Die Erfindung betrifft eine Abdeckmembran für die Gewebe
regeneration und/oder Knochenregeneration, deren Verwen
dung und daraus hergestellter Formkörper. Weiterhin be
trifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Abdeck
membran.
In der Knochenchirurgie, beispielsweise bei der Rekon
struktion von Knochen in der plastischen Chirurgie oder
bei kieferchirurgischen Operationen, ist es üblich, Kno
chendefektstellen in Form von Ausnehmungen oder Höhlungen
im körpereigenen Knochengewebe mit Knochenaufbaumaterial
zu füllen, welches in der Regel aus einer Mischung aus
Knochenersatzmaterial, wie Hydroxylapatitgranulat, und
körpereigenen Knochenpartikeln besteht. Um zu gewährlei
sten, daß das Knochenaufbaumaterial im wesentlichen aus
schließlich von der Knochenseite her knöchern durchwachsen
wird, nicht aber in unerwünschter Weise von Epithel und
subepithelialem Bindegewebe, wird die Ausnehmung mit einer
Abdeckmembran verschlossen. Nur dann nämlich, wenn ein
vollständig knöchernes Durchwachsen des Knochenaufbaumate
rials gewährleistet ist, läßt sich die Knochendefektstelle
im wesentlichen beseitigen.
Im Stand der Technik sind Abdeckmembranen beispielsweise
aus Polytetrafluorethylenfolien beschrieben, die jedoch
den Nachteil haben, daß sie nach Ausheilen der Knochende
fektstelle im Körper verbleiben und hierdurch zu Komplika
tionen Anlaß geben können.
Mit der Entwicklung von bioresorbierbaren Polyesterfolien,
wie z. B. beschrieben in WO 92/15340, wurde die Vorausset
zung geschaffen, daß während oder nach der Beseitigung der
Knochendefektstelle durch Einwachsen körpereigenen Kno
chengewebes die vormals erforderliche Abdeckmembran infol
ge Resorption nicht mehr vorhanden war.
Ein großer Nachteil derartiger Polyesterfolien besteht
jedoch in ihrer hohen Steifigkeit und Sprödigkeit bei feh
lendem Zusatz von Weichmachern. Diese Eigenschaften haben
zur Folge, daß aus derartigem Material hergestellte Ab
deckmembranen nur schwer an die dreidimensional ausgebil
deten Knochendefekte zu adaptieren sind. Darüber hinaus
besteht bis zum Zeitpunkt der Resorption die latente Ge
fahr, daß das sehr dünne, über der Membran liegende Weich
teilgewebe (Mukosa) verletzt wird.
Zwar lassen sich Steifigkeit und Sprödigkeit durch Zusatz
von Weichmachern weitestgehend beseitigen, doch ist die
Verwendung von entsprechenden Weichmachern selbst nicht
unproblematisch mit Blick auf die durch sie möglicherweise
bedingten Fremdkörperreaktionen, wie z. B. Nervenirritatio
nen oder allergische Reaktionen. Ein weiterer Nachteil
bezüglich der Verwendung von Weichmachern ist derzeit da
rin zu sehen, daß die Ergebnisse der klinischen Erprobung
entsprechender Substanzen lediglich auf einer sehr geringe
Anzahl von durchgeführten Tests mit einer ebenso geringen
Anzahl von verschiedenen Weichmachern beruhen.
Ein weiterer Nachteil von aus Polyestern bestehenden Ab
deckmembranen ist in ihrer geringen mechanischen Belast
barkeit zu sehen. Selbst bei geringen mechanischen Bela
stungen werden derartige Membranen in den Knochendefekt
hineingedrückt mit der Folge, daß nur ein Teil des Kno
chendefektes mit Knochen aufgefüllt wird.
WO 92/10218 beschreibt ein Polymermaterial für Abdeckmem
branen, dessen Glasübergangstemperatur nahe der Körpertem
peratur liegt. Infolgedessen wird die Membran in situ fle
xibler und die Adaptierung einer derartigen Abdeckmembran
an einen Knochendefekt kann leicht bewerkstelligt werden.
Damit wird zwar das Problem der geringen Flexibilität des
Polyestermaterials gelöst, nicht jedoch das der mangelhaf
ten mechanischen Stabilität.
Ein weiterer Aspekt, den es bei der Konzeption von Abdeck
membranen zu berücksichtigen gilt, ist die Biokompatibili
tät von Abdeckmembranen, die sich in ihrer Benetzbarkeit,
dem Umfang des Einwachsens von Zellen sowie der Geschwin
digkeit des Wachstums der Zellen in der Membranoberfläche
ausdrückt. Bei synthetischen Membranen wird typischerweise
versucht, die dem Material inhärente geringe Biokompatibi
lität durch eine entsprechende Oberflächengestaltung zu
kompensieren, was jedoch sowohl mit Blick auf das daraus
resultierende Ergebnis sowie den damit verbundenen Kosten
unbefriedigend ist.
Im Gegensatz zu synthetischen Membranen weisen Abdeckmem
branen auf der Basis von Kollagen eine deutlich verbesser
te Biokompabilität auf. Darüber hinaus kann eine Kollagen
membran im feuchten Zustand um 20 bis 50% gedehnt werden,
was erlaubt, die Membran über dreidimensionale komplizier
te Knochendefekte zu spannen.
Gerade diese Dehnbarkeit bedingt jedoch, daß derartige
Abdeckmembranen noch weniger zur Aufnahme mechanischer
Kräfte geeignet sind als die synthetischen Membranen. Dem
zufolge muß ein mittels einer Abdeckmembran auf Kollagen
basis abgedeckter Knochendefekt praktisch vollständig mit
Augmentationsmaterial bzw. Knochenersatzmaterial aufge
füllt werden. Besonders bei größeren Knochendefekten kann
die Verwendung von Augmentationsmaterial bzw. Knochener
satzmaterial bedingt durch die Notwendigkeit der stabilen
Verankerung sowie einer Durchdringung des genannten Mate
rials durch körpereigenes Knochenmaterial schwierig wer
den.
