžadují módní směry v určitou dobu. V minulosti' · byly používány injekce · silikonů. Silikony zvětšovaly vzhled · prsů, avšak.. ·vzhledem k jejich schopností migrace docházelo k jejich přesunu i do.· ostatních méně strategických oblastí.

Byly· použity ·· nemigrující .protézové Implantáty, které sestávají z plastické 'houbovité hmoty nebo plastického vaku částečně naplněného· kapalinou s viskositou · opravenou pro simulaci přírodní tkáně. Vak se implantuje štěrbinou pod prsem a zvedne prsní tkáň z níže položené hrudní stěny, která dovoluje · chirurgickou rekonstrukci a z'ská se tak velmi přirozený vzhled a pružnost.

Obtíž spočívá v možnosti změny polohy · takto · implantovaného vaku z požadovaného místa · způsobené vahou· nebo tlakem.

Jestliže je použitý vak konstruován z fyziologicky inertního materiálu jako je polypropylen · nebo· silikonový · film, může se vak připravit · s nerovným povrchem, ve kterém jsou smyčkami nebo přitavením připojena vlákna polypropylenu nebo jiného materiálu a tak se připraví vak, ke kterému jsou připojena neabsorbovatelná · vlákna. Jestliže se připojí vlákna z dvousložkového' materiálu obsahujícího polymer absorbovatelný tkání a to ve formě tkaniny nebo jiné formě, může se vak snadno umístit a část, která sestává z polymeru absorbovatelného tkání se absorbuje a nahradí přirozenou tkání · a tak se vak spolu s protézou pro .^i^iístění dokonale implantuje v těle, zejména na hrudní stěnu a je tak chráněn před náhodným přemístěním.

Podle jednoho způsobu se implantuje protéza ve formě vaku, obsahujícího viskÓzní kapalinu, který může sestávat z jedné komory· nebo· více· komor s místy vhodnými pro punkce tak, že po implantaci se hypodermickou jehlou může punkcí kůží, tkání a místy v protéze vhodnými pro punkce odebírat nebo přidávat kapalina a tak sa· s minimálními překážkami v krátkém čase a bez velkých nákladů· může upravovat objem podle módy · nebo požadavků uživatele.

Obdobně konstruované prvky používající stejné spojené dvousložkové systémy jsou použitelné pro vyplnění jiných oblastí ve vnitřní tkáni. Například se může člověk zranit při automobilovém neštěstí nebo následkem nádoru se musí odstranit určitá tkáň. Naplněním protézou vhodné velikosti · a tvaru se může rekonstruovat povrchový tvar, což má velký psychologický vliv na osobu.

Obdobné avšak pevné prostředky se mohou implantovat ido nosu, brady nebo uší a může · se tak modifikovat, znovu vybudovat nebo· · opravit povrchový tvar subjektu. V mnoha případech bylo· nalezeno, že· psychologický prospěch u osoby daleko převýšil· jakékoliv chirurgické risiko, náklady nebo obtíže spojené s operací.

· Dvousložkové systémy · se mohou použít jako· pomoc při umístění implantovaných zařízení jako· jsou · vnitřní vodiče nebo sluchové přístroje.

V případech s velkými povrchovými oděrkami se používají obvazy, často gáza, vložky nebo zábaly pro absorpci krve nebo lymfy, což je spojeno s velkými problémy, neboť gázový obvaz· se · nalepuje do rány nebo se infiltruje regenerující se tkání. V minulosti se často · měnily obvazy, aby se zabránilo této· infiltraci. Odstraňování přilepených obvazů je velmi bolestivé.

Velké · povrchové oděrky jako jsou oděrky po uklouznutí na · tvrdém povrchu po pádu z motocyklu se mohou zabalit gázou ze syntetického absorbovatelného polymeru. Rány mají tendenci krvácet do . absorbovatelné polymerní gázy avšak poresnošt gázy usnadňuje rychlé zastavení krvácení’.

Použitím několika vrstev a ponecháním krve, · aby alespoň částečně ztuhla ' je možno použít minimálního množství absorbovatelné · polymerní gázy a hlavní ochranné obvázání se · provádí běžným · bavlněným obinadlem. Pak je zapotřebí minimum výměn obvazů. Vnější bavlněná gáza se může odstranit pro kontrolu zda nenastala infekce, ale · absorbovatelná polymerní gáza se zachová na místě a částečně se zahojí do tkáně a částečně zůstane nad · tkání. Menší počet manipulačních stupňů usnadňuje preventivní zábranu infekce · novými pathogeny. Po vyhojení se gáza pod novým povrchem kůže absorbuje tělem a neabsorbovaná gáza a strup se snadno oddělí. . .

V následujících příkladech jsou uvedeny representativní synthesy a pokud není jinak •uvedeno, jsou · díly díly hmotnostní.

Příklad!

Synthesa 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu mol chloroctové kyseliny (94,5 g) 1 mol D,L-mléčné kyseliny (107,0 g 85 % roztok ve vodě) a 8 g iontoměničové pryskyřice Dowex 50.W-X (ekvivalent na 1 ml koncentrované kyseliny sírové) a 200 ml benzenu se · zahřívá · k varu a jímá se teoretické množství vody · v Ďean-Starkově nástavci. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a iontoměnič se odfiltruje. Benzen · se · odpaří ve vakuu v · rotačním odpařováku. Nezreagovaná chloroctová · kyselina se odsublimuje při 26,6—53,3 Pa. O-chleracetyl-D,L-mléčná kyselina se destiluje při 108 až 118 °C při tlaku 26,6 až 40 · Pa. Produkt má t. t. 73 až 74 °C. Po krystalizaci z toluenu má O-chloracetyl-Dl-mléčná kyselina t. t. 72 až 74 °C.

