NL1021843C2

NL1021843C2 - Biomedische structuren van poly (1,3-trimethyleencarbonaat) (poly (TMC)).

Info

Publication number: NL1021843C2
Application number: NL1021843A
Authority: NL
Inventors: Jan Feijen; Dirk Wybe Grijpma; Ana Paula Gomes Moreira Pugo
Original assignee: Univ Twente
Priority date: 2002-11-05
Filing date: 2002-11-05
Publication date: 2004-05-07
Also published as: ES2339241T3; AU2003288008A1; US20060241201A1; WO2004041318A1; DE60330984D1; EP1558301A1; US7572838B2; ATE454909T1; EP1558301B1

Description

Η I BIOMEDISCHE STRUCTUREN VAN POLY(l,3- TRIMETHYLEENCARBONAAT)(POLY(TMC))

De onderhavige uitvinding betreft biomedische H 5 structuren van poly(1,3-trimethyleencarbonaat)(poly(TMC)) met I verbeterde mechanische eigenschappen voor toepassing, zowel in vivo als wel in vitro, als of in implantaten, matrices, en I ondersteuninginrichtingen met name op het gebied van de I weefselgeneratie en de weefselregeneratie.

I 10 Weefselgeneratie en weefselregeneratie is een zich I snel ontwikkelend vakgebied. Een voorwaarde voor succesvolle I weefselgeneratie en regeneratie is, naast het gebruik van I geschikte cellen, de beschikbaarheid van bruikbare elastomere structuren voor in vivo en in vitro gebruik in implantaten, I 15 matrices of ondersteuningsinrichtingen. Deze structuren functioneren als een raamwerk waarin of waarop de cellen kunnen groeien en differentiëren tot het gewenste weefsel of I het gewenste weefselonderdeel. Een dergelijk raamwerk wordt onderworpen aan een dynamische en statische belasting die I 20 optreedt in het lichaam of tijdens de weefselkweek waarbij het zich ontwikkelende weefsel wordt blootgesteld aan druk, I rek, afschuif, trek en/of cyclische krachten.

I Er bestaat daarom een behoefte aan elastomere I structuren welke zodanige mechanische eigenschappen bezitten 25 dat zij bestand zijn tegen deze krachten. Tevens is het in veel gevallen wenselijk dat deze elastomere structuren ook biodegradeerbaar zijn.

Op dit moment worden in het algemeen deze elastomere structuren gemaakt van (co)polymeren op een glycolide en een 30 lactide basis zoals copolymeren van lactide en e-caprolacton, netwerken van poly-4-hydroxybutyraat en poly(glycerol-sebacaat), en copolymeren op basis van 1,3-trimethyleencarbonaat. Echter, deze polymeren bezitten niet I in voldoende mate de eigenschappen die nodig zijn voor het I verkrijgen van structuren die geschikt zijn voor gebruik in I of als implantaten, matrices, of ondersteuninginrichtingen I voor biomedische toepassingen.

I 5 De mechanische eigenschappen van een biomedische I structuur kunnen verbeterd worden door deze te synthetiseren I op basis van poly(1,3-trimethyleencarbonaat)(poly(TMC)), Pêgo et al., 2001, Copolymers of trimethylene carbonate and e-caprolactone for porous nerve guides: synthesis and 10 properties. J. Biomater Sci Polym. Ed. 12, 35-53. Pêgo et al H beschrijven het verkrijgen van een poly(1,3- trimethyleencarbonaat)(poly(TMC)) polymeer dat rekgeïnduceerde kristallisatie vertoonde waardoor een H structuur met verbeterde mechanische eigenschappen verkregen H 15 werd in vergelijking met andere polymeren. Echter, dit H polymeer verschaft niet in voldoende mate de eigenschappen H die nodig zijn voor het maken van elastomere structuren voor gebruik in of als implantaten, matrices en H ondersteuninginrichtingen met name met betrekking tot het 20 gedurende lange tijd dynamisch en/of statisch belasten zonder substantiële permanente vervorming, de mogelijkheid tot eenvoudige en herhaalde sterilisatie, en flexibiliteit met betrekking tot het variëren van de mechanische eigenschappen naargelang de toepassing.

