DE19608250A1

DE19608250A1 - Abdeckmembran, daraus hergestellter Formkörper und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE19608250A1
Application number: DE1996108250
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Kirsch; Dietmar Hutmacher
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 1997-10-02
Anticipated expiration: 2016-03-05
Also published as: DE19608250C2

Description

Die Erfindung betrifft eine Abdeckmembran für die Gewebe regeneration und/oder Knochenregeneration, deren Verwen dung und daraus hergestellter Formkörper. Weiterhin be trifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Abdeck membran.

In der Knochenchirurgie, beispielsweise bei der Rekon struktion von Knochen in der plastischen Chirurgie oder bei kieferchirurgischen Operationen, ist es üblich, Kno chendefektstellen in Form von Ausnehmungen oder Höhlungen im körpereigenen Knochengewebe mit Knochenaufbaumaterial zu füllen, welches in der Regel aus einer Mischung aus Knochenersatzmaterial, wie Hydroxylapatitgranulat, und körpereigenen Knochenpartikeln besteht. Um zu gewährlei sten, daß das Knochenaufbaumaterial im wesentlichen aus schließlich von der Knochenseite her knöchern durchwachsen wird, nicht aber in unerwünschter Weise von Epithel und subepithelialem Bindegewebe, wird die Ausnehmung mit einer Abdeckmembran verschlossen. Nur dann nämlich, wenn ein vollständig knöchernes Durchwachsen des Knochenaufbaumate rials gewährleistet ist, läßt sich die Knochendefektstelle im wesentlichen beseitigen.

Im Stand der Technik sind Abdeckmembranen beispielsweise aus Polytetrafluorethylenfolien beschrieben, die jedoch den Nachteil haben, daß sie nach Ausheilen der Knochende fektstelle im Körper verbleiben und hierdurch zu Komplika tionen Anlaß geben können.

Mit der Entwicklung von bioresorbierbaren Polyesterfolien, wie z. B. beschrieben in WO 92/15340, wurde die Vorausset zung geschaffen, daß während oder nach der Beseitigung der Knochendefektstelle durch Einwachsen körpereigenen Kno chengewebes die vormals erforderliche Abdeckmembran infol ge Resorption nicht mehr vorhanden war.

Ein großer Nachteil derartiger Polyesterfolien besteht jedoch in ihrer hohen Steifigkeit und Sprödigkeit bei feh lendem Zusatz von Weichmachern. Diese Eigenschaften haben zur Folge, daß aus derartigem Material hergestellte Ab deckmembranen nur schwer an die dreidimensional ausgebil deten Knochendefekte zu adaptieren sind. Darüber hinaus besteht bis zum Zeitpunkt der Resorption die latente Ge fahr, daß das sehr dünne, über der Membran liegende Weich teilgewebe (Mukosa) verletzt wird.

Zwar lassen sich Steifigkeit und Sprödigkeit durch Zusatz von Weichmachern weitestgehend beseitigen, doch ist die Verwendung von entsprechenden Weichmachern selbst nicht unproblematisch mit Blick auf die durch sie möglicherweise bedingten Fremdkörperreaktionen, wie z. B. Nervenirritatio nen oder allergische Reaktionen. Ein weiterer Nachteil bezüglich der Verwendung von Weichmachern ist derzeit da rin zu sehen, daß die Ergebnisse der klinischen Erprobung entsprechender Substanzen lediglich auf einer sehr geringe Anzahl von durchgeführten Tests mit einer ebenso geringen Anzahl von verschiedenen Weichmachern beruhen.

Ein weiterer Nachteil von aus Polyestern bestehenden Ab deckmembranen ist in ihrer geringen mechanischen Belast barkeit zu sehen. Selbst bei geringen mechanischen Bela stungen werden derartige Membranen in den Knochendefekt hineingedrückt mit der Folge, daß nur ein Teil des Kno chendefektes mit Knochen aufgefüllt wird.

WO 92/10218 beschreibt ein Polymermaterial für Abdeckmem branen, dessen Glasübergangstemperatur nahe der Körpertem peratur liegt. Infolgedessen wird die Membran in situ fle xibler und die Adaptierung einer derartigen Abdeckmembran an einen Knochendefekt kann leicht bewerkstelligt werden. Damit wird zwar das Problem der geringen Flexibilität des Polyestermaterials gelöst, nicht jedoch das der mangelhaf ten mechanischen Stabilität.

Ein weiterer Aspekt, den es bei der Konzeption von Abdeck membranen zu berücksichtigen gilt, ist die Biokompatibili tät von Abdeckmembranen, die sich in ihrer Benetzbarkeit, dem Umfang des Einwachsens von Zellen sowie der Geschwin digkeit des Wachstums der Zellen in der Membranoberfläche ausdrückt. Bei synthetischen Membranen wird typischerweise versucht, die dem Material inhärente geringe Biokompatibi lität durch eine entsprechende Oberflächengestaltung zu kompensieren, was jedoch sowohl mit Blick auf das daraus resultierende Ergebnis sowie den damit verbundenen Kosten unbefriedigend ist.

Im Gegensatz zu synthetischen Membranen weisen Abdeckmem branen auf der Basis von Kollagen eine deutlich verbesser te Biokompabilität auf. Darüber hinaus kann eine Kollagen membran im feuchten Zustand um 20 bis 50% gedehnt werden, was erlaubt, die Membran über dreidimensionale komplizier te Knochendefekte zu spannen.

Gerade diese Dehnbarkeit bedingt jedoch, daß derartige Abdeckmembranen noch weniger zur Aufnahme mechanischer Kräfte geeignet sind als die synthetischen Membranen. Dem zufolge muß ein mittels einer Abdeckmembran auf Kollagen basis abgedeckter Knochendefekt praktisch vollständig mit Augmentationsmaterial bzw. Knochenersatzmaterial aufge füllt werden. Besonders bei größeren Knochendefekten kann die Verwendung von Augmentationsmaterial bzw. Knochener satzmaterial bedingt durch die Notwendigkeit der stabilen Verankerung sowie einer Durchdringung des genannten Mate rials durch körpereigenes Knochenmaterial schwierig wer den.

Wie eingangs ausgeführt, ist die Intention der Verwendung einer Abdeckmembran darin zu sehen, daß das Knochenaufbau material im wesentlichen ausschließlich von der Knochen seite her knöchern durchwachsen wird. Dies setzt voraus, daß für die gesamte abzubauende Abdeckmembran eine ver gleichbare Abbaukinetik herrscht, oder aber sich diese nicht durch das Anbringen der Abdeckmembran in unkontrol lierter Weise verändert. Wird jedoch eine Kollagenmembran über einen Knochendefekt gespannt, so treten an spezifi schen Stellen Ausdünnungen der Membran auf, die zu einer beschleunigten Abbaukinetik führen und letztendlich dazu, daß der Knochendefekt von der Knochenseite her nicht aus schließlich knöchern durchwachsen wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Abdeckmem bran, die biologisch abbaubar, in hohem Maße biokompatibel ist und eine hohe mechanische Belastbarkeit aufweist, und Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen. Weiterhin sollen Verwendungen der Abdeckmembran angegeben und ein Formkörper offenbart werden, der besonders gut biokompati bel ist und, besonders bei großen Knochendefekten, eine hohe mechanische Stabilität aufweist.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Abdeckmembran für die Geweberegeneration und/oder Knochenregeneration gelöst, die mindestens drei Schichten aufweist, wobei die beiden jeweils äußeren Schichten aus einem natürlichen Material bestehen und eine dazwischenliegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial besteht.

Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch ein erstes Verfah ren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran, welches gekennzeichnet ist durch die Schritte

a) Einbringen einer Schicht aus einem natürlichen Material in eine Form,
b) Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmate rials,
c) Aufbringen einer zweiten Schicht aus einem natürlichen Material,
d) Schließen der Form,
e) Einbringen der Form in einen Druckbehältnis, und Ver schließen desselben,
f) Einlassen von CO₂ und/oder N₂ in das Druckbehältnis,
g) Einstellen eines Druckes p und einer Temperatur T,
h) Halten des Druckes p und der Temperatur T für eine Zeit t, und
i) Abbauen des Druckes p im Inneren des Druckbehältnisses.

Ein alternatives, zweites Verfahren zur Herstellung der Abdeckmembran nach der Erfindung schlägt vor, daß minde stens eine Schicht aus einem natürlichen Material an min destens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli chen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, anextrudiert wird.

In einer weiteren Alternative sieht ein drittes Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung vor, daß mindestens eine Schicht aus einem natürlichen Material an mindestens eine weitere Schicht der Abdeckmem bran, die mindestens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, angegossen wird.

In einer weiteren, vierten Alternative sieht das Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung vor, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreß form zugefahren wird und eine Temperatur T₁ und ein Druck p₁ angelegt wird (Heizpreßverfahren).

Die erfindungsgemäße Verwendung der Abdeckmembran nach der Erfindung sieht vor, daß diese in vitro und/oder in vivo und/oder ex vivo verwendet wird.

Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung besteht darin, daß die erfindungsgemäße Abdeckmembran bei der gesteuerten Geweberegeneration und/oder gesteuerten Knochenregenera tion Anwendung findet.

Schließlich wird die der Erfindung zugrundeliegende Auf gabe gelöst, indem der erfindungsgemäße Formkörper aus der erfindungsgemäßen Abdeckmembran besteht.

Bei der Abdeckmembran nach der Erfindung kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial der zwischen den beiden jeweils äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden Schicht biologisch abbaubar ist.

Die Erfindung schlägt auch vor, daß das Kunststoffmaterial aus einem Thermoplasten besteht.

Es kann ferner vorgesehen sein, daß der Thermoplast wenig stens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylencarbonat, Polydioxanon, Poly glycolid, Polylactid, Poly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyorthoester und/oder Polycaprolac ton (Polyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxy valerat) aufweist).

In einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid) ist.

In einer weiteren Ausführungsform kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial Poly (L-lactid-co-D,L-lactid) ist.

Bevorzugterweise weist das Kunststoffmaterial ein Ge wichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60, etwa 50 : 50, etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 auf.

Die Erfindung sieht vor, daß die aus einem Kunststoffmate rial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem na türlichen Material bestehenden Schichten angeordnete Schicht eine zellokklusive poröse Struktur aufweist.

Alternativ kann vorgesehen sein, daß die aus einem Kunst stoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeord nete Schicht eine zellokklusive nicht-poröse Struktur auf weist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten einen Gehalt an Kollagen aufweist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge sehen, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen besteht.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV.

Ganz besonders bevorzugt kann dabei sein, daß beide äuße ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehenden Schichten eine poröse Struktur aufweisen.

Alternativ kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kol lagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht eine poröse Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.

In einer weiteren Alternative kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehende Schichten eine faserartige Struktur aufweisen.

In einer weiteren Alternativ kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus natürlichem Material bestehenden Schichten aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen be stehende Schicht eine faserartige Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.

Die Erfindung schlägt vor, daß die erfindungsgemäße Ab deckmembran einen Kollagenrand aufweist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann vor gesehen sein, daß der Kollagenrand eine Stärke von etwa 5 bis etwa 10 mm aufweist.

Es kann vorgesehen sein, daß mindestens eine der die Ab deckmembran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmateri al enthält.

Besonders bevorzugt kann dabei sein, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material beste henden Schichten und/oder mindestens eine zwischen besag ten äußeren Schichten liegende Schicht mit einem Knochen ersatzmaterial versetzt ist.

Die Erfindung schlägt auch vor, daß mindestens eine der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten und/oder das Kno chenersatzmaterial einen Gehalt an mindestens einem biolo gisch wirksamen Agens aufweist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten und/oder mindestens eine zwischen besagten äußeren Schichten liegende Schicht und/oder das Knochenersatzmaterial ein biologisch wirksames Agens.

Die Erfindung schlägt ferner vor, daß das biologisch wirk same Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstums faktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agen zien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beein flussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und immunstimulierende Agenzien, Zyto kine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen da von, umfaßt.

Es kann vorgesehen sein, daß neben der aus einem Kunst stoffmaterial bestehenden Schicht mindestens eine weitere der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten eine Polymer matrix aus Kunststoffmaterial umfaßt.

Bevorzugterweise umfaßt mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial.

Besonders bevorzugt ist, wenn das Kunststoffmaterial bio logisch abbaubar ist.

Weiterhin ist bevorzugt, wenn das Kunststoffmaterial aus einem Thermoplasten besteht.

Die Erfindung schlägt vor, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säu ren, wie Polytrimethylencarbonat, Polydioxanon, Polyglyco lid, Polylactid, Poly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyorthoester und/oder Polycaprolacton (Po lyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid).

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Kunststoffmaterial der Abdeckmembran Poly(L-lactid-co-D,L-lac tid).

Es kann ferner vorgesehen sein, daß die Polymermatrix po rös ist.

Die Erfindung schlägt vor, daß die die aus Kunststoffmate rial bestehende Polymermatrix enthaltende Schicht dem zu regenerierenden Gewebe und/oder Knochen zugewandt ist.

Es kann ferner vorgesehen sein, daß die Abdeckmembran dreidimensional verformt ist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Abdeckmembran thermisch dreidimensional verformt.

Das erste erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Abdeckmembran nach der Erfindung sieht vor, daß vor und/oder nach dem Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmaterials weiteres Material aufgebracht wird, das der Ausbildung einer oder mehrerer weiterer Schicht(en) der Abdeckmembran dient.

Weiterhin ist vorgesehen, daß das natürliche Material Kol lagen ist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV.

Es kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial als Pulver und/oder Granulat und/oder Flocken verwendet wird.

Die Erfindung schlägt vor, daß mindestens das Kunststoff material einen Gehalt an mindestens einem biologisch wirk samen Agens aufweist.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge sehen, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstumsfaktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beeinflussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und im munstimulierende Agenzien, Zytokine, chemisches Attrak tans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.