Wie eingangs ausgeführt, ist die Intention der Verwendung
einer Abdeckmembran darin zu sehen, daß das Knochenaufbau
material im wesentlichen ausschließlich von der Knochen
seite her knöchern durchwachsen wird. Dies setzt voraus,
daß für die gesamte abzubauende Abdeckmembran eine ver
gleichbare Abbaukinetik herrscht, oder aber sich diese
nicht durch das Anbringen der Abdeckmembran in unkontrol
lierter Weise verändert. Wird jedoch eine Kollagenmembran
über einen Knochendefekt gespannt, so treten an spezifi
schen Stellen Ausdünnungen der Membran auf, die zu einer
beschleunigten Abbaukinetik führen und letztendlich dazu,
daß der Knochendefekt von der Knochenseite her nicht aus
schließlich knöchern durchwachsen wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Abdeckmem
bran, die biologisch abbaubar, in hohem Maße biokompatibel
ist und eine hohe mechanische Belastbarkeit aufweist, und
Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen. Weiterhin
sollen Verwendungen der Abdeckmembran angegeben und ein
Formkörper offenbart werden, der besonders gut biokompati
bel ist und, besonders bei großen Knochendefekten, eine
hohe mechanische Stabilität aufweist.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Abdeckmembran
für die Geweberegeneration und/oder Knochenregeneration
gelöst, die mindestens drei Schichten aufweist, wobei die
beiden jeweils äußeren Schichten aus einem natürlichen
Material bestehen und eine dazwischenliegende Schicht aus
mindestens einem Kunststoffmaterial besteht.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch ein erstes Verfah
ren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran,
welches gekennzeichnet ist durch die Schritte
- a) Einbringen einer Schicht aus einem natürlichen Material
in eine Form,
- b) Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmate
rials,
- c) Aufbringen einer zweiten Schicht aus einem natürlichen
Material,
- d) Schließen der Form,
- e) Einbringen der Form in einen Druckbehältnis, und Ver
schließen desselben,
- f) Einlassen von CO₂ und/oder N₂ in das Druckbehältnis,
- g) Einstellen eines Druckes p und einer Temperatur T,
- h) Halten des Druckes p und der Temperatur T für eine Zeit
t, und
- i) Abbauen des Druckes p im Inneren des Druckbehältnisses.
Ein alternatives, zweites Verfahren zur Herstellung der
Abdeckmembran nach der Erfindung schlägt vor, daß minde
stens eine Schicht aus einem natürlichen Material an min
destens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde
stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli
chen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus
mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, anextrudiert
wird.
In einer weiteren Alternative sieht ein drittes Verfahren
zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung
vor, daß mindestens eine Schicht aus einem natürlichen
Material an mindestens eine weitere Schicht der Abdeckmem
bran, die mindestens die zwischen den beiden äußeren aus
einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende
Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt,
angegossen wird.
In einer weiteren, vierten Alternative sieht das Verfahren
zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung
vor, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden
Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreß
form zugefahren wird und eine Temperatur T₁ und ein Druck
p₁ angelegt wird (Heizpreßverfahren).
Die erfindungsgemäße Verwendung der Abdeckmembran nach der
Erfindung sieht vor, daß diese in vitro und/oder in vivo
und/oder ex vivo verwendet wird.
Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung besteht darin,
daß die erfindungsgemäße Abdeckmembran bei der gesteuerten
Geweberegeneration und/oder gesteuerten Knochenregenera
tion Anwendung findet.
Schließlich wird die der Erfindung zugrundeliegende Auf
gabe gelöst, indem der erfindungsgemäße Formkörper aus der
erfindungsgemäßen Abdeckmembran besteht.
Bei der Abdeckmembran nach der Erfindung kann vorgesehen
sein, daß das Kunststoffmaterial der zwischen den beiden
jeweils äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden
Schichten liegenden Schicht biologisch abbaubar ist.
Die Erfindung schlägt auch vor, daß das Kunststoffmaterial
aus einem Thermoplasten besteht.
Es kann ferner vorgesehen sein, daß der Thermoplast wenig
stens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren,
wie Polytrimethylencarbonat, Polydioxanon, Poly
glycolid, Polylactid, Poly(L-lactid-co-glycolid) nebst
anderen Copolymeren, Polyorthoester und/oder Polycaprolac
ton (Polyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxy
valerat) aufweist).
In einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, daß
das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid) ist.
In einer weiteren Ausführungsform kann vorgesehen sein,
daß das Kunststoffmaterial Poly (L-lactid-co-D,L-lactid)
ist.
Bevorzugterweise weist das Kunststoffmaterial ein Ge
wichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa
40 : 60, etwa 50 : 50, etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 auf.
Die Erfindung sieht vor, daß die aus einem Kunststoffmate
rial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem na
türlichen Material bestehenden Schichten angeordnete
Schicht eine zellokklusive poröse Struktur aufweist.
Alternativ kann vorgesehen sein, daß die aus einem Kunst
stoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus
einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeord
nete Schicht eine zellokklusive nicht-poröse Struktur auf
weist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß
mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen
Material bestehenden Schichten einen Gehalt an Kollagen
aufweist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge
sehen, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem
natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen
besteht.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform
ist das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV.
Ganz besonders bevorzugt kann dabei sein, daß beide äuße
ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten
aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehenden
Schichten eine poröse Struktur aufweisen.
Alternativ kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus
einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kol
lagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht
eine poröse Struktur aufweist und die andere aus Kollagen
bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.
In einer weiteren Alternative kann vorgesehen sein, daß
beide äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden
Schichten aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen
bestehende Schichten eine faserartige Struktur aufweisen.
In einer weiteren Alternativ kann vorgesehen sein, daß
beide äußeren aus natürlichem Material bestehenden
Schichten aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen be
stehende Schicht eine faserartige Struktur aufweist und
die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte
Struktur aufweist.
Die Erfindung schlägt vor, daß die erfindungsgemäße Ab
deckmembran einen Kollagenrand aufweist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann vor
gesehen sein, daß der Kollagenrand eine Stärke von etwa 5
bis etwa 10 mm aufweist.
Es kann vorgesehen sein, daß mindestens eine der die Ab
deckmembran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmateri
al enthält.
Besonders bevorzugt kann dabei sein, daß mindestens eine
der beiden äußeren aus einem natürlichen Material beste
henden Schichten und/oder mindestens eine zwischen besag
ten äußeren Schichten liegende Schicht mit einem Knochen
ersatzmaterial versetzt ist.
