DE3422160A1

DE3422160A1 - Verfahren zur modifizierung eines chirurgischen strukturelements aus einem bio-resorbierbaren polymeren

Info

Publication number: DE3422160A1
Application number: DE19843422160
Authority: DE
Inventors: John Peter Cheshire Conn. Budris; Alan Lawrence Lake Forest Ill. Kaganov; Thomas Alexander Marietta Ga. Ritter
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Covidien AG
Priority date: 1983-06-16
Filing date: 1984-06-14
Publication date: 1984-12-20
Anticipated expiration: 2004-06-15
Also published as: BE899939A; IT8448411A0; KR850000249A; JPH0624590B2; FI80213C; DK296184D0; SE461794B; NO159238C; IT1177803B; NL191081B; AU2943384A; AU569891B2; CH667586A5; NL8401926A; BR8402978A; FI842435A0; FI80213B; JPS6012068A; DK160409C; DK160409B

Description

Verfahren zur Modifizierung eines chirurgischen Strukturelements aus einem bio-resorbierbaren Polymeren

Die Erfindung betrifft chirurgische Strukturelemente, z.B. Polyglykolsäure-Prothesen, und insbesondere Verfahren zur Erzielung variabler in vivo-Eigenschaften solcher Elemente mit Strukturfunktionen.

Prothesevorrichtungen aus Polyglykolsäure für verschiedenste medizinische Anwendungen sind in den US-PSen 3 620 218; 3 867 190 und 3 991 766 beschrieben. Diese chirurgischen Elemente haben den Vorteil, daß Polyglykolsäure bio-resorbierbar ist, d.h. sie wird im lebenden Säugetiergewebe aufgelöst oder verdaut. Es ist

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bekannt, daß die Geschwindigkeit der Resorption sowie die Kurzzeit-Festigkeitserfordernisse der Strukturelemente variieren, und zwar von Patient zu Patient und an verschiedenen Stellen innerhalb des Körpers sowie auch mit der Größe der Polyglykolsäure-Elemente. Im allgemeinen sollte eine resorbierbare Prothese einen möglichst hohen Anteil ihrer ursprünglichen Festigkeit während mindestens 3 Tagen beibehalten und in manchen Fällen bis zu 15 Tagen oder darüber. Ferner sollte die resorbierbare Prothese vorzugsweise innerhalb 45 bis 90 Tagen oder darüber vollständig vom Muskelgewebe resorbiert werden. Einer der Vorteile der Polyglykolsäure bei den beschriebenen Anwendungen besteht in ihrer vollständigen Auflösung im Gewebe, wobei kein oder nur wenig Narbengewebe hinterbleibt.

Polylactid-Filamente und feste chirurgische Hilfselemente sind in der US-PS 3 636 956 beschrieben. Dieses Patent erwähnt, daß die inhärente Viskosität des Polymeren nach der Extrusion niedriger ist, da ein gewisser Abbau des Polymeren eintreten kann. Es ist ferner erwähnt, daß Nahtmaterial aus diesem Polymeren bei Sterilisation mit Hochenergiebestrahlung eine weitere Senkung seines Molekulargewichts erleiden kann, so daß es zu einer weiteren Minderung der Zugfestigkeit kommt. Eine Behandlung mit kochendem Wasser führt zu einem Gewichtsverlust der Filamente .

Prothesenstrukturen wurden ferner aus Zwei-Komponenten-Materialien hergestellt. Zum Beispiel beschreibt die US-PS 3 463 158 ein Gewebe aus Zwei-Komponenten-Fasern, nämlich Polyglykolsäure und Dacron^. Die US-PS 4 192 021 beschreibt ein Prothesematerial aus einem Gemisch von Calciumphosphaten mit biologisch abbaubaren Polymeren.

Es wird dort erwähnt, daß sowohl die anorganischen als auch die organischen Bestandteile des Materials resorbierbar sind und allmählich durch endogenes Gewebe ersetzt werden, so daß das Material als Knochenersatz in Frage kommt.

Die in den vorstehenden Patenten beschriebenen, chirurgischen Elemente sind dazu bestimmt, im Körper im Verlauf einer längeren Zeitdauer resorbiert zu werden. Andererseits sind chirurgische Elemente im Gebrauch, welche als temporäre Stützelemente dienen, ohne jedoch allmählich durch Gewebe ersetzt oder durchwachsen zu werden, und welche nach Möglichkeit nach der Erfüllung ihrer anfänglichen Stützfunktion aus der Operationsstelle entfernt werden. Ein typisches Beispiel ist eine ringartige Vorrichtung zur Stützung von Abschnitten des zu anastomosierenden Colons. Eine solche Darmanastomose-Vorrichtung ist in der Europäischen Patentanmeldung 70 92.3 beschrieben. Dabei tritt

jedoch folgende Schwierigkeit auf. Polyglykolsäure behält ihren strukturellen Zusammenhalt in vivo während etwa 28 Tagen. Andererseits ist bei bestimmten chirurgischen Anwendungen, z.B. im Colon, die Heilungsgeschwindigkeit größer. Nach der Verheilung der Wunde ist jedoch die chirurgische Stützfunktion nicht länger erforderlich.

