ES2339241T3 - Metodo para proporcionar estructuras elastomeras y biodegradables conformadas de (co) polimeros de carbonato de 1,3-trimetileno (tmc), las estructuras elastomeras y biodegradables conformadas y el uso de estas estructuras. - Google Patents
Metodo para proporcionar estructuras elastomeras y biodegradables conformadas de (co) polimeros de carbonato de 1,3-trimetileno (tmc), las estructuras elastomeras y biodegradables conformadas y el uso de estas estructuras. Download PDFInfo
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Abstract
Un método para proporcionar una estructura elastómera biodegradable conformada que comprende dar a homopolímeros y/o copolímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) una forma deseada e irradiar dicha forma deseada con radiación actínica en una atmósfera inerte para reticulación, en el que el copolímero de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que consiste en (co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y ε-caprolactona (CL).
Description
Método para proporcionar estructuras elastómeras
y biodegradables conformadas de (co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC), las estructuras elastómeras y
biodegradables conformadas y el uso de estas estructuras.
La presente invención se refiere a métodos para
proporcionar estructuras elastómeras y biodegradables conformadas
de (co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) con propiedades (mecánicas)
mejoradas. La presente invención se refiere adicionalmente a
estructuras elastómeras biodegradables conformadas obtenibles por
dichos métodos, al uso de dichas estructuras elastómeras y
biodegradables conformadas en o como implantes, matrices, y/o
dispositivos de soporte, y a implantes, matrices y/o dispositivos de
soporte que comprenden dichas estructuras elastómeras y
biodegradables conformadas.
La necesidad de estructuras elastómeras y
biodegradables para la preparación de implantes, matrices y/o
dispositivos de soporte, que se pueden usar para soporte de
tejidos, generación de tejidos o regeneración de tejidos, ha sido
bien documentada en la bibliografía en los últimos años.
Para la generación o regeneración de tejido, las
propiedades de estructuras elastómeras y biodegradables, como geles
o soportes porosos o sólidos, sobre o en los cuales se pueden
organizar y desarrollar las células sembradas en forma de un tejido
deseado in vitro y/o in vivo, se parecerían idealmente
a las propiedades de la matriz extracelular (ECM). Tales
estructuras elastómeras y biodegradables soportan la dinámica del
cuerpo o cultivo de tejido y además proporcionan adecuadas
micro-tensiones a las células así como aseguran la
estabilidad (mecánica) y la integridad estructural del tejido o
componente tisular en desarrollo.
Los (co)polímeros basados en glicolida y
lactida usados a menudo no son apropiados para la preparación de
estas estructuras elastómeras y biodegradables dado que estas
estructuras son rígidas cuando su temperatura de transición vítrea
(T_{g}) está por encima de la temperatura corporal. Los ejemplos
de estructuras que se han investigado previamente incluyen
estructuras de (co)polímeros de lactida (LA) y
\varepsilon-caprolactona (CL), y
poli-4-hidroxibutirato y
poli(glicerol-sebacato). El documento
US5889075 describe una composición para implantes médicos que
comprende TMC, glicolida y dioxanona.
El carbonato de 1,3-trimetileno
(TMC), un carbonato alifático, se conoce desde hace mucho tiempo y
su idoneidad para la preparación de estructuras elastómeras y
biodegradables ha sido previamente evaluada. Las estructuras que
comprenden (co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) tienen un módulo muy bajo y
baja resistencia a la tracción y estas pobres propiedades
(mecánicas) desaconsejaron cualquier aplicación práctica como
estructura elastómera biodegradable.
P\hat{e}go et al. (2001), "Copolymers
of trimethylene carbonate and
\varepsilon-caprolactone for porous nerve guides:
synthesis and properties", J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 12, pp.
35-53, describe que las estructuras que comprenden
carbonato de 1,3-trimetileno de muy alto peso
molecular (TMC) (M_{n} =290.000 y M_{w}=552.000) exhiben
propiedades (mecánicas) mejoradas debido a la cristalización
inducida por deformación (T_{m}=36ºC).