Die Erfindung schlägt auch vor, daß mindestens eine der
die Abdeckmembran aufbauenden Schichten und/oder das Kno
chenersatzmaterial einen Gehalt an mindestens einem biolo
gisch wirksamen Agens aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält
mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen
Material bestehenden Schichten und/oder mindestens eine
zwischen besagten äußeren Schichten liegende Schicht und/oder
das Knochenersatzmaterial ein biologisch wirksames
Agens.
Die Erfindung schlägt ferner vor, daß das biologisch wirk
same Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstums
faktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agen
zien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beein
flussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien,
immunsupprimierende und immunstimulierende Agenzien, Zyto
kine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen da
von, umfaßt.
Es kann vorgesehen sein, daß neben der aus einem Kunst
stoffmaterial bestehenden Schicht mindestens eine weitere
der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten eine Polymer
matrix aus Kunststoffmaterial umfaßt.
Bevorzugterweise umfaßt mindestens eine der beiden äußeren
aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten eine
Polymermatrix aus Kunststoffmaterial.
Besonders bevorzugt ist, wenn das Kunststoffmaterial bio
logisch abbaubar ist.
Weiterhin ist bevorzugt, wenn das Kunststoffmaterial aus
einem Thermoplasten besteht.
Die Erfindung schlägt vor, daß der Thermoplast wenigstens
einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säu
ren, wie Polytrimethylencarbonat, Polydioxanon, Polyglyco
lid, Polylactid, Poly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen
Copolymeren, Polyorthoester und/oder Polycaprolacton (Po
lyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat)
aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das
Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid).
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das
Kunststoffmaterial der Abdeckmembran Poly(L-lactid-co-D,L-lac
tid).
Bevorzugterweise weist das Kunststoffmaterial ein Ge
wichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa
40 : 60, etwa 50 : 50, etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 auf.
Es kann ferner vorgesehen sein, daß die Polymermatrix po
rös ist.
Die Erfindung schlägt vor, daß die die aus Kunststoffmate
rial bestehende Polymermatrix enthaltende Schicht dem zu
regenerierenden Gewebe und/oder Knochen zugewandt ist.
Es kann ferner vorgesehen sein, daß die Abdeckmembran
dreidimensional verformt ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die
Abdeckmembran thermisch dreidimensional verformt.
Das erste erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der
Abdeckmembran nach der Erfindung sieht vor, daß vor und/oder
nach dem Aufbringen mindestens einer Schicht des
Kunststoffmaterials weiteres Material aufgebracht wird,
das der Ausbildung einer oder mehrerer weiterer
Schicht(en) der Abdeckmembran dient.
Weiterhin ist vorgesehen, daß das natürliche Material Kol
lagen ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das
Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV.
Es kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial als
Pulver und/oder Granulat und/oder Flocken verwendet wird.
Die Erfindung schlägt vor, daß mindestens das Kunststoff
material einen Gehalt an mindestens einem biologisch wirk
samen Agens aufweist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge
sehen, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist
aus der Gruppe, die Wachstumsfaktoren, Antibiotika,
schmerzlindernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung
und die Vaskularisierung beeinflussen, koagulierende und
anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und im
munstimulierende Agenzien, Zytokine, chemisches Attrak
tans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.
Die Erfindung schlägt vor, daß das Kunststoffmaterial bio
logisch abbaubar ist.
Die Erfindung schlägt ferner vor, daß das Kunststoffmate
rial aus einem Thermoplasten besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann vorgesehen sein,
daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der
Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen
carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L-
lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho
ester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po
lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Kunststoff
material Poly(D,L-lactid) sein.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das
Kunststoffmaterial Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) sein.
Besonders bevorzugt ist, wenn das Kunststoffmaterial ein
Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa
40 : 60, etwa 50 : 50, etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 aufweist.
Weiterhin schlägt die Erfindung vor, daß die Form drucklos
geschlossen wird.
Die Erfindung schlägt vor, daß das/der bei Schritt f) in
das Druckgefäß eingebrachte Kohlendioxid und/oder Stick
stoff in flüssiger Form eingebracht wird.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß das Kohlendioxid und/oder
der Stickstoff infolge des Schrittes g) in einen su
perkritischen Zustand überführt wird.
Die Erfindung schlägt vor, daß der Druck p zwischen etwa
2×10⁶ Pa und etwa 2×10⁸ Pa beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der
Druck p zwischen etwa 5×10⁶ Pa und 1,5×10⁷ Pa.
Ferner schlägt die Erfindung vor, daß die Temperatur T
weniger als 37°C beträgt.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Zeit t
zwischen etwa 10 Minuten und etwa 100 Minuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge
sehen, daß die Zeit t etwa 30 Minuten beträgt.
Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß der Druck p mit
einem definierten Gradienten abgebaut wird.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der
Abdeckmembran nach der Erfindung, die dadurch gekennzeich
net sind, daß an die zwischen den beidem äußeren aus einem
natürlichen Material bestehenden Schichten liegende
Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial weitere
Schichten anextrudiert oder angegossen werden, kann vor
gesehen sein, daß diese Schicht aus Kunststoffmaterial
vorgeformt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer
Abdeckmembran nach der Erfindung, das vorsieht, daß eine
Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in
eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreßform zugefah
ren wird und eine Temperatur T₁ und ein Druck p₁ angelegt
wird, beträgt die Temperatur T₁ etwa 100°C oder weniger.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens
schlägt die Erfindung vor, daß der Druck p₁ etwa 1×10⁶
bis 2×10⁶ Pa beträgt.
Die Erfindung schlägt vor, daß der aus der erfindungsgemä
ßen Abdeckmembran gebildete erfindungsgemäße Formkörper
ein Augmentationsformkörper zur Behebung von Knochendefek
ten ist.
Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß der Grad der Po
rosität der beiden äußeren aus einem natürlichen Material
bestehenden Schichten der den Formkörper bildenden Abdeck
membran verschieden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß
die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürli
chen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran einen
höheren Porositätsgrad aufweist als die dem Knochendefekt
abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehen
de Schicht der Abdeckmembran.
Die Erfindung schlägt darüber hinaus vor, daß die Dicke
der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natür
lichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ver
schieden ist von der Dicke der dem Knochendefekt abgewand
ten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden
Schicht der Abdeckmembran.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die
dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürlichen
Material bestehende Schicht der Abdeckmembran dicker als
die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürli
chen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.
Besonders bevorzugt ist dabei, daß die dem Knochendefekt
zugewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehen
de Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die
dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen
Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.
