WO1997032616A1 - Abdeckmembran, daraus hergestellter formkörper und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Abdeckmembran, daraus hergestellter formkörper und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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WO1997032616A1
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Axel Kirsch
Dietmar Hutmacher
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Axel Kirsch
Dietmar Hutmacher
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Definitions

  • the invention relates to a covering membrane for tissue regeneration and / or bone regeneration, the use thereof and molded articles produced therefrom. Furthermore, the invention relates to methods for producing the cover membrane.
  • bone surgery for example in the reconstruction of bone in plastic surgery or in jaw surgery, it is customary to fill bone defect sites in the form of recesses or hollows in the body's own bone tissue with bone-building material, which as a rule consists of a mixture Bone replacement material, such as hydroxyapatite granules, and the body's own bone particles.
  • bone-building material such as hydroxyapatite granules, and the body's own bone particles.
  • the recess is closed with a covering membrane.
  • the bone defect site can only be substantially eliminated only if complete bone growth through the bone building material is ensured.
  • covering membranes are described, for example made of polytetrafluoroethylene films, but they have the disadvantage that they remain in the body after the bone defect site has healed and can therefore give rise to complications.
  • polyester films are their high rigidity and brittleness when plasticizers are not added. The consequence of these properties is that covering membranes made from such material are difficult to adapt to the three-dimensionally formed bone defects. In addition, until the time of absorption, there is a latent risk that the very thin soft tissue (mucosa) lying over the membrane will be damaged.
  • Stiffness and brittleness can be increased by adding eliminate plasticizers as far as possible, but the use of appropriate plasticizers is not itself unproblematic with regard to the foreign body reactions that may be caused by them, such as nerve irritation or allergic reactions.
  • a further disadvantage with regard to the use of plasticizers can currently be seen in the fact that the results of the clinical testing of corresponding substances are based only on a very small number of tests carried out with an equally small number of different plasticizers.
  • WO 92/10218 describes a polymer material for covering membranes, the glass transition temperature of which is close to the body temperature. As a result, the membrane becomes more flexible in situ and the adaptation of such a covering membrane to a bone defect can be easily accomplished. This solves the problem of the low flexibility of the polyester material, but not that of the poor mechanical stability.
  • cover membranes Another aspect that has to be considered when designing cover membranes is the biocompatibility of cover membranes, which differ in their wettability, the extent of cell ingrowth and the speed expresses the growth of the cells in the membrane surface.
  • cover membranes which differ in their wettability, the extent of cell ingrowth and the speed expresses the growth of the cells in the membrane surface.
  • synthetic membranes attempts are typically made to compensate for the low biocompatibility inherent in the material by means of an appropriate surface design, which is unsatisfactory both in view of the resultant result and the associated costs.
  • covering membranes based on collagen have a significantly improved biocompatibility.
  • a collagen membrane can be stretched by 20 to 50% in the moist state, which allows the membrane to be stretched over three-dimensional complicated bone defects.
  • the intention of using a covering membrane is to be seen in the fact that the bone-building material essentially consists exclusively of the bone side bones will grow through. This presupposes that there is comparable degradation kinetics for the entire covering membrane to be dismantled, or that this does not change in an uncontrolled manner by attaching the covering membrane. If, however, a collagen membrane is stretched over a bone defect, thinning of the membrane occurs at specific points, which leads to an accelerated degradation kinetics and ultimately to the fact that the bone defect is not exclusively grown through from the bone side.
  • the invention is based on the object of providing a covering membrane which is biodegradable, is highly biocompatible and has a high mechanical strength, and methods for its production. Furthermore, uses of the covering membrane are to be specified and a molded body is to be disclosed which is particularly well biocompatible and, particularly in the case of large bone defects, has high mechanical stability.
  • the object is achieved by a covering membrane for tissue regeneration and / or bone regeneration, which has at least three layers, the two outer layers each consisting of a natural material and an intermediate layer consisting of at least one plastic material.
  • a first method for producing the covering membrane according to the invention which is characterized by the steps a) introducing a layer of a natural material. rial into a mold, b) applying at least one layer of the plastic material, c) applying a second layer made of a natural material, d) closing the mold, e) inserting the mold into a pressure container, and closing the same, f) admitting C0 2 and / or N 2 into the pressure container, g) setting a pressure p and a temperature T, h) maintaining the pressure p and the temperature T for one
  • An alternative, second method for producing the covering membrane according to the invention proposes that at least one layer made of a natural material and at least one further layer of the covering membrane, that at least that between the two outer ones made of a natural material existing layers layer comprising at least one plastic material is extruded.
  • a third method for producing a cover membrane according to the invention provides that at least one eye. is cast from a natural material onto at least one further layer of the covering membrane, which comprises at least the layer of at least one plastic material lying between the two outer layers consisting of a natural material.
  • the method for producing a cover membrane according to the invention provides that an arrangement of the layers making up the cover membrane is placed in a heating press mold, the heating press mold is closed and a temperature T 1 and a pressure Pi are applied (Heat press process).
  • the use according to the invention of the covering membrane according to the invention provides that it is used in vitro and / or in vivo and / or ex vivo.
  • a further use according to the invention is that the covering membrane according to the invention is used for controlled tissue regeneration and / or controlled bone regeneration.
  • the object on which the invention is based is achieved in that the molded body according to the invention consists of the covering membrane according to the invention.
  • the plastic material of the layer lying between the two outer layers which consist of a natural material, is biodegradable.
  • the invention also proposes that the plastic material consist of a thermoplastic.
  • thermoplastic is at least one polyester from the family of poly- ⁇ -hydroxyl acids, such as polytrimethylene carbonate, polydioxanone, poly- glycolide, polylactide, poly (L-lactide-co-glycolide) in addition to other copolymers, polyorthoesters and / or polycaprolactone (polyhydroxybutyrate and polyhydroxybutyrate-co-hydroxy-valerate)).
  • poly- ⁇ -hydroxyl acids such as polytrimethylene carbonate, polydioxanone, poly- glycolide, polylactide, poly (L-lactide-co-glycolide) in addition to other copolymers, polyorthoesters and / or polycaprolactone (polyhydroxybutyrate and polyhydroxybutyrate-co-hydroxy-valerate)).
  • the plastic material is poly (D, L-lactide).
  • the plastic material is poly (L-lactide-co-D, L-lactide).
  • the plastic material preferably has a weight ratio of L-lactide to D, L-lactide of about 40:60, about 50:50, about 70:30 or about 80:20.
  • the invention provides that the layer consisting of a plastic material and arranged between the two outer layers consisting of a natural material has a cell-exclusive porous structure.
  • the layer consisting of a plastic material and arranged between the two outer layers consisting of a natural material has a cell-exclusive non-porous structure.
  • At least one of the two outer layers consisting of a natural material has a collagen content. In a particularly preferred embodiment it is provided that at least one of the two outer layers consisting of a natural material consists of collagen.
  • the collagen is of type I and / or type IV.
  • both outer layers consisting of a natural material consist of collagen and both layers consisting of collagen have a porous structure.
  • both outer layers consisting of a natural material consist of layers and one layer consisting of collagen has a porous structure and the other layer consisting of collagen has a smooth structure.
  • both outer layers consisting of a natural material consist of collagen and both layers consisting of collagen have a fibrous structure.
  • both outer layers consisting of natural material consist of collagen and one layer consisting of collagen has a fibrous structure and the other layer consisting of collagen has a smooth structure.
  • the invention proposes that the covering membrane according to the invention has a collagen edge.
  • the collagen edge has a thickness of approximately 5 to approximately 10 mm.
  • At least one of the layers making up the covering membrane contains a bone replacement material.
  • At least one of the two outer layers consisting of a natural material and / or at least one layer lying between said outer layers is mixed with a bone replacement material.
  • the invention also proposes that at least one of the layers constituting the covering membrane and / or the bone substitute material contains at least one biologically active agent.
  • At least one of the two outer layers consisting of a natural material and / or at least one layer lying between said outer layers and / or the bone replacement material contains a biologically active agent.
  • the invention further proposes that the biologically active agent is selected from the group consisting of growth factors, antibiotics, pain-relieving agents, agents which influence cell division and vascularization, coagulating and anti-coagulating agents, immunosuppressive and immunostimulating agents, cytokines, chemical attractants, enzymes and combinations thereof.
  • the biologically active agent is selected from the group consisting of growth factors, antibiotics, pain-relieving agents, agents which influence cell division and vascularization, coagulating and anti-coagulating agents, immunosuppressive and immunostimulating agents, cytokines, chemical attractants, enzymes and combinations thereof.
  • At least one further of the layers making up the covering membrane comprises a polymer matrix made of plastic material.
  • At least one of the two outer layers consisting of a natural material preferably comprises a polymer matrix made of plastic material.
  • the plastic material is biodegradable.
  • the plastic material consists of a thermoplastic.
  • thermoplastic at least one polyester from the family of poly- ⁇ -hydroxyl acids, such as polytrimethylene carbonate, polydioxanone, polyglycolide, polylactide, poly (L-lactide-co-glycolide), in addition to other copolymers, Has polyorthoesters and / or polycaprolactone (polyhydroxybutyrate and polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate).
  • poly- ⁇ -hydroxyl acids such as polytrimethylene carbonate, polydioxanone, polyglycolide, polylactide, poly (L-lactide-co-glycolide)
  • Has polyorthoesters and / or polycaprolactone polyhydroxybutyrate and polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate.
  • Plastic material poly D, L-lactide
  • the plastic material of the covering membrane is poly ⁇ L-lactide-co-D, L-lactide).
  • the plastic material preferably has a weight ratio of L-lactide to D, L-lactide of about 40:60, about 50:50, about 70:30 or about 80:20.
  • the polymer matrix is porous.
  • the invention proposes that the layer containing the polymer matrix consisting of plastic material faces the tissue and / or bone to be regenerated.
  • cover membrane is three-dimensionally deformed.
  • the cover membrane is thermally deformed three-dimensionally.
  • the first method according to the invention for producing the covering membrane according to the invention provides that before and / - or after the application of at least one layer of the plastic material further material is used which serves to form one or more further layers of the covering membrane.
  • the collagen is of type I and / or type IV.
  • the plastic material is used as powder and / or granules and / or flakes.
  • the invention proposes that at least the plastic material contains at least one biologically active agent.
  • the biologically active agent is selected from the group consisting of growth factors, antibiotics, pain relieving agents, agents which influence cell division and vascularization, coagulating and anti-coagulating agents, immunosuppressive and im ⁇ mist stimulating agents, cytokines, chemical attractants, enzymes and combinations thereof.
  • the invention proposes that the plastic material be biodegradable.
  • the invention further proposes that the plastic material consists of a thermoplastic.
  • thermoplastic at least one polyester from the family of poly- ⁇ -hydroxyl acids, such as polytrimethylene carbonate, polydioxanone, polyglycolide, polylactide, poly (L- lactide-co-glycolide) in addition to other copolymers, polyorthoesters and / or polycaprolactone (polyhydroxybutyrate and polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate).
  • poly- ⁇ -hydroxyl acids such as polytrimethylene carbonate, polydioxanone, polyglycolide, polylactide, poly (L- lactide-co-glycolide) in addition to other copolymers, polyorthoesters and / or polycaprolactone (polyhydroxybutyrate and polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate).
  • the plastic material can be poly (D, L-lactide).
  • the plastic material can be poly (L-lactide-co-D, L-lactide).
  • the plastic material has a weight ratio of L-lactide to D, L-lactide of about 40:60, about 50:50, about 70:30 or about 80:20.
  • the invention proposes that the mold be closed without pressure.
  • the invention proposes that the carbon dioxide and / or nitrogen introduced into the pressure vessel in step f) be introduced in liquid form.