25 Met geen substantiële permanente vervorming zoals hierin gebruikt wordt, wordt aangeduid een permanente vervorming minder dan 7,5% van de aangelegde verlenging.

In het onderzoek dat leidde tot de onderhavige uitvinding werd verrassenderwijs gevonden dat bestraling, in 30 een inerte atmosfeer, van structuren van poly(1,3-H trimethyleencarbonaat)(poly(TMC)) leidt tot een verandering H in de mechanische eigenschappen van de structuur waardoor deze uitermate geschikt wordt voor gebruik in of als 3 implantaat, matrix, en/of ondersteuninginrichting zowel in vivo als in vitro.

Dit was verrassend omdat in het algemeen wordt aangenomen dat bestraling leidt tot een verbreking van de 5 ketens van het poly(1,3-trimethyleencarbonaat)(poly(TMC)) polymeer wat juist tot een verslechtering van de gewenste eigenschappen leidt. Echter de onderzoekers vonden dat dit effect sterk verminderd wordt door de bestraling uit te voeren in een inerte atmosfeer waardoor de verhoudingen 10 tussen snelheden van de verknopingsreacties en de snelheden van de afbraakreacties positief worden beïnvloed.

De onderhavige uitvinding betreft daarom een structuur van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) verkrijgbaar door: 15 1. het verschaffen van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)); 2. het vormen van het poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) tot een structuur; en 3. het bestralen van de genoemde structuur met 20 actinische straling in een inerte atmosfeer.

Het poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) wordt bij voorkeur verschaft door gebruik te maken van de werkwijze zoals die beschreven is in Pêgo et al., 2001, Copolymers of trimethylene carbonate and e-caprolacton for porous nerve 25 guides: synthesis and properties. J. Biomater Sci Polym. Ed. 12, 35-53, maar ook andere werkwijzen voor de synthese van het polymeer zijn geschikt.

Het verschafte poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) wordt gevormd tot de gewenste structuur 30 afhankelijk van de toepassing. In het algemeen kan elke in het vakgebied bekende vormingstechniek gebruikt worden. Voorbeelden van bekende technieken zijn spuitgieten, H inspuiting, uitpersing, drukvorming, "in mold labeling" H gieten, vriesdrogen, en lithografie.

Door het bestralen van de gevormde structuur van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) met actinische 5 straling treedt er in de structuur een specifieke verknoping op wat resulteert in een structuur die uitermate geschikt is voor biomedische toepassingen.

Daarnaast heeft het gebruik van actinische straling I voor de verknoping het voordeel dat er geen extra 10 verbindingen hoeven worden toegevoegd aan het polymeer voor het verkrijgen van verknopingen. Deze verbindingen zijn vaak H toxisch en daarom niet geschikt voor medisch gebruik en celkweek. Ook kunnen deze verbindingen de eigenschappen van de gevormde structuur sterk beïnvloeden.

I 15 Verder heeft het gebruik van actinische straling het H voordeel dat het verknopingsproces nauwkeurig kan worden H gereguleerd door middel van een constante stralingsdosis. Dit I leidt tot een reproduceerbare kwaliteit van de verkregen structuren. Daarnaast kan de mate van verknoping nauwkeurig I 20 worden beheerst door het variëren van de stralingsdosis I waardoor flexibiliteit wordt verkregen met betrekking tot de gewenste mechanische eigenschappen.

I In een voorkeursuitvoeringsvorm heeft het verschafte I polymeer een aantal gemiddelde molecuulgewicht (MJ groter I 25 dan 50000. Het gebruik van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) met een Mn lager dan 50000 heeft het I nadeel dat het polymeer niet voldoende vormvast is zodat het vormen van een permanente structuur moeilijk is. De polymeren I met een aantal gemiddelde molecuulgewicht van 50000, 100000, I 30 135000, 189000, 200000, 270000 en 300000 verschaffen tevens I het voordeel dat zij nog voldoende vormbaar zijn zodat de gewenste structuur gemakkelijk te verkrijgen is. Met name I geschikt zijn de polymeren met een aantal gemiddelde 5 molecuulgewicht van 100000, 135000, 189000, 200000, en verder 135000 tot 189000 of tot 200000.