3,34 g (0,02 · mol) O-chleracetyl-D,L-mléčné kyseliny a 2,02 g (0,02· mol)triethy laminu se rozpustí · v 670 ml dimethylformamidu. Roztek se zahřívá na 100 + · 5°C po· dobu 6 hodin a · pak se· nechá vychladnout na teplotu^: místnosti. · · Ro^]^<^i^i^’tědlo· se odpaří ve vakuu a získá se červeně zbarvený polopevný zbytek. Produkt se extrahuje acetonem a zbyde pevný triethylamin hydrochlorid.

Acetonový extrakt se odpaří a získá se červený olej, který stáním· ztuhne na ' červenožlutý pevný _ produkt. Krystaluje se · rozpouštěním v horkém isepropanelu a ochlazením na —25 °C D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion má teplotu · tání ·64 až 65 °C · (0,7 g). · Dalším čištěním sublimací při 50 až · 60 stupňů Celsia 1,33 Pa se získá 0,3 g t. t. 63,8 až 64,2 °C. Analysou bylo nalezeno 46,57 % C, vypočteno 46,10 % C, nalezeno 4,73 % H a vypočteno · 4,60· % H. Spektrum protonové jaderné magnetické resonance · produktu v CDC13 má · následující absorpce kde S (delta) ~ ppm posun od standardu tetramethylsilánu; dublet, 3 protony (1,66, 1,72 delta, J — 6 Hz); kvartet 1 proton (4,97), 5,03, 5,ld, 5,16 delta, J = 6 — 7 Hz); kvartet, 2 protony (4,78, 4,94, 4,96, 5,12 delta, J = 16 Hz), · potvrzuje strukturu 3-methyl-l,4-diox.an-2;5-ďionu.

Produkt je jak se dalo očekávat racsmlcký. í.

PMR spektrum 3-methyl-14-dioxan-2,5-dionu

Spektrum · protonové jaderné magnetické resonance sloučeniny ukazuje, že řada protonů v · ίθι^1^& je umístěna v různých chemických okolích · a vykazuje sérii absorpčních pásů jejichž plochy odpovídají počtu protonů. Dále absorpce jsou štěpeny na · multiplety sousedními · protony · charakteristickým způsobem, který dále pomáhá přiřazení. pásů v chemické struktuře. Spektrum S-nethyl-ldiOlaxan^-SiOionu vzorce

z*.skané na 100 MHz spektrometru Varian Ha-100 vykazuje následující · absorpce rozdělené tak, aby byle · patrné štěpení jedné absorpce na multiplety.

198258

Tabulka I

Poloha ' pásu delta (2)

Štěpení (Hezz)

Relativní plocha

Přiřazení

1,661

1,72 J

5,03^?·

2,10.

2,16

4,78'

4,94 ⁷

4,96

2,12 . '

Hz

Ha

H^b

H^c

H^c protony.

protony nebo H^d nebo H^d

Atom . vodíku připojený na atom uhlíku nesoucí atom kyslíku, jako je . Ha má absorbovat při 1.3 až 2 delta. Absorpce by měla být štěpena na dva pásy oddělené 2 až 13 Hz, Nalezená hodnota je 1,69 (průměr dubletu je- 6· H₂J. . . :

Proton v okolí jako má H^b má absorbovat při vyšším delta než . ;

nebo. CH3—O—, neboť je ovlivněn jak tak —O— skupinou z nichž každá způsobuje posun dolů od CH4. H^b má být štěpeno na pásy konstantou 6 Hz odpovídající štěpení

Tabulka II pozorovaném u CH3 · .protonů. Avšak ve . skutečnosti jsou pozorovány pouze 3 pásy, ale očekává se, ž-e čtvrtý pás 2,03 až 2,06) — · = 4,97 je náhodně shodný se silným pásem jiného· původu. Tak 3 pásy . 2.03, δ,10 a 2,16 delta jsou přiřazeny H^b.

Protony s okolím H^c a . H^d by měly absorbovat přibližně při stejném delta jako .H^b a v prvém přiblížení H^c a H^d se zdá, . že mají stejné okolí a poskytnou jeden pás. Ve skutečnosti jeden musí být poněkud blíže než druhý k . CHs skupině na opačné straně . kruhu a tím . se jejich okolí liší. Spektrum vykazuje kvartet pásů způsobený . touto dvojicí jak se očekává pro . dva ..různě interreagující protony. Štěpení 16 Hz mezi prvním a' druhým pásem . a třetím a čtvrtým pásem_: je v souhlase se štěpením pozorovaným mezi protony . na . stejném. atomu uhlíku. Kvartet tohoto typu nebyl- pozorován ve spektru ani glykolidu ani laktidu, které jsou pro srovnání uvedeny v následující tabulce.

Sloučenina

Poloha pásu

3-mstli-il4L,did^iaⁱxan^-^2₎didnn

1,66

1,72

2,03

2,10

2,16 laktid

1,66

1,72 glykolid

4,94

2,01

2,07

2,14

4,94

Tak PMR -2,2-dionu je turou a není spektrum . 3-methyl-l,4-dioxanv souhlase s Uvedenou struksměsí glykolidu á laktidu.

ve vakuu zataví. Trubice se pak

Příklad 2

Homopolymeraoe 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu při 122 °C.