Die Erfindung schlägt vor, daß das Kunststoffmaterial bio logisch abbaubar ist.

Die Erfindung schlägt ferner vor, daß das Kunststoffmate rial aus einem Thermoplasten besteht.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann vorgesehen sein, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L- lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho ester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.

In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Kunststoff material Poly(D,L-lactid) sein.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Kunststoffmaterial Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) sein.

Besonders bevorzugt ist, wenn das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60, etwa 50 : 50, etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 aufweist.

Weiterhin schlägt die Erfindung vor, daß die Form drucklos geschlossen wird.

Die Erfindung schlägt vor, daß das/der bei Schritt f) in das Druckgefäß eingebrachte Kohlendioxid und/oder Stick stoff in flüssiger Form eingebracht wird.

Weiterhin kann vorgesehen sein, daß das Kohlendioxid und/oder der Stickstoff infolge des Schrittes g) in einen su perkritischen Zustand überführt wird.

Die Erfindung schlägt vor, daß der Druck p zwischen etwa 2×10⁶ Pa und etwa 2×10⁸ Pa beträgt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Druck p zwischen etwa 5×10⁶ Pa und 1,5×10⁷ Pa.

Ferner schlägt die Erfindung vor, daß die Temperatur T weniger als 37°C beträgt.

In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Zeit t zwischen etwa 10 Minuten und etwa 100 Minuten.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge sehen, daß die Zeit t etwa 30 Minuten beträgt.

Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß der Druck p mit einem definierten Gradienten abgebaut wird.

Bei den erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Abdeckmembran nach der Erfindung, die dadurch gekennzeich net sind, daß an die zwischen den beidem äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial weitere Schichten anextrudiert oder angegossen werden, kann vor gesehen sein, daß diese Schicht aus Kunststoffmaterial vorgeformt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung, das vorsieht, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreßform zugefah ren wird und eine Temperatur T₁ und ein Druck p₁ angelegt wird, beträgt die Temperatur T₁ etwa 100°C oder weniger.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens schlägt die Erfindung vor, daß der Druck p₁ etwa 1×10⁶ bis 2×10⁶ Pa beträgt.

Die Erfindung schlägt vor, daß der aus der erfindungsgemä ßen Abdeckmembran gebildete erfindungsgemäße Formkörper ein Augmentationsformkörper zur Behebung von Knochendefek ten ist.

Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß der Grad der Po rosität der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten der den Formkörper bildenden Abdeck membran verschieden ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürli chen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran einen höheren Porositätsgrad aufweist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehen de Schicht der Abdeckmembran.

Die Erfindung schlägt darüber hinaus vor, daß die Dicke der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natür lichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ver schieden ist von der Dicke der dem Knochendefekt abgewand ten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran dicker als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürli chen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.

Besonders bevorzugt ist dabei, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehen de Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.

Ferner kann vorgesehen sein, daß mindestens die Poren der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natürli chen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm³ aufweisen.

Weiterhin schlägt die Erfindung vor, daß mindestens die Poren der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran einen Gehalt an autologem Knochenmaterial aufweisen.

Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß die erfindungsgemäße Abdeckmembran für die Geweberege neration und/oder Knochenregeneration, die mindestens drei Schichten aufweist, wobei die beiden jeweils äußeren Schichten aus einem natürlichen Material bestehen und min destens eine dazwischenliegenden Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial besteht, eine biodegradierbare oder bioresorbierbare Membran darstellt, die eine beson ders gute Degradations- und Resorptionskinetik aufweist und neben ihrer hohen mechanischen Stabilität in ausge zeichneter Weise die für die Geweberegenration und/oder Knochenregeneration erforderliche Barrierefunktion gewähr leistet, die, ohne daß es dadurch zu einer Beeinträchti gung der Rigidität der die Barrierefunktion gewährleisten den Schicht kommt, darüber hinaus eine Anpassung der Ab deckmembran an die durch die Geometrie des zu behebenden Knochendefektes vorgegebene Form erlaubt.

Unter natürlichem Material werden in diesem Zusammenhang auch derivatisierte Formen und Mischungen derselben ver standen.

Die erfindungsgemäße Membran kann für klein- bis mittel große Knochendefekte die Barrierefunktion für mindestens 6 Monate aufrechterhalten und dann in einem Zeitraum von 9 bis 12 Monaten vom Körper bzw. Organismus ohne klinische Komplikationen metabolisiert werden. Für großvolumige Kno chendefekte beträgt die Barrierefunktion mindestens 9 Mo nate, und die Membran kann in einem Zeitraum von 15 bis 18 Monaten vom Körper bzw. Organismus ohne klinische Kompli kationen metabolisiert werden.

Bedingt durch die hohe biomechanische Stabilität der er findungsgemäßen Abdeckmembran wird kein Knochenersatzmate rial zur Abstützung benötigt, wie dies bei mechanisch in stabilen Membranen erforderlich ist, um ein Kollabieren in den Knochendefekt zu verhindern.

Dadurch, daß die beiden jeweils äußeren Schichten aus ei nem natürlichen Material bestehen, ergibt sich eine schnelle und komplikationslose Integration des Weichteil gewebes in die Membranoberfläche der Abdeckmembran, was eine wichtige biologische und klinische Voraussetzung ist, um die Dehiszenzen der Membran zu vermeiden.

Die Verwendung von Kunststoffmaterial, das biologisch ab baubar ist, bedingt nicht nur die Metabolisierbarkeit der erfindungsgemäßen Abdeckmembran, sondern ist auch insoweit von Bedeutung, als daß damit eine Unabhängigkeit von der Verfügbarkeit geeigneten biologischen Materials gewährlei stet wird, das darüber hinaus unter Umständen chargenab hängige Unterschiede aufweisen kann, die die Eigenschaften der Abdeckmembran in nicht vorhersehbarer Art und Weise verändern können.

Die Verwendung von Kunststoffmaterial, und speziell eines Thermoplasten, bietet darüber hinaus einen besonderen Vor teil gegenüber z. B. aus Kollagen hergestellten Membranen, da es bei der Anpassung der erfindungsgemäßen Abdeckmem bran an dreidimensionale architektonisch komplizierte Kno chendefekte nicht zu einer Ausdünnung der für die Funktion der Abdeckmembran relevanten Schicht(en) infolge des An passungsprozesses kommt, die dann eine beschleunigte un kontrollierter Abbaukinetik bedingen würde.

Speziell die Verwendung von Poly(D,L-lactid) oder Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) als Kunststoffmaterial verleiht der erfindungsgemäßen Abdeckmembran einzigartige Degradations- und Resorptionskinetiken, wie sie unter Verwendung der derzeit verfügbaren biodegradierbaren natürlichen Materia lien nicht gewährleistet ist, wobei ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60, etwa 50 : 50, etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 mit Blick auf die Degradations- und Resorptionskinetiken besonders vorteilhaft ist.