Este auto-refuerzo, también
observado para el caucho natural, puede ser el origen de la
resistencia a la tracción y extensibilidad mejoradas observadas de
estas estructuras cristalizables por deformación. Además, las
estructuras que comprenden carbonato de
1,3-trimetileno de alto peso molecular (TMC) fueron
totalmente reabsorbidas después de 3 semanas de implantación
subcutánea en ratas. La degradación y resorción del polímero indujo
solo una ligera reacción del tejido.
Sin embargo, las estructuras biodegradables que
comprenden carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) según
P\hat{e}go et al., aún no proporcionan una estructura
elastómera biodegradable para soportes de tejido óptimos, generación
de tejido y regeneración de tejido, especialmente con respecto a la
carga dinámica y/o estática durante un largo periodo sin
deformación permanente sustancial, dependiendo la posibilidad de la
esterilización simple y repetida, y la flexibilidad con respecto a
la posibilidad de variar las propiedades (mecánicas) de la
aplicación deseada. La expresión "sin deformación permanente
sustancial" tal como se usa aquí se entiende que significa una
deformación permanente de menos del 10% de la elongación
aplicada.
Por lo tanto, aún se necesita una estructura
conformada elástica y biodegradable que soporte óptimamente la
dinámica del cuerpo o cultivo de tejido y que proporcione
óptimamente micro-tensiones apropiadas a las
células así como estabilidad (mecánica) e integridad estructural al
tejido o componente tisular en desarrollo.
Según la presente invención, la necesidad
anterior se satisface con un método que proporciona una estructura
conformada elastómera y biodegradable que comprende formar
homopolímeros de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC)
o copolímeros de TMC con poli(óxido de etileno) (PEO),
polietilenglicol (PEG) y \varepsilon-caprolactona
con una forma deseada e irradiando dicha forma deseada con radiación
actínica en una atmósfera inerte.
Los inventores sorprendentemente encontraron que
la irradiación en una atmósfera inerte de homopolímeros formados de
carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) o copolímeros de
TMC con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y
\varepsilon-caprolactona dio como resultado una
mejora de las propiedades (mecánicas) de la estructura
proporcionada comparado con las estructuras como las descritas por
P\hat{e}go et al.. Debido a estas mejoras, las estructuras
elastómeras biodegradables conformadas según la invención son muy
apropiadas para su uso en o como implante, matriz, y/o dispositivo
de soporte tanto in vivo como in vitro.
Esto fue sorprendente porque se suponía
generalmente que la irradiación de (co)polímeros de carbonato
de 1,3-trimetileno (TMC) predominantemente da como
resultado escisión de cadena provocando un deterioro en lugar de una
mejora de las propiedades (mecánicas) deseadas de la estructura
biodegradable conformada.
Según la presente invención, a los homopolímeros
de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) o copolímeros
de TMC con poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG) y
\varepsilon-caprolactona se les da una forma
deseada. Se puede usar cualquier técnica de conformado conocida en
la técnica para proporcionar la forma deseada tal como moldeo por
inyección, inyección, extrusión, moldeo a presión, "in mold
labeling", disolución y colada, colada, liofilización o
litografía.
El uso de radiación actínica para obtener la
estructura elastómera biodegradable conformada según la presente
invención proporciona la formación de reticulaciones entre las
cadenas de (co)polímero de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) dando como resultado una
estructura con propiedades (mecánicas) mejoradas.
Además, el uso de radiación actínica para la
formación de reticulaciones entre las cadenas de (co)polímero
de carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) convierte en
innecesario el uso de compuestos a menudo tóxicos, que se usan
generalmente en la reticulación química. Esto es especialmente
ventajoso en el caso en el que la estructura elastómera
biodegradable conformada según la invención se use para aplicaciones
médicas y/o de cultivo celular. Además, estos compuestos a menudo
tóxicos, y/o residuos de estos compuestos a menudo tóxicos, pueden
tener un efecto negativo en las propiedades del producto final.
