KR100369961B1 - 주입가능한폴리에틸렌옥사이드겔이식제및생산방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 조직 치환 및 증강을 위하여 인체 내로 주입될 수 있는 생적합성 폴리에틸렌 옥사이드 겔 이식제 및 생산 방법에 관한 것이다. 이식제는 기본적으로 순수한 폴리에틸렌 옥사이드 샘플을 밀폐된 캐니스터 내의 식염수에 용해시키고, 용기로부터 유리 산소를 제거하고, 그것을 아르곤과 같은 불활성 기체로 대체하고, 및 폴리에틸렌 옥사이드를 멸균하는 동시에 교차 결합하기 위하여 감마선원으로 캐니스터를 조사함으로써 제조된다. 이어서 겔을 주사기 내에 넣고 인체 내로 주입할 수 있다.

Description

주입가능한 폴리에틸렌 옥사이드 겔 이식제 및 생산 방법{Injectable Polyethylene Oxide Gel Implandt and Method for Production}
본 발명은 일반적으로 폴리에틸렌 옥사이드 이식제(polyethylene oxide implant)의 생산 방법 및, 특히 조직 대체 및 증강을 위하여 인체에 주입될 수 있는 생체적합성의 교차 결합된(crosslinked) 폴리에틸렌 옥사이드 겔을 생산하는 방법에 관한 것이다.
히드로겔(hydrogel)은 무독성 및 조직 적합성으로 제조될 수 있기 때문에 많은 생체의학적 용도로 사용되어 왔음이 잘 알려져 있다. 1991년에 씨버치아에게 허여된 미국 특허 제 4,983,181호 및 제 4,994,081호는 알려진 크기를 갖는 거대분자들을 고정하고 미세분자들을 중합된 친수성 단량체의 중합체 망(polymeric meshwork) 내에 실질적으로 균일하게 산재시키기 위하여, 교차 결합제(crosslinking agent)의 존재하에 분자들 사이의 간격이 조절된 3차원 중합체 망을 형성하는 히드로겔 중합 방법을 교시한다. 히드로겔의 교차 결합을 형성하는 단계는 자외선과 같이 외부적일 수 있는 교차 결합제, 또는 투명한 점성 히드로겔 단량체 용액에 첨가되는, 예를 들어 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트과 같은 교차 결합제로 수행될 수 있다. 상기 특허에서 교시된 히드로겔은 상피 세포 성장을 촉진할 수 있는 투명한 콜라겐 히드로겔이다.
콜라겐 겔 사용의 단점은, 이들 겔이 3 내지 6개월 내에 대개 생분해되고, 그것의 감염성 반응 및 면역성 반응이 잘 알려져 있다는 것이다. 또한, 콜라겐 이식제상에는 결국 이식부위의 세포 및 혈관이 콜로니를 형성하게 된다.
생체의학적 용도로 흔히 사용되는 또 다른 물질은 실리콘 겔이다. 그러나, 실리콘 겔도 또한 면역 반응을 일으키며, 이식 부위 밖으로 이동하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 실리콘 이식제는 조직 내로 이식된 외래 물질에 대한 세포 반응으로 생성된 조밀한 섬유 조직으로 둘러싸이게 된다. 끝으로, 실리콘 겔은 효율적인 산소 확산을 허용하지만, 이식제가 점유하는 공간을 가로지른 영양분의 이동은 불충분하다.
<발명의 요약>
본 발명의 목적은 따라서, 생체적합성 및 체내 비침식성을 가진 겔 이식제를 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 필요한 경우 체내로부터 용이하게 제거될 수 있는 이식제를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 체내에 주입가능하고 이식 후에 감염, 염증 또는 면역 반응을 일으키지 않는 생체적합성 겔을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 주입 부위 밖으로 이동하지 않으며, 산소 및 영양분의 지원을 모두 허용하는 주입가능한 생체적합성 겔을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 겔화 후, 그렇지만 체내 도입 전 또는 실제 주입 과정 중에 분해될 수 있는 폴리에틸렌 옥사이드 겔을 제공하는 것이다.