Die aus einem Kunststoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeordnete Schicht kann eine zellokklusive po röse Struktur aufweisen. Für die Knochenregeneration ist es von großer Bedeutung, daß eine klare Trennung zwischen den an der Gewebe und/oder Knochenregeneration beteiligten Geweben herbeigeführt wird. Dabei kann es von Vorteil sein, daß die zellokklusive Struktur porös ist. Dies bie tet sich vor allen Dingen dann an, wenn bedingt durch die Wachstumscharakteristiken der Zellen beispielsweise eine rauhe Oberfläche benötigt wird und diese beispielsweise als Ansatzpunkt für einwachsende Zellen dienen soll. Umge kehrt kann es auch von Vorteil sein, wenn die zellokklusi ve Schicht eine nicht-poröse Struktur aufweist, besonders dann, wenn das auf die zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeord nete Schicht von Zellen nicht besiedelt wird, sondern als Barriere erforderlich wird, um beispielsweise Kontaktinhi bierung des Zellwachstums zu bewirken und somit zu einer definierten Gewebestruktur zu gelangen.

Die Verwendung von Kollagen bei der erfindungsgemäßen Ab deckmembran ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden, die sich sowohl daraus ergeben können, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material beste henden Schichten einen Gehalt an Kollagen aufweist als auch daraus, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kol lagen besteht.

Für die Verwendung von Kollagen spricht besonders die hohe Bioverträglichkeit und grundsätzlich gegebene Biodegra dierbarkeit dieses Materials. Da die Stabilität sowie die für eine Abdeckmembran erforderliche Barrierefunktion im wesentlichen von der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial bedingt wird, können die mit Kollagen einhergehenden Nachteile bezüglich der Stabilität des Materials sowie Ausdünnen an Stellen mit hoher Zugspannung gegenüber der ausgezeichne ten Biodegradierbarkeit in Kauf genommen werden und ver leihen als Ganzes der erfindungsgemäßen Abdeckmembran ihre einzigartigen Eigenschaften.

Dadurch, daß mindestens eine der beiden äußeren aus natür lichem Material bestehenden Schichten aus Kollagen be steht, wird die Benetzung sowie das Einwachsen von Zellen und schließlich auch die Geschwindigkeit des Weichteilge webewachstums in die Membranoberfläche verbessert, vergli chen mit den Verhältnissen bei Verwendung von ausschließ lich synthetischen Polymeren bzw. daraus aufgebauten Ab deckmembranen.

Die oben genannten Vorteile gelten ganz besonders dann, wenn das Kollagen vom Typ I und/oder IV ist.

Das Kollagen stellt den Zellen und dem Gewebe eine optima le Oberfläche zur Besiedlung und Einwachsen zur Verfügung. Des weiteren stellt das Kollagen den Zellen aufgrund sei nes natürlichen Ursprungs Verbindungen für biochemische Prozesse und Bindungen zur Verfügung. Dadurch wird beispielsweise im Falle der Regeneration von Knochendefek ten, das zur erfolgreichen Knochenregeneration knochensei tig notwendige Blutkoagulum gebunden und am Ort, d. h. am Knochendefekt, gehalten. Weichteilseitig ermöglicht das Kollagen ein schnelles Wachsen des Gewebes der Mukosa, so daß die Abdeckmembran in einem kurzen Zeitraum im Weich teilgewebe komplikationslos integriert wird.

Die äußeren aus Kollagen bestehenden Schichten können ent weder beide porös bzw. faserig sein oder eine Schicht eine porös bzw. faserig und die andere eine glatte Struktur aufweisen. Wenn die dem Knochendefekt zugewandte Seite der Abdeckmembran eine poröse bzw. faserige Struktur aufweist, ergeben sich die hinsichtlich des Einwachsverhaltens be sonders vorteilhaften Oberflächen. Umgekehrt gewährleistet die glatte Struktur der zweiten Außenschicht, daß deren Besiedlung sowohl durch erwünschte wie unerwünschte Gewe bezellen weitestgehend unterbleibt bzw. kontrollierbar verzögert wird. Des weiteren verfügt man damit über die Möglichkeit, die Resorbtionskinetiken weitergehend zu be einflussen, und zwar nicht nur diejenige der äußeren aus natürlichem Material bestehenden Schicht(en) sondern auch die aus Kunststoffmaterial bestehende dazwischenliegende Schicht. Auf diese Art und Weise kann durch eine Oberflä chenmodifizierung weitergehend Einfluß auf die Resorp tionskinetik der im wesentlichen die Barrierefunktion ver mittelnden aus Kunststoffmaterial bestehenden Schicht ge nommen werden.

Umgekehrt kann durch eine faserige oder poröse Struktur der beiden äußeren aus natürlichem Material, und speziell Kollagen, bestehenden Schichten gewährleistet werden, daß für beide Seiten der Membran die hinsichtlich des Zellauf wuchses und damit der komplikationslosen Integration der Abdeckmembran erforderliche Voraussetzungen geschaffen werden. Eine derartige Ausgestaltung kann besonders dann von Vorteil sein, wenn der zu behebende Knochendefekt ver gleichsweise klein ist und die Geschwindigkeit und der Umfang des Zellwachstums auf beiden Seiten etwa gleich ist, so daß eine gezielte Verlangsamung des Zellwachstums auf einer Seite der Membran, typischerweise derjenigen des Weichteilgewebes, durch Anbieten einer für das Zellwachs tum weniger geeigneten Oberfläche, beispielsweise in Form einer glatten Oberflächenstruktur, nicht erforderlich ist.

Ein Kollagenrand der Abdeckmembran erlaubt die Aufnahme eines gewissen Teils der mechanischen Kräfte, die bei der Anpassung der Abdeckmembran an den zu behebenden Gewebe- bzw. Knochendefekt auftreten, aufgrund der Polymermatrix verstärkung. Darüber hinaus erlaubt ein derartiger Kolla genrand, der etwa 5 bis 10 mm betragen kann, daß die Ab deckmembran dicht an den Knochen adaptiert wird. Infolge dessen unterbleibt das Phänomen des Ausdünnens wie sie für Kollagenmembranen beobachtet werden.

Weist mindestens eine der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmaterial auf, wird gewährlei stet, daß die Regeneration von Knochen bedeutend schneller abläuft und die entsprechenden in der Technik bekannten Knochenersatzmaterialien als Ausgangspunkt für weiterge hende chondroblastische und osteoblastische Aktivitäten dienen.

Grundsätzlich kann Knochenersatzmaterial in jede beliebige Schicht der Abdeckmembran eingebracht werden, wobei es aus naheliegenden Gründen besonders von Vorteil ist, das Kno chenersatzmaterial in eine der beiden äußeren aus natürli chem Material bestehenden Schichten zu inkorporieren, und bevorzugt in jene, die dem Knochendefekt zugewandt ist, und/oder ggf. weiteren, zwischen der äußeren dem Knochende fekt zugewandten aus einem natürlichen Material bestehen den Schicht einerseits und der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten lie genden Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial andererseits zugeordneten Schichten.