Do skleněné trubice se umístí 1,0 g 3-methyl-M-dioxan^S-dionu připraveného postupem podle příkladu 1 spolu s 0,80 ml etherického roztoku obsahujícího 0,1 mg SnCl. 2HzO na 1 ml. Etherický roztok se odpaří a trubice se umístí na 80 hodin do· olejové lázně zahřáté na .122 °C. Trubice se pak ochladí, otevře a obsah se rozpustí v 10 ml hexafluoracetonu . seskvihydrátu (HFAS). Tento roztok se pak přikape k · 100 ml methanolu . a získaný vysrážený polymer se suší ve vakuu po· dva dny při teplotě · místnosti. Vzniklý polymer váží 0,6 g (67 0/0 konverse ·) a má teplotu tání stanovenou diferenciální thermální analysou 100. °C a vnitrní viskositu v · HFAS 0,38 dl/g (0,2 g/100 ml) při 30 °C. PMR spektrum měřené v hexafluoraceton seskvideuterátu vykazuje následující absorpce, kde (2) del198258 ta =' ppm posun od tetramethylsiianu jako standardu: 5,402, 5,332, 4,904, 1,676, 1,605 delta.

Vnitřní viskosita jak je zde použita je -η inh ='· ^ln ·, kde η rel je poměr viskosit) 0,5 % (hmot./obj.) roztoku polymeru v tetrafluoraceton seskvihydrátu к viskositě samotného rozpouštědla a c = 0,5 g na 100 ml.

PMR spektrum poly(3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu)

Spektrum protonové jaderné magnetické resonance polymeru obsahující jednotky kyseliny glykolové

O

II (-O-CHž—C—) a jednotky kyseliny mléčné — O—-CH—C—)

I II

СНз o vykazuje řadu protonů, které existují v každém z různých chemických Okolí polymermho řetězce. Pro póly (D,L-mléčnou kyselinu) se methinový CH) proton objevuje jako· kvartet, jehož střed je umístěn při 5,286 delta (kde delta je ppm posun к nižšímu magnetickému poli od absorpce methylskupin v tetramethylsilanovém standardu). Plocha absorpce kvartetu je jedna třetina plochy absorpce methylu, jak se očekávalo. Struktura kvartetu je způsobena spin-spin ovlivněním protony připojené —СНз skupiny a dále opodstatňuje přiřazení.

V'kopolymerů D,L-laktidu a glykolidu obsahujícího 52 jednotek kyseliny mléčné a 48 jednotek kyseliny glykolové byly pozorovány dva překrývající se kvartety s centrenT umístěným jak je patrné z tabulky III. Kvartet s centrem při 5,276 je blíže к centru v póly (mléčné kyselině) (5,286) a může se přiřadit methinovému protonu centrální jednotky kyseliny mléčné sekvence —L—L—L—

СНз О СНз О СНз O

I II I II I II —o-c-c-o-c-c-o—c-c—

H H H

Druhý kvartet v kopolymerů má střed při 5,310, .což je velmi blízko jedinému kvartetu pozorovanému v kopolymerů jednotek kyseliny mléčné a jednotek kyseliny glykolové 8 : 92, kde isolované pásy jednotek kyseliny mléčné by měly převažovat. Kvartet 5,310

se může tak přiřadit centrálnímu methinové-
mu protonu sekvence —L—L—G—	—G—L—L— nebo
О СНз O	СНз O
II 1 II	1 II

—О—CH2C—О—С- С—O—C—C—

		H H
nebo
СНз	O	СНз O O
1	II '	1 II II
—o—c- 1	•c—0	-C—C—O—CH2C- 1
! H		1 H

Spektrum póly (3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu připravené postupem podle příkladu 2 vykazuje kvartet absorpce se středem při 5,367, což je signifikantně posunuté cd absorpce přiřazené sekvencím — L—L—-L—, —G—L—-L— nebo —-L—-Ъ—G—. Absorpce 5,367 se může logicky přiřadit centrálnímu methinovému protonu sekvence — G—-L— —G—, který je jedinou další možnou sekvencí těchto tří zbytků. Předpokládá se, že by tato sekvence měla převažovat v případě, že polymerace tohoto monomeru probíhá postupným atakem aktivní koncové skupiny na méně bráněnou karbonylovou skupinu -3-methyi-l,4-dioxan-2,5-dionu za tvorby řetězce — G—L—G—L—G—L—. Přítomnost minoritního množství —G—L—L— a —L—-L—G— sekvencí není z PMR spektra možno vyloučit, protože minoritní absorpce při 5,307 — 5,310 může být maskována základní absorpcí methinu.

Tak absorpce methinu jednotky kyseliny mléčné je ovlivněna polohou mezi dvěma sousedícími jednotkami. Jestliže se v sousedství změní dvě jednotky kyseliny mléčné na jednu jednotku kyseliny mléčné a pak-není přítomna v sousedství žádná kyselina mléčná, dochází к posunu к vyšším hodnotám delta u methinové absorpce.