De gebruikte actinische straling is bij voorkeur een straling met een goede verknoping en geringe afbraak 5 voldoende hoge energieinhoud, zoals gammastraling, hoogenergetische ÜV-straling en elektronenstraling. Hoogenergetische straling heeft het voordeel dat het verknopingsproces relatief snel verloopt wat vooral van belang is met betrekking tot de productiekosten. Speciaal 10 gammastraling is geschikt als hoogenergetische straling. Gammastraling is een goedkope, algemeen beschikbare en eenvoudig te hanteren stralingsbron. Het gebruik van gammastraling heeft het bijkomende voordeel dat de structuren gelijktijdig worden gesteriliseerd wat een voorwaarde is voor 15 het gebruik van elastomere structuren voor biomedische toepassingen.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is de stralingsbron gammastraling en de stralingsdosis 5, 10, 25, 45 of 100 kGy. De bestralingsdosis 20 in het gebied van 5-100 kGy, bij voorkeur 10-110 kGy, zoals 10 tot 45 kGy, leidt tot een effectieve verknoping van de structuur. Een lagere stralingsdosis maakt het verknopingsproces te langzaam. Een hogere stralingsdosis laat het verknopingsproces te snel verlopen. Het proces wordt 25 tevens in dit geval moeilijk beheersbaar.

Speciaal de voorkeur geniet een stralingsdosis van 10, 15, 25, 40 of 45 kGy. Een dergelijke dosis is gemakkelijk te verkrijgen door gebruik te maken van algemeen beschikbare stralingsbronnen gedurende een relatief korte tijdsduur. Met 30 name kan gebruik worden gemaakt van bestaande medische sterilisatie apparatuur.

Volgens een aspect van de uitvinding wordt de inerte atmosfeer verkregen door middel van een gereduceerde druk van H minder dan 104 Pa. Een dergelijke druk kan gemakkelijk worden H verkregen door gebruik te maken van eenvoudige middelen zoals H bijvoorbeeld een waterstraalpomp.

Volgens een andere uitvoeringsvorm wordt de inerte 5 atmosfeer verkregen door gebruik te maken van een inert gas.

Dergelijke gassen zijn gemakkelijk hanteerbaar en vereisen in H het algemeen geen speciale productieaanpassingen zoals bijvoorbeeld een explosievrije kamer. De voorkeur geniet het gebruik van stikstof als inert gas. Een dergelijk gas is 10 goedkoop en algemeen verkrijgbaar.

De elastomere structuren volgens de onderhavige uitvinding hebben bij voorkeur een kruipsnelheid van kleiner dan ongeveer 1,9 x 10'5 s_1 bij een aangelegde spanning van 0,2 MPa. De kruipsnelheid van een structuur van een polymeer 15 wordt gedefinieerd als een voortschrijdende vervorming van het polymeermateriaal in de loop van de tijd terwijl de structuur voortdurend wordt blootgesteld aan dynamische en/of statische krachten. Structuren met een dergelijke kruipsnelheid zijn voldoende in staat om weerstand te bieden, 20 zowel in vivo als in vitro, aan de krachten welke optreden in I het lichaam en tijdens de weefselkweek.

De voorkeur geniet wanneer de structuur een zwelling I heeft van minder dan 400 (%) in chloroform.

Optimale resultaten worden daarnaast bereikt wanneer 25 de structuur een gelfractie heeft van meer dan 10 gewichtsprocent.

I De hierboven beschreven structuren zijn I biodegradeerbaar wat een belangrijke eigenschap is voor I biomedische toepassingen. Daarnaast is de structuur voldoende I 30 bestand tegen de omstandigen die zich voordoen tijdens I sterilisatie met name in een algemeen beschikbare autoclaaf.

I Dit heeft tot voordeel dat de gevormde structuur, na productie, indien nodig, pas eerst wordt gesteriliseerd vlak 7 voor de beoogde toepassing zoals implantatie of weefselkweek hetgeen de voorbehandelingen sterk vereenvoudigd.

De onderhavige uitvinding betreft ook een werkwijze voor het verschaffen van de structuren volgens de 5 onderhavige uitvinding welke werkwijze omvat a. het verschaffen van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)); b. het vormen van het poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) tot een structuur; en 10 c. het bestralen van de genoemde structuur met actinische straling in een inerte atmosfeer.