Ferner kann vorgesehen sein, daß mindestens die Poren der
dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natürli
chen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ein
Volumen von etwa 1 bis 5 mm³ aufweisen.
Weiterhin schlägt die Erfindung vor, daß mindestens die
Poren der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem
natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran
einen Gehalt an autologem Knochenmaterial aufweisen.
Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde,
daß die erfindungsgemäße Abdeckmembran für die Geweberege
neration und/oder Knochenregeneration, die mindestens drei
Schichten aufweist, wobei die beiden jeweils äußeren
Schichten aus einem natürlichen Material bestehen und min
destens eine dazwischenliegenden Schicht aus mindestens
einem Kunststoffmaterial besteht, eine biodegradierbare
oder bioresorbierbare Membran darstellt, die eine beson
ders gute Degradations- und Resorptionskinetik aufweist
und neben ihrer hohen mechanischen Stabilität in ausge
zeichneter Weise die für die Geweberegenration und/oder
Knochenregeneration erforderliche Barrierefunktion gewähr
leistet, die, ohne daß es dadurch zu einer Beeinträchti
gung der Rigidität der die Barrierefunktion gewährleisten
den Schicht kommt, darüber hinaus eine Anpassung der Ab
deckmembran an die durch die Geometrie des zu behebenden
Knochendefektes vorgegebene Form erlaubt.
Unter natürlichem Material werden in diesem Zusammenhang
auch derivatisierte Formen und Mischungen derselben ver
standen.
Die erfindungsgemäße Membran kann für klein- bis mittel
große Knochendefekte die Barrierefunktion für mindestens 6
Monate aufrechterhalten und dann in einem Zeitraum von 9
bis 12 Monaten vom Körper bzw. Organismus ohne klinische
Komplikationen metabolisiert werden. Für großvolumige Kno
chendefekte beträgt die Barrierefunktion mindestens 9 Mo
nate, und die Membran kann in einem Zeitraum von 15 bis 18
Monaten vom Körper bzw. Organismus ohne klinische Kompli
kationen metabolisiert werden.
Bedingt durch die hohe biomechanische Stabilität der er
findungsgemäßen Abdeckmembran wird kein Knochenersatzmate
rial zur Abstützung benötigt, wie dies bei mechanisch in
stabilen Membranen erforderlich ist, um ein Kollabieren in
den Knochendefekt zu verhindern.
Dadurch, daß die beiden jeweils äußeren Schichten aus ei
nem natürlichen Material bestehen, ergibt sich eine
schnelle und komplikationslose Integration des Weichteil
gewebes in die Membranoberfläche der Abdeckmembran, was
eine wichtige biologische und klinische Voraussetzung
ist, um die Dehiszenzen der Membran zu vermeiden.
Die Verwendung von Kunststoffmaterial, das biologisch ab
baubar ist, bedingt nicht nur die Metabolisierbarkeit der
erfindungsgemäßen Abdeckmembran, sondern ist auch insoweit
von Bedeutung, als daß damit eine Unabhängigkeit von der
Verfügbarkeit geeigneten biologischen Materials gewährlei
stet wird, das darüber hinaus unter Umständen chargenab
hängige Unterschiede aufweisen kann, die die Eigenschaften
der Abdeckmembran in nicht vorhersehbarer Art und Weise
verändern können.
Die Verwendung von Kunststoffmaterial, und speziell eines
Thermoplasten, bietet darüber hinaus einen besonderen Vor
teil gegenüber z. B. aus Kollagen hergestellten Membranen,
da es bei der Anpassung der erfindungsgemäßen Abdeckmem
bran an dreidimensionale architektonisch komplizierte Kno
chendefekte nicht zu einer Ausdünnung der für die Funktion
der Abdeckmembran relevanten Schicht(en) infolge des An
passungsprozesses kommt, die dann eine beschleunigte un
kontrollierter Abbaukinetik bedingen würde.
Speziell die Verwendung von Poly(D,L-lactid) oder
Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) als Kunststoffmaterial verleiht der
erfindungsgemäßen Abdeckmembran einzigartige Degradations- und
Resorptionskinetiken, wie sie unter Verwendung der
derzeit verfügbaren biodegradierbaren natürlichen Materia
lien nicht gewährleistet ist, wobei ein Gewichtsverhältnis
von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40 : 60, etwa 50 : 50,
etwa 70 : 30 oder etwa 80 : 20 mit Blick auf die Degradations- und
Resorptionskinetiken besonders vorteilhaft ist.
Die aus einem Kunststoffmaterial bestehende, zwischen den
beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden
Schichten angeordnete Schicht kann eine zellokklusive po
röse Struktur aufweisen. Für die Knochenregeneration ist
es von großer Bedeutung, daß eine klare Trennung zwischen
den an der Gewebe und/oder Knochenregeneration beteiligten
Geweben herbeigeführt wird. Dabei kann es von Vorteil
sein, daß die zellokklusive Struktur porös ist. Dies bie
tet sich vor allen Dingen dann an, wenn bedingt durch die
Wachstumscharakteristiken der Zellen beispielsweise eine
rauhe Oberfläche benötigt wird und diese beispielsweise
als Ansatzpunkt für einwachsende Zellen dienen soll. Umge
kehrt kann es auch von Vorteil sein, wenn die zellokklusi
ve Schicht eine nicht-poröse Struktur aufweist, besonders
dann, wenn das auf die zwischen den beiden äußeren aus
einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeord
nete Schicht von Zellen nicht besiedelt wird, sondern als
Barriere erforderlich wird, um beispielsweise Kontaktinhi
bierung des Zellwachstums zu bewirken und somit zu einer
definierten Gewebestruktur zu gelangen.
Die Verwendung von Kollagen bei der erfindungsgemäßen Ab
deckmembran ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden,
die sich sowohl daraus ergeben können, daß mindestens eine
der beiden äußeren aus einem natürlichen Material beste
henden Schichten einen Gehalt an Kollagen aufweist als
auch daraus, daß mindestens eine der beiden äußeren aus
einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kol
lagen besteht.