이러한 목적 및 기타 목적은, 본 발명에서 체내에 이식제로서 주입될 수 있는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO) 겔을 생성하는 신규의 방법을 사용함으로써 달성된다. 조직 대체 및 증강을 위한 영구 연질 이식제로서의 사용을 위하여, 감마선 조사 교차 결합을 사용함으로써 PEO 겔이 탈산소 식염수 내에서 합성되며, 이 겔은 성형 및 재건 수술, 및 굴절 각막 수술, 망막 분리 수술 및 안구 성형술과 같은 안과적 조작에 유용하다.
이 신규의 방법을 사용함으로써, PEO 겔은 생체적합성을 가지며, 또한 의료상의 특정한 요건에 적합하도록 PEO-물 농도 및 조사량을 변조하고 (투명도 및 경도를 조절) 또한 전해질 농도를 변조함에 의하여 (부피 팽창 및 최종 물 함량을 조절) 그 특성을 조작할 수 있다. 이 겔은 작은 게이지(예를 들면, 25 ga)의 바늘로 주입될 수 있으며, 기질 내(intrastromally) 및 피하에서 생체적합성을 보인다. 이 겔은 세포 및 혈관이 콜로니를 형성하게 하지 않으며, 따라서 식염수(바람직하기로는 고장성 식염수)를 사용하여 플러싱(flushing)함에 의하여 용이하게 제거될 수 있다. 이 PEO 겔로 구성된 이식제의 형태는 이식제 주변 조직을 지두(指頭) 맛사지함으로써 성형할 수 있다.
도 1은 단일 PEO 분자를 그림으로 도시한 것이다.
도 2는 겔화 조사량에 대한 분자량의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 3은 인간의 각막 및 (a)본 발명의 방법에 의하여 제조된 PEO 겔 이식제를 통한 광 투과 백분율을 나타낸 그래프이다.
도 4A 및 4B는 각막 내 이식제로부터의 광 반사를 그림으로 도시한 것이다.
도 5는 이식제를 가진 각막으로부터의 광 반사 백분율을 이식제의 굴절률과 관련시켜 나타낸 그래프이다.
도 6은 탄성율이 측정되는 횡단 및 방사 방향을 모두 도시한 각막의 개략도이다.
폴리에틸렌 옥사이드(PEO)와 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 두 가지 다른 방법에 의하여 제조되지만, 일반적으로 하기 식을 갖는 동일한 중합체 합성 생성물을 말한다.
-(-CH2-CH2-O-)n-
양 중합체 간의 차이점은 각각의 관례적인 분자량에 있다. PEG는 수 천 달톤 이하의 분자량을 가지는 반면에, PEO는 수 천으로 시작하여 수 백만 달톤까지의 분자량을 가진다.
PEO는 벤젠, 프레온, 클로로포름, 및 테트라히드로푸란에 용해되고, 또한 비점 근처를 제외하고는 모든 온도에서 물에도 용해될 수 있다. PEO는 또한 염용액에도 용해될 수 있다.
PEO 중합체는 물에 매우 잘 용해되기 때문에, 그것을 생체적합성 물질로 사용하기 위해서는 그의 용해성을 감소시키는 것이 필요하다. 이것은 도 1에서 볼 수 있듯이, 불용성의 교차 결합 그물을 생성함으로써 가능하다. 각 교차 결합은도 1의 1에 나타낸 바와 같이, 접합점으로 표시된다. 이 그물은 친수성이라는 장점을 가지고 있어서, 결국 물에서 팽윤할 것이다.
교차 결합된 PEO를 생성하는 한가지 방법은, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 등의 교차 결합제와 만니톨, 펜타에리트리톨 또는 1,2,6-헥사메트리올과 같은 분지형성제를 사용하여 화학 반응으로 그 그물을 말단 결합(endlinking)하는 것이다. 그러나, 교차 결합하는 동안 유독한 화학 시약(PEO와 동일한 농도 범위로)이 사용되기 때문에, 그 시약의 잔여 흔적을 모두 제거하기 위하여 부가적인 정제 단계가 반드시 있어야 한다.