De structuren verkregen volgens de werkwijze zijn uitermate geschikt voor gebruik als implantaten, matrices en ondersteuningsstructuren door hun sterk verbeterde weerstand 15 tegen de dynamische en statische belastingen zowel in het · lichaam als wel in de weefselkweek, de afwezigheid van toxische stoffen, de biodegradeerbaarheid, hun steriliseerbaarheid, en hun geschikte structuur voor celgroei.

20 De structuren volgens de uitvinding kunnen worden toegepast in de biomedische praktijk. Ze kunnen gebruikt worden als implantaat dat als functie heeft een tijdelijke verschaffing van een dragermateriaal voor cellen en celgroei of vervangingsmateriaal bijvoorbeeld een hartklep of een 25 scheidingsmembraan. Tevens kunnen de structuren gebruikt worden als een matrix. Deze matrix wordt vooral in vitro gebruikt voor het kweken van weefsels en weefselonderdelen.

De matrix heeft een poreuze structuur voor bijvoorbeeld het kweken van cellen in de gehele structuur of een vaste 30 structuur voor bijvoorbeeld het kweken van cellen op de oppervlakte al naar gelang de gewenste toepassing. Doordat de structuren volgens de uitvinding geschikt zijn voor elke toepassing waarbij het nodig is een raamwerk/substraat te H verschaffen aan bijvoorbeeld groeiende cellen heeft de H uitvinding ook betrekking op ondersteuningsinrichtingen in H het algemeen.

H 5 De uitvinding zal verder worden beschreven aan de hand van het volgende voorbeeld en figuren die worden gegeven als illustratie en die niet bedoeld zijn om de uitvinding op welke wijze dan ook te beperken.

10 FIGUREN

Figuur 1. De Young's Modulus, de zwichtspanning (OZMicht) en de maximale spanning (amax) als functie van het aantal gemiddelde molecuul gewicht (Mn) van poly(TMC)).

Figuur 2. De cyclische spanningstest voor poly(TMC)5 na 15 bestraling.

I VOORBEELD

Materiaal en Methoden

Polymeer synthese I 20 In een argon atmosfeer werd een hoeveelheid (1,3 trimethyleen carbonaat (Boehringer Ingelheim Bioproducts

Partnership, Duitsland) geladen in vers gesilaniseerde en gedroogde glas ampullen. 2 x 10"4 mol tinoctoaat per mol monomeer werden toegevoegd als oplossing in natrium gedroogde I 25 pentaan. De pentaan werd hierna verwijderd door middel van I verdamping. De ampullen werden driemaal gespoeld met droge I argon en onder vacuüm afgesmolten. Verschillende poly(TMC) monsters werden gesynthetiseerd (Tabel I). Voor de monsters 1 H en 2 werd 2 x 10'5 mol hexanol per mol monomeer toegevoegd. In I 30 dit geval werd de spoelstap uitgevoerd na het koelen van de H ampullen met vloeibare stikstof met als doel het voorkomen van de verdamping van de hexanol.

I - n ~ O

9

Door het blootstellen van het monomeer aan lucht gedurende verschillende tijdsperioden, kan de zuiverheid van het monomeer verminderd worden op een min of meer beheersbare manier. Op deze manier kan hoog moleculair poly(TMC) 5 verkregen worden met verschillende molecuulgewichten. Voor de monsters 3 tot en met 8 werd het monomeer blootgesteld aan lucht gedurende een tijdsperiode tot 120 min. De afgesmolten ampullen werden geconditioneerd in een oliebad dat voorverwarmd was tot de polymerisatietemperatuur en krachtig 10 geschud voor het verkrijgen van een homogeen mengsel van het monomeer en de katalysator. Polymerisatie werd uitgevoerd gedurende een periode van 2 uur (monster 1), van 3 uur (monster 2) of van 3 dagen bij 130°C ± 2°C voor de andere polymeermonsters. Na de geselecteerde reactietijd werden de 15 ampullen snel afgekoeld tot kamertemperatuur en werden de polymeren gelost. De polymeren werden gezuiverd met behulp van dissolutie in chloroform (2-5% wt/vol), filtratie van de oplossingen door een gesinterd glasfilter en vervolgens door precipitatie in een tienvoudig volume methanol. Vervolgens 20 werden de polymeren verzameld en gedroogd onder gereduceerde druk bij kamertemperatuur totdat zij een constant gewicht hadden.