Ein implantiertes, chirurgisches Element muß anfangs eine relativ hohe Zugfestigkeit aufweisen, worauf ein relativ rascher Verlust der Festigkeit und/oder eine hohe Zerfallsrate vorliegen muß. Bei gastro-intestinalen Anastomose-Einrichtungen beispielsweise ist eine relativ hohe AnfangsZugfestigkeit erforderlich, während andererseits die Beseitigung der Vorrichtung nach 8 bis 15 Tagen eintreten soll. Da solche Vorrichtungen während die-

3422 >Äß V

-Zf-

ser Zeitdauer nicht resorbiert werden, auch wenn sie aus Polyglykolsäure bestehen, so müssen sie auf andere Weise entfernt werden, z.B. dadurch, daß sie auf natürlichem Wege abgehen. Dies wird dann erreicht, wenn die Vorrichtung zerfällt und die Bruchstücke abgehen.

Im Sinne der vorliegenden Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "chirurgisches Strukturelement" auf chirurgische Elemente aus bio-resorbierbarem Polymeren, welche eine Stützfunktion, eine Haltefunktion oder eine Verstärkungsfunktion im Körper aufweisen, wobei diese Funktion vor der Resorption des Elements vollständig ist, wobei das Element vorteilhafterweise in kleinere Teilchen oder Fragmente zerfällt, bevor es aus dem Körper entfernt wird oder auf natürlichem Wege den Körper passiert.

Es wurde nun festgestellt, daß die physikalischen Eigenschaften von chirurgischen Strukturelementen aus bioresorbierbaren Materialien mit Glykolester-Bindungen gesteuert werden können, so daß die Geschwindigkeit des Festigkeitsverlustes und des Abbaus in vivo geändert werden kann. Hierdurch erreicht man den Zerfall des chirurgischen Strukturelements zum gewünschten Zeitpunkt, ohne daß man abwarten muß, bis das Material resorbiert ist. Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man das chirurgische Strukturelement durch verschiedene chemische und/oder physikalische Behandlungen oder Kombinasionen dieser Behandlungen modifiziert. Diese Modifizierung hat zum Ergebnis, daß der Festigkeitsverlust und das Abbauverhalten des bio-resorbierbaren, chirurgischen Strukturelements steuerbar werden.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Modifizierung der physikalischen Eigenschaften von chirurgischen Strukturelementen aus bioresorbierbaren Materialien zu schaffen.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, mit dem eine Steuerung des Festigkeitsverlustes in vivo und des Zerfalls in Fragmente in vivo bei einem chirurgischen Strukturelement aus bio-resorbierbarem Material möglich ist.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, chirurgische Strukturelemente aus bio-resorbierbarem Material zu schaffen, welche in vivo in Fragmente zerfallen, welche für die Entfernung geeignet sind, oder auf natürlichem Wege den Körper passieren, ehe das Material vollständig resorbiert wird.

Die anfängliche Festigkeit und die in vivo-Festigkeit von chirurgischen Polyglykolsäure-Strukturelementen kann durch verschiedene Füllstoffe modifiziert werden, z. B. durch Bariumsulfat, sowie durch verschiedene Konzentrationen der Füllstoffe. Ferner können diese Eigenschaften dadurch geändert werden, daß man die Intrinsikviskosität der Polyglykolsäure (mit oder ohne Füllstoff) verringert. Dies gelingt durch Behandlung der gefüllten oder ungefüllten Polyglykolsäure mit verdünntem oder konzentriertem Ammoniak oder dadurch, daß man die gefüllte oder ungefüllte Polyglykolsäure hydrolytischen Abbaubedingungen unterwirft, z. B. mit Hilfe von destilliertem Wasser durch Kochen, Weichen oder Dampfbehandlung. Ferner kann die Polyglykolsäure einer Repeiletisierung unterworfen werden. Eine besonders vorteilhafte und bevorzugte Be-

3422 Igt S

handlung der chirurgischen Strukturelemente aus Polyglykolsäure besteht in der Bestrahlung mit zweckentsprechenden Strahlungsmengen. Hierdurch wird nicht nur die anfängliche Festigkeit gesteuert, sondern auch die in vivo-Festigkeit und insbesondere auch die Geschwindigkeit des Abbaus der physikalischen Eigenschaften, insbesondere der Festigkeit.