  • step g the carbon dioxide and / or the nitrogen is converted into a supercritical state as a result of step g).
  • the invention proposes that the pressure p is between about 2 x 10 6 Pa and about 2 x 10 8 Pa.
  • the pressure p is between approximately 5 x 10 6 Pa and 1.5 x 10 7 Pa. Furthermore, the invention proposes that the temperature T is less than 37 ° C.
  • the time t is between about 10 minutes and about 100 minutes.
  • the time t is approximately 30 minutes.
  • the invention further proposes that the pressure p be reduced with a defined gradient.
  • the covering membrane according to the invention which are characterized in that further layers of at least one plastic material are extruded or cast onto the layer between the two outer layers consisting of a natural material, can be provided that this layer of plastic material is preformed.
  • the invention proposes that the pressure p x is approximately 1 x IO 6 to 2 x IO 6 Pa.
  • the invention proposes that the molded body according to the invention formed from the covering membrane according to the invention is an augmented molded body for the repair of bone defects.
  • the invention further proposes that the degree of porosity of the two outer layers of a natural material of the cover membrane forming the molded body be different.
  • the outer layer of the covering membrane made of a natural material facing the bone defect has a higher degree of porosity than the outer layer of the covering membrane made of a natural material facing away from the bone defect.
  • the invention also proposes that the thickness of the outer layer of the cover membrane facing the bone defect made of a natural material be different from the thickness of the outer layer of the cover membrane made of a natural material facing away from the bone defect.
  • the outer layer of the cover membrane made of a natural material facing the bone defect is thicker than the outer layer of the cover membrane made of a natural material facing away from the bone defect.
  • the bone defect facing outer layer made of a natural material of the covering membrane is substantially thicker than the outer layer of the covering membrane made of a natural material facing away from the bone defect.
  • At least the pores of the outer layer of the covering membrane which is made of a natural material and facing the bone defect, have a volume of approximately 1 to 5 mm 3 .
  • the invention proposes that at least the pores of the outer layer of the covering membrane, which is made of a natural material and facing the bone defect, contain autologous bone material.
  • the invention is based on the surprising finding that the covering membrane according to the invention for tissue regeneration and / or bone regeneration, which has at least three layers, the two outer layers each consisting of a natural material and at least one intermediate layer made of at least one plastic material is representing a biodegradable or bioresorbable membrane comprising a beson ⁇ DERS 'has good degradation and absorption kinetics and provide the necessary for tissue regeneration and / or bone regeneration barrier function ge167r ⁇ addition to their high mechanical stability in worked ⁇ recorded manner without this results in an impairment of the rigidity of the layer ensuring the barrier function, moreover an adaptation of the covering membrane to that due to the geometry of the area to be repaired Defective bone shape allowed.
  • natural material also means derivatized forms and mixtures thereof
  • the membrane according to the invention can maintain the barrier function for at least 6 months for small to medium-sized bone defects and can then be metabolized by the body or organism in a period of 9 to 12 months without clinical complications.
  • the barrier function is at least 9 months, and the membrane or the body or organism can be metabolized in a period of 15 to 18 months without clinical complications.
  • the two outer layers each consist of a natural material results in a rapid and uncomplicated integration of the soft tissue into the membrane surface of the covering membrane, which is an important biological and clinical requirement in order to avoid the dehiscences of the membrane.
  • plastic material that is biodegradable does not only determine the metabolizability of the Cover membrane according to the invention, but is also of importance insofar as this ensures independence from the availability of suitable biological material, which may also have batch-dependent differences which change the properties of the cover membrane in an unpredictable manner can.
  • plastic material and especially a thermoplastic, also offers a special advantage over e.g. membranes produced from collagen, since the adaptation of the covering membrane according to the invention to three-dimensionally architecturally complex bone defects does not result in thinning of the layer (s) relevant to the function of the covering membrane as a result of the adaptation process, which then accelerates and accelerates the process controlled degradation kinetics.
  • poly (D, L-lactide) or poly (L-lactide-co-D, L-lactide) gives the covering membrane according to the invention unique degradation and resorption kinetics, such as those using the currently available biodegradable natural materials lien is not guaranteed, wherein a weight ratio of L-lactide to D, L-lactide of about 40:60, about 50:50, about 70:30 or about 80:20 is particularly advantageous with a view to the degradation and absorption kinetics.
  • the layer consisting of a plastic material and arranged between the two outer layers consisting of a natural material can be a cell-occlusive po- have a rose structure. It is of great importance for bone regeneration that a clear separation between the tissues involved in the tissue and / or bone regeneration is brought about. It can be of advantage here that the cell-occlusive structure is proportional. This is particularly useful when, due to the growth characteristics of the cells, a rough surface is required, for example, and this is to serve as a starting point for growing cells, for example. Conversely, it can also be advantageous if the cell-occlusive layer has a non-porous structure, especially if the layer arranged between the two outer layers made of a natural material is not colonized by cells. but is required as a barrier, for example, to cause contact inhibition of cell growth and thus to achieve a defined tissue structure.
  • the use of collagen in the covering membrane according to the invention is associated with a number of advantages, which can result both from the fact that at least one of the two outer layers consisting of a natural material has a collagen content and also from the fact that at least one of the two outer layers consisting of a natural material consists of layers.
  • At least one of the two outer layers made of natural material consists of collagen improves the wetting and the ingrowth of cells and finally also the rate of soft tissue growth in the membrane surface, compared with the conditions Use of exclusively synthetic polymers or covering membranes constructed therefrom.
  • the collagen provides the cells and the tissue with an optimal surface for colonization and ingrowth. Furthermore, because of its natural origin, the collagen provides the cells with connections for biochemical processes and bonds. As a result, for example in the case of regeneration of bone defects, the blood coagulum necessary for successful bone regeneration on the bone side is bound and held in place, ie on the bone defect. This enables the soft tissue side Collagen rapid growth of the tissue of the mucosa so that the covering membrane is integrated into the soft tissue in a short period of time without complications.
  • the outer layers consisting of collagen can either be both porous or fibrous or one layer can be porous or fibrous and the other can have a smooth structure. If the side of the covering membrane facing the bone defect has a porous or fibrous structure, the surfaces which are particularly advantageous with regard to the waxing-in behavior result. Conversely, the smooth structure of the second outer layer ensures that its colonization is largely prevented or controlled by both desired and undesired tissue cells. Furthermore, it is possible to influence the resorption kinetics to a greater extent, not only that of the outer layer (s) made of natural material but also the intermediate layer consisting of plastic material. In this way, surface modification can have a further influence on the absorption kinetics of the layer consisting essentially of plastic material and which mediates the barrier function.
  • the two can be obtained by a fibrous or porous structure outside of natural material, and especially collagen, existing layers to ensure that the terms of Zelletz ⁇ growth and thus the uncomplicated integration of the covering membrane required Voraus ⁇ etzept provided for both sides of the membrane become.
  • Such a configuration can be particularly advantageous when the bone defect to be repaired is comparatively small and the speed and extent of cell growth on both sides is approximately the same, so that a targeted slowdown of cell growth on one side of the membrane, typically that side of the soft tissue, by offering a surface that is less suitable for cell growth, for example in the form of a smooth surface structure, is not necessary.
  • a collagen edge of the covering membrane allows the absorption of a certain part of the mechanical forces that occur when the covering membrane is adapted to the tissue or bone defect to be repaired, due to the polymer matrix reinforcement.
  • a collagen margin of this type which can be approximately 5 to 10 mm, allows the covering membrane to be closely adapted to the bone. As a result, the phenomenon of thinning out as observed for collagen membranes does not occur.
  • At least one of the layers making up the covering membrane has a bone substitute material, it is ensured that the regeneration of bones proceeds significantly faster and that the corresponding bone substitute materials known in the art serve as the starting point for further chondroblastic and osteoblastic activities.
  • bone substitute material can be introduced into any layer of the covering membrane, although it is particularly advantageous for obvious reasons that the bone Incorporate the artificial substitute material in one of the two outer layers made of natural material, and preferably in the one that faces the bone defect and / or, if necessary, another layer made of a natural material between the outer layer facing the bone defect and the layer between the two outer layers consisting of a natural material and composed of at least one plastic material on the other hand.
  • the incorporation of at least one biologically active agent offers the possibility of influencing the regeneration process by means of a large number of biological processes.
  • a corresponding biologically active agent can be used in practically any of the layers that form the covering membrane and the elements or structures contained therein, e.g. be added to the bone substitute material.
  • the layer (s) lying between the two outer layers consisting of a natural material has a content of at least one biologically active agent.
  • Growth factors antibiotics, pain-relieving agents, agents which influence cell division and vascularization, coagulating and anti-coagulating agents, immunosuppressive and immunostimulating agents, cytotoxic agents, kine, chemical attractant, enzymes and combinations thereof serve.
  • growth factors can serve to stimulate cells in general and, if necessary, special cell populations to increase growth in order to fill up the existing tissue or bone defect as quickly as possible.
  • antibiotics is particularly indicated if there are tissue defects over a large area or are difficult to clean or if the environment in which the covering membrane is introduced has a high bacterial load.
  • Agents that influence cell division and vascularization also allow rapid regeneration of the tissue or bone defect.
  • coagulating as well as anti-coagulating agents can be beneficial.
  • immunosuppressive agents is particularly indicated if, for example, as a result of allergic reactions, the healing process would otherwise deteriorate.
  • immunostimulating agents can be advantageous if it is desired to generate an increased immune response in the area of the covering membrane. Due to their mechanism of action, the immigration of different cell populations can represent cytokines and chemical attractants a possibility to further control or force the healing process.
  • the addition of enzymes permits a further modification of the regeneration process and can affect both the material of the cover membrane and the regenerated or self-contained material regenerating tissue.
  • the covering membrane particularly with regard to its stability, result from the fact that at least one of the two outer layers consisting of natural material comprises a polymer matrix made of plastic material.
  • This polymer matrix can be constructed from plastic material, similar to that which is contained in the layer of plastic material lying between the two outer layers consisting of a natural material.
  • the porous structure of the polymer matrix enables cells to grow into the layer (s) of the covering membrane containing the polymer matrix.
  • the natural material can be resorbed or replaced by the growing tissue and, depending on the selection of the polymer matrix material or its dimensioning, its resorption kinetics can be controlled, with the result that the polymer matrix is transferred into the regenerating tissue and gives it additional stability until it is ultimately also absorbed.
  • the three-dimensional deformability of the covering membrane ensures optimal adaptation to the tissue and / or bone defect to be repaired, particularly in connection with the collagen edge already mentioned.
  • the thermal deformability is essentially influenced by the material properties of the plastic material and, if necessary, permits fine modeling of the cover membrane after it has already been inserted without having to apply large mechanical forces, which leads to a particularly gentle and reliable application of the cover membrane.
  • the in vivo use of the covering membrane according to the invention is particularly suitable.
  • there is the possibility of using such covering membranes in vitro for example when it is necessary to produce complex three-dimensional tissue or organ structures which may be transplanted.
  • a basic application is also possible ex vivo, for example in cardiopulmonary or dialysis machines.
  • tissue or organ parts which are present in the corresponding apparatus and which use the covering membrane according to the invention as a growth and shaping substrate fulfill functions which are normally carried out by the body's own structures.
  • the methods according to the invention allow the covering membrane according to the invention to be produced in its various configurations, the advantages inherent in the covering membrane according to the invention being formed.
  • thermolabile biological agents Since the temperature in the first method according to the invention is less than about 37 ° C., the addition of thermolabile biological agents is possible without any problems.
  • the methods according to the invention make it possible to achieve a defined content of a biologically active agent, individually or in combination, in a layer-specific manner in the covering membrane according to the invention and, if appropriate, also to form a corresponding gradient.