' 24

T a b u 1 k a · .III

Chemický posun .(delta) pro střed multiplétu

Polymer .	=CH	(kvartet)	·· =CHz .. (singlet)	—CH3 . (dublet)·.:
póly (mléčná kyselina.;) · ·..-			5,288	—	1,633
52/48 mol % kopolymeru · - ..	-
laktidu a glykolidu .		./ 5,310 .	' 5,276	.4,908	1,641
8/92 mol °/o kopolymeru
laktidu a glykolidu .		,5,307		. 4,920 .	1,639 · Ϊ
póly (3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion)	5,367			4,907	1,643
sekvence přiřazení	—GLG—	—GLL—	—L—LL—
. . ..	a -· - —LLG—z

P ř í . k 1 a d 3

Polymerace D,L-3-methyl-l,4-dIoxan-2,5-dionu při ' 220°C ,

Do skleněné. trubice se umístí 0,5 g 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu a 0,1 ml etherického roztoku . obsahujícího 0,1 mg SnCl2.2H2O na ml a 0,06 . mí etherického roztoku Obsahujícího 20 ' mg · laurylálkoholu na ml. · Ether ' se odpaří', trubice se ve vakuu · zataví ' a umístí dvě hodiny v olejové lázni zahřáté . na 220 °C. Po ' ochlazení a otevření se obsah rozpustí · v 5 ml HFAS. 'Tento roztok se přikape k 59 ml methanolu a vzniklý vysrážený polymer se suší 2 dny ve vakuu při 50 °C. Vzniklý, pely (D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion váží 0,14 gramů a má v HFAS vnitřní viskositu 0,65 dl/g . (0,5 g/100 ml) při 30 °C.

P ř í k 1 a. d . 4 ,

Polymerace D,L-3-methyl-l,4-dioxаn-2,5-dlon při 180 °C .

Do· skleněné trubice · se umístí 2,0 g D,L-3-me.thyl-l,4-dioxán-2,5-dionu a 0,4 ml etherického roztoku obsahujícího, 0,1 mg · SnCI?. 2HsO na 1 ml. Ether se odpaří a trubice se ve vakuu zataví. Trubice se pak umístí v olejové lázni zahřáté - na. 180 °C. + 5 °C a ponechá se při této teplotě· .24 hodin. Trubice se ochladí, · · otevře a obsah se · rozpustí· v · 40 ml hexafluorisopropanoíu (HIPA). .Tento· roztok se přikape k 400 ml methanolu a .vzniklý · vysrážený poly(D,L-3-methyl-l,4-dlo·xan-2,5-dion) se -suší 16 hodin ve vakuu při 50 stupních Celsia. Vzniklý polymer vážící 1,65 gramů má vnitřní viskositu v HFAS 0,83 dl/g (0,5 g/100 ml) při 30 °C.

P ř í k 1 a d 5

Vytlačování poly(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu) jako monovlákna

0,5 g vzorku polymeru podle příkladu 4 se umístí do válce (1 cm v průměru] aparatura pro index tání (Custum Scientific) opa třeným na dně zátkou · 1 cm vysokou, která má uprostřed vertikální otvor 0,5 mm. Do válce se pak umístí · těsně- ..zapadající píst vážící 4700 g, který byl předehřát na 160 °C, Monovlákno, které, -se - vytlačuje otvorem, má průměr 0.05 až 0,15 mm a je dosti -slabé. Vlákno· se vytáhne · · rukou. ··na Čtyřnásobek původní délky na horké desce s povrchovou teplotou . 50 až · 60 ?C. -Vlákna jsou pak silnější a mají pevnost v lomu 120 · až 147 MPa.

Pří k -la d · 6.. · ./ · · ,· · '. · ···'·

Polymerace - D,L-3-methyl-l,4-dioxαn-2,5-dlo-.:.nu při · teplotě 180 · °C- ·- · . _f

Do skleněné · · trubice se umístí 6,0 g D,L-3-methyl-l-4-dioxan-2,5-dionu- a 1,2 ml etherického roztoku obsahujícího - 0,1 mg · SnClží. 2HzO -na ml. Ether se odpaří a trubice se pak zataví.·. Zatavená, - trubice se umístí -do olejové ·-lázně předehřáté ' na 180 + 2°Ca ponechá, · se při této· · teplotě 4 hodiny. · Ochlazená trubice se· otevře a obsah -se · rozpustí v 120 ml vroucího· acetonu, načež se- roztok přikape k 1200 ml methanolu. Vzniklá sraženina poly(D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-diomu) se suší ve . vakuu · dva dny při 25 °C. Vzniklý polymer váží 1,4 g (23 °/o konverse) a má · vnitřní viskositu v HFAS 1,19 . dl/g (0,5 g/100 ml] při 30 °C. .

P ř í k1 a -d y · ·7 až 9 .

Kopolymerace D,L-3-mettlyl-l,4-dioxan-2,5-dionu s glykolidem

Množství D,L·-3--nethyl··l,4-dloxαn-2,5-diO'nu a glykolidu uvedené v tabulce IV se smísí ve skleněné trubici -s 0,80 ml etherického· roztoku obsahujícího· 0,1 mg SnCl2 . 2HaO na ml a 0,5 ml etherického roztoku 20, mg laurylalkoholu na ml. Ether · se odpaří a trubice se ve vakuu zataví. Trubice se· umístí v olejové · lázni a zahřívá se dvě hodiny při 220 stupních Celsia. Obsahy se pak -ochladí a otevřou a rozpustí v HFAS a vysráží v methanolu. Vysrážený polymer se suší dva dny ve vakuu při 50 °C.

26 _: . Tabulka IV, ...... \ .

Příklad 7 Příklad , 8 Příklad 9

Mol % D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5' -dionu·......' , ··.. .·...