Erfindungsgemäß können nicht nur die Festigkeit und die Abbaugeschwindigkeit gesteuert werden, sondern auch die Fragmentierungseigenschaften, die Kompressionsfestigkeit, die Dehnung, der elastische Modul und/oder Kriecheigenschaften der chirurgischen Polyglykolsäure-Strukturelemente. Die Beeinflussung dieser Eigenschaften gelingt insbesondere durch Steuerung des Füllstoffs. Der wichtigste Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht jedoch in der Steuerung des Zeitpunkts des Festigkeitsverlustes und des Abbaus in vivo, so daß das Element zerfällt und die Fragmente oder Teilchen vor dem Zeitpunkt, zu dem normalerweise eine vollständige Resorption eintreten würde, den Körper passieren. Durch Anwendung von mehr als einer Behandlungsmethode können die gewünschten Effekte noch weiter gesteuert werden, so daß verschiedenste Ergebnisse erzielt werden können. Zum Beispiel kann man mit Bestrahlung die günstigsten Ergebnisse in bezug auf die Steuerung der Aufrechterhaltung der Festigkeit erzielen. Eine Kombination der Bestrahlungsbehandlung und einer Füllstoffverwendung führt zu weiteren Vorteilen. Die Fragmente der gefüllten Polyglykolsäure-Elemente sind relativ klein, sie liegen z.B. in der Größenordnung von 1,5 mm. Ferner können physiologische Kräfte die Fragmentierung fördern.

3422Ϊ80

Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können die physikalischen Eigenschaften des chirurgischen Strukturelements aus bio-resorbierbarem Material den physiologischen Erfordernissen des chirurgischen Verfahrens genauestens angepaßt werden. Somit hat der Chirurg ein Element mit einem variablen Bereich von anfänglichen Eigenschaften und in vivo-Eigenschaften zur Verfügung, welches je nach den chirurgischen Erfordernissen eingesetzt werden kann. Besondere Vorteile liegen in speziellen chirurgischen Anwendungen, z.B. als gastro-intestinales Anastomose-Element. Zum Beispiel kann die in vivo-Festigkeit bis zu 14 Tagen aufrechterhalten werden, wobei die Modifizierung dazu führt, daß bei der Implantierung eine relativ hohe Zugfestigkeit vorliegt, während andererseits ein rascher Verlust der Festigkeit bei rasch heilenden Geweben, z.B. des Darms, eintritt. Das Element kann so modifiziert werden, daß es leicht in Teilchen zweckentsprechender, geringer Größe zerfällt sowie durch Bio-Abbau in relativ weiche Teilchen, welche den Körper gefahrlos passieren.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von Polyglykolsäure (PGA) oder Polyglykolsäure, welche mit 20, 22,5, 25 bzw. 40 Gew.# Bariumsulfat gefüllt ist. PGA in Pelletform kann durch Spritzgießen geformt werden, ohne daß die Vorbehandlungsstufen 1 bis 3 erforderlich sind.

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1. Vorbehandlungen des Materials

1.1 Mahlen - Die PGA-Pellets werden zu Teilchen von 2 mm Durchmesser gemahlen. Sodann wird das gemahlene PGA in Kunststoffbeuteln in einem trockenen Raum bei 7O⁰F und weniger als 50 ppm ELO gelagert, ehe es mit BaSO^ vermischt wird.

¹·² Mischen - Das gemahlener PGA wird mit BaSO^ vermischt, wobei herkömmliche Pulvermischverfahren angewendet werden.

1.3 Trocknung des Polymeren - Nach dem Mischen wird das Polymergemisch im Vakuum getrocknet, wobei eine Temperatur von 120⁰C bei einem Vakuum von weniger als 10 mmHg während 6 h aufrechterhalten wird. Trockener Stickstoff strömt mit einem Durchsatz von 10 SCFH durch das Polymere.

2. Mischen in der Schmelze

Eine weitere Durchmischung des PGA/BaSO^-Gemisches wird erreicht, indem man das Polymere unter Anwendung herkömmlicher Verfahren bei einer Temperatur von 270⁰C in der Schmelze mischt. Das erhaltene Gemisch wird sodann auf Umgebungstemperatur unter trockenen Bedingungen von weniger als 50 ppm HgO während 4 h abgekühlt. Es wurde festgestellt, daß ein Vermischen in der Schmelze bei 240⁰C bevorzugt ist.

3· Granulierung

Nach dem Abkühlen des gemischten Materials auf Umgebungstemperatur wird dieses zu Teilchen von weniger als 5 mm granuliert, erneut getrocknet und unter Vakuum in Bechern verschlossen.

3422

4. Formbedingungen

Das PGA oder PGA/BaSO^-Gemisch wird durch Spritzgießen zu Darm-Anastomoseringen geformt, wobei man herkömmliche Formtechniken anwendet. Typische Formbedingungen sind:

Temperatur	235⁰C	1000 psi
Druck	600 bis
Zykluszeit	1 min
In;jektionszeit	55 see	15 see.
Formzeit	10 bis

Eine Zykluszeit von 32 see und eine Injektionszeit von 5 see sind in Verbindung mit einer Formzeit, d.h. einer Formhärtungszeit von 25 see, ebenfalls zufriedenstellend.

5. Nachbehandlungen

Der Formkörper wird den folgenden Nachbehandlungen unterworfen.