이러한 그물을 생성시키는 또 다른 방법은 PEO를 감마선 조사에 노출시키는 것이다. 그러나, 순수한 PEO는 물 없이 감마선으로 교차 결합될 수 있지만, 그 방법은 매우 높은 조사량(100 Mrad 이상)을 필요로 하므로 비실용적이다. PEO-물 용액을 사용함으로써, 훨씬 적은 조사량(약 1 Mrad)을 사용하여 교차 결합이 이루어질 수 있다. 이 교차 결합은 간접적이며 물 분자들을 관련시킨다.
Figure pct00001
생성된 라디칼들은 PEO 중합체 사슬과 반응하여 하기 구조를 형성한다.
Figure pct00002
교차 결합된 PEO 사슬은 반응에 사용된 기본 PEO보다 훨씬 큰 분자량을 갖는다. 두 개의 200,000 달톤의 사슬간에 단일 결합(single link)이 일어난다면 400,000 달톤의 분자가 얻어진다. 상기 식에서 나타난 바와 같이, 임의의 두 개의 상이한 PEO 분자의 임의의 두 탄소 부위 간에 결합이 이루어질 수 있다. 초기에 존재하던 중합체 사슬당 적어도 하나의 교차 결합이 있게 되었을 때, 겔화가 발생한다.
겔화는 몇 개의 변수에 달려 있다: PEO 농도, 분자량, 및 조사량. 그 영향은 서로 다른 분자량들 MW1>MW2>MW3>MW4에 대해 조사량과 수용액 내 PEO 농도의 관계를 보여주는 도 2에 도시된 도표로 표현될 수 있다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 주어진 농도에서, 분자량이 더 클수록 겔 형성을 위하여 더 낮은 조사량이 필요하다. 그러나, 용액 내에 용해된 산소가 감마선의 포착제 작용을 하고, 따라서 교차 결합 과정을 종료시킬 것이므로 겔화가 일어나지 않을 수도 있다.
이를 방지하기 위하여, PEO 용액을 조심스럽게 탈가스(degas)하여야 한다. 그 용액은 더 이상의 기포가 용액 내에 보이지 않을 때까지 진공을 걸어주고, 이어서 진공 상태는 아르곤이나 다른 비활성 가스에 의하여 대체된다. 이 절차는 용액 내에 남아있는 잔여 산소량을 감소시키기 위하여 여러번 반복될 수도 있다.
더 바람직한 실시 형태에서는, PEO 제제(예를 들면, 200,000 달톤)를 식염 용액에 용해시켜 0.8중량% 내지 8중량%의 PEO 용액을 제조하였다. 사용된 용액 균형 염류 용액(BSS, Balanced Salt Solution)은 의도하는 의학적 용도를 위하여 가장 적합하므로 선택되었다. 의도하는 겔의 용도에 따라 다른 용액들이 사용될 수도 있다. 알콘 회사에서 구할 수 있는 BBS 조성은 하기 표 I에 목록화되어 있다.
용질 백분율(중량에 의한)
염화 나트륨 0.64
염화 칼륨 0.075
염화 칼슘 0.048
염화 마그네슘 0.03
초산 나트륨 0.039
시트르산 나트륨 이수화물 0.17
그 다음, 밀폐된 용기 내에 용액을 놓고 진공을 걸어 탈기한 후 주변 대기로부터 기체 오염을 막기 위하여 순수한 아르곤 가스(>99.999%)를 충전시킴으로써, 유리 산소를 용액으로부터 제거하였다. 그 다음, PEO를 교차 결합시키기 위하여 감마선원(코발트 60)에 2.5와 25 Mrad 사이의 조사량으로 캐니스터를 노출시켜 조사하였다. 균일한 겔 (등방성)을 얻기 위하여, 용액을 계속적으로, 심지어 조사 중에도 교반할 수 있다(록킹 플래트폼 오실레이터리 쉐이커를 사용하여). 설명될 실험 절차에 사용하기 위하여, UV 조사로 미리 멸균시킨 층류-후드 내에서 PEO 겔을 멸균된 주사기에 무균 상태로 오염 없이 넣었다.