Neben dem Einbau von Knochenersatzmaterial bietet die In korporierung mindestens eines biologisch wirksamen Agens die Möglichkeit, den Regenerationsprozeß mittels einer Vielzahl von biologischen Vorgängen zu beeinflussen.

Grundsätzlich kann ein entsprechendes biologisch wirksames Agens praktisch jeder der die Abdeckmembran aufbauenden Schicht sowie den darin enthaltenen Elementen oder Struk turen, so z. B. dem Knochenersatzmaterial, zugesetzt wer den.

Besondere Vorteile ergeben sich, wenn die zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende(n) Schicht(en) einen Gehalt an minde stens einem biologisch wirksamen Agens aufweist.

Als biologisch wirksame Agenzien können dabei Wachstums faktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agen zien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beein flussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und immunstimulierende Agenzien, Zyto kine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen da von dienen.

Die Wirksamkeit und vor allem die Wirkmechanismen der be sagten Agenzien sind dem Fachmann bekannt. So können z. B. Wachstumsfaktoren dazu dienen, Zellen allgemein und ggf. spezielle Zellpopulationen zu verstärktem Wachstum anzure gen, um den existierenden Gewebe- oder Knochendefekt mög lichst schnell aufzufüllen. Die Verwendung von Antibiotika ist besonders dann angezeigt, wenn es sich um großflächig oder nur schwer zu reinigende Gewebedefekte handelt oder das Millieu, in das die Abdeckmembran eingebracht wird, eine hohe Keimbelastung aufweist. Agenzien, die die Zell teilung und die Vaskularisierung beeinflussen, erlauben darüber hinaus eine zügige Regeneration des Gewebe- oder Knochendefektes. In Abhängigkeit von den Durchblutungsver hältnissen kann der Zusatz von koagulierenden ebenso wie von anti-koagulierenden Agenzien förderlich sein. Die Ver wendung von immunsuppriminierenden Agenzien ist besonders dann angezeigt, wenn es z. B. infolge allergischer Reaktio nen ansonsten zu einer Verschlechterung des Heilungspro zesses käme. Umgekehrt können immunstimulierende Agenzien von Vorteil sein, wenn es erwünscht ist, im Bereich der Abdeckmembran eine verstärkte Immunantwort zu generieren. Zytokine und chemisches Attraktans können infolge ihres Wirkmechanismus das Einwandern verschiedener Zellpopula tionen eine Möglichkeit darstellen, den Heilungsprozeß weitergehend zu steuern bzw. zu forcieren. Der Zusatz von Enzymen erlaubt eine weitergehende Modifikation des Rege nerationsprozesses und kann sich sowohl auf das Material der Abdeckmembran als auch auf das regenerierte oder sich regenerierende Gewebe auswirken.

Bei den genannten Agenzien ist es auch grundsätzlich mög lich, sowohl innerhalb der Schichten als auch über den Schichtenquerschnitt und/oder Schichtenlängsschnitt Gra dienten zu realisieren, um den jeweiligen Anforderungen der Geweberegeneration zu entsprechen.

Weitergehende Vorteile der Abdeckmembran besonders bezüg lich ihrer Stabilität ergeben sich daraus, daß mindestens eine der beiden äußeren aus natürlichem Material bestehen de Schicht eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial um faßt. Diese Polymermatrix kann aus Kunststoffmaterial auf gebaut sein, ähnlich demjenigen, das in der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus Kunststoffmaterial enthal ten ist. Die dort genannten Vorteile bezüglich der Abbau barkeit und Verformbarkeit gelten sinngemäß auch hier.

Durch die poröse Struktur der Polymermatrix wird ein Ein wachsen von Zellen in die die Polymermatrix beinhalten de(n) Schicht(en) der Abdeckmembran möglich. Infolgedessen kann das natürliche Material durch das einwachsende Gewebe resorbiert bzw. ersetzt werden und, in Abhängigkeit von der Auswahl des Polymermatrixmaterials bzw. dessen Dimen sionierung, dessen Resorptionskinetik gesteuert werden, mit der Folge, daß die Polymermatrix in das sich regene rierende Gewebe überführt wird und diesem zusätzliche Sta bilität verleiht, bis sie letztendlich ebenfalls resor biert wird.

Obwohl es grundsätzlich sinnvoll ist, die genannte Poly mermatrix in mehrere der Schichten der erfindungsgemäßen Abdeckmembran zu integrieren, ist es ganz besonders vor teilhaft, sie in jene Schichten zu integrieren, die sich zwischen dem zu regenerierenden Gewebe und/oder Knochen und der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden Schicht befinden, um speziell in diesem Bereich die besonders bei großen Knochendefekten erforderliche mechanische Stabilität zu gewährleisten.

Durch die dreidimensionale Verformbarkeit der Abdeckmem bran wird eine optimale Anpassung an den zu behebenden Gewebe- und/oder Knochendefekt gewährleistet, besonders in Verbindung mit dem bereits erwähnten Kollagenrand. Die thermische Verformbarkeit wird im wesentlichen durch die Materialeigenschaften des Kunststoffmaterials beeinflußt und erlaubt ggf. eine Feinmodellierung der Abdeckmembran, nachdem diese bereits eingesetzt ist, ohne daß dabei große mechanische Kräfte aufgebracht werden müßten, was zu einer besonders schonenden und zuverlässigen Applikation der Abdeckmembran führt.

Wie bereits aus dem Ausgeführten ersichtlich, bietet sich vor allem die in vivo-Verwendung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran an. Darüber hinaus besteht jedoch die Mög lichkeit, derartige Abdeckmembranen in vitro zu verwenden, beispielsweise dann, wenn es gilt, komplexe dreidimensio nale Gewebe- oder Organstrukturen zu erzeugen, die ggf. transplantiert werden.

Eine grundsätzliche Anwendung ist auch ex vivo, so z. B. in Herz-Lungen- oder Dialyseapparaturen möglich. Dabei erfül len in den entsprechenden Apparaturen vorhandene Gewebe- oder Organteile, die die erfindungsgemäße Abdeckmembran als Aufwuchs- und Formgestaltungssubstrat verwenden, Funk tionen, die normalerweise von körpereigenen Strukturen übernommen werden.

Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben die Herstellung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran in ihren verschiedenen Ausgestaltungsformen, wobei die der erfindungsgemäßen Ab deckmembran inhärenten Vorteile ausgebildet werden.

Indem bei dem ersten erfindungsgemäßen Verfahren die Tem peratur weniger als etwa 37°C beträgt, ist die Zugabe von thermolabilen biologischen Agenzien problemlos möglich.

Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben, einen definier ten Gehalt an einem biologisch wirksamen Agens, einzeln oder in Kombination, schichtspezifisch in der erfindungs gemäßen Abdeckmembran zu realisieren, und ggf. auch die Ausbildung eines entsprechenden Gradienten.

Aus der erfindungsgemäßen Abdeckmembran läßt sich in vor teilhafter Weise ein Formkörper herstellen.