5.1 Temperung - Bei 110⁰C in einem Vakuum von weniger als 1 mmHg während 3h.

5.2 Ätzen - Der Formkörper wird 30 min in kochendes Wasser gelegt und sodann abgekühlt und in wasserfreiem Methanol während 2,5 h getrocknet, gefolgt von einem Trocknen im Vakuumofen bei 50⁰C und weniger als 1 mmHg während 30 min.

6. Sterilisierung

Das verpackte, nachbehandelte Element wird sodann einer Gaskammer-Sterilisierung unterworfen, wobei man ein Sterilisierungsgemlsch verwendet, welches Ethylenoxid mit einem Verdünnungsgas, wie Freon' ', enthält. Ein typis Sterilisierungszyklus hat folgende Charakteristika:

» ι* ν - m

3422 IWt	»·· · WV « W « * * a
	*-Vo-*
Temperatur	30⁰C
Vor-Vakuum	26 Zoll Hg
relative Feuchtigkeit	20%
Gas	Ethylenoxid/Freon im Volumen
	verhältnis 12/88
Druck	20 psig
Ethylenoxid-Konzentra-
tion	11 100 mg/l
Dauer	7 h
Nach-Vakuum	26 Zoll Hg.
Beispiel 2

Es werden verschiedene Proben von Darm-Anastomoseringen hergestellt durch Verwendung der Mischungen des Beispiels 1. Die Herstellung der Anastomoseringe ist in den US-Patentanmeldungen 198 448 und 287 500 (CIP) und

der Europäischen Patentanmeldung 70 923 ^⁶""

schrieben. Auf diese Anmeldungen wird zu Offenbarungszwecken ausdrücklich hingewiesen.

Zur hydrolytischen Behandlung wird die Vorrichtung während 30 min in destilliertem Wasser gekocht. Alle Proben haben einen Durchmesser von 28 mm. Der Bariumgehalt und das Implantationsversuchstier sind in folgender Tabelle angegeben.
Probe Nr. G<

3 4 5 6 7 8

% BaSO^	Implantations
	versuchstier
22,5	Beagle
22,5	Il
22,5	It
22,5	Il
22,5	Il
40	It
40	Fuchshund
25	It

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Verfahrensweise

Vor Beginn der Anästhesierung erhielten die Versuchstiere ein Enema und eine übliche Sedierung. Unter aseptischen Bedingungen wurde eine Laparotomie an der unteren Mittellinie durchgeführt. Der absteigende Colonabschnitt wurde immobilisiert und die mesenterisehen Blutgefäße für die Versorgung eines ausgewählten Segments wurden mit einer doppelten Ligatur versehen und durchtrennt. Am proximalen und am distalen Ende des von Gefäßen befreiten Colonsegments wurden nun Nähte nach Art einer Geldbärsenschnur vorgesehen unter Verwendung zweier zweckentsprechend angeordneter Darmklemmen. Der Colonabschnitt zwischen den Klemmen wurde direkt an den Klemmen durchtrennt und verworfen. Zur Implantierung der Darmanastomoseringe wurde zunächst die proximale Klemme entfernt und die Colonstoma trianguliert, mit warmem Salzwasser gereinigt und aufgeweitet. Nun wurde ein Ring des Darmanastomoserings in die proximale Stoma eingesetzt und danach wurde die Naht festgezogen, so daß das Colon am Darmanastomosering befestigt wurde. Sodann wurde diese Vorgehensweise mit dem anderen Darmanastomosering wiederholt, wobei dieser in die distale Stoma eingeführt wurde. Es wurde sorgfältig darauf geachtet, daß beim Einführen der Darmanastomoseringe eine Mesenteriefluchtung erreicht wird. Nun wurden die Darmanastomoseringe geschlossen, d.h. dicht zusammengebracht, wobei Fingerdruck auf die Colonserosa ausgeübt wird. Danach wird die fertige Anastomose inspiziert, um sicherzustellen, daß rund um den Umfang des Darmanastomoserings eine adäquate Serosa-Serosa-Annäherung vorliegt. Falls erforderlich, werden Nähte gelegt, um eine adäquate Geldbörsen-Naht zu gewährleisten,und/oder eine adäquate Serosa-Serosa-Vereinigung.

Nach beendeter Anastomose wird das Colon wieder placiert und die Laparotomie in drei Schichten geschlossen. Die

Hunde werden wieder in ihre Käfige zurückgebracht und auf übliche Weise mit post-operativen Antibiotika behandelt. Die Beagles erhielten Milch nur am 1. und 2.Tag nach der Operation. Am 3. bis 17. Tag wurde mit Dosenhundefutter, vermischt mit Milch, gefüttert. Wasser stand jederzeit zur Verfügung. Das fäkale Material wurde täglich, außer an Wochenenden, fluoroskopiert. Alle fünf Beagles wurden am 17. Tag nach der Operation getötet und die anastomotische Ausheilung bewertet. Die Foxhounds wurden während 7 Tagen nach der Operation intravenös gefüttert. Radiographische Untersuchungen wurden täglich durchgeführt. Das fäkale Material wurde bei Bedarf untersucht.