특정 전해질 농도의 PEO 히드로겔은 더 낮은 전해질 함량을 갖는 식염수에 담그면 팽윤하는 반면 더 높은 전해질 농도를 가진 식염수에 담그면 수축한다는 것이 관찰되었다. 그러므로, 주변의 조직과 전해질 농도가 다른 식염수에서 교차 결합된 PEO 겔을 이식하면 이식제 부피가 수술 후 변화되는 결과가 생길지도 모른다. 이 현상은 일부 의학적 용도에서는 수술 후 합병증을 생기게 할 수도 있지만, 통제된 조직과 조직간의 압박이 필요한 중합체에 의한 초자체 치환(vitreous substitution) 및 망막 분리 수술과 같은 용도에서는 유리할 수 있다.
주어진 PEO 용질 농도에 대하여, 조사량을 더 높일수록 교차 결합 밀도가 더높아진다. 0.8% PEO 용액을 이용하여, 조사량을 0.8 Mrad 부터 13 Mrad 이상까지 변화시켰다. 0.8 Mrad는 중합체의 중력 붕괴 없이 겔화되는데 필요한 최소한의 조사량인 듯하고, 9 Mrad를 초과하는 임의의 조사량은 PEO의 물리적 성질에 거의 영향을 주지 않는 듯하다.
2.5 Mrad는 감마선 멸균에 필요한 최소량에 해당하므로, 2.5 Mrad가 최소량의 조사량으로 선정되었다. 더 높은 조사량을 사용함으로써, PEO 겔 이식제를 교차 결합함과 동시에 멸균하는 것이 가능하다.
다시 도 2에 관하여 설명하면, 주어진 교차 결합 밀도에 대하여, PEO 용질 농도가 더 높을수록 필요한 조사량이 더 낮아짐을 알 수 있다. 대략 200,000 달톤의 PEO를 가지고 수행된 초기 시험에서는 높은 조사량일지라도 0.5% 이하에서 겔화가 얻어지기 어려움이 나타났다. 따라서, 0.8%에서 8.0% 사이의 용질 농도가 선정되었다.
5 Mrad로 조사된 0.8% 200,000 달톤의 PEO 용액으로 할 때, 교차 결합된 겔은 투명하고, 미국 특허 제 5,090,955호에 기술되어 있는, 안과학에서 겔 주입 조정 가능한 각막 이식술(GIAK, Gel Injection Adjustable Keratoplasty)과 같은 각막 조직 증강 조작을 위해 사용될 수 있다.
안구 내 겔의 가시도(visibility)는 GIAK 조작에 관련된 미용 및 치료상의 관심사이다. 겔 가시도는 사용된 겔의 반사도 및 흡광도 모두에 직접적으로 관련된다. 따라서, 임의의 가시 파장에서 이식제를 통한 광 투과 백분율은 적어도 각막을 통한 광 투과 백분율만큼 커야 한다. 도 3은 각막 및 본 발명에 따라 제조된이식제를 통한 광 투과를 광 파장의 함수로서의 각막을 통한 광 투과 백분율로서 도시한 그래프를 나타낸다. 겔을 통한 광 투과 그래프는 2로서 표시한 점선이고, 각막을 통한 광 투과 그래프는 4로서 표시한 실선이다. 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 가시광 스펙트럼(400nm 내지 800nm)에 대하여 겔을 통한 광 투과 백분율은 100%에 접근한다. 그러므로, 본 발명의 이식제는 이식제를 통과하는 광에 대하여 광학적으로 투명하다. 도 3은 또한 이식제가 근자외선, 가시광선 및 근적외선 범위에서(파장 300 내지 1350nm) 정상 각막보다 더 많은 광을 투과함을 나타낸다.