  • a shaped body can advantageously be produced from the covering membrane according to the invention.
  • shaped bodies of this type can be used for a large number of applications, for example for the regeneration of tissue and / or bone defects.
  • advantages of a shaped body which serves to correct bone defects will be discussed as an example. It is obvious to the person skilled in the art that corresponding configurations of the shaped body according to the invention can also be used to remedy defects other than bone defects, as described here, and that similar advantageous effects result therefrom.
  • the molded body according to the invention has a difference in the degree of porosity with respect to the two outer layers of a natural material of the cover membrane forming the molded body, which consists in the fact that the outer layer made of a natural material and typically facing the bone defect has a higher degree of porosity. which is particularly advantageous with regard to the rate of growth of cell material and the formation of a solid tissue structure.
  • this high porosity allows the bone defect to be practically completely filled and only then does the mass reduction of the layer lying between the two outer layers consisting of a natural material and comprising the plastic material take place with controlled kinetics, so that per unit of time only as much metabolic products are metabolized by the body as the organism can cope with a clinically irrelevant foreign body reaction.
  • the outer face facing the bone defect typically consisting of a natural material
  • Layer of the covering membrane is substantially thicker than the outer layer of the covering membrane made of a natural material and facing away from the bone defect.
  • a volume of approximately 1 to 5 mm 3 of the pores of the outer layer of the covering membrane, which is made of a natural material and faces the bone defect, is particularly suitable for promoting the ingrowth behavior of cells which eliminate the bone defect.
  • This positive effect can be potentiated by the fact that a content of autologous bone material is present in the pores, which, without wishing to be determined in the following, serves as a starting point for particularly intensive growth of tissue that eliminates the bone defect.
  • Fig. 1 is a schematic representation of the Quer ⁇ chnitts through an embodiment of the covering according to the invention, •
  • FIG. 2 shows a schematic representation of the cross section through a further embodiment of the cover membrane according to the invention
  • FIG. 3 shows a schematic perspective representation of an embodiment of the covering membrane according to the invention
  • FIG. 4 shows a schematic perspective illustration of an embodiment of an augmentation molded body according to the invention
  • FIG. 5 shows a schematic representation of a cross section through the shaped augmentation body according to the invention shown in FIG. 4;
  • Example 6 shows a scanning electron micrograph of the cover membrane produced in Example 1 according to the invention.
  • Example 7 shows a further scanning electron microscope image of the covering membrane according to the invention produced in Example 1;
  • FIG. 11 shows a further scanning electron microscope image of the covering membrane according to the invention produced in Example 3.
  • FIG. 1 shows an embodiment of the covering membrane according to the invention, which is composed of three layers, the two outer layers 1 and 1 'consisting of collagen and having a porous structure.
  • an intermediate layer 2 consisting of a plastic material.
  • the width of the two outer layers consisting of natural material is greater than that of the intermediate layer 2, which typically results in 5 to 10 mm-wide collagen edge 3 exists, which is particularly suitable for adapting the covering membrane to the tissue or bone defect to be repaired and, moreover, absorbs part of the mechanical stress that occurs.
  • the embodiment of the covering membrane according to the invention shown in FIG. 2 is characterized in that the outer layer 1 consisting of collagen has a significantly higher degree of porosity than that consisting of collagen has outer layer 1 '.
  • the highly porous collagen material from layer 1 also has bone substitute material 5, which serves as the starting point for particularly intensive tissue regeneration activity.
  • the bioresorbable plastic material of the layer 2 lying between the two outer layers consisting of collagen prevents the cells from growing through beyond layer 1.
  • Layer 1 ' has a structure which is also cell-occlusive.
  • FIG. 3 again shows in the spatial representation the principle of construction of the covering membrane according to the present invention.
  • Layer 1 in the present case consisting of layers, has a porous structure that particularly facilitates the ingrowth of cells.
  • Layer 1 is followed by layer 2, which consists of a biodegradable plastic material and, as intended, is dissolved by these or their biochemical activities under the influence of the cells growing into layers 1 and 1 'consisting of collagen.
  • the last layer is layer 1 'in this three-layer embodiment of the covering membrane according to the present invention, which has a much more compact collagen structure which is cell-occluding.
  • Layer 1 also has a polymer matrix made of biodegradable plastic material, which gives the entire cover membrane increased mechanical stability due to its interconnecting effect.
  • FIG. 4 illustrates the basic structure of an augmentation device constructed from the covering membrane according to the invention.
  • tion molded body for the elimination of bone defects.
  • the collagen layer 1 'facing away from the bone defect has a significantly lower porosity and thickness than layer 1. Due to its thickness, layer 1 allows the bone defect to be filled in and the rapid contact of cells to ensure rapid growth.
  • Polymer matrix 4 made from biodegradable material, allows a special reinforcement of layer 1 and thus significantly increases the mechanical strength of the shaped augmentation body, which has a significant advantage, particularly in the case of large bone defects to be repaired.
  • FIG. 5 shows the augmentation molded body from FIG. 4 in cross section.
  • the covering membrane according to the invention was produced by means of a method according to the invention, which is to be illustrated using the examples given below.
  • the high pressure autoclave was filled with CO 2 , which was compressed by means of a piston diaphragm pump.
  • the pressure p and the temperature T in the pressure vessel were set by means of a pressure increasing unit and a temperature control unit.
  • a temperature control of the autoclave used was in principle possible between -70 ° C and 400 ° C.
  • the pressure was released with an adjustable gradient. The tool was then removed from the high-pressure autoclave, opened, and the three-layer covering membrane produced in this way was removed from the tool after the invention.
  • test parameters can be found in Table 1, where PDLLA means poly (D, L-lactide) and TCP tricalcium phosphate.
  • the collagen layers used had a thickness of 0.2 mm, regardless of whether they were rectangular or circular.
  • FIGS. 6 to 11 are scanning electron microscope recordings of the above examples, FIGS. 6 and 7 the result from example 1, FIGS. 8 and 9 the result from example 2 and FIGS. 10 and 11 the result from Show example 3. The samples were broken cold in nitrogen.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Abdeckmembran für die Geweberegeneration und/oder Knochenregeneration, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Abdeckmembran mindestens drei Schichten aufweist, wobei die beiden jeweils äußeren Schichten aus einem natürlichen Material bestehen und mindestens eine dazwischenliegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial besteht, sowie daraus hergestellte Formkörper. Weiterhin betrifft die Erfindung Verwendungen der erfindungsgemäßen Membran und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäße Abdeckmembran sowie daraus gebildete Formkörper weisen eine ausgezeichnete Biokompatibilität, mechanische Stabilität und kontrollierbare Degradations- und Resorptionskinetiken auf.

Description

Abdeckmembran, daraus hergestellter Formkörper und Verfah¬ ren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft eine Abdeckmembran für die Gewebe¬ regeneration und/oder Knochenregeneration, deren Verwen¬ dung und daraus hergestellter Formkörper. Weiterhin be¬ trifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Abdeck¬ membran.
In der Knochenchirurgie, beispielsweise bei der Rekon¬ struktion von Knochen in der plastischen Chirurgie oder bei kieferchirurgischen Operationen, ist es üblich, Kno¬ chendefektstellen in Form von Ausnehmungen oder Höhlungen im körpereigenen Knochengewebe mit Knochenaufbaumaterial zu füllen, welches in der Regel aus einer Mischung aus Knochenersatzmaterial, wie Hydroxylapatitgranulat, und körpereigenen Knochenpartikeln besteht. Um zu gewährlei¬ sten, daß das Knochenaufbaumaterial im wesentlichen aus¬ schließlich von der Knochenseite her knöchern durchwachsen
wird, nicht aber in unerwünschter Weise von Epithel und subepithelialem Bindegewebe, wird die Ausnehmung mit einer Abdeckmembran verschlossen. Nur dann nämlich, wenn ein vollständig knöchernes Durchwachsen des Knochenaufbaumate¬ rials gewährleistet ist, läßt sich die Knochendefektstelle im wesentlichen beseitigen.
Im Stand der Technik sind Abdeckmembranen beispielsweise aus Polytetrafluorethylenfolien beschrieben, die jedoch den Nachteil haben, daß sie nach Ausheilen der Knochende¬ fektstelle im Körper verbleiben und hierdurch zu Komplika¬ tionen Anlaß geben können.
Mit der Entwicklung von bioresorbierbaren Polyesterfolien, wie z.B. beschrieben in WO 92/15340, wurde die Vorausset¬ zung geschaffen, daß während oder nach der Beseitigung der Knochendefektstelle durch Einwachsen körpereigenen Kno¬ chengewebes die vormals erforderliche Abdeckmembran infol¬ ge Resorption nicht mehr vorhanden war.
Ein großer Nachteil derartiger Polyesterfolien besteht jedoch in ihrer hohen Steifigkeit und Sprödigkeit bei feh¬ lendem Zusatz von Weichmachern. Diese Eigenschaften haben zur Folge, daß aus derartigem Material hergestellte Ab¬ deckmembranen nur schwer an die dreidimensional ausgebil¬ deten Knochendefekte zu adaptieren sind. Darüber hinaus besteht bis zum Zeitpunkt der Resorption die latente Ge¬ fahr, daß das sehr dünne, über der Membran liegende Weich¬ teilgewebe (Mukosa) verletzt wird.
Zwar lassen sich Steifigkeit und Sprödigkeit durch Zusatz von Weichmachern weitestgehend beseitigen, doch ist die Verwendung von entsprechenden Weichmachern selbst nicht unproblematisch mit Blick auf die durch sie möglicherweise bedingten Fremdkörperreaktionen, wie z.B. Nervenirritatio¬ nen oder allergische Reaktionen. Ein weiterer Nachteil bezüglich der Verwendung von Weichmachern ist derzeit da¬ rin zu sehen, daß die Ergebnisse der klinischen Erprobung entsprechender Substanzen lediglich auf einer sehr geringe Anzahl von durchgeführten Tests mit einer ebenso geringen Anzahl von verschiedenen Weichmachern beruhen.
Ein weiterer Nachteil von aus Polyestern bestehenden Ab¬ deckmembranen ist in ihrer geringen mechanischen Belast¬ barkeit zu sehen. Selbst bei geringen mechanischen Bela¬ stungen werden derartige Membranen in den Knochendefekt hineingedrückt mit der Folge, daß nur ein Teil. des Kno¬ chendefektes mit Knochen aufgefüllt wird.
WO 92/10218 beschreibt ein Polymermaterial für Abdeckmem¬ branen, dessen Glasübergangstemperatur nahe der Körpertem¬ peratur liegt. Infolgedessen wird die Membran in situ fle¬ xibler und die Adaptierung einer derartigen Abdeckmembran an einen Knochendefekt kann leicht bewerkstelligt werden. Damit wird zwar das Problem der geringen Flexibilität deε Polyestermaterials gelöst, nicht jedoch das der mangelhaf¬ ten mechanischen Stabilität.
Ein weiterer Aspekt, den es bei der Konzeption von Abdeck¬ membranen zu berücksichtigen gilt, ist die Biokompatibili¬ tät von Abdeckmembranen, die sich in ihrer Benetzbarkeit, dem Umfang des Einwachsens von Zellen sowie der Geschwin- digkeit des Wachstums der Zellen in der Membranoberfläche ausdrückt. Bei synthetischen Membranen wird typischerweise versucht, die dem Material inhärente geringe Biokompatibi¬ lität durch eine entsprechende Oberflächengestaltung zu kompensieren, was jedoch sowohl mit Blick auf das daraus resultierende Ergebnis sowie den damit verbundenen Kosten unbefriedigend ist.