Hmotnost použitého glykolidu- (g) Hmotnost použitého D,L-3-methyl-l,4-dloxan-2,5-dionu (g)

Kon verse polymeru (%) Teplota - tání -(Fisher-Johns - aparatura) Vnitřní viskosita v HFAS - (0,5 mg/ml) 30 °C .

Mol % , D,L-3-methyl-l,4-dioxan-25-dionu ' v polymeru - (PMR)

Příklady 10 a - 11

Implantace kopolyméru glykolidu a D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu u králíků

Koipolymery podle příkladů 7 a 8 (a polyglykolová kyselina (PCA), 0,89 vnitrní viskosity) se formují na proužky tak, že so 0,4 g práškovaného- polymeru při teplotě místnosti lisuje v lisu 1,9 X 1.27 X 7,62 cm hydraulickým tlakem, 7,260- kg na přizpůsobený plunžr po dobu 30 vteřin Carver hydraulickým - tlakem. Takto· vylisovaný kus se

10	25 :	, 50
3,58	2,96	1,86
0,44 ’	: 1,10	2,08
80	79	25
212 °C	188 °C-	.·. · 132 -°C

0,45 0,32 0,18 ·

4,8 16,2 31,7 rozřeže na - 4 proužky o velikosti, 3,8 X - 0,63 cm a vážící - asi -0,1 g. Každý proužek se umístí do plastické obálky, vysuší se ve vakuu, za tepla zataví a sterilizuje- se - přes noc ethelynoxidem, načež se přebytečný ethylenoxid odtáhne. Jednotlivé proužky se pak podkožně implantují králíkům. V určených intervalech se králíci - - zabijí a - pozoruje - sé - reakce tkáně v místě - implantace. Stupeň - absorpce se stanovuje - vizuálně. - Reakce tkáně ve, všech - případech není pozoruhodná; Stanovený stupeň absorpce je- - patrný z tabulky V.

Tabulka V

PCA kontrola Příklad 7

Příklad 8 moiární poměr polymeru D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu a glykolidu absorpce po 15 dnech absorpce- po 30 dnech - 90 absorpce po· 45 dnech

Příklad 12 · - ·

Implantace - póly (D,,^^-^-i^E^ei^]^]^-^:l,4-dioxan-2,5-dionu)

Postupem podle příkladů 10 a 11 - se připraví proužky poly(D,L-3-methyl-l,4-dloxanTabulka VI

	PCA	Póly (D,L-3-methy 1-1,4dioxan-2,5-dion)
absorpce po· 15 dnech	50,50%	0,0%
absorpce po 30 dnech	85,85%	50,50.%
absorpce po- 45 dnech	100,100%	85,100%

Příklad 13 .

Příprava o-chloracetyl-L-mléčné kyseliny

Do 2 litrové dvouhrdlé kulaté baňky opatřené magnetickým míchadlem a Dean-Starkovým nástavcem se umístí 750 ml benzenu a 8,0 g pryskyřice Dcowexu 50W-X. K této suspensi se přidá 262,2 g (2,78 mol] monochloroctové - kyseliny. - Směs se zahřívá tak dlouho až se dále nevylučuje voda.

Pak se přidá 100 g (1,11 mol) krystalické

0/100 %

— 100 %

100 %

4,8/95.2 16,2/83,8

40- — 50 % < 25 % - ..

100 % 90—100 %

100- % 100 %- _

-2,5₇dionu). připraveného podle příkladu . 6 a - implantují -se králíkům. Reakce tkáně není v žádném- případě pozoruhodná. Stanovený stupeň absorpce - dvojic vzorků těchto proužků a polyglykolové kyseliny (PCA) jako kontroly je patrný z tabulky VI.

L-mléčné kyseliny v deseti -stejných dílech po sobě a to- tak, že se další podíl přidá až se nevylučuje voda po předcházejícím přidání. .

Jakmile . -se vyloučí - veškerá voda, přeruší se zahřívání, pryskyřice se odfiltruje z horkého roztoku. Pryskyřice se pak promyje dvěma - 50 ml dávkami horké-bo benzenu. Promývací roztoky se přidají k reakční -směsi a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Surový olej se -pak opatrně destiluje aby se odstranil přebytek kyseliny monochlor19625'8 octové. Zbylý olej se pak destiluje při teplotě 95 až 105 °C a tlaku 6,66 Pa. Získá se 143,3 . g. .(.77,3 %) o-chloracetyl-L-rnléčné kyseliny, která se pak redestiluje a získá se 130. g (70,3 %) produktu t. v. 94 až 100 °C/

6,66 Pa.- .

Vypočteno pro

CICHž—C—O—CH—C—OH

II I II '

O СНз o % C 36,05 % H 4,24 % . Cl 21,29 iň. h. 166,56 .

Nalezeno

3^*5866

4,41 : 20,74

173

Wd²⁵ . = -660° ± 0,7 (C 1,34, .CHC13),

IČ pásy

Příklad 14

Příprava L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionU

Příklad 15

Příprava ' poly-L-3-methyl-l,4-dioxah-2,5-dionu n

Kopolymerace ' L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu s glykolidem.

PMR (CDC13, TMS) kvartet [5,00, 5,06, 5,14,

5,20 <5), dublet (4,98, 4,94 á), dublet (1,70, 1.64 3).

PMR (CDC13, TMS) singlet 9,53 á, kvartet

5,33, 5,26, 5,19, 5,12 <5, singlet 4,16, dublet 164,1,56 5. .