Für die Verwendung von Kollagen spricht besonders die hohe
Bioverträglichkeit und grundsätzlich gegebene Biodegra
dierbarkeit dieses Materials. Da die Stabilität sowie die
für eine Abdeckmembran erforderliche Barrierefunktion im
wesentlichen von der zwischen den beiden äußeren aus einem
natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden
Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial bedingt
wird, können die mit Kollagen einhergehenden Nachteile
bezüglich der Stabilität des Materials sowie Ausdünnen an
Stellen mit hoher Zugspannung gegenüber der ausgezeichne
ten Biodegradierbarkeit in Kauf genommen werden und ver
leihen als Ganzes der erfindungsgemäßen Abdeckmembran ihre
einzigartigen Eigenschaften.
Dadurch, daß mindestens eine der beiden äußeren aus natür
lichem Material bestehenden Schichten aus Kollagen be
steht, wird die Benetzung sowie das Einwachsen von Zellen
und schließlich auch die Geschwindigkeit des Weichteilge
webewachstums in die Membranoberfläche verbessert, vergli
chen mit den Verhältnissen bei Verwendung von ausschließ
lich synthetischen Polymeren bzw. daraus aufgebauten Ab
deckmembranen.
Die oben genannten Vorteile gelten ganz besonders dann,
wenn das Kollagen vom Typ I und/oder IV ist.
Das Kollagen stellt den Zellen und dem Gewebe eine optima
le Oberfläche zur Besiedlung und Einwachsen zur Verfügung.
Des weiteren stellt das Kollagen den Zellen aufgrund sei
nes natürlichen Ursprungs Verbindungen für biochemische
Prozesse und Bindungen zur Verfügung. Dadurch wird
beispielsweise im Falle der Regeneration von Knochendefek
ten, das zur erfolgreichen Knochenregeneration knochensei
tig notwendige Blutkoagulum gebunden und am Ort, d. h. am
Knochendefekt, gehalten. Weichteilseitig ermöglicht das
Kollagen ein schnelles Wachsen des Gewebes der Mukosa, so
daß die Abdeckmembran in einem kurzen Zeitraum im Weich
teilgewebe komplikationslos integriert wird.
Die äußeren aus Kollagen bestehenden Schichten können ent
weder beide porös bzw. faserig sein oder eine Schicht eine
porös bzw. faserig und die andere eine glatte Struktur
aufweisen. Wenn die dem Knochendefekt zugewandte Seite der
Abdeckmembran eine poröse bzw. faserige Struktur aufweist,
ergeben sich die hinsichtlich des Einwachsverhaltens be
sonders vorteilhaften Oberflächen. Umgekehrt gewährleistet
die glatte Struktur der zweiten Außenschicht, daß deren
Besiedlung sowohl durch erwünschte wie unerwünschte Gewe
bezellen weitestgehend unterbleibt bzw. kontrollierbar
verzögert wird. Des weiteren verfügt man damit über die
Möglichkeit, die Resorbtionskinetiken weitergehend zu be
einflussen, und zwar nicht nur diejenige der äußeren aus
natürlichem Material bestehenden Schicht(en) sondern auch
die aus Kunststoffmaterial bestehende dazwischenliegende
Schicht. Auf diese Art und Weise kann durch eine Oberflä
chenmodifizierung weitergehend Einfluß auf die Resorp
tionskinetik der im wesentlichen die Barrierefunktion ver
mittelnden aus Kunststoffmaterial bestehenden Schicht ge
nommen werden.
Umgekehrt kann durch eine faserige oder poröse Struktur
der beiden äußeren aus natürlichem Material, und speziell
Kollagen, bestehenden Schichten gewährleistet werden, daß
für beide Seiten der Membran die hinsichtlich des Zellauf
wuchses und damit der komplikationslosen Integration der
Abdeckmembran erforderliche Voraussetzungen geschaffen
werden. Eine derartige Ausgestaltung kann besonders dann
von Vorteil sein, wenn der zu behebende Knochendefekt ver
gleichsweise klein ist und die Geschwindigkeit und der
Umfang des Zellwachstums auf beiden Seiten etwa gleich
ist, so daß eine gezielte Verlangsamung des Zellwachstums
auf einer Seite der Membran, typischerweise derjenigen des
Weichteilgewebes, durch Anbieten einer für das Zellwachs
tum weniger geeigneten Oberfläche, beispielsweise in Form
einer glatten Oberflächenstruktur, nicht erforderlich ist.
Ein Kollagenrand der Abdeckmembran erlaubt die Aufnahme
eines gewissen Teils der mechanischen Kräfte, die bei der
Anpassung der Abdeckmembran an den zu behebenden Gewebe- bzw.
Knochendefekt auftreten, aufgrund der Polymermatrix
verstärkung. Darüber hinaus erlaubt ein derartiger Kolla
genrand, der etwa 5 bis 10 mm betragen kann, daß die Ab
deckmembran dicht an den Knochen adaptiert wird. Infolge
dessen unterbleibt das Phänomen des Ausdünnens wie sie für
Kollagenmembranen beobachtet werden.
Weist mindestens eine der die Abdeckmembran aufbauenden
Schichten ein Knochenersatzmaterial auf, wird gewährlei
stet, daß die Regeneration von Knochen bedeutend schneller
abläuft und die entsprechenden in der Technik bekannten
Knochenersatzmaterialien als Ausgangspunkt für weiterge
hende chondroblastische und osteoblastische Aktivitäten
dienen.
Grundsätzlich kann Knochenersatzmaterial in jede beliebige
Schicht der Abdeckmembran eingebracht werden, wobei es aus
naheliegenden Gründen besonders von Vorteil ist, das Kno
chenersatzmaterial in eine der beiden äußeren aus natürli
chem Material bestehenden Schichten zu inkorporieren, und
bevorzugt in jene, die dem Knochendefekt zugewandt ist,
und/oder ggf. weiteren, zwischen der äußeren dem Knochende
fekt zugewandten aus einem natürlichen Material bestehen
den Schicht einerseits und der zwischen den beiden äußeren
aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten lie
genden Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial
andererseits zugeordneten Schichten.
Neben dem Einbau von Knochenersatzmaterial bietet die In
korporierung mindestens eines biologisch wirksamen Agens
die Möglichkeit, den Regenerationsprozeß mittels einer
Vielzahl von biologischen Vorgängen zu beeinflussen.
Grundsätzlich kann ein entsprechendes biologisch wirksames
Agens praktisch jeder der die Abdeckmembran aufbauenden
Schicht sowie den darin enthaltenen Elementen oder Struk
turen, so z. B. dem Knochenersatzmaterial, zugesetzt wer
den.