Im Gegensatz zu synthetischen Membranen weisen Abdeckmem¬ branen auf der Basis von Kollagen eine deutlich verbesser¬ te Biokompabilität auf. Darüber hinaus kann eine Kollagen¬ membran im feuchten Zustand um 20 bis 50 % gedehnt werden, was erlaubt, die Membran über dreidimensionale komplizier¬ te Knochendefekte zu spannen.
Gerade diese Dehnbarkeit bedingt jedoch, daß derartige Abdeckmembranen noch weniger zur Aufnahme mechanischer Kräfte geeignet sind als die synthetischen Membranen. Dem¬ zufolge muß ein mittels einer Abdeckmembran auf Kollagen¬ basis abgedeckter Knochendefekt praktisch vollständig mit Augmentationsmaterial bzw. Knochenersatzmaterial aufge¬ füllt werden. Besonders bei größeren Knochendefekten kann die Verwendung von Augmentationsmaterial bzw. Knochener¬ satzmaterial bedingt durch die Notwendigkeit der stabilen Verankerung sowie einer Durchdringung des genannten Mate¬ rials durch körpereigenes Knochenmaterial schwierig wer¬ den.
Wie eingangs ausgeführt, ist die Intention der Verwendung einer Abdeckmembran darin zu sehen, daß das Knochenaufbau¬ material im wesentlichen ausschließlich von der Knochen- seite her knöchern durchwachsen wird. Dies setzt voraus, daß für die gesamte abzubauende Abdeckmembran eine ver¬ gleichbare Abbaukinetik herrscht, oder aber sich diese nicht durch das Anbringen der Abdeckmembran in unkontrol¬ lierter Weise verändert. Wird jedoch eine Kollagenmembran über einen Knochendefekt gespannt, so treten an spezifi¬ schen Stellen Ausdünnungen der Membran auf, die zu einer beschleunigten Abbaukinetik führen und letztendlich dazu, daß der Knochendefekt von der Knochenseite her nicht aus¬ schließlich knöchern durchwachsen wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Abdeckmem¬ bran, die biologisch abbaubar, in hohem Maße biokompatibel ist und eine hohe mechanische Belastbarkeit aufweist, und Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen. Weiterhin sollen Verwendungen der Abdeckmembran angegeben und ein Formkörper offenbart werden, der besonders gut biokompati¬ bel ist und, besonders bei großen Knochendefekten, eine hohe mechanische Stabilität aufweist.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Abdeckmembran für die Geweberegeneration und/oder Knochenregeneration gelöst, die mindestens drei Schichten aufweist, wobei die beiden jeweils äußeren Schichten aus einem natürlichen Material bestehen und eine dazwischenliegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial besteht.
Weiterhin wird die Aufgabe gelöst durch ein erstes Verfah¬ ren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran, welches gekennzeichnet ist durch die Schritte a) Einbringen einer Schicht aus einem natürlichen Mate- rial in eine Form, b) Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoff- materials, c) Aufbringen einer zweiten Schicht aus einem natürli¬ chen Material, d) Schließen der Form, e) Einbringen der Form in einen Druckbehältnis, und Ver¬ schließen desselben, f) Einlassen von C02 und/oder N2 in das Druckbehältnis, g) Einstellen eines Druckes p und einer Temperatur T, h) Halten des Druckes p und der Temperatur T für eine
Zeit t, und i) Abbauen des Druckes p im Inneren des Druckbehältnis¬ ses.
Ein alternatives, zweites Verfahren zur Herstellung der Abdeckmembran nach der Erfindung schlägt vor, daß minde¬ stens eine Schicht aus einem natürlichen Material an min¬ destens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde¬ stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli¬ chen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, anextrudiert wird.
In einer weiteren Alternative sieht ein drittes Verfahren zur Herstellung einer Abdec-membran nach der Erfindung vor, daß mindestenε eine Seh. cht aus einem natürlichen Material an mindestens eine weitere Schicht der Abdeckmem¬ bran, die mindestens die zw sehen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, angegossen wird. In einer weiteren, vierten Alternative sieht das Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung vor, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpre߬ form zugefahren wird und eine Temperatur T1 und ein Druck Pi. angelegt wird (Heizpreßverfahren) .
Die erfindungsgemäße Verwendung der Abdeckmembran nach der Erfindung sieht vor, daß diese in vitro und/oder in vivo und/oder ex vivo verwendet wird.
Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung besteht darin, daß die erfindungsgemäße Abdeckmembran bei der gesteuerten Geweberegeneration und/oder gesteuerten Knochenregenera¬ tion Anwendung findet.
Schließlich wird die der Erfindung zugrundeliegende Auf¬ gabe gelöst, indem der erfindungsgemäße Formkörper aus der erfindungsgemäßen Abdeckmembran besteht.
Bei der Abdeckmembran nach der Erfindung kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial der zwischen den beiden jeweils äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden Schicht biologisch abbaubar ist.
Die Erfindung schlägt auch vor, daß das Kunststoffmaterial aus einem Thermoplasten besteht.
Es kann ferner vorgesehen sein, daß der Thermoplast wenig- εtenε einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl- Säuren, wie Polytrimethylencarbonat, Polydioxanon, Poly- glycolid, Polylactid, Poly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyorthoester und/oder Polycaprolac- ton (Polyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxy- valerat) aufweist) .
In einer Ausführungεform der Erfindung ist vorgesehen, daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid) ist.
In einer weiteren Ausführungsform kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) ist.
Bevorzugterweise weist das Kunststoffmaterial ein Ge¬ wichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60, etwa 50:50, etwa 70:30 oder etwa 80:20 auf.
Die Erfindung sieht vor, daß die aus einem Kunststoffmate¬ rial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem na¬ türlichen Material bestehenden Schichten angeordnete Schicht eine zellokklusive poröse Struktur aufweist.
Alternativ kann vorgesehen sein, daß die aus einem Kunst¬ stoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeord¬ nete Schicht eine zellokklusive nicht-poröse Struktur auf¬ weist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten einen Gehalt an Kollagen aufweist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge¬ sehen, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen besteht.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV.
Ganz besonders bevorzugt kann dabei sein, daß beide äuße¬ ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen bestehen und beide auε Kollagen bestehenden Schichten eine poröse Struktur aufweisen.
Alternativ kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kol¬ lagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht eine poröse Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.
In einer weiteren Alternative kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehende Schichten eine faserartige Struktur aufweisen.
In einer weiteren Alternativ kann vorgesehen sein, daß beide äußeren aus natürlichem Material bestehenden Schichten aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen be¬ stehende Schicht eine faserartige Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist. Die Erfindung schlägt vor, daß die erfindungsgemäße Ab¬ deckmembran einen Kollagenrand aufweist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann vor¬ gesehen sein, daß der Kollagenrand eine Stärke von etwa 5 bis etwa 10 mm aufweist.
Es kann vorgesehen sein, daß mindestens eine der die Ab¬ deckmembran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmateri¬ al enthält.
Besonders bevorzugt kann dabei sein, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material beste¬ henden Schichten und/oder mindestens eine zwischen besag¬ ten äußeren Schichten liegende Schicht mit einem Knochen- ersatzmaterial versetzt ist.
Die Erfindung schlägt auch vor, daß mindestens eine der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten und/oder das Kno¬ chenersatzmaterial einen Gehalt an mindestens einem biolo¬ gisch wirksamen Agens aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten und/oder mindestens eine zwischen besagten äußeren Schichten liegende Schicht und/- oder das Knochenersatzmaterial ein biologisch wirksames Agens.
Die Erfindung schlägt ferner vor, daß das biologisch wirk¬ same Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstums- faktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agen¬ zien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beein¬ flussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und immunstimulierende Agenzien, Zyto- kine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen da¬ von, umfaßt.
Es kann vorgesehen sein, daß neben der aus einem Kunst¬ stoffmaterial bestehenden Schicht mindestens eine weitere der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten eine Polymer¬ matrix aus Kunststoffmaterial umfaßt.
Bevorzugterweise umfaßt mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial.
Besonders bevorzugt ist, wenn das Kunststoffmaterial bio¬ logisch abbaubar ist.
Weiterhin ist bevorzugt, wenn das Kunststoffmaterial aus einem Thermoplasten besteht.
Die Erfindung schlägt vor, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säu¬ ren, wie Polytrimethylencarbonat, Polydioxanon, Polyglyco- lid, Polylactid, Poly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyorthoester und/oder Polycaprolacton (Po¬ lyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid) .
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Kunststoffmaterial der Abdeckmembran Poly{L-lactid-co-D,L- lactid) .
Bevorzugterweise weist das Kunststoffmaterial ein Ge¬ wichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60, etwa 50:50, etwa 70:30 oder etwa 80:20 auf.
Es kann ferner vorgesehen sein, daß die Polymermatrix po¬ rös ist .
Die Erfindung schlägt vor, daß die die aus Kunststoffmate¬ rial bestehende Polymermatrix enthaltende Schicht dem zu regenerierenden Gewebe und/oder Knochen zugewandt ist.
Es kann ferner vorgesehen sein, daß die Abdeckmembran dreidimensional verformt ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Abdeckmembran thermisch dreidimensional verformt.
Das erste erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Abdeckmembran nach der Erfindung sieht vor, daß vor und/- oder nach dem Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmaterials weiteres Material aufgebracht wird, das der Ausbildung einer oder mehrerer weiterer Schicht (en) der Abdeckmembran dient.
Weiterhin ist vorgesehen, daß das natürliche Material Kol- lagen ist .
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV.
Es kann vorgesehen sein, daß das Kunststoffmaterial als Pulver und/oder Granulat und/oder Flocken verwendet wird.
Die Erfindung schlägt vor, daß mindestens das Kunststoff¬ material einen Gehalt an mindestens einem biologisch wirk¬ samen Agens aufweist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge¬ sehen, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstumsfaktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beeinflussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und im¬ munstimulierende Agenzien, Zytokine, chemisches Attrak- tans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.
Die Erfindung schlägt vor, daß das Kunststoffmaterial bio¬ logisch abbaubar ist.
Die Erfindung schlägt ferner vor, daß das Kunststoffmate¬ rial aus einem Thermoplasten besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann vorgesehen sein, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen- carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L- lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho- ester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po¬ lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Kunststoff¬ material Poly(D,L-lactid) sein.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann das Kunststoffmaterial Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) sein.
Besonders bevorzugt ist, wenn das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60, etwa 50:50, etwa 70:30 oder etwa 80:20 aufweist.
Weiterhin schlägt die Erfindung vor, daß die Form druckloε geschlossen wird.
Die Erfindung schlägt vor, daß das/der bei Schritt f) in das Druckgefäß eingebrachte Kohlendioxid und/oder Stick¬ stoff in flüssiger Form eingebracht wird.
Weiterhin kann vorgesehen sein, daß das Kohlendioxid und/- oder der Stickstoff infolge des Schrittes g) in einen su¬ perkritischen Zustand überführt wird.
Die Erfindung schlägt vor, daß der Druck p zwischen etwa 2 x IO6 Pa und etwa 2 x 108 Pa beträgt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt der Druck p zwischen etwa 5 x IO6 Pa und 1,5 x IO7 Pa. Ferner schlägt die Erfindung vor, daß die Temperatur T weniger als 37°C beträgt.
In einer Ausführungsform der Erfindung beträgt die Zeit t zwischen etwa 10 Minuten und etwa 100 Minuten.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist vorge¬ sehen, daß die Zeit t etwa 30 Minuten beträgt.
Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß der Druck p mit einem definierten Gradienten abgebaut wird.