Ergebnisse

Das mit 40 Gew.% BaSO^ gefüllte Darm-Anastomosering-Implantat begann bei den Beagles,zwischen dem 4. und 7. Tag nach der Operation zu fragmentieren. Am 12. Tag lag vollständige Exkretion vor. Bei den Foxhounds lag am 6. Tag eine vollständige Exkretion der mit 40 Gew.% BaSO^ gefüllten Darm-Anastomoseringe vor.

Die mit 22,5 Gew.% bzw. 25 Gew.% BaSO^ gefüllten Darmanas tomoseringe trennten sich bereits am 6. Tag nach der Operation und begannen zwischen dem 8. und 11. Tag nach der Operation zu fragmentieren. Darm-Anastomosering-Fragmente wurden im Fäkalmaterial vom 8. bis 16. Tag gefunden. In den am 17. Tag getöteten Tieren wurde in keinem Fall ein Darm-Anastomosering-Fragment im Colon gefunden. Die Autopsie der Beagles zeigte ausgezeichnete Serosa-Heilung mit einem dünnen Band von Narbengewebe, Die Mucosae der Anastomosen reichten von kaum bemerkbar bis zu mäßig induriert und geringfügig hyperämisch. Die isolierten Darm-Anastomosering-Fragmente aller Proben

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waren hart und sehr brüchig. Beim Pressen zwischen den Fingern zerbröselten die Fragmente leicht.

Beispiel 5

Es wurden Darm-Anastomoseringe aus Polyglykolsäure mit hoher bzw. niedriger inhärenter Viskosität und 12,5% Bariumsulfat verwendet und mit 0 bzw. 2,5 bzw. 5 bzw. 7,5 bzw. 10 Mrad bestrahlt. Diese Ringe wurden zur Kolostomie bei 31 Beaglehunden verwendet, um den Einfluß der inhärenten Viskosität, der Masse und der Bestrahlung auf die Fragmentierungszeit zu bestimmen. Da das Formverfahren und die mechanischen Parameter der Vorrichtungen nicht optimiert waren, wurden alle Ringe, mit Ausnahme von zweien, im Colon mit Hilfe von zwei Nähten fixiert, welche durch die Colonwand und durch Öffnungen im Ring verliefen. Bei 8 Tieren wurden die Vorrichtungen intakt ausgestoßen. Bei 23 Hunden, bei denen die Vorrichtungen fragmentierten, zeigte sich, daß weniger massive Vorrichtungen früher zu fragmentieren begannen als massivere Vorrichtungen. Die inhärente Viskosität zeigte jedoch keinen signifikanten Einfluß auf die Fragmentierungszeit. Die Bestrahlung hatte jedoch einen bedeutenden Einfluß auf die Fragmentierungszeit, wobei die mit 5 bis 10 Mrad bestrahlten Ringe rascher fragmentierten als die nichtbestrahlten Ringe. Diese Ergebnisse zeigen, daß das Molekulargewicht, gemessen als inhärente Viskosität, nur einen geringen Einfluß auf die Abbauzeit hat.

Beispiel 4

Die Beziehung zwischen der Fragmentierungszeit und dem Füllstoffgehalt wurde bei der Siedewasserbehandlung ermittelt, wobei die Darm-Anastomoseringe im wesentlichen, wie oben beschrieben, bei Hunden implantiert wurden. Die

durchschnittlichen Fragmentierungszeiten sind in Tabelle I angegeben.

Tabelle I

Gew.% BaSOA Siedewasserbe- Durchschnittliche

handlung, min Fragmentierungszeit,

25 30 9,67+1,03

40 30 10,0 + 1,73

0 45 9 (nur eine Messung)

25 45 8,00 + 1,00

Die Ergebnisse zeigen, daß keine signifikante Beziehung besteht zwischen der Kombination von Füllstoffgehalt und Siedewasserbehandlung einerseits und der Retention der Eigenschaften in vivo.

Beispiel 5

Die in vivo-Fragmentierungszeit wurde für zwei Typen von Darm-Anastomoseringen aus Polyglykolsäure mit 2556 Bariumsulfat ermittelt, und zwar für verschiedene Siedewasserbehandlungen· Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Vorrichtungs typ	Tab	Siedewasserbehand- lung. min	Durchs chn·Fragmenti e- runßszeit. Tage
6	Tab	30	9,67 η
6	Tab	45	8,00 η
4	Tab	0 (keine Behandl.	16,17 η
4	30	11,4 η
t 1,03
t 1.00
L 1,33
- 1,57

Diese Ergebnisse zeigen eine enge Beziehung zwischen der Siedewasserbehandlungszeit und der Fragmentierungszeit. Die Kochbehandlung hat über die Beeinflussung des Molekulargewichts noch andere Wirkungen. Es wird angenommen,

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daß es zu selektiven Änderungen der amorphen Bereiche kommt.