Debido a que la dosis de irradiación se puede
controlar cuidadosa, precisa y reproduciblemente, el grado se
reticulación se puede controlar también cuidadosa, precisa y
reproduciblemente. Esto da como resultado una calidad reproducible
de las estructuras elastómeras biodegradables conformadas según la
invención. Además, variando las dosis de radiación, se puede
conseguir una flexibilidad con respecto a preparar estructuras
elastómeras y biodegradables conformadas con propiedades
deseadas.
En una realización preferida de la presente
invención, el (co)polímero proporcionado tiene un peso
molecular promedio numérico (M_{n}) mayor de 10.000. El uso de
(co)polímeros de carbonato de 1,3-trimetileno
(TMC) con un M_{n} más bajo de 10.000 tiene el inconveniente de
que el polímero no retiene suficientemente la forma, haciendo más
difícil la formación de una estructura permanente. Además, los
(co)polímeros con un peso molecular promedio numérico de
10.000 a 300.000, como 10.000, 20.000, 30.000, 40.000, 50.000,
75.000, 100.000, 135.000, 198.000, 200.000, 225.000, 250.000,
270.000 o 300.000, proporcionan la ventaja adicional de que se
pueden conformar fácilmente en una forma deseada usando técnicas
estándar en contraste con los (co)polímeros con un peso
molecular más alto. Son particularmente apropiados los polímeros con
un peso molecular promedio numérico de 50.000 a 200.000 como
50.000, 60.000, 70.000, 80.000, 90.000, 100.000, 135.000, 150.000,
189.000 o 200.000, y además de 135.000 a 189.000 o a 200.000.
Según la presente invención, la radiación
actínica proporciona reticulaciones entre los (co)polímeros
cuando la escisión de cadena está ausente o dentro de niveles
aceptables. Estos (co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) están preferentemente en la
forma de un copolímero estadístico, un copolímero al azar, un
copolímero alterno, un polímero de bloque, un copolímero dibloque,
un copolímero tribloque, un copolímero multibloque, un copolímero
de bloque en forma de estrella, y un copolímero de bloque
injertado.
Los ejemplos de tales copolímeros son
(co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) con poli(óxido de etileno)
(PEO), polietilenglicol (PEG) o
\varepsilon-caprolactona (CL), preferentemente
poli(carbonato de
1,3-trimetileno-co-\varepsilon-caprolactona)
(poli(TMC-CL)).
La radiación actínica usada es preferentemente
una forma de radiación que proporciona reticulación eficiente y
ninguna o poca escisión de cadena junto con un contenido de energía
suficientemente alto. Los ejemplo de tal radiación actínica son
radiación gamma, radiación UV de alta energía y radiación de
electrones.
La radiación actínica con un alto contenido de
energía tiene la ventaja de que el procedimiento de reticulación
progresa relativamente rápido, siendo esto de particular importancia
con respecto a los costes de producción. La radiación gamma es
especialmente apropiada como radiación actínica de alta energía. La
radiación gamma es una fuente de radiación generalmente disponible
y barata que es segura y fácil de usar. El uso de radiación gamma
tiene la ventaja adicional de que las estructuras de
(co)polímero se reticulan y esterilizan simultáneamente, que
es un prerequisito para el uso de las estructuras elastómeras
biodegradables conformadas según la invención para aplicaciones
médicas y cultivo celular.
En una realización preferida de la presente
invención, la fuente de radiación es radiación gamma y la dosis de
irradiación es 5-100, como 5, 10, 25, 45, 50, 65,
75, 80 o 100 kGy. La dosis de irradiación en el intervalo
5-100 kGy, preferentemente 10-45,
tal como 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, o 45 kGy, da como resultado la
reticulación efectiva de la estructura. Con dosis de irradiación
más bajas el procedimiento de reticulación avanza desventajosamente
lento. Similarmente, a dosis más altas de irradiación el
procedimiento de reticulación avanza desventajosamente rápido.