3050 'cm-1, .2975 cm¹, 1750 cm1, 1460 cm1, 1412 cm-1, 1378 cm-1, 1345 cm4 1315 cm-1, 1183 .cm-1, 1135 ._cm-1· . 1095 cm-1, 1043 cm'¹, 957 cm-1, .930 cm-1, 833 cm-1, 788 cm-1.

t[af]o2S —245° (±.ljj°) . (C = . 0,988, benzen.)

3450 cm-1, cm-1, . 1345 1195 cm·-! cm1, 1036 cm-1, 1378

1225 cmcm-1, 1053

1775 cm-1 1448 cm-1, 1296 cm-1,

1130 cm-1, юдд cm-1, 958 cm-1, 849 cm-1, í? CH2

-CH.rC~O-C~(CO·1 L H.

g (OJ270 mol) o-chloracetyl-L-mléčné kyseliny se rozpustí v 4500 ml dimethylformamidu neobsahujícího volný amin. K tomuto roztoku se přidá 35,83 ml (26,0 g, 0,256 mol) suchého triethylaminu. Roztok se pak zahřívá na. 10.0 °C a udržuje se na této‘teplo-

0,5 g L-S-methyl-lM-dloxan-Z^-dionu z příkladu 14 se polymeruje v přítomnosti 0,002 hmot.dihydrátu chloridu cínatého 24 hodiny při teplotě 180 °C. Získá . se tak 0,5 g polymeru IV = 0,33 a bod měknutí je 56 až 60 X.

tě 4 hodiny. Ke konci této doby se zahřívání přeruší, rozpouštěd^· se odstraní ve vakuu . a ·.získá se olejovitý polopevný zbytek.

Odparek se. smísí .· s 1 litrem suchého diethyletheru a nerozpustný triethylamin hydrochlorid se odfiltruje. Ether se pak· odstraní ve vakuu a olej ' se rozpustí v .benzenu. Benzen se pak extrahuje 50 ml studené des„ tilované vody, jejíž pH se upraví na 2,5· kyselinou chlorovodíkovou. Benzenový roztok se pak rychle vysuší bezvodým síranem- sod_ ným a pak suší jednu hodinu molekulárními síty. Síta se odfiltrují, dobře .promyjí 50 ml suchého benzenu, spojené rozpouštědlo a promývací roztoky ss odpaří ve vakuu a získá se 16,9 g (51 %) oleje, který krystaluje z isopropanolu při — 20 °C. Polopevný produkt' se za studená filtruje a rychle Se překrystaluje ' z minimálního množství vroucího isopropanolu. Dvěma dalšími rekrystalisacemi z isopropanolu se získá bílý ' pevný L-3-methyl-l,4-diO'Xan-2,5-dion t. t. 38 až 39 stupňU Celsia (8,0 g, 24 %).

Polymerační trubice!, se naplní příslušným množstvím · monomeru uvedeného v .tabulce VII a 0,,002 % SnC13. 2HzO na. hmotnost monomeru v etherickém roztoku. Ether se odpaří a trubice se zataví ve vakuu. Trubice se pak zahřívá 24 hodin v olejové lázni na 190°C.

Trubice se vyjmou z lázně, vychladí v lázni suchého ledu v acetonu, otevřou a obsah se rozpustí v HFAS. Polymer se pak vysráží z roztoku methanolem, odfiltruje a vysuší ve vakuové sušárně přes hoc.

Tabulka VII

Příklad ·16

Příklad 17 mol % · L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-'dionu mol · % glykolidu gramy L-3-methyl-l,4dioxan-2,5-dionu gramy glykolidu

Teplota · tání (diferenční thermální analysa 10 °C/min) vnitřní viskosita v HFAS (0,5 mg/ml) · 30 °C · · mol % ^3--06^71-1,4^^311-2,5-dionu v kopolymeru výtěžek v %

15	25
85	75'
0,5	0,5
2,53 .	. 1 · 34
196 °C	175 °C
0,53	/ 0,60
7,2	12,4
78	........ . 83

Příklad 18

Příprava _ 3,3-dimethyl-l,4-dioxán-2,5-dionu

Do baňky obsahující dva litry chloroformu, 1 mol 2-hydroxy isomáselné kyseliny (104,1 g) a 2,2 molů triethylaminu (224 g), ochlazené v lázni ' s · ledem, . se pomalu přidá 1 mol chloracetylchloridu (127 · g). · Přidávání trvá 1 · hodinu. Chloroform se · odpaří · a získá · se polopevný červený produ'kt, který se několikrát rozmělní s acetonem á červený acetonový extrakt se- dekantuje. Bílý pevný zbytek j‘e trfethylamin hydrochlorid. Acetonové · extrakty se spojj. a zahuštěním ve vakuu se získá červený olej, který se destiluje ve vakuu. Frakční destilací se jímá 103 až 110 °C/93,3 — 120 Pa. Tato frakce ztuhne a zelený polopevný produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu a pak sublimuje při · 75 °C/13,-· Pa a získá se 15 g bílého pevného produktu· t. t. 82 až 83 °C. Pevný · podíl se rozpustí v 3000 ml benzenu při 10 °C a postupně se extrahuje třemi 300 ml dávkami 0,01 N roztoku kyseliny chlorovodíkové nasyceným chloridem sodným, načež se benzenová fáze rychle vysuší filtrací 1 přes vrstvu bezvodého síranu sodného do baňky obsahující bezvodý síran hořečnatý. Po' odfil^trování síranu hořečnatého se benzen odpaří ve · vakuu a získá · se pevný 3,3-dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dion, který se překrystalůje z iso propylalkohblu· a sublimuje při 75°C/13,3 · Pa. Získá se 13 g pevného· podílu t. t. 85 až 86 stupňů Celsia, vypočteno· 50,00 O/o a nalezeno ·50 % C, vypočteno 5,52 a nalezeno 5,60 % H.