Besondere Vorteile ergeben sich, wenn die zwischen den
beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden
Schichten liegende(n) Schicht(en) einen Gehalt an minde
stens einem biologisch wirksamen Agens aufweist.
Als biologisch wirksame Agenzien können dabei Wachstums
faktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agen
zien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beein
flussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien,
immunsupprimierende und immunstimulierende Agenzien, Zyto
kine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen da
von dienen.
Die Wirksamkeit und vor allem die Wirkmechanismen der be
sagten Agenzien sind dem Fachmann bekannt. So können z. B.
Wachstumsfaktoren dazu dienen, Zellen allgemein und ggf.
spezielle Zellpopulationen zu verstärktem Wachstum anzure
gen, um den existierenden Gewebe- oder Knochendefekt mög
lichst schnell aufzufüllen. Die Verwendung von Antibiotika
ist besonders dann angezeigt, wenn es sich um großflächig
oder nur schwer zu reinigende Gewebedefekte handelt oder
das Millieu, in das die Abdeckmembran eingebracht wird,
eine hohe Keimbelastung aufweist. Agenzien, die die Zell
teilung und die Vaskularisierung beeinflussen, erlauben
darüber hinaus eine zügige Regeneration des Gewebe- oder
Knochendefektes. In Abhängigkeit von den Durchblutungsver
hältnissen kann der Zusatz von koagulierenden ebenso wie
von anti-koagulierenden Agenzien förderlich sein. Die Ver
wendung von immunsuppriminierenden Agenzien ist besonders
dann angezeigt, wenn es z. B. infolge allergischer Reaktio
nen ansonsten zu einer Verschlechterung des Heilungspro
zesses käme. Umgekehrt können immunstimulierende Agenzien
von Vorteil sein, wenn es erwünscht ist, im Bereich der
Abdeckmembran eine verstärkte Immunantwort zu generieren.
Zytokine und chemisches Attraktans können infolge ihres
Wirkmechanismus das Einwandern verschiedener Zellpopula
tionen eine Möglichkeit darstellen, den Heilungsprozeß
weitergehend zu steuern bzw. zu forcieren. Der Zusatz von
Enzymen erlaubt eine weitergehende Modifikation des Rege
nerationsprozesses und kann sich sowohl auf das Material
der Abdeckmembran als auch auf das regenerierte oder sich
regenerierende Gewebe auswirken.
Bei den genannten Agenzien ist es auch grundsätzlich mög
lich, sowohl innerhalb der Schichten als auch über den
Schichtenquerschnitt und/oder Schichtenlängsschnitt Gra
dienten zu realisieren, um den jeweiligen Anforderungen
der Geweberegeneration zu entsprechen.
Weitergehende Vorteile der Abdeckmembran besonders bezüg
lich ihrer Stabilität ergeben sich daraus, daß mindestens
eine der beiden äußeren aus natürlichem Material bestehen
de Schicht eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial um
faßt. Diese Polymermatrix kann aus Kunststoffmaterial auf
gebaut sein, ähnlich demjenigen, das in der zwischen den
beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden
Schichten liegende Schicht aus Kunststoffmaterial enthal
ten ist. Die dort genannten Vorteile bezüglich der Abbau
barkeit und Verformbarkeit gelten sinngemäß auch hier.
Durch die poröse Struktur der Polymermatrix wird ein Ein
wachsen von Zellen in die die Polymermatrix beinhalten
de(n) Schicht(en) der Abdeckmembran möglich. Infolgedessen
kann das natürliche Material durch das einwachsende Gewebe
resorbiert bzw. ersetzt werden und, in Abhängigkeit von
der Auswahl des Polymermatrixmaterials bzw. dessen Dimen
sionierung, dessen Resorptionskinetik gesteuert werden,
mit der Folge, daß die Polymermatrix in das sich regene
rierende Gewebe überführt wird und diesem zusätzliche Sta
bilität verleiht, bis sie letztendlich ebenfalls resor
biert wird.
Obwohl es grundsätzlich sinnvoll ist, die genannte Poly
mermatrix in mehrere der Schichten der erfindungsgemäßen
Abdeckmembran zu integrieren, ist es ganz besonders vor
teilhaft, sie in jene Schichten zu integrieren, die sich
zwischen dem zu regenerierenden Gewebe und/oder Knochen
und der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen
Material bestehenden Schichten liegenden Schicht befinden,
um speziell in diesem Bereich die besonders bei großen
Knochendefekten erforderliche mechanische Stabilität zu
gewährleisten.
Durch die dreidimensionale Verformbarkeit der Abdeckmem
bran wird eine optimale Anpassung an den zu behebenden
Gewebe- und/oder Knochendefekt gewährleistet, besonders in
Verbindung mit dem bereits erwähnten Kollagenrand. Die
thermische Verformbarkeit wird im wesentlichen durch die
Materialeigenschaften des Kunststoffmaterials beeinflußt
und erlaubt ggf. eine Feinmodellierung der Abdeckmembran,
nachdem diese bereits eingesetzt ist, ohne daß dabei große
mechanische Kräfte aufgebracht werden müßten, was zu einer
besonders schonenden und zuverlässigen Applikation der
Abdeckmembran führt.
Wie bereits aus dem Ausgeführten ersichtlich, bietet sich
vor allem die in vivo-Verwendung der erfindungsgemäßen
Abdeckmembran an. Darüber hinaus besteht jedoch die Mög
lichkeit, derartige Abdeckmembranen in vitro zu verwenden,
beispielsweise dann, wenn es gilt, komplexe dreidimensio
nale Gewebe- oder Organstrukturen zu erzeugen, die ggf.
transplantiert werden.
Eine grundsätzliche Anwendung ist auch ex vivo, so z. B. in
Herz-Lungen- oder Dialyseapparaturen möglich. Dabei erfül
len in den entsprechenden Apparaturen vorhandene Gewebe- oder
Organteile, die die erfindungsgemäße Abdeckmembran
als Aufwuchs- und Formgestaltungssubstrat verwenden, Funk
tionen, die normalerweise von körpereigenen Strukturen
übernommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben die Herstellung
der erfindungsgemäßen Abdeckmembran in ihren verschiedenen
Ausgestaltungsformen, wobei die der erfindungsgemäßen Ab
deckmembran inhärenten Vorteile ausgebildet werden.