Bei den erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Abdeckmembran nach der Erfindung, die dadurch gekennzeich¬ net sind, daß an die zwischen den beidem äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial weitere Schichten anextrudiert oder angegossen werden, kann vor¬ gesehen sein, daß diese Schicht aus Kunststoffmaterial vorgeformt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach der Erfindung, das vorsieht, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreßform zugefah¬ ren wird und eine Temperatur Tx und ein Druck px angelegt wird, beträgt die Temperatur Tx etwa 100°C oder weniger.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens schlägt die Erfindung vor, daß der Druck px etwa 1 x IO6 bis 2 x IO6 Pa beträgt. Die Erfindung schlägt vor, daß der aus der erfindungsgemä¬ ßen Abdeckmembran gebildete erfindungsgemäße Formkörper ein Augmentationsformkörper zur Behebung von Knochendefek¬ ten ist.
Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß der Grad der Po¬ rosität der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten der den Formkörper bildenden Abdeck- membran verschieden ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürli¬ chen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran einen höheren Porositätsgrad aufweist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehen¬ de Schicht der Abdeckmembran.
Die Erfindung schlägt darüber hinaus vor, daß die Dicke der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natür¬ lichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ver¬ schieden ist von der Dicke der dem Knochendefekt abgewand¬ ten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran dicker als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürli¬ chen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.
Besonders bevorzugt ist dabei, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehen¬ de Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.
Ferner kann vorgesehen sein, daß mindestens die Poren der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natürli¬ chen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm3 aufweisen.
Weiterhin schlägt die Erfindung vor, daß mindestens die Poren der dem Knochendefekt zugewandten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran einen Gehalt an autologem Knochematerial aufweisen.
Der Erfindung liegt die überraschende Erkenntnis zugrunde, daß die erfindungsgemäße Abdeckmembran für die Geweberege¬ neration und/oder Knochenregeneration, die mindestens drei Schichten aufweist, wobei die beiden jeweils äußeren Schichten aus einem natürlichen Material bestehen und min¬ destens eine dazwischenliegenden Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial besteht, eine biodegradierbare oder bioresorbierbare Membran darstellt, die eine beson¬ ders'gute Degradations- und Resorptionskinetik aufweist und neben ihrer hohen mechanischen Stabilität in ausge¬ zeichneter Weise die für die Geweberegenration und/oder Knochenregeneration erforderliche Barrierefunktion gewähr¬ leistet, die, ohne daß es dadurch zu einer Beeinträchti¬ gung der Rigidität der die Barrierefunktion gewährleisten¬ den Schicht kommt, darüber hinaus eine Anpassung der Ab¬ deckmembran an die durch die Geometrie des zu behebenden Knochendefektes vorgegebene Form erlaubt.
Unter natürlichem Material werden in diesem Zusammenhang auch derivatisierte Formen und Mischungen derselben ver¬ standen
Die erfindungsgemäße Membran kann für klein- bis mittel¬ große Knochendefekte die Barrierefunktion für mindestens 6 Monate aufrechterhalten und dann in einem Zeitraum von 9 bis 12 Monaten vom Körper bzw. Organismus ohne klinische Komplikationen metabolisiert werden. Für großvolumige Kno¬ chendefekte beträgt die Barrierefunktion mindestens 9 Mo¬ nate, und die Membran kann in einem Zeitraum von 15 bis 18 Monaten vom Körper bzw. Organismus ohne klinische Kompli¬ kationen metabolisiert werden.
Bedingt durch die hohe biomechanische Stabilität der er¬ findungsgemäßen Abdeckmembran wird kein Knochenersatzmate¬ rial zur Abstützung benötigt, wie dies bei mechanisch in¬ stabilen Membranen erforderlich ist, um ein Kollabieren in den Knochendefekt zu verhindern.
Dadurch, daß die beiden jeweils äußeren Schichten aus ei¬ nem natürlichen Material bestehen, ergibt sich eine schnelle und komplikationslose Integration des Weichteil- gewebeε in die Membranoberfläche der Abdeckmembran, waε eine wichtige biologische und klinische Vorraussetzung ist, um die Dehiszenzen der Membran zu vermeiden.
Die Verwendung von Kunststoffmaterial, das biologisch ab¬ baubar ist, bedingt nicht nur die Metabolisierbarkeit der erfindungsgemäßen Abdeckmembran, sondern ist auch insoweit von Bedeutung, als daß damit eine Unabhängigkeit von der Verfügbarkeit geeigneten biologischen Materials gewährlei¬ stet wird, das darüber hinaus unter Umεtänden chargenab¬ hängige Unterschiede aufweisen kann, die die Eigenschaften der Abdeckmembran in nicht vorhersehbarer Art und Weise verändern können.
Die Verwendung von Kunststoffmaterial, und speziell eines Thermoplasten, bietet darüber hinaus einen besonderen Vor¬ teil gegenüber z.B. aus Kollagen hergestellten Membranen, da es bei der Anpassung der erfindungsgemäßen Abdeckmem¬ bran an dreidimensionale architektonisch komplizierte Kno¬ chendefekte nicht zu einer Ausdünnung der für die Funktion der Abdeckmembran relevanten Schicht (en) infolge des An¬ passungsprozesses kommt, die dann eine beschleunigte un¬ kontrollierter Abbaukinetik bedingen würde.
Speziell die Verwendung von Poly(D,L-lactid) oder Poly(L- lactid-co-D,L-lactid) als Kunststoffmaterial verleiht der erfindungsgemäßen Abdeckmembran einzigartige Degradations¬ und Resorptionskinetiken, wie sie unter Verwendung der derzeit verfügbaren biodegradierbaren natürlichen Materia¬ lien nicht gewährleistet ist, wobei ein Gewichtsverhaltnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60, etwa 50:50, etwa 70:30 oder etwa 80:20 mit Blick auf die Degradations¬ und Resorptionskinetiken besonders vorteilhaft ist.
Die aus einem Kunststoffmaterial bestehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material beεtehenden Schichten angeordnete Schicht kann eine zellokklusive po- rose Struktur aufweisen. Für die Knochenregeneration ist es von großer Bedeutung, daß eine klare Trennung zwischen den an der Gewebe und/oder Knochenregeneration beteiligten Geweben herbeigeführt wird. Dabei kann es von Vorteil sein, daß die zellokklusive Struktur prorös ist. Dies bie¬ tet sich vor allen Dingen dann an, wenn bedingt durch die Wachstumscharakteristiken der Zellen beispielsweise eine rauhe Oberfläche benötigt wird und diese beispielsweise als Ansatzpunkt für einwachsende Zellen dienen soll. Umge¬ kehrt kann es auch von Vorteil sein, wenn die zellokklusi¬ ve Schicht eine nicht-poröse Struktur aufweist, besonders dann, wenn das auf die zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten angeord¬ nete Schicht von Zellen nicht besiedelt wird, sondern als Barriere erforderlich wird, um beispielsweise Kontaktinhi- bierung des Zellwachstums zu bewirken und somit zu einer definierten Gewebestruktur zu gelangen.
Die Verwendung von Kollagen bei der erfindungεgemäßen Ab¬ deckmembran ist mit einer Reihe von Vorteilen verbunden, die sich sowohl daraus ergeben können, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material beεte- henden Schichten einen Gehalt an Kollagen aufweiεt alε auch darauε, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten aus Kol¬ lagen besteht.
Für die Verwendung von Kollagen spricht besonders die hohe Bioverträglichkeit und grundsätzlich gegebene Biodegra- dierbarkeit dieses Materials. Da die Stabilität sowie die für eine Abdeckmembran erforderliche Barrierefunktion im wesentlichen von der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden Schicht aus mindestens einem Kunststoffmaterial bedingt wird, können die mit Kollagen einhergehenden Nachteile bezüglich der Stabilität des Materials sowie Ausdünnen an Stellen mit hoher Zugspannung gegenüber der ausgezeichne¬ ten Biodegradierbarkeit in Kauf genommen werden und ver¬ leihen als Ganzes der erfindungsgemäßen Abdeckmembran ihre einzigartigen Eigenschaften.
Dadurch, daß mindestens eine der beiden äußeren aus natür¬ lichem Material bestehenden Schichten aus Kollagen be¬ steht, wird die Benetzung sowie das Einwachsen von Zellen und schließlich auch die Geschwindigkeit des Weichteilge¬ webewachstums in die Membranoberfläche verbessert, vergli¬ chen mit den Verhältnissen bei Verwendung von ausschlie߬ lich synthetischen Polymeren bzw. daraus aufgebauten Ab¬ deckmembranen.
Die oben genannten Vorteile gelten ganz besonders dann, wenn das Kollagen vom Typ I und/oder IV ist.
Das Kollagen stellt den Zellen und dem Gewebe eine optima¬ le Oberfläche zur Besiedlung und Einwachsen zur Verfügung. Des weiteren stellt das Kollagen den Zellen aufgrund sei¬ nes natürlichen Ursprungs Verbindungen für biochemische Prozesse und Bindungen zur Verfügung. Dadurch wird beispielsweise im Falle der Regeneration von Knochendefek¬ ten, das zur erfolgreichen Knochenregeneration knochensei- tig notwendige Blutkoagulum gebunden und am Ort, d.h. am Knochendefekt, gehalten. Weichteilseitig ermöglicht das Kollagen ein schnelles Wachsen des Gewebes der Mukosa, so daß die Abdeckmembran in einem kurzen Zeitraum im Weich¬ teilgewebe komplikationslos integriert wird.
Die äußeren aus Kollagen bestehenden Schichten können ent¬ weder beide porös bzw. faserig sein oder eine Schicht eine porös bzw. faserig und die andere eine glatte Struktur aufweisen. Wenn die dem Knochendefekt zugewandte Seite der Abdeckmembran eine poröse bzw. faserige Struktur aufweist, ergeben sich die hinsichtlich des Einwachεverhaltens be¬ sonders vorteilhaften Oberflächen. Umgekehrt gewährleistet die glatte Struktur der zweiten Außenschicht, daß deren Besiedlung sowohl durch erwünschte wie unerwünschte Gewe¬ bezellen weitestgehend unterbleibt bzw. kontrollierbar verzögert wird. Des weiteren verfügt man damit über die Möglichkeit, die Resorbtionskinetiken weitergehend zu be- einfluεεen, und zwar nicht nur diejenige der äußeren auε natürlichem Material bestehenden Schicht (en) sondern auch die auε Kunststoffmaterial bestehende dazwischenliegende Schicht. Auf diese Art und Weise kann durch eine Oberflä¬ chenmodifizierung weitergehend Einfluß auf die Resorp¬ tionskinetik der im wesentlichen die Barrierefunktion ver¬ mittelnden aus Kunststoffmaterial bestehenden Schicht ge¬ nommen werden.
Umgekehrt kann durch eine faserige oder poröse Struktur der beiden äußeren aus natürlichem Material, und speziell Kollagen, bestehenden Schichten gewährleistet werden, daß für beide Seiten der Membran die hinsichtlich des Zellauf¬ wuchses und damit der komplikationslosen Integration der Abdeckmembran erforderliche Vorausεetzungen geschaffen werden. Eine derartige Ausgeεtaltung kann besonders dann von Vorteil sein, wenn der zu behebende Knochendefekt ver¬ gleichsweise klein ist und die Geschwindigkeit und der Umfang des Zellwachstums auf beiden Seiten etwa gleich ist, so daß eine gezielte Verlangsamung des Zellwachstums auf einer Seite der Membran, typischerweise derjenigen des Weichteilgewebes, durch Anbieten einer für das Zellwachs- tum weniger geeigneten Oberfläche, beiεpielsweise in Form einer glatten Oberflächenεtruktur, nicht erforderlich iεt.
Ein Kollagenrand der Abdeckmembran erlaubt die Aufnahme eineε gewiεsen Teils der mechanischen Kräfte, die bei der Anpassung der Abdeckmembran an den zu behebenden Gewebe- bzw. Knochendefekt auftreten, aufgrund der Polymermatrix¬ verstärkung. Darüber hinaus erlaubt ein derartiger Kolla¬ genrand, der etwa 5 bis 10 mm betragen kann, daß die Ab¬ deckmembran dicht an den Knochen adaptiert wird. Infolge¬ dessen unterbleibt das Phänomen des Ausdünnens wie sie für Kollagenmembranen beobachtet werden.