Además, el procedimiento puede también volverse difícil de controlar
en el último caso.
Especialmente recomendada es una dosis de
irradiación de 10, 15, 25, 40, o 45 kGy. Tal dosis se obtiene
fácilmente haciendo uso de fuentes de radiación generalmente
disponibles durante un relativamente corto periodo de tiempo. En
particular, se puede hacer uso de equipo de esterilización médica
existente.
Según una realización de la presente invención,
la atmósfera inerte se proporciona por medio de una presión
reducida de menos de 1x10^{4} Pa. Tal presión se puede obtener
fácilmente haciendo uso de medios simples tales como, por ejemplo,
una bomba de membrana o una bomba de chorro de agua.
Según otra realización de la presente invención,
la atmósfera inerte se proporciona haciendo uso de un gas inerte.
Tales gases son fáciles de manejar y no requieren generalmente
ninguna instalación de producción especialmente adaptada tal como,
por ejemplo, una cámara a prueba de llamas y explosiones. Se
recomienda el uso de nitrógeno como gas inerte. Tal gas es barato y
está generalmente disponible.
Las estructuras elastómeras biodegradables
conformadas según la presente invención preferentemente están
caracterizadas por una velocidad de fluencia de menos de alrededor
del 10% del límite de fluencia. Para carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) este es aproximadamente 0,2
MPa para poli(TMC). La velocidad de fluencia de una
estructura se define como una deformación progresiva del material
polimérico en el transcurso del tiempo mientras la estructura está
continuamente expuesta a fuerzas dinámicas y/o estáticas. Las
estructuras con las anteriores velocidades de fluencia son
suficientemente capaces de soportar, tanto in vivo como in
vitro, las fuerzas dinámicas y estáticas que ocurren en el
cuerpo y durante el cultivo de tejido.
Además, las estructuras elastómeras
biodegradables conformadas según la presente invención están
caracterizadas preferentemente por un grado de hinchamiento de
menos del 400% en cloroformo. Además, se consiguen resultados
óptimos cuando la estructura elastómera biodegradable conformada
según la invención tiene una fracción de gel de más del 10% en
peso.
El método descrito anteriormente proporciona
estructuras elastómeras y biodegradables conformadas que son
resistentes a las condiciones que ocurren durante la esterilización,
particularmente en un autoclave generalmente disponible. Esto tiene
la ventaja de que, si es necesario, el producto final se puede
esterilizar justo antes de la aplicación deseada tal como implante
o cultivo de tejido, lo que simplifica enormemente los
procedimientos de pretratamiento como etapas de lavado, etapas de
incubación, etapas de purificación, etapas de manejo, etapas de
transporte, etc.
Como ya se esbozó anteriormente, el método según
la invención proporciona una estructura biodegradable conformada
con excelentes propiedades (mecánicas). Por lo tanto, la presente
invención se refiere también a una estructura biodegradable
conformada obtenible por el método anteriormente descrito.
La estructura elastómera biodegradable
conformada según la presente invención es muy apropiada para uso en
implantes, matrices y estructuras de soporte debido a las
enormemente mejoradas propiedades (mecánicas) como resistencia a
las cargas dinámicas y estáticas tanto en el cuerpo como en el
cultivo de tejido, la ausencia de substancias tóxicas, la
biodegradabilidad, el hecho de que se pueden esterilizar, y su
estructura apropiada para el crecimiento celular.
Las estructuras elastómeras biodegradables
conformadas según la invención se pueden aplicar en la práctica
biomédica. Se pueden usar como implantes que tienen una función
temporal como material de sostén para células y crecimiento de
células o como material substituto, por ejemplo, una válvula
cardíaca o una membrana de separación.