Grundsätzlich können derartige Formkörper für eine Viel zahl von Applikationen verwendet werden, so z. B. zur Rege neration von Gewebe und/oder Knochendefekten. Im folgenden wird beispielhaft auf die Vorteile eines Formkörpers ein gegangen, der der Behebung von Knochendefekten dient. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, daß entspre chende Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Formkörpers auch zur Behebung von anderen Defekten als Knochendefekt, wie hier geschildert, verwendet werden können und sich ähnliche vorteilhafte Wirkungen daraus ergeben.

Der erfindungsgemäße Formkörper weist hinsichtlich der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehende Schichten der den Formkörper bildenden Abdeckmembran einen Unterschied bezüglich des Porositätsgrades auf, der darin besteht, daß die typischerweise dem Knochendefekt zu gewandte äußere aus einem natürlichem Material bestehende Schicht einen höheren Porositätsgrad aufweist, was hin sichtlich der Einwachsgeschwindigkeit von Zellmaterial und Ausbildung einer festen Gewebestruktur besonders vorteil haft ist. Darüber hinaus erlaubt diese hohe Porosität, daß der Knochendefekt praktisch vollständig ausgefüllt ist und erst dann der Massenabbau der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten lie genden Schicht, die das Kunststoffmaterial umfaßt, mit einer gesteuerten Kinetik erfolgt, so daß pro Zeiteinheit nur soviel Abbauprodukte vom Körper metabolisiert werden, wie der Organismus mit einer klinisch nicht relevanten Fremdkörperreaktion verkraften kann.

Die unterschiedliche Stärke der dem Knochendefekt zuwand ten Schicht(en) der den Formkörper bildenden Abdeckmembran einerseits und derjenigen der dem Knochendefekt abgewand ten Schicht(en) ist von großem Vorteil, wobei typischer weise die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran. Ein Grund hierfür besteht in der Aus füllung des durch den Knochendefekt bedingten Hohlraumes durch die entsprechenden Schichten der Abdeckmembran bzw. des daraus gebildeten Formkörpers. Neben einer dadurch bedingten erhöhten mechanischen Stabilität wird eine di rekte Interaktion der äußeren Schicht des als Form-, Stütz- und Aufwuchssubstrat dienenden Formkörpers mit dem verbliebenen Restgewebe gewährleistet.

Ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm³ der Poren der dem Knochen defekt zugewandten äußeren aus einem natürlichem Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ist besonders geeig net, das Einwuchsverhalten von Zellen zu fördern, die den Knochendefekt beseitigen. Dieser positive Effekt kann da durch potenziert werden, daß in den Poren ein Gehalt an autologem Knochenmaterial vorhanden ist, der, ohne im fol genden darauf festgelegt werden zu wollen, als Ausgangs punkt für besonders intensives Wachstum von den Knochende fekt beseitigendem Gewebe dient.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beschreibung, in der mehrere Ausfüh rungsbeispiele anhand der schematischen Zeichnung im ein zelnen erläutert, sowie Herstellungsbeispiele gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfin dungsgemäßen Abdeckmembran angeführt sind.

Dabei zeigt:

Fig. 1 eine schematische Darstellung des Querschnitts durch eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Abdeckmembran;

Fig. 2 eine schematische Darstellung des Querschnitts durch eine weitere Ausführungsform der Abdeckmem bran nach der Erfindung;

Fig. 3 eine schematische perspektivische Darstellung ei ner Ausführungsform der Abdeckmembran nach der Erfindung;

Fig. 4 eine schematische perspektivische Darstellung ei ner Ausführungsform eines Augmentationsformkörpers nach der Erfindung;

Fig. 5 eine schematische Darstellung eines Querschnitts durch den in Fig. 4 dargestellten Augmentations formkörpers nach der Erfindung;

Fig. 6 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der in Beispiel 1 hergestellten Abdeckmembran nach der Erfindung;

Fig. 7 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf nahme der in Beispiel 1 hergestellten Abdeckmem bran nach der Erfindung;

Fig. 8 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der in Beispiel 2 hergestellten Abdeckmembran nach der Erfindung;

Fig. 9 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf nahme der in Beispiel 2 hergestellten Abdeckmem bran nach der Erfindung;

Fig. 10 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der in Beispiel 3 hergestellten Abdeckmembran nach der Erfindung; und

Fig. 11 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf nahme der in Beispiel 3 hergestellten Abdeckmem bran nach der Erfindung.

Fig. 1 zeigt eine Ausführungsform der Abdeckmembran nach der Erfindung, die aus drei Schichten aufgebaut ist, wobei die beiden äußeren Schichten 1 und 1′ aus Kollagen beste hen und eine poröse Struktur aufweisen. Zwischen den bei den äußeren Schichten aus Kollagen liegt eine aus einem Kunststoffmaterial bestehende dazwischenliegende Schicht 2. Die Breite der beiden äußeren aus natürlichem Material bestehenden Schichten ist größer als die der dazwischen liegende Schicht 2, was dazu führt, daß ein typischerweise 5 bis 10 mm breiter Kollagenrand 3 existiert, der beson ders für die Anpassung der Abdeckmembran an den zu behe benden Gewebe- oder Knochendefekt geeignet ist und darüber hinaus einen Teil der auftretenden mechanischen Belastung aufnimmt.

Die in Fig. 2 dargestellte Ausführungsform der Abdeckmem bran nach der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die äußere aus Kollagen bestehende Schicht 1 einen deutlich höheren Porositätsgrad als die aus Kollagen bestehende äußere Schicht 1′ aufweist. Das hochporöse Kollagenmateri al von Schicht 1 weist darüber hinaus noch Knochenersatz material 5 auf, das als Ausgangspunkt für besonders inten sive Geweberegenerationsaktivität dient. Das bioresorbier bare Kunststoffmaterial der zwischen den beiden aus Kolla gen bestehenden äußeren Schichten liegende Schicht 2 ver hindert ein Durchwachsen der Zellen über Schicht 1 hinaus. Schicht 1′ weist eine Struktur auf, die ebenfalls zellok klusiv wirksam ist.

Fig. 3 veranschaulicht in der räumlichen Darstellung noch mals das Aufbauprinzip der Abdeckmembran nach der vorlie genden Erfindung. Schicht 1, im vorliegenden Fall aus Kol lagen bestehend, weist eine poröse Struktur auf, die das Einwachsen von Zellen besonders erleichtert. An Schicht 1 schließt die aus einem biologisch abbaubaren Kunststoff material bestehende Schicht 2 an, die unter dem Einfluß der in die aus Kollagen bestehenden Schichten 1 und 1′ einwachsenden Zellen bestimmungsgemäß von diesen bzw. de ren biochemischen Aktivitäten aufgelöst wird. Als letzte Schicht schließt sich Schicht 1′ in dieser insgesamt drei lagigen Ausführungsform der Abdeckmembran nach der vorlie genden Erfindung an, die eine wesentlich kompaktere Kolla genstruktur aufweist, die zellokklusiv wirksam ist. Schicht 1 weist darüber hinaus noch eine Polymermatrix aus biologisch abbaubarem Kunststoffmaterial auf, die der ge samten Abdeckmembran durch ihre interkonnektierende Wir kung eine erhöhte mechanische Stabilität verleiht.