Beispiel 6

Der Einfluß der Bestrahlung auf einen Darm-Anastomosering aus Polyglykolsäure mit 12,5% Bariumsulfat wurde ermittelt, wobei eine Implantation an Hunden vorgenommen wurde. Es erfolgte Bestrahlung mit 0 bzw. 5 bzw. 7,5 bzw. 10 Mrad. Die in vivo-Daten wurden bestimmt, und es wurde eine Regressionsanalyse durchgeführt, die Fragmentierungszeit entsprach der Formel 14,2 - (0,322 χ Bestrahlungsdosis). Dies zeigt einen Trend zur Verringerung der Fragmentierungszeit mit steigendem Bestrahlungswert.

Der Einfluß der Behandlungsmethoden gemäß vorliegender Erfindung auf die in vivo-Retentionseigenschaften wurden mit einer sorgfältig durchgeführten Studie verglichen, bei der Spritzgußstäbe aus Polyglykolsäure in Kaninchen implantiert wurden. Die Bewertung erfolgte in Intervallen, und zwar durch mechanisches Testen der Biegeeigenschaften durch einen Drei-Punkt-Biegeversuch unmittelbar nach der Entnahme aus dem Kaninchen. Diese Versuche werden im folgenden beschrieben.

Beispiel 7

Proben von Polyglykolsäure mit 0 bzw. 12,5 bzw. 25% Bariumsulfat wurden durch Spritzgießen zu Stäben mit kreisförmigem Querschnitt, 15 mm Länge und 2,25 mm Durchmesser geformt, wobei an jedem Ende eine kleine Durchgangsbohrung zur Immobilisierung während der Implantation mit Hilfe einer Naht vorgesehen wurde. Etwa 400 Stäbe wurden aus jedem Material hergestellt. Es wurde jeweils ein Satz Stäbe mit den drei verschiedenen Füllstoff gehalten mit Xylol gewaschen, und zwar mit drei

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Kontakten von je 5 min, und danach über Nacht bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Nach einer Temperung unter Vakuum bei 110⁰C während 3 h wurde jeder Satz in fünf Gruppen eingeteilt und jeder Stab wurde einzeln mit einem Schaumstoffeinsatz in einer Aluminiumfolie verpackt. Es wurden folgende Behandlungen durchgeführt.

A. Die Stäbe wurden einer Standard-Sterilisation mit Ethylenoxidgas unterworfen, sodann im Vakuum getrocknet und in der Folie versiegelt. Die TYVEk'^R'-Folie wurde versiegelt und die Packung einer Standard-Sterilisation mit Ethylenoxidgas unterworfen.

B. Die Stäbe wurden in siedendes, entsalztes Wasser während 30 min gelegt und sodann entnommen und fünfmal in wasserfreiem Methanol bewegt, und zwar jeweils während 30 min. Sodann erfolgte eine Trocknung über Nacht bei Zimmertemperatur im Vakuum, gefolgt von einer Sterilisation mit Ethylenoxid gemäß dem Verfahren A.

C. Nach dem Versiegeln in der Folie und der -Folie erhielten die Stäbe eine Bestrahlung mit

Kobalt-60, und zwar mit 0,5 Mrad/h in den folgenden Bestrahlungsmengen: 2,5 Mrad (genauer 2,35), 5,0 Mrad (genauer 5,09) und 10 Mrad (genauer 10,36). Es wurde jeweils eine Dosis gewählt, welche größer ist als die Standard-Sterilisierungsdosis von 1 Mrad (Europa) bzw. 2,5 Mrad (USA).

Die Stäbe wurden subkutan im Kaninchen implantiert, und zwar durch eine ventrale Mittellinien-Inzision und unter Verwendung von TI-CROIr ' 6/0 Nahtmaterial immobilisiert, wobei dieses Nahtmaterial in das Nadelloch an jedem Ende des Stabes eingeführt wurde. Insgesamt wurden 10 Stäbe in jedes Tier implantiert. Eine Randomisierung wurde erreicht durch Implantierung von zwei Stäben in jedes von

- rf -

fünf Tieren einer jeden Gruppe und einer jeden Implantationszeit. Es wurde eine mechanische Untersuchung durchgeführt. Diese bestand in der Prüfung der Biegeeigenschaften mit Hilfe eines Drei-Punkt-Biegeversuchs an jedem Stab unmittelbar nach der Entnahme aus dem Kaninchen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III, IV und V zusammengestellt. Die Tagesangabe in den Tabellen bezieht sich auf die Dauer der Implantation im Kaninchen (Tage). Der Wert BL bezeichnet den Ausgangswert ohne Implantation. Der Wert E bezeichnet den Biegemodul. Der Wert S bezeichnet die Biegefestigkeit (psi) beim Bruch und der Wert r bezeichnet die Biegedeformation (%) beim Bruch. Für jeden FUlIstoffgehalt bzw. für jede Verfahrensweise und jedes Intervall wurden insgesamt 10 Messungen vorgenommen. Danach wurde der Mittelwert gebildet sowie die Standardabweichung errechnet. In einigen Fällen wurden weniger als 10 Messungen erhalten, weil entweder die Probe im Kaninchen zu Bruch ging, ehe sie entnommen werden konnte, oder weil die Probe bei der Befestigung im mechanischen Testgerät zu Bruch ging.