Las estructuras se pueden usar también como
matriz. Esta matriz se usa en general in vitro para cultivar
tejidos y componentes de tejidos. La matriz puede tener un gel o
estructura porosa, por ejemplo, para el cultivo de células dentro
de la estructura, o ser una estructura sólida, por ejemplo para
cultivo de células sobre la superficie según la aplicación deseada.
Debido a que las estructuras según la invención son apropiadas para
cualquier aplicación en la que sea necesario proporcionar un marco,
sostén y/o substrato para, por ejemplo, cultivar células, la
invención se refiere también a dispositivos de soporte en
general.
La invención se describirá adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos y figuras que se dan a modo de
ilustración y no se pretende que limiten la invención de ninguna
manera en absoluto.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1. El Módulo de Young, el límite de
fluencia (\sigma_{yield}), y la máxima resistencia a la tracción
(\sigma_{max}) como función del peso molecular promedio
numérico (M_{n}) de poli(TMC).
Figura 2. El ensayo de tracción cíclico de
poli(TMC)_{5} después de la irradiación gamma a 25
kGy.
Ejemplo
1
El siguiente ejemplo ilustra la preparación y
caracterización de estructuras elastómeras biodegradables
conformadas según la invención basadas en un homopolímero de
carbonato de 1,3-trimetileno (TMC).
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de argón se carga una cantidad
de carbonato de 1,3-trimetileno (Boehringer
Ingelheim Bioproducts Partnership, Alemania) en ampollas de vidrio
seco y recién silanizado. Se añadieron 2 x 10^{-4} mol de octoato
estannoso por mol de monómero como disolución en pentano seco en
sodio. El pentano se retiró a continuación por medios de
evacuación. Las ampollas se purgaron tres veces con argón seco y se
sellaron térmicamente a vacío. Se sintetizaron diferentes muestras
de poli(TMC) (Tabla I). Para las muestras 1 y 2, se añadieron
2 x 10^{-5} mol de hexanol por mol de monómero. En este caso la
etapa de purgado se llevó a cabo después de enfriar las empollas
con nitrógeno líquido con el objeto de prevenir la evaporación del
hexanol.
Exponiendo el monómero al aire durante
diferentes periodos de tiempo se puede reducir la pureza del
monómero de una manera más o menos controlable. De este modo se
puede obtener poli(TMC) de alto peso molecular con
diferentes pesos moleculares. Para las muestras 3 a 8 el monómero se
expuso al aire durante un periodo de tiempo de hasta 120 minutos.
Las ampollas termoselladas se acondicionaron en un baño de aceite
precalentado a la temperatura de polimerización y agitado
forzadamente para obtener una mezcla homogénea del monómero y el
catalizador. La polimerización se llevó a cabo durante un periodo de
2 horas (muestra 1), de 3 horas (muestra 2) o de 3 días a
130ºC\pm2ºC para las otras muestras de polímero. Después del
tiempo de reacción seleccionado las ampollas se enfriaron
rápidamente a temperatura ambiente y se descargaron los polímeros.
Los polímeros se purificaron usando disolución en cloroformo
(2-5% peso/volumen), filtración de las disoluciones
a través de un filtro de vidrio sinterizado y precipitación
subsecuente en un volumen diez veces mayor de metanol. Los
polímeros se recogieron a continuación y se secaron a presión
reducida a temperatura ambiente hasta que tuvieron un peso
constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los polímeros se caracterizaron con respecto a
la composición química por resonancia magnética nuclear (RMN). Se
registraron espectros de ^{1}H-RMN a 300 MHz
(Varian Inova 300 MHz) usando disoluciones de polímero en
CDCl_{3} (Sigma, USA). Se determinaron los pesos moleculares
promedio en peso M_{w} y numérico M_{n}, el índice de
polidispersidad (PDI) y la viscosidad intrínseca (GPC) por
cromatografía de permeación de gel (GPC) usando una bomba Waters
modelo 510 (USA), un muestreador automático HP
Ti-Series 1050 (USA), un refractómetro diferencial
Waters modelo 410 y un detector viscosímetro Viscotek H502 (USA) con
columnas Waters Styragel
HR5-HR4-HR2-HR1
colocadas en serie. Se usó cloroformo como eluyente con un caudal de
1,5 ml/min. Se usaron estándares estrechos de poliestireno para
calibración. Se usaron concentraciones de muestra de aproximadamente
0,5% peso/vol y volúmenes de inyección de 30 \mul. Todas las
determinaciones se realizaron a 25ºC.