PMR · spektrum tohoto vzorku v · CDCI3· vykazuje následující absorpce, kde δ '= ppm posun od absorpce tetramethylsilanu: · singlet 6 protonů při 1,72 á a singlet 2 protonů při 5,02 δ.

Příklady 19 — 21

Kopolymerace glykolidu a· 3,3-^-^ii^(^1thyl-l^,4dioxan-2,5-dionu.

Do ·3 skleněných trubic· se přidají množství 3,3-dimethyl-l,4-dioxan-2,5-dionů uvedená v tabulce VIII. Do každé trubice se pak přidá 1,2 ml etherickéhO roztoku SnCl2.2HžO (0,1 mg/ml) a 0,75 ml etherického· roztoku laurylalkoholu (10 mg/ml). · Ether se odpaří a trubice se evakuují a zataví, načež se zahřívají dvě hodiny při 220 °C v olejové lázni. Po ochlazení a otevření se obsah trubice rozpustí v 20 ml · hexaDuoracetonu seskvihydrátu na gram získané pevné látky. Roztok polymeru se přidá k desetinásobku methanolu. Vysrážený polymer se pak extrahuje · dva · dny v Soxletu acetonem. Nerozpuštěný polymer se suší 24 hodin ve vakuu při 50 °C.

Tabulka VIII

Příklad 19 Příklad 20 Příklad 21

(A) glykolid, g	5,27	4,60	3,95
(B) 3,3-dimethyl-l,4-
d,joxan-2,5-dion	0,74	1,45	2,05
molární · poměr, (A)/(B)
v násadě	90/10	80/20	70/30
% konverse	82	76	64
vnitřní viskosita
(I. V.) ·	0,54	0,45	0,44
mol % B v polymeru	2,1	4,5	6,0·

9 82 5 8 í31

P ř í · k 1 a d 2 2 _; ; ·..

Kopolymeráce·D-Liaktidu s D,L-3-meehyl-l,4 diOxan-2;5-dionem'v molárním· poměru 90:10.

Do polymerační trubice se přidá 0,54 g D,L-3-meehylll,4-dioxan-2,5-dionu (0,00415 mol) a 5,41 g P^lL-aktidu (0,0376 moi), 1,20 ml etherického roztoku SnClz.2H2O (0,1 mg/ .. ml) a 0,75 ml etherického· roztoku 'laurylalkoholu (10 mg/ml). Ether se odpaří, trubice se evakuuje, zataví a zahřívá.'24 hodin na 180 °C. Obsah ochlazené trubice se roz- . pustí ve vroucím acetonu a získaný roztok se· vysráží methanolem. Získaný pevný podíl se vysuší · ve vakuu 24 hodin při · 50 °C. Konverse monomeru na polymer byla 79 % a polymer měl vnitřní · viskositu 1,36. · Podle PMR byla · molární procenta jednotek D.,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dionu v · polymeru· 7,9.

Příklad 23

Kopolymeráce D,IL-aktidu · s D.L-methy 1-1,4dioxan-2,5-dionem v · molárním poměru 80:20

Do polymerační · trubice se přidá 1,21· g D,L-3-methyl-l,4-diO'xan-2,5-doonu (0,00931 mol) a 4,86 g D,L--lactidu (0,0338 mol),. · Pos. tup je pak identický s postupem příkladu 22. .Konverse monomeru na polymer, byla 74 1% hmot, a polymer má vnitřní viskositu 1,24. Polymer obsahuje podle PMR 14,7 molárních procent jednotek odvozených z D,L-3-methyi-l,4-dioxan-2,5-dionu. .

Příklad 2 4

Kopolymeráce· L-laktidu s D^-S-methyl-l^-dioxan-2,5-dionem v molárním poměru 90:10

Příklad 22 se opakuje, přičemž se· nahradí L-(-)-laktid za D.L-tlaktid.·' Konverse byla · 78 procent, vnitřní viskosita 0,73 a. polymer obsahuje podle PMR spektra· 7,6 molárních· % jednotek odvozených · od · D^-S-methyl-l^-dioxan-2,5-dionu.

Příklad 2 5 ^!

Kopolymeráce L--aktidu s D, L-3-methyl· -l,4-dioxan-2,5-dlonem poměru 80 : 20

Příklad 23 se ' opakuje, přičemž se nahradí L-(—)-laktíd · za D, L-laktid. Konverze byla 75 % vnitřní viskozta 0,61 a . polymer obsahuje podle PMR spektra 10,2 molárních procent jednotek P,L-3-methyl-1.4-dioχan-2,5-diOnu.

Příklad 26

Příprava O-chloracetyl-L-mléčné kyseliny.

Směs 57,6 g (0,4 mol) sublimovaného· L32

-laktidu, 378 g (4,0 mol) monochloroctové kyseliny a 2,8 g SbaO3 se · zahřívá· 8 hodin na olejové lázni na 180 °C a pak 24 hodin na 130 °C, načež nakonec · pět hodin· na ' · 185 “C. Přebytek monochloroctové kyseliny se pak oddestiluje ve vakuu, vzniklá O-chloracetyl-L-mléčná kyselina se destiluje při 90 'až 110 stupních Ceilsla a 6,66 Pa a získá · se 109,3 ' g (82 %) produktu. Produkt se pak pomalu redestiluje při 94 až 100, °C/6,66 'Pa · a získá se 100,5 g (75,4 % O-chloracetyl-L-mléčné kyseliny, · která je identická, s · produktem, připraveným z L-mléčné kyseliny a monochloroctové kyseliny. _ . ....