Weist mindestens eine der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmaterial auf, wird gewährlei¬ stet, daß die Regeneration von Knochen bedeutend schneller abläuft und die entsprechenden in der Technik bekannten Knochenersatzmaterialien als Auεgangspunkt für weiterge¬ hende chondroblastische und osteoblastische Aktivitäten dienen.
Grundsätzlich kann Knochenersatzmaterial in jede beliebige Schicht der Abdeckmembran eingebracht werden, wobei es aus naheliegenden Gründen besonders von Vorteil ist, das Kno- chenersatzmaterial in eine der beiden äußeren aus natürli¬ chem Material bestehenden Schichten zu inkorporieren, und bevorzugt in jene, die dem Knochendefekt zugewandt ist, und/oder ggf weiteren, zwischen der äußeren dem Knochende¬ fekt zugewandten aus einem natürlichen Material bestehen¬ den Schicht einerseits und der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten lie¬ genden Schicht aus mindestenε einem Kunststoffmaterial andererseits zugeordneten Schichten.
Neben dem Einbau von Knochenersatzmaterial bietet die In¬ korporierung mindestens eines biologisch wirksamen Agens die Möglichkeit, den Regenerationsprozeß mittels einer Vielzahl von biologischen Vorgängen zu beeinflussen.
Grundsätzlich kann ein entsprechendeε biologisch wirksames Agens praktisch jeder der die Abdeckmembran aufbauenden Schicht sowie den darin enthaltenen Elementen oder Struk¬ turen, so z.B. dem Knochenersatzmaterial, zugesetzt wer¬ den.
Besondere Vorteile ergeben sich, wenn die zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende(n) Schicht (en) einen Gehalt an minde¬ stens einem biologisch wirksamen Agens aufweist.
Als biologisch wirksame Agenzien können dabei Wachstums- faktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agen¬ zien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beein¬ flussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und immunstimulierende Agenzien, Zyto- kine, chemisches Attraktans, Enzyme und Kombinationen da¬ von dienen.
Die Wirksamkeit und vor allem die Wirkmechaniεmen der be- εagten Agenzien εind dem Fachmann bekannt. So können z.B. Wachεtumεfaktoren dazu dienen, Zellen allgemein und ggf. εpezielle Zellpopulationen zu verstärktem Wachstum anzure¬ gen, um den existierenden Gewebe- oder Knochendefekt mög¬ lichst schnell aufzufüllen. Die Verwendung von Antibiotika ist besonders dann angezeigt, wenn es sich um großflächig oder nur schwer zu reinigende Gewebedefekte handelt oder daε Millieu, in daε die Abdeckmembran eingebracht wird, eine hohe Keimbelaεtung aufweist. Agenzien, die die Zell¬ teilung und die Vaskularisierung beeinflussen, erlauben darüber hinaus eine zügige Regeneration des Gewebe- oder Knochendefektes. In Abhängigkeit von den Durchblutungsver- hältnissen kann der Zusatz von koagulierenden ebenso wie von anti-koagulierenden Agenzien förderlich sein. Die Ver¬ wendung von immunsuppriminierenden Agenzien ist besonders dann angezeigt, wenn es z.B. infolge allergischer Reaktio¬ nen ansonsten zu einer Verschlechterung des Heilungspro¬ zesses käme. Umgekehrt können immunstimulierende Agenzien von Vorteil sein, wenn es erwünscht iεt, im Bereich der Abdeckmembran eine verstärkte Immunantwort zu generieren. Zytokine und chemisches Attraktans können infolge ihres Wirkmechanismus das Einwandern verschiedener Zellpopula¬ tionen eine Möglichkeit darstellen, den Heilungsprozeß weitergehend zu steuern bzw. zu forcieren. Der Zusatz von Enzymen erlaubt eine weitergehende Modifikation des Rege- nerationεprozeεses und kann sich sowohl auf das Material der Abdeckmembran als auch auf das regenerierte oder εich regenerierende Gewebe auswirken.
Bei den genanten Agenzien ist es auch grundsäztlich mög¬ lich, sowohl innerhalb der Schichten als auch über den Schichtenquerschnitt und/oder Schichtenlängsschnitt Gra¬ dienten zu realisieren, um den jeweiligen Anforderungen der Geweberegeneration zu entsprechen.
Weitergehende Vorteile der Abdeckmembran besonders bezüg¬ lich ihrer Stabilität ergeben sich daraus, daß mindestenε eine der beiden äußeren aus natürlichem Material bestehen¬ de Schicht eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial um¬ faßt. Diese Polymermatrix kann aus Kunststoffmaterial auf¬ gebaut sein, ähnlich demjenigen, das in der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegende Schicht aus Kunststoffmaterial enthal¬ ten ist. Die dort genannten Vorteile bezüglich der Abbau- barkeit und Verformbarkeit gelten sinngemäß auch hier.
Durch die poröse Struktur der Polymermatrix wird ein Ein¬ wachsen von Zellen in die die Polymermatrix beinhalten¬ de(n) Schicht (en) der Abdeckmembran möglich. Infolgedesεen kann daε natürliche Material durch das einwachsende Gewebe resorbiert bzw. ersetzt werden und, in Abhängigkeit von der Auswahl des Polymermatrixmaterialε bzw. deεεen Dimen¬ sionierung, desεen Resorptionskinetik gesteuert werden, mit der Folge, daß die Polymermatrix in das sich regene¬ rierende Gewebe überführt wird und diesem zusätzliche Sta¬ bilität verleiht, biε εie letztendlich ebenfalls resor¬ biert wird. Obwohl es grundsätzlich sinnvoll ist, die genannte Poly¬ mermatrix in mehrere der Schichten der erfindungεgemäßen Abdeckmembran zu integrieren, ist es ganz besonders vor¬ teilhaft, sie in jene Schichten zu integrieren, die sich zwischen dem zu regenerierenden Gewebe und/oder Knochen und der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten liegenden Schicht befinden, um speziell in diesem Bereich die besonderε bei großen Knochendefekten erforderliche mechanische Stabilität zu gewährleisten.
Durch die dreidimensionale Verformbarkeit der Abdeckmem¬ bran wird eine optimale Anpassung an den zu behebenden Gewebe- und/oder Knochendefekt gewährleistet, besonders in Verbindung mit dem bereits erwähnten Kollagenrand. Die thermische Verformbarkeit wird im wesentlichen durch die Materialeigenschaften des Kunstεtoffmaterialε beeinflußt und erlaubt ggf. eine Feinmodellierung der Abdeckmembran, nachdem dieεe bereits eingesetzt ist, ohne daß dabei große mechanische Kräfte aufgebracht werden müßten, was zu einer beεonderε schonenden und zuverlässigen Applikation der Abdeckmembran führt.
Wie bereits aus dem Ausgeführten erεichtlich, bietet sich vor allem die in vivo-Verwendung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran an. Darüber hinaus besteht jedoch die Mög¬ lichkeit, derartige Abdeckmembranen in vitro zu verwenden, beispielεweise dann, wenn es gilt, komplexe dreidimensio¬ nale Gewebe- oder Organstrukturen zu erzeugen, die ggf. transplantiert werden. Eine grundsäztliche Anwendung ist auch ex vivo, so z.B. in Herz-Lungen- oder Dialyseapparaturen möglich. Dabei erfül¬ len in den entsprechenden Apparaturen vorhandene Gewebe¬ oder Organteile, die die erfindungsgemäße Abdeckmembran als Aufwuchs- und Formgestaltungssubstrat verwenden, Funk¬ tionen, die normalerweise von körpereigenen Strukturen übernommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben die Herstellung der erfindungsgemäßen Abdeckmembran in ihren verschiedenen Ausgestaltungsformen, wobei die der erfindungsgemäßen Ab¬ deckmembran inhärenten Vorteile ausgebildet werden.
Indem bei dem ersten erfindungsgemäßen Verfahren die Tem¬ peratur weniger als etwa 37°C beträgt, ist die Zugabe von thermolabilen biologischen Agenzien problemlos möglich.
Die erfindungsgemäßen Verfahren erlauben, einen definier¬ ten Gehalt an einem biologisch wirksamen Agens, einzeln oder in Kombination, schichtspezifisch in der erfindungs¬ gemäßen Abdeckmembran zu realisieren, und ggf. auch die Ausbildung eines entsprechenden Gradienten.
Aus der erfindungsgemäßen Abdeckmembran läßt sich in vor¬ teilhafter Weise ein Formkorper herstellen.
Grundsätzlich können derartige Formkörper für eine Viel¬ zahl von Applikationen verwendet werden, so z.B. zur Rege¬ neration von Gewebe und/oder Knochendefekten. Im folgenden wird beispielhaft auf die Vorteile eines Formkörperε ein¬ gegangen, der der Behebung von Knochendefekten dient. Es ist jedoch für den Fachmann offensichtlich, daß entspre¬ chende Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Formkörpers auch zur Behebung von anderen Defekten als Knochendefekt, wie hier geschildert, verwendet werden können und sich ähnliche vorteilhafte Wirkungen daraus ergeben.
Der erfindungsgemäße Formkörper weist hinsichtlich der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehende Schichten der den Formkörper bildenden Abdeckmembran einen Unterschied bezüglich des Porositätsgrades auf, der darin besteht, daß die typischerweiweise dem Knochendefekt zu¬ gewandte äußere aus einem natürlichem Material bestehende Schicht einen höheren Porositätsgrad aufweist, was hin¬ sichtlich der Einwachsgeschwindigkeit von Zellmaterial und Ausbildung einer festen Gewebestruktur besonders vorteil¬ haft ist. Darüber hinaus erlaubt diese hohe Porosität, daß der Knochendefekt praktisch vollständig ausgefüllt ist und erst dann der Massenabbau der zwischen den beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten lie¬ genden Schicht, die das Kunststoffmaterial umfaßt, mit einer gesteuerten Kinetik erfolgt, so daß pro Zeiteinheit nur soviel Abbauprodukte vom Körper metabolisiert werden, wie der Organismus mit einer klinisch nicht relevanten Fremdkörperreaktion verkraften kann.
Die unterschiedliche Stärke der dem Knochendefekt zuwand¬ ten Schicht(en) der den Formkörper bildenden Abdeckmembran einerseits und derjenigen der dem Knochendefekt abgewand¬ ten Schicht(en) ist von großem Vorteil, wobei typischer¬ weise die dem Knochendefekt zugewandete äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material beεtehende Schicht der Abdeckmembran. Ein Grund hierfür besteht in der Aus¬ füllung des durch den Knochendefekt bedingten Hohlraumes durch die entsprechenden Schichten der Abdeckmembran bzw. des darauε gebildeten Formkörperε. Neben einer dadurch bedingten erhöhten mechanischen Stabilität wird eine di¬ rekte Interaktion der äußeren Schicht des als Form-, Stütz- und Aufwuchssubstrat dienenden Formkörpers mit dem verbliebenen Restgewebe gewährleistet.
Ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm3 der Poren der dem Kno¬ chendefekt zugewandten äußeren aus einem natürlichem Mate¬ rial bestehenden Schicht der Abdeckmembran ist besonders geeignet, das Einwuchsverhalten von Zellen zu fördern, die den Knochendefekt beseitigen. Dieser positive Effekt kann dadurch potenziert werden, daß in den Poren ein Gehalt an autologem Knochenmaterial vorhanden ist, der, ohne im fol¬ genden darauf festgelegt werden zu wollen, als Ausgangs¬ punkt für besonderε intensives Wachstum von den Knochende¬ fekt beseitigendem Gewebe dient.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Beεchreibung, in der mehrere Ausfüh¬ rungsbeispiele anhand der schematiεchen Zeichnung im ein¬ zelnen erläutert, sowie Herstellungsbeispiele gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfin¬ dungsgemäßen Abdeckmembran angeführt sind.