Fig. 4 veranschaulicht den prinzipiellen Aufbau eines aus der Abdeckmembran nach der Erfindung aufgebauten Augmenta tionsformkörper zur Beseitigung von Knochendefekten. Der besonders stark ausgeprägten, aus Kollagen bestehenden Schicht 1, die einen sehr hohen Porositätsgrad aufweist, schließt sich Schicht 2 bestehend aus dem biologisch ab baubaren Kunststoffmaterial an. Die vom Knochendefekt ab gewandte Schicht 1′ aus Kollagen weist eine deutlich ge ringere Porosität und Dicke auf als Schicht 1. Schicht 1 erlaubt bedingt durch ihrer Stärke, daß der Knochendefekt ausgefüllt wird und durch den direkten Kontakt ein schnel les Einwachsen von Zellen gewährleistet wird. Polymerma trix 4, hergestellt aus biologisch abbaubarem Material erlaubt eine besondere Verstärkung von Schicht 1 und er höht damit wesentlich die mechanische Belastbarkeit des Augmentationsformkörpers, was besonders bei großen zu be hebenden Knochendefekten einen wesentlichen Vorteil mit sich bringt.

Fig. 5 zeigt den Augmentationsformkörper von Fig. 4 im Querschnitt. Die beiden äußeren Schichten 1 und 1′ umgeben die aus biologisch abbaubarem Kunststoff bestehende Schicht 2.

Die erfindungsgemäße Abdeckmembran wurde mittels eines er findungsgemäßen Verfahrens hergestellt, das anhand der im folgenden angeführten Beispiele veranschaulicht werden soll.

BEISPIELE

Bei allen hierin in Tabelle 1 angeführten Beispielen wurde der folgende Verfahrensablauf realisiert:

Eine erste Kollagenschicht wurde in eine Werkzeugform ein gelegt und dann das Polymer in Granulatform auf die erste Kollagenschicht aufgebracht. Anschließend wurde die zweite Kollagenschicht auf das Kunststoffmaterial in Granulatform aufgelegt, das Werkzeug mit einem Preßstempel verschlossen und als ganzes in einen Hochdruckautoklaven gegeben.

Der Hochdruckautoklav wurde mit CO₂ gefüllt, welches mit tels einer Kolbenmembranpumpe verdichtet wurde. Mittels Druckerhöhungseinheit und Temperiergerät wurden der Druck p und die Temperatur T im Druckbehälter eingestellt. Eine Temperierung des verwendeten Autoklaven war in Grenzen zwischen -70°C und 400°C prinzipiell möglich. Nach einer Begasungszeit t wurde der Druck mit einem einstellbaren Gradienten abgelassen. Danach wurde das Werkzeug aus dem Hochdruckautoklaven entnommen, geöffnet und die solcherma ßen hergestellte dreilagige Abdeckmembran nach der Erfin dung aus dem Werkzeug entnommen.

Die Versuchsparameter können aus Tabelle 1 entnommen wer den, wobei PDLLA Poly(D,L-lactid) und TCP Tricalcium phosphat bedeutet.

Die verwendeten Kollagenschichten wiesen eine Dicke von 0,2 mm auf, gleichgültig ob sie rechteckig oder kreisför mig waren.

Tabelle 1

Alle solchermaßen hergestellten Abdeckmembranen wiesen ei ne hohe mechanische Stabilität auf und waren thermisch verformbar.

Die als Fig. 6 bis 11 gezeigten Aufnahmen sind raster elektronenmikroskopische Aufnahmen der obigen Beispiele, wobei die Fig. 6 und 7 das Ergebnis aus Beispiel 1, die Fig. 8 und 9 das Ergebnis aus Beispiel 2 und die Fig. 10 und 11 das Ergebnis aus Beispiel 3 zeigen. Die Pro ben wurden kalt in Stickstoff gebrochen.

Aus den Fig. 6 bis 11 ist zu erkennen, daß die bioresorbierbare Polymerschicht kompakt und die Faser struktur der beiden Kollagenschichten unbeschädigt ist.

Die in der vorstehenden Beschreibung, in der Zeichnung so wie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiede nen Ausführungsformen wesentlich sein.

Bezugszeichenliste

1, 1′ äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht
2 zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial
3 Kollagenrand
4 Polymermatrix
5 Knochenersatzmaterial

Claims

1. Abdeckmembran für die Geweberegeneration und/oder Kno chenregeneration, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeck membran mindestens drei Schichten aufweist, wobei die bei den jeweils äußeren Schichten (1, 1′) aus einem natürlichen Material bestehen und mindestens eine dazwischenliegende Schicht (2) aus mindestens einem Kunststoffmaterial besteht.

2. Abdeckmembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial biologisch abbaubar ist.

3. Abdeckmembran nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Kunststoffmaterial aus einem Thermopla sten besteht.

4. Abdeckmembran nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L-lac tid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho ester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.

5. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid) ist.

6. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(L-lac tid-co-D,L-lactid) ist.

7. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60 aufweist.

8. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 50 : 50 aufweist.

9. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 70 : 30 aufweist.

10. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 80 : 20 aufweist.

11. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da durch gekennzeichnet, daß die aus einem Kunststoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürli chen Material bestehenden Schichten (1, 1′) angeordnete Schicht (2) eine zellokklusive poröse Struktur aufweist.

12. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da durch gekennzeichnet, daß die aus einem Kunststoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürli chen Material bestehenden Schichten (1, 1′) angeordnete Schicht (2) eine zellokklusive nicht-poröse Struktur auf weist.

13. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da durch gekennzeichnet, daß mindestens eine der beiden äuße ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) einen Gehalt an Kollagen aufweist.

14. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da durch gekennzeichnet, daß mindestens eine der beiden äuße ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 11) aus Kollagen besteht.

15. Abdeckmembran nach Anspruch 13 oder 14, dadurch ge kennzeichnet, daß das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV ist.

16. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehenden Schichten (1, 1′) eine poröse Struktur aufweisen.

17. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht eine poröse Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.

18. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehende Schichten eine faserar tige Struktur aufweisen.

19. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht eine faserartige Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.

20. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 14 bis 19, da durch gekennzeichnet, daß die Abdeckmembran einen Kolla genrand aufweist.

21. Abdeckmembran nach Anspruch 20, dadurch gekennzeich net, daß der Kollagenrand eine Stärke von etwa 5 bis etwa 10 mm aufweist.

22. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 21, da durch gekennzeichnet, daß mindestens eine der die Abdeck membran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmaterial enthält.

23. Abdeckmembran nach Anspruch 22, dadurch gekennzeich net, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem na türlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) und/oder mindestens eine zwischen besagten äußeren Schichten (1, 1′) liegende Schicht mit einem Knochenersatzmaterial versetzt ist.

24. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 23, da durch gekennzeichnet, daß mindestens eine der die Abdeck membran aufbauenden Schichten und/oder das Knochenersatz material einen Gehalt an mindestens einem biologisch wirk samen Agens aufweist.