안구는 반사에 있어서 대략 10%의 차이를 감지할 수 있기 때문에, 겔의 굴절률이 각막의 굴절률과 ±10% 이하 만큼만 다르다는 것도 중요하다. 도 4A는 안구 각막 내에 배치된 이식제를 통과하는 광선을 나타낸다. 광선(10)은 각막(12)의 전방 부분을 통과하여 이식제(14)의 전방 표면(14a)에 부딪히고, 거기에서 16으로 나타낸 바와 같이 부분적으로 반사된다. 광선(10)이 이식제(14)를 통하여 계속 진행함에 따라, 이식제(14)의 후방 표면(14b)에 부딪히고, 18로 나타낸 것처럼 부분적으로 반사된다.
도 4B에 관하여 설명하면, 광선이 이식제를 함유하는 각막을 통과하지 않는 경우에는 각막의 반사 성질이 고려된다. 광선(10')이 각막(12')의 눈물막(20)의 전방 표면(20a)에 부딪히면, 22로 나타낸 것처럼 부분적으로 반사된다. 광선(10')은 눈물막(20)을 통하여 계속 진행하고, 24로 나타낸 것처럼 각막(12')의 전방 표면(12a')에서 부분적으로 반사된다. 광선(10')이 각막(12')을 통하여 계속 진행하면, 26으로 나타낸 것처럼 이식제(14')의 전방 표면(14a')에서 부분적으로 반사된다. 광선(10')이 후방 표면(14b')을 통과할 때, 28로 나타낸 것처럼 후방 표면(14b')은 광선(10')을 부분적으로 반사한다. 마지막으로, 광선(10')이 각막(12')의 후방 표면(12b')에 부딪히면 32로 나타낸 바와 같이 광선(10')이 반사된다.
도 5는 반사된 광의 백분율을 본 발명의 방법을 사용하여 생산된 이식제의 굴절률의 함수로서 도시한 것이다. 36으로 표시한 곡선은 각막에 이식제를 삽입했을 때 반사된 광의 백분율을 이식제의 굴절률의 함수로서 나타낸다. 도 5에서 볼 수 있는 것처럼, 이식제의 굴절률이 각막의 굴절률과 동등하다면(즉, 1.376), 반사된 입사광의 백분율은 최소치이고, 값은 대략 4%이다. 각막과 이식제 전부의 총 반사가 각막만의 총 반사와 대략 10% 이상 다르지 않은 것이 바람직하므로, 이식제 플러스 각막의 총 반사는 4.4%보다 크지 않아야 한다. 곡선 36 상에서 총 반사 4.4%인 지점을 찾는다면, 그것이 이식제의 굴절률 약 1.52에 해당하는 것임을 알 수 있다. 히드로겔은 대부분 물이고 물의 굴절률은 대략 1.3이므로, 이식제의 굴절률은 1.3 이상일 것이다.
그러므로, GIAK 수술에 사용되는 겔은 1.3 이상 1.52 이하의 굴절률을 갖는 것이 가장 바람직하다.
주입된 겔의 흡광도를 각막의 흡광도에 가깝게 맞추는 것 또한 필수적이다. 이는 안구에 대한 이후의 조작을 수행하는 것이 필요하게 되는 경우에는 중요할 것이다. 겔이 다른 흡광도 특성을 갖는 경우, 광 에너지가 겔과 각막에 대하여 균일한 영향을 주지 않을 것이므로, 레이저 안구 수술 및 광응고(photocoagulation)가가능하지 않을 수도 있다.