Dabei zeigt: Fig. 1 eine schematische Darstellung des Querεchnitts durch eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Abdeckmembran,•
Fig. 2 eine schematische Darstellung des Querschnitts durch eine weitere Ausführungsform der Abdeck¬ membran nach der Erfindung;
Fig. 3 eine schematische perspektiviεche Darεtellung einer Ausführungsform der Abdeckmembran nach der Erfindung;
Fig. 4 eine schematische perspektivische Darstellung einer Ausführungsform eines Augmentationsform- körpers nach der Erfindung;
Fig. 5 eine schematische Darstellung eines Querschnittε durch den in Fig. 4 dargestellten Augmentations- formkörpers nach der Erfindung;
Fig. 6 eine rasterelektronenmikroεkopiεche Aufnahme der in Beispiel 1 hergestellten Abdeckmembran nach der Erfindung;
Fig. 7 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf¬ nahme der in Beispiel 1 hergestellten Abdeckmem¬ bran nach der Erfindung;
Fig. 8 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der in Beispiel 2 hergestellten Abdeckmembran nach der Erfindung; Fig. 9 eine weitere rasterelektronenmikroεkopische Auf¬ nahme der in Beispiel 2 hergestellten Abdeckmem¬ bran nach der Erfindung;
Fig. 10 eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der in Beispiel 3 hergestellten Abdeckmembran nach der Erfindung; und
Fig. 11 eine weitere rasterelektronenmikroskopische Auf¬ nahme der in Beispiel 3 hergestellten Abdeckmem¬ bran nach der Erfindung.
Fig. 1 zeigt eine Ausführungsform der Abdeckmembran nach der Erfindung, die aus drei Schichten aufgebaut ist, wobei die beiden äußeren Schichten 1 und 1' aus Kollagen beste¬ hen und eine poröse Struktur aufweisen. Zwischen den bei¬ den äußeren Schichten aus Kollagen liegt eine aus einem Kunststoffmaterial bestehende dazwischenliegende Schicht 2. Die Breite der beiden äußeren aus natürlichem Material bestehenden Schichten iεt größer als die der dazwischen¬ liegende Schicht 2, was dazu führt, daß ein typischerweiεe 5 bis 10 mm breiter Kollagenrand 3 existiert, der beson¬ ders für die Anpassung der Abdeckmembran an den zu behe¬ benden Gewebe- oder Knochendefekt geeignet ist und darüber hinaus einen Teil der auftretenden mechanischen Belastung aufnimmt.
Die in Fig. 2 dargestellte Ausführungsform der Abdeckmem¬ bran nach der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß die äußere aus Kollagen bestehende Schicht 1 einen deutlich höheren Porositätsgrad als die aus Kollagen bestehende äußere Schicht 1' aufweist. Das hochporöse Kollagenmateri¬ al von Schicht 1 weist darüber hinaus noch Knochenersatz- material 5 auf, das als Ausgangεpunkt für beεonders inten¬ sive Geweberegenerationsaktivität dient. Das bioresorbier- bare Kunεtεtoffmaterial der zwiεchen den beiden aus Kolla¬ gen bestehenden äußeren Schichten liegende Schicht 2 ver¬ hindert ein Durchwachsen der Zellen über Schicht 1 hinaus. Schicht 1' weist eine Struktur auf, die ebenfalls zellok- klusiv wirksam ist.
Fig. 3 veranschaulicht in der räumlichen Darstellung noch¬ mals das Aufbauprinzip der Abdeckmembran nach der vorlie¬ genden Erfindung. Schicht 1, im vorliegenden Fall aus Kol¬ lagen bestehend, weiεt eine poröse Struktur auf, die das Einwachsen von Zellen besonders erleichtert. An Schicht 1 schließt die aus einem biologisch abbaubaren Kunstεtoff- material beεtehende Schicht 2 an, die unter dem Einfluß der in die aus Kollagen bestehenden Schichten 1 und 1' einwachsenden Zellen bestimmungsgemäß von diesen bzw. de¬ ren biochemischen Aktivitäten aufgelöst wird. Als letzte Schicht schließt sich Schicht 1' in dieser insgesamt drei- lagigen Ausführungεform der Abdeckmembran nach der vorlie¬ genden Erfindung an, die eine wesentlich kompaktere Kolla¬ genstruktur aufweist, die zellokkluεiv wirkεam iεt. Schicht 1 weist darüber hinaus noch eine Polymermatrix auε biologisch abbaubarem Kunststoffmaterial auf, die der ge¬ samten Abdeckmembran durch ihre interkonnektierende Wir¬ kung eine erhöhte mechanische Stabilität verleiht.
Fig. 4 veranschaulicht den prinzipiellen Aufbau eines aus der Abdeckmembran nach der Erfindung aufgebauten Augmenta- tionsformkörper zur Beεeitigung von Knochendefekten. Der besonders stark ausgeprägten, aus Kollagen bestehenden Schicht 1, die einen sehr hohen Porositätsgrad aufweist, schließt εich Schicht 2 beεtehend auε dem biologiεch ab¬ baubaren Kunststoffmaterial an. Die vom Knochendefekt ab¬ gewandte Schicht 1' aus Kollagen weist eine deutlich ge¬ ringere Porosität und Dicke auf als Schicht l. Schicht l erlaubt bedingt durch ihrer Stärke, daß der Knochendefekt ausgefüllt wird und durch den direkten Kontakt ein schnei- leε Einwachsen von Zellen gewährleistet wird. Polymerma¬ trix 4, hergestellt aus biologisch abbaubarem Material erlaubt eine besondere Verstärkung von Schicht l und er¬ höht damit wesentlich die mechanische Belastbarkeit des Augmentationsformkörpers, was besonderε bei großen zu be¬ hebenden Knochendefekten einen wesentlichen Vorteil mit sich bringt.
Fig. 5 zeigt den Augmentationsformkörper von Fig. 4 im Querschnitt. Die beiden äußeren Schichten 1 und 1' umgeben die aus biologisch abbaubarem Kunststoff bestehende Schicht 2.
Die erfindungsgemäße Abdeckmembran wurde mittels eines er¬ findungsgemäßen Verfahrens hergestellt, das anhand der im folgenden angeführten Beiεpiele veranschaulicht werden soll.
BEISPIELE
Bei allen hierin in Tabelle 1 angeführten Beiεpielen wurde der folgende Verfahrenεablauf realisiert: Eine erste Kollagenschicht wurde in eine Werkzeugform ein¬ gelegt und dann das Polymer in Granulatform auf die erste Kollagenschicht aufgebracht. Anschließend wurde die zweite Kollagenschicht auf das Kunststoffmaterial in Granulatform aufgelegt, das Werkzeug mit einem Preßstempel verschloεεen und als ganzes in einen Hochdruckautoklaven gegeben.
Der Hochdruckautoklav wurde mit C02 gefüllt, welches mit¬ tels einer Kolbenmembranpumpe verdichtet wurde. Mittels Druckerhöhungseinheit und Temperiergerät wurden der Druck p und die Temperatur T im Druckbehälter eingestellt. Eine Temperierung des verwendeten Autoklaven war in Grenzen zwischen -70°C und 400°C prinzipiell möglich. Nach einer Begasungszeit t wurde der Druck mit einem einstellbaren Gradienten abgelassen. Danach wurde das Werkzeug auε dem Hochdruckautoklaven entnommen, geöffnet und die εolcherma- ßen hergeεtellte dreilagige Abdeckmembran nach der Erfin¬ dung aus dem Werkzeug entnommen.
Die Versuchεparameter können aus Tabelle 1 entnommen wer¬ den, wobei PDLLA Poly(D,L-lactid) und TCP Tricalcium- phoεphat bedeutet.
Die verwendeten Kollagenεchichten wiesen eine Dicke von 0,2 mm auf, gleichgültig ob sie rechteckig oder kreisför¬ mig waren.
Tabelle 1
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Alle solchermaßen hergestellten Abdeckmembranen wiesen ei¬ ne hohe mechaniεche Stabilität auf und waren thermisch verformbar.
Die als Figuren 6 bis 11 gezeigten Aufnahmen εind raster¬ elektronenmikroskopische Aufnahmen der obigen Beispiele, wobei die Figuren 6 und 7 das Ergebnis aus Beispiel 1, die Figuren 8 und 9 das Ergebnis aus Beispiel 2 und die Figu¬ ren 10 und 11 das Ergebnis aus Beispiel 3 zeigen. Die Pro¬ ben wurden kalt in Stickstoff gebrochen.
Auε den Figuren 6 biε 11 ist zu erkennen, daß die bioresorbierbare Polymerschicht kompakt und die Faser- struktur der beiden Kollagenschichten unbeschädigt ist. Die in der vorstehenden Beschreibung, in der Zeichnung so¬ wie in den Ansprüchen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebigen Kombinationen für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiede¬ nen Auεführungsformen wesentlich sein.

Claims

Ansprüche
1. Abdeckmembran für die Geweberegeneration und/oder Kno¬ chenregeneration, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeck¬ membran mindestens drei Schichten aufweist, wobei die bei¬ den jeweils äußeren Schichten 1, 1' aus einem natürlichen Material bestehen und mindestens eine dazwischenliegende Schicht 2 aus mindeεtenε einem Kunεtstoffmaterial besteht,
2. Abdeckmembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial biologisch abbaubar ist.
3. Abdeckmembran nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Kunststoffmaterial aus einem Thermopla¬ sten besteht.
4. Abdeckmembran nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen- carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L- lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho- ester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po¬ lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.
5. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lactid) ist.
6. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(L-lactid- co-D,L-lactid) ist.
7. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältniε von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60 aufweiεt.
8. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältniε von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 50:50 aufweist.
9. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L- lactid zu D, L-lactid von etwa 70:30 aufweist.
10. Abdeckmembran nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 80:20 aufweist.
11. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da¬ durch gekennzeichnet, daß die aus einem Kunεtεtoffmaterial beεtehende, zwischen den beiden äußeren aus einem natürli¬ chen Material bestehenden Schichten 1, 1' angeordnete Schicht 2 eine zellokkluεive poröεe Struktur aufweist.
12. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da¬ durch gekennzeichnet, daß die aus einem Kunststoffmaterial bestehende, zwiεchen den beiden äußeren auε einem natürli¬ chen Material beεtehenden Schichten 1, l' angeordnete Schicht 2 eine zellokklusive nicht-poröse Struktur auf¬ weist.
13. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da¬ durch gekennzeichnet, daß mindestenε eine der beiden äuße¬ ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' einen Gehalt an Kollagen aufweist.
14. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da¬ durch gekennzeichnet, daß mindestenε eine der beiden äuße¬ ren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' aus Kollagen besteht.
15. Abdeckmembran nach Anspruch 13 oder 14, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV ist.
16. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehenden Schichten 1, 1' eine poröse Struktur aufweisen.
17. Abdeckmembran nach Anεpruch 14 oder 15, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht eine poröse Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweist.
18. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' aus Kollagen bestehen und beide aus Kollagen bestehende Schichten eine faserar¬ tige Struktur aufweisen.
19. Abdeckmembran nach Anspruch 14 oder 15, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' aus Kollagen bestehen und eine aus Kollagen bestehende Schicht eine faserartige Struktur aufweist und die andere aus Kollagen bestehende Schicht eine glatte Struktur aufweiεt.
20. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 14 bis 19, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Abdeckmembran einen Kolla¬ genrand aufweist.
21. Abdeckmembran nach Anspruch 20, dadurch gekennzeich¬ net, daß der Kollagenrand eine Stärke von etwa 5 bis etwa 10 mm aufweist.
22. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 21, da- durch gekennzeichnet, daß mindestens eine der die Abdeck¬ membran aufbauenden Schichten ein Knochenersatzmaterial enthält.
23. Abdeckmembran nach Anεpruch 22, dadurch gekennzeich¬ net, daß mindeεtens eine der beiden äußeren auε einem na¬ türlichen Material bestehenden Schichten l, l' und/oder mindestens eine zwischen besagten äußeren Schichten 1, 1' liegende Schicht mit einem Knochenersatzmaterial versetzt ist.
24. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche l biε 23, da¬ durch gekennzeichnet, daß mindestens eine der die Abdeck¬ membran aufbauenden Schichten und/oder das Knochenersatz- material einen Gehalt an mindestens einem biologisch wirk¬ samen Agens aufweist.
25. Abdeckmembran nach Anspruch 24, dadurch gekennzeich¬ net, daß mindestens eine der beiden äußeren aus einem na¬ türlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' und/oder eine zwischen besagten äußeren Schichten liegende Schicht und/oder das Knochenersatzmaterial einen Gehalt an minde¬ stens einem biologisch wirksamen Agens enthält.
26. Abdeckmembran nach Anspruch 24 oder 25, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist aus der Gruppe, die Wachstumsfaktoren, Antibiotika, schmerzlindernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beeinflussen, koagulierende und anti-koagulierende Agenzien, immunsupprimierende und im¬ munstimulierende Agenzien, Zytokine, chemischeε Attrak- tans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.
27. Abdeckmembran nach einem der Anεprüche 1 bis 26, da¬ durch gekennzeichnet, daß neben der aus einem Kunststoff- material bestehenden Schicht 2 mindestens eine weitere der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten eine Polymermatrix aus Kunststoffmaterial umfaßt.
28. Abdeckmembran nach Anspruch 27, dadurch gekennzeich¬ net, daß mindestens eine der beiden äußeren aus natürli¬ chem Material bestehenden Schichten 1, 1' eine Polymerma¬ trix aus Kunststoffmaterial umfaßt.
29. Abdeckmembran nach Anspruch 27 oder 28, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß das Kunstεtoffmaterial biologisch abbau¬ bar ist.
30. Abdeckmembran nach Anspruch 29, dadurch gekennzeich¬ net, daß das Kunststoffmaterial aus einem Thermoplasten besteht.
31. Abdeckmembran nach Anspruch 30, dadurch gekennzeich¬ net, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethy- lencarbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Po¬ ly(L-lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Poly- orthoester und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Polyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweist.
32. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 31, da¬ durch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L- lactid) ist .
33. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 31, da¬ durch gekennzeichnet, daß das Kunεtεtoffmaterial Poly(L- lactid-co-D,L-lactid) iεt.
34. Abdeckmembran nach Anεpruch 33, dadurch gekennzeich¬ net, daß daε Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60 aufweist.
35. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich¬ net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältniε von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 50:50 aufweist.
36. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich¬ net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 70:30 aufweist.
37. Abdeckmembran nach Anspruch 33, dadurch gekennzeich¬ net, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältniε von L-lactid zu D,L-lactid von etwa 80:20 aufweist.
38. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 37, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Polymermatrix porös ist.
39. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 27 bis 38, da¬ durch gekennzeichnet, daß die die auε Kunststoffmaterial bestehende Polymermatrix enthaltende Schicht dem zu rege¬ nerierenden Gewebe und/oder Knochen zugewandt ist.
40. Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 39, da- durch gekennzeichnet, daß die Abdeckmembran dreidimensio¬ nal verformt ist .
41. Abdeckmembran nach Anspruch 40, dadurch gekennzeich¬ net, daß die Abdeckmembran thermisch dreidimensional ver¬ formt ist.
42. Verwendung der Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41 in vitro und/oder in vivo und/oder ex vivo.
43. Verwendung der Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 42 für die gesteuerte Geweberegeneration und/oder die gesteuerte Knochenregeneration.
44. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41, gekennzeichnet durch die Schritte a) Einbringen einer Schicht aus einem natürlichen Mate¬ rial in eine Form, b) Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoff¬ materials, c) Aufbringen einer zweiten Schicht aus einem natürli¬ chen Material, d) Schließen der Form, e) Einbringen der Form in ein Druckbehältniε, und Ver¬ schließen desεelben, f) Einlasεen von C02 und/oder N2 in das Druckbehältnis, g) Einstellen eines Druckes p und einer Temperatur T, h) Halten des Druckes p und der Temperatur T für eine
Zeit t, und i) Abbauen des Druckes p im Inneren des Druckbehältnis- seε .
45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß vor und/oder nach dem Aufbringen mindestens einer Schicht des Kunststoffmaterials weiteres Material aufge¬ bracht wird, das der Ausbildung einer oder mehrerer weite¬ rer Schicht (en) der Abdeckmembran dient.
46. Verfahren nach Anspruch 44 oder 45, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das natürliche Material Kollagen ist.
47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Kollagen vom Typ I und/oder Typ IV ist.
48. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial als Pulver und/oder Granulat und/oder Flocken verwendet wird.
49. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 48, dadurch gekennzeichnet, daß mindestenε daε Kunststoffmaterial ei¬ nen Gehalt an mindestens einem biologisch wirksamen Agens aufweist.
50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch wirksame Agens ausgewählt ist auε der Gruppe, die Wachεtumsfaktoren, Antibiotika, schmerzlin¬ dernde Agenzien, Agenzien, die die Zellteilung und die Vaskularisierung beeinflusεen, koagulierende und anti-koa¬ gulierende Agenzien, immunsupprimierende und immunstimu- lierende Agenzien, Zytokine, chemiεcheε Attraktans, Enzyme und Kombinationen davon, umfaßt.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 50, dadurch gekennzeichnet, daß daε Kunεtstoffmaterial biologisch ab¬ baubar ist.
52. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial aus einem Ther¬ moplasten besteht.
53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß der Thermoplast wenigstens einen Polyester aus der Familie der Poly-α-Hydroxyl-Säuren, wie Polytrimethylen- carbonat, Polydioxanon, Polyglycolid, Polylactid, Poly(L- lactid-co-glycolid) nebst anderen Copolymeren, Polyortho- eεter und/oder Polycaprolacton (Polyhydroxybutyrat und Po- lyhydroxybutyrat-co-hydroxyvalerat) aufweiεt.
54. Verfahren nach einem der Anεprüche 44 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial Poly(D,L-lac¬ tid) ist.
55. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunεtεtoffmaterial Poly(L-lactid- co-D,L-lactid) iεt.
56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 40:60 aufweist.
57. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunεtεtoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 50:50 aufweist.
58. Verfahren nach Anεpruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunststoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 70:30 aufweist.
59. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Kunεtεtoffmaterial ein Gewichtsverhältnis von L- lactid zu D,L-lactid von etwa 80:20 aufweist.
60. Verfahren nach einem der Anεprüche 44 biε 59, dadurch gekennzeichnet, daß die Form druckloε geschloεεen wird.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 60, dadurch gekennzeichnet, daß das/der bei Schritt f) in das/der Druckgefäß eingebrachte Kohlendioxid und/oder Stickstoff in flüssiger Form eingebracht wird.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlendioxid und/oder der Stick- εtoff infolge deε Schritteε g) in einen εuperkritiεchen Zuεtand überführt wird.
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 62, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck p zwischen etwa 2 x 10β Pa und etwa 2 x 10s Pa beträgt.
64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck p zwischen etwa 5 x 10s Pa und 1,5 x IO7 Pa beträgt .
65. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 biε 64, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur T weniger als etwa 37°C beträgt .
66. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 65, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeit t zwischen etwa 10 Minuten und etwa 100 Minuten beträgt.
67. Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Zeit t etwa 30 Minuten beträgt.
68. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 67, dadurch gekennzeichnet, daß der Druck p mit einem definierten Gradienten abgebaut wird.
69. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 biε 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindeεtens eine Schicht aus natürlichem Material an minde¬ stens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde¬ stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli¬ chen Material bestehenden Schichten 1, 1' liegende Schicht 2 mindestenε einem Kunststoffmaterial umfaßt, anextrudiert wird.
70. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Schicht aus natürlichem Material an minde¬ stens eine weitere Schicht der Abdeckmembran, die minde¬ stens die zwischen den beiden äußeren aus einem natürli¬ chen Material bestehenden Schichten 1, 1' liegende Schicht 2 aus mindestens einem Kunststoffmaterial umfaßt, angegos¬ sen wird.
71. Verfahren nach Anspruch 69 oder 70, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die zwiεchen den beiden äußeren auε einem natürlichen Material beεtehenden Schichten 1, 1' liegende Schicht 2 auε Kunststoffmaterial vor dem Aufbringen der Schichten, die aus natürlichem Material bestehen, vorge¬ formt wird.
72. Verfahren zur Herstellung einer Abdeckmembran nach einem der Anεprüche 1 biε 41, dadurch gekennzeichnet, daß eine Anordnung der die Abdeckmembran aufbauenden Schichten in eine Heizpreßform gegeben wird, die Heizpreßform zuge¬ fahren wird und eine Temperatur 11 und ein Druck p1 ange¬ legt wird.
73. Verfahren nach Anεpruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur rT1 etwa 100°C oder weniger beträgt.
74. Verfahren nach Anεpruch 72 oder 73, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der Druck px etwa 1 x IO6 biε 2 x 106 Pa be¬ trägt.
75. Formkörper, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper aus einer Abdeckmembran nach einem der Ansprüche 1 bis 41 besteht.
76. Formkörper nach Anspruch 75, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper ein Augmentationsformkörper zur Behe¬ bung von Knochendefekten iεt.
77. Formkörper nach Anspruch 75 oder 76, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß der Poroεitätsgrad der beiden äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schichten 1, 1' der den Formkörper bildenden Abdeckmembran verschieden ist.
78. Formkörper nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem na¬ türlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran einen höheren Porositätsgrad aufweist als die dem Knochen¬ defekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran.
79. Formkörper nach einem der Ansprüche 75 biε 78, dadurch gekennzeichnet, daß die Dicke der dem Knochendefekt zuge¬ wandten äußeren auε einem natürlichen Material beεtehenden Schicht der Abdeckmembran verεchieden ist von der Dicke der dem Knochendefekt abgewandten äußeren aus einem natür¬ lichen Material beεtehenden Schicht der Abdeckmembran.
80. Formkörper nach Anεpruch 79, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere auε einem na¬ türlichen Material beεtehende Schicht der Abdeckmembran dicker iεt alε die dem Knochendefekt abgewandte äußere aus einem natürlichen Material bestehende Schicht der Abdeck¬ membran.
81. Formkörper nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, daß die dem Knochendefekt zugewandte äußere aus einem na¬ türlichen Material bestehende Schicht der Abdeckmembran wesentlich dicker ist als die dem Knochendefekt abgewandte äußere auε einem natürlichen Material beεtehende Schicht der Abdeckmembran.
82. Formkörper nach einem der Ansprüche 75 bis 81, dadurch gekennzeichnet, daß mindeεtenε die Poren der dem Knochen¬ defekt zugewandten äußeren auε einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran ein Volumen von etwa 1 bis 5 mm3 aufweisen.
83. Formkorper nach einem der Anεprüche 75 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens die Poren der dem Knochen¬ defekt zugewandten äußeren aus einem natürlichen Material bestehenden Schicht der Abdeckmembran einen Gehalt an au- tologem Knochenmaterial aufweisen.
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