25. Abdeckmembran nach Anspruch 24, dadurch gekennzeich net, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem na türlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) und/oder eine zwischen besagten äußeren Schichten liegende Schicht und/oder das Knochenersatzmaterial einen Gehalt an minde stens einem biologisch wirksamen Agens enthält.

26. Abdeckmembran nach Anspruch 24 oder 25, dadurch ge kennzeichnet, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstumsfaktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beeinflussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und im munstimulierende Agenzien, Zytokine, chemisches Attrak tans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.

27. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 26, da durch gekennzeichnet, daß neben der aus einem Kunststoff material bestehenden Schicht (2) mindestens eine weitere der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial umfaßt.

28. Abdeckmembran nach Anspruch 27, dadurch gekennzeich net, daß mindestens eine der beiden äußeren aus natürli chem Material bestehenden Schichten (1, 1′) eine Polymerma trix aus Kunststoffmaterial umfaßt.

29. Abdeckmembran nach Anspruch 27 oder 28, dadurch ge kennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial biologisch abbau bar ist.

30. Abdeckmembran nach Anspruch 29, dadurch gekennzeich net, daß das Kunststoffmaterial aus einem Thermoplasten besteht.

31. Abdeckmembran nach Anspruch 30, dadurch gekennzeich net, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethy lencarbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Po ly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Poly orthoester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.

32. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 31, da durch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L- lactid) ist.

33. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 31, da durch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) ist.

34. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60 aufweist.

35. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 50 : 50 aufweist.

36. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 70 : 30 aufweist.

37. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 80 : 20 aufweist.

38. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 37, da durch gekennzeichnet, daß die Polymermatrix porös ist.

39. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 38, da durch gekennzeichnet, daß die die aus Kunststoffmaterial bestehende Polymermatrix enthaltende Schicht dem zu rege nerierenden Gewebe und/oder Knochen zugewandt ist.

40. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 39, da durch gekennzeichnet, daß die Abdeckmembran dreidimensio nal verformt ist.

41. Abdeckmembran nach Anspruch 40, dadurch gekennzeich net, daß die Abdeckmembran thermisch dreidimensional ver formt ist.

42. Verwendung der Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41 in vitro und/oder in vivo und/oder ex vivo.

43. Verwendung der Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 42 für die gesteuerte Geweberegeneration und/oder die gesteuerte Knochenregeneration.

44. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41, gekennzeichnet durch die Schritte

a) Einbringen einer Schicht aus einem natürlichen Material in eine Form,
b) Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmate rials,
c) Aufbringen einer zweiten Schicht aus einem natürlichen Material,
d) Schließen der Form,
e) Einbringen der Form in ein Druckbehältnis, und Ver schließen desselben,
f) Einlassen von CO₂ und/oder N₂ in das Druckbehältnis,
g) Einstellen eines Druckes p und einer Temperatur T,
h) Halten des Druckes p und der Temperatur T für eine Zeit t, und
i) Abbauen des Druckes p im Inneren des Druckbehältnisses.

45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß vor und/oder nach dem Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmaterials weiteres Material aufge bracht wird, das der Ausbildung einer oder mehrerer weite rer Schicht(en) der Abdeckmembran dient.

46. Verfahren nach Anspruch 44 oder 45, dadurch gekenn zeichnet, daß das natürliche Material Kollagen ist.

47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV ist.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial als Pulver und/oder Granulat und/oder Flocken verwendet wird.

49. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens das Kunststoffmaterial ei nen Gehalt an mindestens einem biologisch wirksamen Agens aufweist.

50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstumsfaktoren, Antibiotika, schmerzlin dernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beeinflussen, koagulierende und anti-koa gulierende Agenzien, immunsupprimierende und immunstimu lierende Agenzien, Zytokine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial biologisch ab baubar ist.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial aus einem Ther moplasten besteht.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L-lac tid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho ester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lac tid) ist.

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(L-lac tid-co-D,L-lactid) ist.

56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60 aufweist.

57. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 50 : 50 aufweist.

58. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 70 : 30 aufweist.

59. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 80 : 20 aufweist.

60. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Form drucklos geschlossen wird.

61. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß das/der bei Schritt f) in das/der Druckgefäß eingebrachte Kohlendioxid und/oder Stickstoff in flüssiger Form eingebracht wird.

62. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlendioxid und/oder der Stick stoff infolge des Schrittes g) in einen superkritischen Zustand überführt wird.

63. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck p zwischen etwa 2×10⁶ Pa und etwa 2×10⁸ Pa beträgt.

64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck p zwischen etwa 5×10⁶ Pa und 1,5×10⁷ Pa beträgt.

65. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 64, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur T weniger als etwa 37°C beträgt.

66. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 65, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeit t zwischen etwa 10 Minuten und etwa 100 Minuten beträgt.

67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeit t etwa 30 Minuten beträgt.

68. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 67, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck p mit einem definierten Gradienten abgebaut wird.

69. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Schicht aus natürlichem Material an minde stens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli chen Material bestehenden Schichten (1, 1′) liegende Schicht (2) mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, anextrudiert wird.

70. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Schicht aus natürlichem Material an minde stens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli chen Material bestehenden Schichten (1, 1′) liegende Schicht (2) aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, angegos sen wird.

71. Verfahren nach Anspruch 69 oder 70, dadurch gekenn zeichnet, daß die zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) liegende Schicht (2) aus Kunststoffmaterial vor dem Aufbringen der Schichten, die aus natürlichem Material bestehen, vorge formt wird.

72. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreßform zuge fahren wird und eine Temperatur T₁ und ein Druck p₁ ange legt wird.

73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur T₁ etwa 100°C oder weniger beträgt.

74. Verfahren nach Anspruch 72 oder 73, dadurch gekenn zeichnet, daß der Druck p₁ etwa 1×10⁶ bis 2×10⁶ Pa be trägt.

75. Formkörper, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper aus einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41 besteht.

76. Formkörper nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper ein Augmentationsformkörper zur Behe bung von Knochendefekten ist.

77. Formkörper nach Anspruch 75 oder 76, dadurch gekenn zeichnet, daß der Porositätsgrad der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten (1, 1′) der den Formkörper bildenden Abdeckmembran verschieden ist.

78. Formkörper nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem na türlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran einen höheren Porositätsgrad aufweist als die dem Knochen defekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.

79. Formkörper nach einem der Ansprüche 75 bis 78, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke der dem Knochendefekt Zuge wandten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran verschieden ist von der Dicke der dem Knochendefekt abgewandten äußeren aus einem natür lichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran.

80. Formkörper nach Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem na türlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeck membran.

81. Formkörper nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem na türlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.

82. Formkörper nach einem der Ansprüche 75 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens die Poren der dem Knochen defekt zugewandten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm³ aufweisen.

83. Formkörper nach einem der Ansprüche 75 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens die Poren der dem Knochen defekt zugewandten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran einen Gehalt an au tologem Knochenmaterial aufweisen.