안구에서 그의 행동에 영향을 미칠 주입된 겔의 또 다른 중요한 특성은 그의 탄성율이다. 이 주제는굴절 및 각막 수술의 1993년 5/6월호로 발행된 "각막보철(Keratoprosthesis): 공학 및 안전 평가"라는 논문에서 토론되었다. 주입된 이식제가 각막보다 더 뻣뻣하면 그것은 각막을 변형시킬 것이고, 각막이 이식제보다 더 뻣뻣하면 그것이 이식제를 변형시킬 것이다. 예를 들면, 유리 또는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)로 구성된 각막보철은 이들 비교적 경질인 재료가 각막보다 훨씬 큰 탄성율을 가지고 있기 때문에 각막으로부터 돌출되기 쉽다. 그러므로, 각막으로부터 겔의 돌출을 막기 위하여, 그 탄성율은 각막의 탄성율보다 작아야 한다. 도 6은 횡단 및 방사 방향 양쪽으로 적절한 탄성율 선택을 위한 위치를 정하기 위한 목적으로 각막을 나타낸 것이다. 각막(40)은 기질(44, stroma)을 형성하는 다수의 층 또는 라멜라(42)로 구성된다. 각막 표면은 46으로 표시되고, 안구의 전방 챔버는 48로 표시된다. 이 조작을 위한 각막의 절개 부위(각막 중앙으로부터 대략 2.5mm)에서, 각막의 두께는 550 내지 650 마이크론(μm)이다. 도 6에서 50으로 표시되어 있는 환형 채널이 형성된 곳 수준에서, 각막은 방사 탄성율 및 횡단 탄성율을 갖는다. 방사 탄성율은 52로 표시된 평면을 따라 정하고, 횡단 탄성율은 54로 표시된 평면을 따라 정한다. 횡단 탄성율은 2.19×104내지 4.12×104N/m2이고, 방사 탄성율은 2×106내지 5×106N/m2이다. 돌출에 관한 어떠한 문제도 피하기 위하여, 겔의 탄성율은 각막의 방사 및 횡단 탄성율 모두보다 작아야 하며,더 바람직하게는 대략 4×104N/m2미만이어야 한다.
이 조작을 위한 주입가능한 겔의 다른 필요한 특성에는 다음이 포함된다: 이식제의 제거(각막 곡률의 재조정을 위해 필요한 경우)에 해가 될 이식제 내로의 세포 이동의 방지; 및 겔을 통한 안구의 모든 부위로 산소 및 다른 필수 영양분의 투과.
전술한 특허에서 교시된 조작을 사용하는 실험에서, 토끼 각막의 라멜라 층들 사이에 중앙 각막 부위로부터 일정 거리 떨어져서 형성된 환형 기질내 채널 안으로 멸균된 교차 결합된 겔을 주입하였다. 채널이 각막 내에 형성된 후, 19-25 게이지 바늘을 사용하여 채널 안으로 겔을 주입하였다. PEO 겔은 우수한 각막 투명도를 가지며 표면 불투명화, 돌출 및 이동이 없고 토끼 각막에 비독성인 것으로 나타났다. 조직학적으로, 이식제 주위에는 거대 세포 및 괴사가 발견되지 않고 정상적인 각막 세포(keratocyte) 집단이 발견되었다. 또한, PEO 겔은 가시광선 스펙트럼에서 광학적으로 투명하고 그의 굴절률(1.334)은 비교적 각막의 굴절률(1.376)에 가까왔다. 겔의 탄성율은 경도계로 1.7×103N/m2으로 추산되었다. 본 발명의 방법에 의해 생성된 겔은 토끼 각막 내에서 22 개월 이상 안정한 것이 밝혀졌다. PEO 겔을 제조할 때, 각막의 전해질 농도 또는 삼투성에 근사하는 용액을 사용함으로써 이식제 부피의 어떠한 변화도 최소화시키는 것이 가능할 것이다.