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	57,300	O in VO	36.1%		dP VO	,89%	,84%	,69%
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	ILj CQ		P-		CN CN	?l	P-
		14:		21:

Tabelle IV Behandlungsverfahren B (Kochen mit Hr.0 & Ethylenoxid)

	E	0% BaSO₄	r
Tag	459,000 +28,600	S_	9.54 +3.82
BL:	72.5% +5.8%	36,300 +7,490	110% +24.6%
3:	39.0% +7.6%	80.2% +16.2%	172% +60%
7:	9.35% +4.62%	35.0% +10.4%	83.4% +42.4%
14:	5.34% +3.03%

12.5% BaSO,

449,000 30,200 7.46 +18,400 +2,220 +0.46

75.5% +5.5%

51.7% +7.6%

13.9% +4.5%

87.1% 123% +22.8% +48.1%

58.3% +3.1%

15.1% +5.0%

142% +22.3%

181% +70.1%

25%	E	BaSO₄	r	22160	I
480,000 +33,700	S	5,91 +0.32
65.4% +13.1%	26,500 +1,410	113% +25.9%
39.6% +7.9%	72.1% +18.0%	195% +64.0%
11,0% +2.21%	46.4% +6.7%	145% +52.8%
10.3% +2.54%

	O%	E 436,00 +15,400	BaSO₄	r 28.9 +7.74
Tag BL:	39.2% +6.2%	S_ 52,700 +3,080	54.0% +7.3%
7:	. 8.9% +1.9%	29.0% +2.5%	31.7% +9.8%
14:	4.3% +1.1%

0.67% ' 0.44%

28.9%

Tabelle V Behandlungsverfahren C (Bestrahlung)

2.5 Mrad

12.5% BaSO₄

430,000
+19,200

50.9%
+6.2%

12.9%
+2.1%

3.81%
+1.43%
I

40,800
+1,340

39.0%
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14

Aus den Ergebnissen der Tabellen III, IV und V können verschiedene Schlüsse gezogen werden. Es zeigt sich, daß eine 30minütige Behandlung mit kochendem Wasser zur durchgängig niedrigeren Festigkeitswerten führt als bei der Vergleichsprobe, und zwar bei allen Implantationszeiten sowie beim Ausgangswert. Die gleiche Beziehung gilt für die prozentuale Aufrechterhaltung der Anfangsfestigkeit mit Ausnahme eines Füllstoffgehalts von 0% bei einem Implantationsintervall von 7 Tagen. Es kann daher der Schluß gezogen werden, daß eine Behandlung mit kochendem Wasser sowohl die in vivo-Festigkeit als auch die prozentuale Aufrechterhaltung der Festigkeit der chirurgischen Strukturelemente aus PoIyglycolsäure verringert.

Die in vivo-Festigkeit variiert beträchtlich mit dem Füllstoffgehalt, wobei jedoch keine signifikanten Trends beobachtet werden konnten. Allgemein kommt es mit steigendem Füllstoffgehalt durchgängig zu einer Verringerung der Anfangsfestigkeitswerte. Somit kann der Schluß gezogen werden, daß die Steigerung des Gehalts an Bariumsulfat-Füllstoff zu einer Verringerung der anfänglichen Festigkeit führt, jedoch nur einen geringen Einfluß auf den Festigkeitsendpunkt oder die Lebensdauer der chirurgischen Strukturelemente hat.

Die Bestrahlung mit Kobalt-60 führt zu einer Verringerung der Festigkeit und der prozentualen Aufrechterhaltung der Anfangsfestigkeit mit steigendem Dosierungswert. Die Verringerung der Anfangsfestigkeit ist jedoch nicht so groß wie bei den anderen Behandlungen. Dennoch wurde der gewünschte Endpunkt erreicht, d.h. die prozentuale Verringerung der Festigkeit in vivo. Eine vergleichbare in vivo-Festigkeit und Aufrechterhaltung der Festigkeit wurde beobachtet einerseits bei Proben, die mit der γ-Strah-

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- 24 -

lung von Kobalt-60 bei 2,5 bzw. 5,0 Mrad behandelt wurden, und andererseits bei Proben, welche während 30 min mit kochendem Wasser behandelt wurden. Die bestrahlten Proben zeigten höhere Anfangsfestigkeitswerte. Es wurde festgestellt, daß sie eine adäquate Lagerstabilität aufweisen.