Indem bei dem ersten erfindungsgemäßen Verfahren die Tem
peratur weniger als etwa 37°C beträgt, ist die Zugabe von
thermolabilen biologischen Agenzien problemlos möglich.
Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben, einen definier
ten Gehalt an einem biologisch wirksamen Agens, einzeln
oder in Kombination, schichtspezifisch in der erfindungs
gemäßen Abdeckmembran zu realisieren, und ggf. auch die
Ausbildung eines entsprechenden Gradienten.
Aus der erfindungsgemäßen Abdeckmembran läßt sich in vor
teilhafter Weise ein Formkörper herstellen.
Grundsätzlich können derartige Formkörper für eine Viel
zahl von Applikationen verwendet werden, so z. B. zur Rege
neration von Gewebe und/oder Knochendefekten. Im folgenden
wird beispielhaft auf die Vorteile eines Formkörpers ein
gegangen, der der Behebung von Knochendefekten dient. Es
ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, daß entspre
chende Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Formkörpers
auch zur Behebung von anderen Defekten als Knochendefekt,
wie hier geschildert, verwendet werden können und sich
ähnliche vorteilhafte Wirkungen daraus ergeben.
Der erfindungsgemäße Formkörper weist hinsichtlich der
beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehende
Schichten der den Formkörper bildenden Abdeckmembran einen
Unterschied bezüglich des Porositätsgrades auf, der darin
besteht, daß die typischerweise dem Knochendefekt zu
gewandte äußere aus einem natürlichem Material bestehende
Schicht einen höheren Porositätsgrad aufweist, was hin
sichtlich der Einwachsgeschwindigkeit von Zellmaterial und
Ausbildung einer festen Gewebestruktur besonders vorteil
haft ist. Darüber hinaus erlaubt diese hohe Porosität, daß
der Knochendefekt praktisch vollständig ausgefüllt ist und
erst dann der Massenabbau der zwischen den beiden äußeren
aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten lie
genden Schicht, die das Kunststoffmaterial umfaßt, mit
einer gesteuerten Kinetik erfolgt, so daß pro Zeiteinheit
nur soviel Abbauprodukte vom Körper metabolisiert werden,
wie der Organismus mit einer klinisch nicht relevanten
Fremdkörperreaktion verkraften kann.
Die unterschiedliche Stärke der dem Knochendefekt zuwand
ten Schicht(en) der den Formkörper bildenden Abdeckmembran
einerseits und derjenigen der dem Knochendefekt abgewand
ten Schicht(en) ist von großem Vorteil, wobei typischer
weise die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem
natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran
wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte
äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht
der Abdeckmembran. Ein Grund hierfür besteht in der Aus
füllung des durch den Knochendefekt bedingten Hohlraumes
durch die entsprechenden Schichten der Abdeckmembran bzw.
des daraus gebildeten Formkörpers. Neben einer dadurch
bedingten erhöhten mechanischen Stabilität wird eine di
rekte Interaktion der äußeren Schicht des als
Form-, Stütz- und Aufwuchssubstrat dienenden Formkörpers
mit dem verbliebenen Restgewebe gewährleistet.
Ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm³ der Poren der dem Knochen
defekt zugewandten äußeren aus einem natürlichem Material
bestehenden Schicht der Abdeckmembran ist besonders geeig
net, das Einwuchsverhalten von Zellen zu fördern, die den
Knochendefekt beseitigen. Dieser positive Effekt kann da
durch potenziert werden, daß in den Poren ein Gehalt an
autologem Knochenmaterial vorhanden ist, der, ohne im fol
genden darauf festgelegt werden zu wollen, als Ausgangs
punkt für besonders intensives Wachstum von den Knochende
fekt beseitigendem Gewebe dient.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich
aus der nachstehenden Beschreibung, in der mehrere Ausfüh
rungsbeispiele anhand der schematischen Zeichnung im ein
zelnen erläutert, sowie Herstellungsbeispiele gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfin
dungsgemäßen Abdeckmembran angeführt sind.
Dabei zeigt:
Fig. 1 eine schematische Darstellung des Querschnitts
durch eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Abdeckmembran;
Fig. 2 eine schematische Darstellung des Querschnitts
durch eine weitere Ausführungsform der Abdeckmem
bran nach der Erfindung;
Fig. 3 eine schematische perspektivische Darstellung ei
ner Ausführungsform der Abdeckmembran nach der
Erfindung;
Fig. 4 eine schematische perspektivische Darstellung ei
ner Ausführungsform eines Augmentationsformkörpers
nach der Erfindung;
Fig. 5 eine schematische Darstellung eines Querschnitts
durch den in Fig. 4 dargestellten Augmentations
formkörpers nach der Erfindung;
Fig. 6 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der
in Beispiel 1 hergestellten Abdeckmembran nach der
Erfindung;
Fig. 7 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf
nahme der in Beispiel 1 hergestellten Abdeckmem
bran nach der Erfindung;
Fig. 8 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der
in Beispiel 2 hergestellten Abdeckmembran nach der
Erfindung;
Fig. 9 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf
nahme der in Beispiel 2 hergestellten Abdeckmem
bran nach der Erfindung;
Fig. 10 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der
in Beispiel 3 hergestellten Abdeckmembran nach der
Erfindung; und
Fig. 11 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf
nahme der in Beispiel 3 hergestellten Abdeckmem
bran nach der Erfindung.
Fig. 1 zeigt eine Ausführungsform der Abdeckmembran nach
der Erfindung, die aus drei Schichten aufgebaut ist, wobei
die beiden äußeren Schichten 1 und 1′ aus Kollagen beste
hen und eine poröse Struktur aufweisen. Zwischen den bei
den äußeren Schichten aus Kollagen liegt eine aus einem
Kunststoffmaterial bestehende dazwischenliegende Schicht
2. Die Breite der beiden äußeren aus natürlichem Material
bestehenden Schichten ist größer als die der dazwischen
liegende Schicht 2, was dazu führt, daß ein typischerweise
5 bis 10 mm breiter Kollagenrand 3 existiert, der beson
ders für die Anpassung der Abdeckmembran an den zu behe
benden Gewebe- oder Knochendefekt geeignet ist und darüber
hinaus einen Teil der auftretenden mechanischen Belastung
aufnimmt.