기타 잠재적인 용도는 초자체 치환 및 케라토파키아 렌티큘(keratophakia lenticules)에 대한 것이다. PEO 농도의 증가는 겔의 기계적 강도를 증가시키고투명도를 감소시킨다. 예를 들면, 5 Mrad로 조사된 1% PEO 용액은 성형 및 재건수술, 안구 성형술, 또는 기타 투명도가 불필요한 조작에서 수행되는 피하 조직 증강 조작을 위하여 사용될 수 있는 더 강인한 겔을 생성할 것이다. 이 PEO 겔이 피하로 주입되었을 때 생체적합성을 보여주기 위하여 몇 가지 실험이 생체내에서 수행되었다. 본 발명에 따라 제조된 PEO 겔을 6 마리의 토끼의 등 부위 및 귀에 피하 주입하였다. 그 결과로 2 개월 후, 이 물질의 양호한 내용성이 나타났고 생성물의 뚜렷한 분해는 없었다.
PEO 용액의 감마선 교차 결합 방법은 과량의 유리수(free water)를 생성한다. 그 물은 일정한 수술에서는 바람직하지 않을 수 있고 캐니스터로부터 주사기로 겔을 옮기기 전에 제거해야 한다. 이 일을 수행하기 위하여, 캐니스터는 미세한 메시 스크린에 의하여 제 1 챔버로부터 분리된 제 2 챔버를 갖추었다. 조사 과정 후에, 교차 결합된 PEO를 멸균된 대기 내에 유지하면서, 캐니스터를 거꾸로 하여 과잉의 물을 아래쪽의 용기 안으로 배수시켰다.
어떤 예에서는, 특정한 이식제를 위하여 어떤 형태 및 크기가 필요한 지에 대하여 PEO 제조 시기에 예측하는 것이 어려울 수도 있다. 이런 경우에는, 평균 입자 크기가 수 마이크론(매우 정밀하게 생물학적 공간을 충전하는 용도를 위하여)에서 큰 부피의 겔이 필요한 경우를 위하여 1 cm 이상에까지 이르는 더 작은 조각으로 PEO 겔을 조각낼 수 있다(즉, 분해시킨다). 분해(cracking) 과정은 이식 전이나 이식 과정 동안에 행할 수 있다.

Claims (9)

  1. 폴리에틸렌 옥사이드 샘플을 균형 염류 용액에 용해시키는 단계;
    상기 용액을 밀폐된 캐니스터로 이동시키는 단계;
    상기 캐니스터로부터 임의의 유리 산소를 제거하는 단계;
    상기 캐니스터 내의 산소를 불활성 기체로 대체시키는 단계; 및
    상기 폴리에틸렌 옥사이드를 교차 결합시키기 위하여 상기 캐니스터를 조사하는(irradiating) 단계
    를 포함하는, 안구의 각막 내로의 이식을 위한 탄성율 약 4×104N/m2미만 및 굴절률 1.3 내지 1.52의 교차 결합된 폴리에틸렌 옥사이드 겔을 생산하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 교차 결합 전의 상기 폴리에틸렌 옥사이드의 분자량이 대략 200,000 달톤인 것이 특징인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드를 교차 결합하기 위한 조사 단계가 또한 상기 폴리에틸렌 옥사이드를 멸균시키기도 하는 것이 특징인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 폴리에틸렌 옥사이드를 상기 균형 염류 용액에 용해시킴으로써 형성된 폴리에틸렌 옥사이드 용액의 농도가 0.8 중량% 에서 8 중량% 사이인것이 특징인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 조사 단계 후에 폴리에틸렌 옥사이드로부터 과잉의 물을 배수시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 균형 염류 용액이 하기 표의 성분을 포함하는 것이 특징인 방법.
    용질 백분율(중량에 의한) 염화 나트륨 0.64 염화 칼륨 0.075 염화 칼슘 0.048 염화 마그네슘 0.03 초산 나트륨 0.039 시트르산 나트륨 이수화물 0.17
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생산된 교차 결합된 폴리에틸렌 옥사이드 겔.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 겔이 생체적합성인 것이 특징인 겔.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 상기 겔을 통과하는 가시 광선 및 적외선의 투과 백분율이 각막을 통한 투과 백분율에 근사한 것이 특징인 겔.
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