Die günstigste Methode zur Herabsetzung der Aufrechterhaltung der Festigkeit in vivo von chirurgischen Strukturelementen aus PoIyglycolsäure im Vergleich zur herkömmlichen, mit Ethylenoxid sterilisierten Elementen besteht in der Behandlung mit γ-Strahlen mit Hilfe von Kobalt-60. Diese Ergebnisse sind überraschend und unvorhersehbar, da es bekannt ist, daß Polyglykolsäure sich von anderen Polymeren hinsichtlich des Verhaltens bei Bestrahlung unterscheidet. Die Behandlung mit kochendem Wasser führt zwar zu einer verringerten Festigkeit, jedoch ergibt sich nicht die gewünschte Stabilität, während dies bei der Bestrahlungsbehandlung der Fall ist.

Es wurde bei den Ausführungsbeispielen Bariumsulfat als Füllstoff verwendet. Es können jedoch auch andere, übliche Füllstoffe eingesetzt werden, z.B. Calciumcarbonat, Tricalciumphosphat, Magnesiumoxid, Glasperlen und Fasern, die nicht aus Polyglykolsäure, sondern aus einem anderen Polymeren bestehen. Bei den Polymeren kann es sich um ein Homopolymeres der Glycolsäure handeln. Es können jedoch auch eine oder mehrere weitere Monomere zugegen sein, und zwar entweder copolymerisiert oder in Form eines zugemischten, weiteren Polymeren. Dabei kann es sich um Lactide, Lactone, Oxalate oder Carbonate handeln. Im Falle der Lactide kann man als Ausgangsmaterial PoIymilchsäure einsetzen, im Falle der Lactone <£ -Caprolacton und im Falle der Oxalate Ethylenoxalat. Bei dem

3422J.es

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Carbonat kann es sich um Trimethylencarbonat handeln. Ferner kann es sich bei dem weiteren Monomeren um 1,4-Dioxonon handeln. Es ist bevorzugt, die Glyko!säure und das weitere Monomere in einem Copolymeren vorzusehen.

Vorstehend wurde die Erfindung anhand von Darm-Anastomosevorrichtungen erläutert. Sie eignet sich jedoch auch für andere chirurgische Strukturelemente aus Polyglykolsäure, und zwar immer dann, wenn es erwünscht ist, daß das Strukturelement in\Lvo zerfällt, d.h. vor dem Zeitpunkt der vollständigen Resorption in Fragmente auseinanderfällt. Somit eignet sich die Erfindung für Polyglykolsäure-Prothesen, z.B. chirurgische Klemmen sowie chirurgische Klammern, sowie Schlauch-Stützelemente, Implantate und stenotische Vorrichtungen sowie andere chirurgische Elemente, bei denen ein Festigkeitsverlust zu einem bestimmten Zeitpunkt des Heilungsprozesses vor der vollständigen Resorption des Polymeren erwünscht ist. Durch Abwandlung der Bestrahlungspegel und der Bestrahlungsdosis kann man den gewünschten Effekt der in vivo-Veränderung der Eigenschaften steuern.

Claims

Patentansprüche

\ 1.) Verfahren zur Modifizierung eines chirurgischen Sxrukturelements aus einem bio-resorbierbaren Polymeren mit Glykolsäureester-Struktureinheiten zur steuerbaren Beeinflussung der in vivo-Retention der Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß man das chirurgische Element einer Bestrahlungsbehandlung mit einer ausreichenden Dosis und während einer ausreichenden Zeitdauer unterwirft, so daß die Zeitdauer bis zum in vivo-Zerfall des Elements in Fragmente, welche ohne Resorption entfernt werden können oder den Körper verlassen können, in steuerbarer Weise herabgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlungsdosis größer ist als die für das Sterilisieren erforderliche Bestrahlungsdosis.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlungsdosis 2,5 Mrad übersteigt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlungsdosis 2,5 bis 10 Mrad beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in vivo-Zerfall in Fragmente herbeigeführt wird durch einen Verlust der in vivo-Festigkeit des Elements, welcher durch die Bestrahlungsbehandlung beschleunigt wurde, und zwar ohne signifikante Verringerung der Festigkeit des Elements, vor der in vivo-Implantantion im Vergleich zu einem unbestrahlten Element.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere bis zu etwa 40 Gew.% eines inerten Füllstoffs enthält.

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7. _tVerfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff Bariumsulfat ist.

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8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere Polyglykolsäure ist.
9. Modifiziertes, chirurgisches Strukturelement, erhalten nach dem Behandlungsverfahren der Ansprüche 1 bis 8.
10. Modifiziertes, chirurgisches Strukturelement nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine chirurgische Klemme, chirurgische Klammern, Schlauch-Stützvorrichtungen, Schlauchimplantate, schlauchförmige, stenotische Einrichtungen sowie Darm-Anastomoseringvorrichtungen handelt.
11. Verfahren zur Modifizierung eines .chirurgischen Strukturelements aus einem bio-resorbierbaren Polymeren mit Glykolsäureester-Struktureinheiten, dadurch gekennzeichnet, daß man zur steuerbaren Beeinflussung der Festigkeit das Element einer hydrolytischen Behandlung unterwirft.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere bis zu etwa 40 Gew.% eines inerten Füllstoffs enthält.