'JesUže se místo ' SbaOs použije 3,1 g TiÓz, jé výtěžek 69,2 g produktu (51,9 %), · Jako katalyzátor se rovněž může použít ťetraisopropyltitanát. · ·

Příklad · 27 · . ·.·..· ··

Příprava O-chIoracetyl-P,L-mléčné kyseliny ,z. · poly-P.L-mléčήé · kyseliny .

530,1 · g (5,55 mol) monochloroctové kyseliny, · 100. g, (1,39 ekv.) · pójy-D,L-mléčné· kyseliny a 1,5 'g SbzO3 se, zahřívá za míchání 24 · hodin · · · na 160 °C. Přebytek monochloroctové · kyseliny se pak oddestiluje ve vakuu a destilací · při 85 až 10.0 °C/10 Pa sé ·· získá 122,5 · g. (53 '%) O-chloracetyl-P,L-mléčné kyseliny. Získaný materiál je identický s' produktem připraveným z· D.L-mléčné kyseliny a· monochloroctové · kyseliny.

Pří klad 2 8 , ·' '

Příprava P,L-3-methylιl.4-dloxan-2,5-dlonu . z kyseliny glykolové a D^-mléčné

K · 543 g · .70 % vodného roztoku kyseliny glykolové · se · přidá 276 g 85 % vodného roztoku · D.L-mléčné kyseliny. Tato· se zahřívá v · · destilační aparatuře při · atmosférickém tlaku · až ' přestává· destilovat voda. Pak se přidá '6 g Sb2O3 a v zahřívání se pokračuje za ' tlaku 1,33 kPa až se získá · 350 g destilátu (teplota · v · destilační - hlavě · · 120 až 180°C). Destilát' se pak frakcionuje použitím Vigreaux kolony za tlaku 1,33 kPa a získá se 40 gramů frakce A (t. v. 114 až 140 °C) a 160 g frakce B (t. v. 142 až 153 °C). Frakce B částečně ztuhne při 5 °C a pak se překrystaluje z 320 ml isopropylalkoholú, Překrystaoovaný produkt se dále čistí frakční destilací na Vigreaux. koloně a získají se frakce uvedené v tabulce IX. Frakce se· analyzují plynovou chromatografií.

198258

Tabulka IX

Frakce číslo	Hmotnost g	T. v. (1,33 kPa)
1	20	142 — 144 °C
2	54	144 — 146 °C
3	10	146 — 148 °C
Příklad 2 9

Příprava D,L-3-me.thyl-l,4-dioxan-2,5-dionu z kyseliny glykolové a D,L-mléčné kyseliny

Příklad 28 se opakuje až do získání frakce В destilací. Tato frakce se pak frakcionuje vysoce výkonnou destilační aparaturou a získá se D,L-3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion čistoty větší než 99 %, stanoveno plynovou chromatografií.

Výběr L-, D- nebo D,L- složek v násadě polymerace určuje optickou aktivitu jednotek v polymeru. Jestliže se použije jeden optický isomer, má polymer větší tendenci ke krystalizaci.

Produkt Složení Hmot. % glykolid laktid n,L—M.D.D.

2270

1377

776

Rychlost absorpce tkání v živém organismu je ovlivněna náchylností polymeru к hydrolyse před implantací, molekulovou hmotností a velikostí a tvarem implantovaného polymeru, jakož ϊ chemickým složením polymeru. Obecně, čímž větší je poměr jednotek kyseliny glykolové, tím rychlejší je absorpce. Čím sušší je polymer, tím pomalejší je absorpce a čím vyšší je molekulová hmotnost, tím pevnější je polymer.

Použití kopolymerů a homopolymerů podle předloženého vynálezu umožňuje větší rozsah absorpčních charakteristik vhodných pro chirurgická zařízení.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob přípravy nesymetricky substituovaných l,4-dioxan-2,5-dionů obecného vzorce I kde

Ri a Rz nejsou stejné jako R3 a Ra, Ri má alespoň 1 atom uhlíku a

Ri, Rž, R3 a Ra jsou odděleně vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, fcopropyl, butyl, isobutyl, cyklohexyl a fenyl, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

Ri

I

X—с—C—OH I II .

Rž O (II), kde

Ri a Rž mají výše uvedený význam a

X je atom halogenu nebo· skupina R—CO— —O— nebo skupina R—SO2—0—, kde R je methyl, ethyl nebo propyl, se sloučeninou obecného vzorce III

R3

HO—C—C—OH

R4 O (III), kde

R3 a R4 mají výše uvedený význam, v přítomnosti silně kyselého katalysátoru, jako je koncentrovaná kyselina sírová, kyselina p-toluensulfonová, silně kyselá iontoměničová pryskyřice nebo jiná látka, která působí jako silná kyselina, za vzniku acyloxykyseliny, která zalkalisováním a cyklisací vytvoří sloučeninu vzorce I.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se nechá reagovat chloroctová kyselina s kyselinou mléčnou za vzniku 0-(chloracetyl)-mléčné kyseliny a cyklisací se z této acyloxykyseliny vytvoří 3-methyl-l,4-dioxan-2,5-dion.