Tabel 1.

Monster ϊξ, x 10'5 M„ x 10~5 PDI [η] (dl/g) Tg (°C) 25 Poly(TMC)j 0,57 0, 92 1,62 1, 19 -19

Poly (TMC) 2 1,09 1,85 1,70 1,79 -18

Poly(TMC)3 2,72 5,38 1,98 4,51 -19

Poly(TMC)4 3,06 5,30 1,73 4,29 -17

Poly (TMC) 5 3,27 4,82 1,47 4,20 -19 30 Poly (TMC) 6 3,33 5,83 1,75 4,52 -17

Poly(TMC)7 3,37 5,59 1,67 4,49 -17

Poly (TMC) 8 3,55__6,17__1,74 4,85 -18 H De Young's Modulus, de zwichtspanning (Ozwicht) en de H maximale spanning (araax) als functie van het aantal gemiddelde I molecuul gewicht (Mn) van de poly(TMC)polymeren wordt I weergegeven in figuur 1.

5 Het vormen van polymeer structuren

Persen van de gezuiverde polymeren werd uitgevoerd met behulp van een Fontijne laboratorium drukpers THB008 in roestvrijstalen mallen met een dikte van 600 pm. De films werden geperst bij 140 °C en vervolgens onder druk gekoeld I 10 tot 15 °C.

Gamma bestraling

Poly(TMC) monsters werden geplaatst in zakken van poly(ethyleen)/poly(amide) onder vacuüm, onder N2> of onder H lucht en afgesloten. De monsters werden blootgesteld aan 15, 15 25 en 50 kGy gamma straling verkregen van een 60Co bron.

Evenwicht zwellingsexperimenten werden uitgevoerd in chloroform bij kamertemperatuur. De monsters werden gedurende één week gezwollen voor het bereiken van evenwicht en vervolgens werden de geëxtraheerde gelen gedroogd in een 20 vacuüm bij kamertemperatuur gedurende twee weken totdat zij H een constant gewicht hadden. De gel- en de solfracties van de H bestraalde monsters werden berekend.

RESULTATEN

H 25 Na bestraling werden structuren van poly(TMC) verkregen met een zwelgraad en een gelfractie zoals wordt weergegeven in tabel II.

Tabel II

11

Bestralingsdosls Zwelgraad Gelfractle (kGy) (%) (wt%) 15 355 15 5 25 140 33 40 61 51

Tabel III geeft weer de zwelgraad en de gelfractie van poly(TMC) na een bestraling van 25 kGy onder vacuüm, 10 onder stikstof en onder lucht.

Tabel III

Atmosfeer Zwelgraad Gelfractie __(%)__(wt%)_ vacuüm 84 54 15 stikstof 83 48 lucht 107 29

Een grote verbetering werd waargenomen met betrekking tot de permanente deformatie bij cyclische deformatie tot 50% 20 rek van de bestraalde monsters. In vergelijking met de onbehandelde monsters vertonen de bestraalde monsters een beter herstel 2 uur na 20 (respectievelijk 3% versus 4,6%) opeenvolgende deformatie cycli (Figuur 2) en een veel hogere kruipweerstand (Tabel IV).

25 30 Ί r\ o Q /} .

H Tabel IV

H Aangelegde Plateau Plateau Plateau spanning kruipsnelheid kruipsnelheid kruipsnelheid H (MPa) (s'1) , vacuüm (s'1) , lucht (s"1) onbehandeld I 5 0,1 0,4 x 10'1 0,9 x 10'1 1,9 x 10'1 I 0,2 1,2 x 10'1 1,9 x 10'1 2,4 x 10'1 0,4 2,7 x 10'1 8,8 x 10'1 3,8 x 10'1 I 0,6 6,5 x 10'1 - 12,5 x 10‘1

I 10 CONCLUSIE

Gammabestraling van poly(THC) resulteert in gelijktijdige verknoping en ketenbreuk. De verhouding tussen I ketenbreuksnelheid en verknopingssnelheid is per eenheid bestralingsdosis 0,78. Na bestraling van de polymeerstructuur 15 wordt een onoplosbaar netwerk gevormd met meer verknoping bij een verhoging van de stralingsdosis. De mechanische I eigenschappen van de bestraalde polymeerstructuren worden H sterk verbeterd na bestraling met name gelet op de kruipeigenschappen.