Die in Fig. 2 dargestellte Ausführungsform der Abdeckmem
bran nach der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die
äußere aus Kollagen bestehende Schicht 1 einen deutlich
höheren Porositätsgrad als die aus Kollagen bestehende
äußere Schicht 1′ aufweist. Das hochporöse Kollagenmateri
al von Schicht 1 weist darüber hinaus noch Knochenersatz
material 5 auf, das als Ausgangspunkt für besonders inten
sive Geweberegenerationsaktivität dient. Das bioresorbier
bare Kunststoffmaterial der zwischen den beiden aus Kolla
gen bestehenden äußeren Schichten liegende Schicht 2 ver
hindert ein Durchwachsen der Zellen über Schicht 1 hinaus.
Schicht 1′ weist eine Struktur auf, die ebenfalls zellok
klusiv wirksam ist.
Fig. 3 veranschaulicht in der räumlichen Darstellung noch
mals das Aufbauprinzip der Abdeckmembran nach der vorlie
genden Erfindung. Schicht 1, im vorliegenden Fall aus Kol
lagen bestehend, weist eine poröse Struktur auf, die das
Einwachsen von Zellen besonders erleichtert. An Schicht 1
schließt die aus einem biologisch abbaubaren Kunststoff
material bestehende Schicht 2 an, die unter dem Einfluß
der in die aus Kollagen bestehenden Schichten 1 und 1′
einwachsenden Zellen bestimmungsgemäß von diesen bzw. de
ren biochemischen Aktivitäten aufgelöst wird. Als letzte
Schicht schließt sich Schicht 1′ in dieser insgesamt drei
lagigen Ausführungsform der Abdeckmembran nach der vorlie
genden Erfindung an, die eine wesentlich kompaktere Kolla
genstruktur aufweist, die zellokklusiv wirksam ist.
Schicht 1 weist darüber hinaus noch eine Polymermatrix aus
biologisch abbaubarem Kunststoffmaterial auf, die der ge
samten Abdeckmembran durch ihre interkonnektierende Wir
kung eine erhöhte mechanische Stabilität verleiht.
Fig. 4 veranschaulicht den prinzipiellen Aufbau eines aus
der Abdeckmembran nach der Erfindung aufgebauten Augmenta
tionsformkörper zur Beseitigung von Knochendefekten. Der
besonders stark ausgeprägten, aus Kollagen bestehenden
Schicht 1, die einen sehr hohen Porositätsgrad aufweist,
schließt sich Schicht 2 bestehend aus dem biologisch ab
baubaren Kunststoffmaterial an. Die vom Knochendefekt ab
gewandte Schicht 1′ aus Kollagen weist eine deutlich ge
ringere Porosität und Dicke auf als Schicht 1. Schicht 1
erlaubt bedingt durch ihrer Stärke, daß der Knochendefekt
ausgefüllt wird und durch den direkten Kontakt ein schnel
les Einwachsen von Zellen gewährleistet wird. Polymerma
trix 4, hergestellt aus biologisch abbaubarem Material
erlaubt eine besondere Verstärkung von Schicht 1 und er
höht damit wesentlich die mechanische Belastbarkeit des
Augmentationsformkörpers, was besonders bei großen zu be
hebenden Knochendefekten einen wesentlichen Vorteil mit
sich bringt.
Fig. 5 zeigt den Augmentationsformkörper von Fig. 4 im
Querschnitt. Die beiden äußeren Schichten 1 und 1′ umgeben
die aus biologisch abbaubarem Kunststoff bestehende
Schicht 2.
Die erfindungsgemäße Abdeckmembran wurde mittels eines er
findungsgemäßen Verfahrens hergestellt, das anhand der im
folgenden angeführten Beispiele veranschaulicht werden
soll.
BEISPIELE
Bei allen hierin in Tabelle 1 angeführten Beispielen wurde
der folgende Verfahrensablauf realisiert:
Eine erste Kollagenschicht wurde in eine Werkzeugform ein
gelegt und dann das Polymer in Granulatform auf die erste
Kollagenschicht aufgebracht. Anschließend wurde die zweite
Kollagenschicht auf das Kunststoffmaterial in Granulatform
aufgelegt, das Werkzeug mit einem Preßstempel verschlossen
und als ganzes in einen Hochdruckautoklaven gegeben.
Der Hochdruckautoklav wurde mit CO₂ gefüllt, welches mit
tels einer Kolbenmembranpumpe verdichtet wurde. Mittels
Druckerhöhungseinheit und Temperiergerät wurden der Druck
p und die Temperatur T im Druckbehälter eingestellt. Eine
Temperierung des verwendeten Autoklaven war in Grenzen
zwischen -70°C und 400°C prinzipiell möglich. Nach einer
Begasungszeit t wurde der Druck mit einem einstellbaren
Gradienten abgelassen. Danach wurde das Werkzeug aus dem
Hochdruckautoklaven entnommen, geöffnet und die solcherma
ßen hergestellte dreilagige Abdeckmembran nach der Erfin
dung aus dem Werkzeug entnommen.
Die Versuchsparameter können aus Tabelle 1 entnommen wer
den, wobei PDLLA Poly(D,L-lactid) und TCP Tricalcium
phosphat bedeutet.
Die verwendeten Kollagenschichten wiesen eine Dicke von
0,2 mm auf, gleichgültig ob sie rechteckig oder kreisför
mig waren.
Alle solchermaßen hergestellten Abdeckmembranen wiesen ei
ne hohe mechanische Stabilität auf und waren thermisch
verformbar.
Die als Fig. 6 bis 11 gezeigten Aufnahmen sind raster
elektronenmikroskopische Aufnahmen der obigen Beispiele,
wobei die Fig. 6 und 7 das Ergebnis aus Beispiel 1, die
Fig. 8 und 9 das Ergebnis aus Beispiel 2 und die
Fig. 10 und 11 das Ergebnis aus Beispiel 3 zeigen. Die Pro
ben wurden kalt in Stickstoff gebrochen.
Aus den Fig. 6 bis 11 ist zu erkennen, daß die
bioresorbierbare Polymerschicht kompakt und die Faser
struktur der beiden Kollagenschichten unbeschädigt ist.
Die in der vorstehenden Beschreibung, in der Zeichnung so
wie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung
können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen
für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiede
nen Ausführungsformen wesentlich sein.
Bezugszeichenliste
1, 1′ äußere aus einem natürlichen Material bestehende
Schicht
2 zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen
Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus
mindestens einem Kunststoffmaterial
3 Kollagenrand
4 Polymermatrix
5 Knochenersatzmaterial