I 20

Claims

1. Structuur van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) verkrijgbaar door: 5 a) het verschaffen van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)); b) het vormen van het poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) tot een structuur; en c) het bestralen van de genoemde structuur met 10 actinische straling in een inerte atmosfeer.

2. Structuur volgens conclusie 1, waarbij het poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) wordt gekarakteriseerd door een aantal gemiddelde molecuul gewicht 15 (Mn, groter dan 50000, de voorkeur geniet 50000 tot 300000, meer de voorkeur geniet 100000 tot 200000.

3. Structuur volgens conclusies 1-2, waarbij de actinische straling wordt gekozen uit de groep die bestaat 20 uit gammastraling, hoogenergetische UV straling en elektronenstraling, de voorkeur geniet gammastraling.

4. Structuur volgens conclusies 1-3, waarbij de actinische straling gammastraling is en de stralingsdosis 5- 25 100 kGy is, de voorkeur geniet 10-45 kGy. 1 30 Structuur volgens conclusies 1-4, waarbij de inerte atmosfeer wordt verkregen door middel van een gereduceerde druk van minder dan 10’ Pa.

6. Structuur volgens conclusies 1-4, waarbij de inerte atmosfeer wordt verkregen door middel van een inert gas, de voorkeur geniet stikstof.

7. Structuur volgens conclusies 1-6, waarbij de kruipsnelheid kleiner is dan ongeveer 1,9 x 10‘5 s'1 bij 0,2 MPa.

8. Structuur volgens conclusies 1-7, waarbij de 10 zwelgraad minder is dan 400 (%) in chloroform.

9. Structuur volgens conclusies 1-8, waarbij de gelfractie meer is dan 10 gewichtsprocent.

10. Structuur volgens conclusies 1-9, waarbij de structuur één of meerdere malen opnieuw wordt gesteriliseerd, de voorkeur geniet sterilisatie in een autoclaaf.

11. Werkwijze voor het verkrijgen van de structuur 20 volgens elk van de conclusies 1-10 welke werkwijze omvat a) het verschaffen van poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)); b) het vormen van het poly(l,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) tot een structuur; en 25 c) het bestralen van de genoemde structuur met actinische straling in een inerte atmosfeer.

12. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij het poly(1,3-trimethyleen carbonaat)(poly(TMC)) wordt 30 gekarakteriseerd door een aantal gemiddelde molecuul gewicht (Mn) groter dan 50000, de voorkeur geniet 50000 tot 300000, meer de voorkeur geniet 100000 tot 200000..

13. Werkwijze volgens conclusies 11-12, waarbij de actinische straling wordt gekozen uit de groep die bestaat uit gammastraling, hoogenergetische UV straling en elektronenstraling, de voorkeur geniet gammastraling. 5

14. Werkwijze volgens conclusies 11-13, waarbij de actinische straling gammastraling is en de stralingsdosis 5-100 kGy is, de voorkeur geniet 15-40 kGy.

15. Werkwijze volgens conclusies 11-14, waarbij de inerte atmosfeer wordt verkregen door middel van een gereduceerde druk van minder dan 104 Pa.

16. Werkwijze volgens conclusies 11-14, waarbij de 15 bestraling wordt uitgevoerd in een inert gas, de voorkeur geniet stikstof.

17. Gebruik van de structuur volgens conclusies 1-10, of verkregen volgens de conclusies 11-16, in een implantaat 20 en/of een matrix en/of een ondersteuningsinrichting.

18. Medisch implantaat en/of matrix en/of ondersteuningsinrichting die omvat de structuur volgens de conclusies 1-10 of verkregen in de werkwijze volgens 25 conclusies 11-16.