Las propiedades térmicas de los polímeros
purificados se evaluaron por calorimetría diferencial de barrido
(DSC). Las muestras (5-15 mg) colocadas en bandejas
de aluminio se analizaron con un Perkin Elmer Pyris1 (USA) a una
velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Todas las muestras se
calentaron hasta 40ºC por encima de su temperatura de fusión
(cuando existe) o temperatura de transición vítrea. Las muestras se
enfriaron rápidamente a continuación (300ºC/min) hasta 40ºC por
debajo de su temperatura de transición vítrea y después de 5 minutos
se registró un segundo barrido. Se tomó la temperatura de
transición vítrea (T_{g}) como punto medio del cambio de
capacidad calorífica. Se usaron ciclohexano, indio, galio y estaño
como estándares para la calibración de temperatura.
El módulo de Young, el límite de fluencia
(\sigma_{yield}) y la tensión máxima (\sigma_{max}) como
función del peso molecular promedio numérico (M_{n}) de los
polímeros de poli(TMC) se muestra en la figura 1.
El moldeo por compresión de los polímeros
purificados se llevó a cabo usando una prensa de laboratorio
Fontijne THB008 en moldes de acero inoxidable con un grosor de 600
\mum. Las películas se comprimieron a 140ºC y a continuación se
enfriaron a presión hasta 15ºC.
Se realizaron ensayos de tracción en películas
moldeadas por compresión con dimensiones según las especificaciones
del estándar ASTM D882-91 (100x5x0,6 mm^{3}). Los
ensayos mecánicos se llevaron a cabo en una máquina de ensayo de
tracción universal Zwick Z020 (Alemania) a temperatura ambiente
(18-20ºC). Los ensayos de tracción se llevaron a
cabo en la máquina de ensayo de tracción equipada con una celda de
carga de 500 N, que funciona a una velocidad de la cruceta de 50
mm/min.
La deformación de la muestra se derivó de la
separación entre las sujeciones, siendo la separación inicial entre
las sujeciones de 50 mm.
Se colocaron muestras de poli(TMC) en
bolsas de polietileno/poliamida a vacío, con N_{2}, o con aire, y
se sellaron. Las muestras se expusieron a 15, 25 y 50 kGy de
radiación gamma obtenida de una fuente de ^{60}Co (Gammamaster,
Ede, Países Bajos).
Se llevaron a cabo experimentos de hinchamiento
en equilibrio en cloroformo a temperatura ambiente. Las muestras se
hincharon durante una semana para conseguir el equilibrio y los
geles extraídos se secaron a continuación a vacío a temperatura
ambiente durante dos semanas hasta que tenían un peso constante. Las
fracciones de gel y sol de las muestras irradiadas se calcularon
según la ecuación 3 y 4, respectivamente.
(3)fracción de
gel =
m_{d}/m_{i}
(4)fracción de
sol =
1-(m_{d}/m_{i})
en las que m_{d} es la masa de
los geles secos extraídos y m_{i} es la masa de las muestras antes
del hinchamiento y extracción. El grado de hinchamiento (q) se
calculó de la relación del peso de las muestras hinchadas y
extraídas (m_{s}) y los geles secos (m_{d}) y las densidades
específicas del disolvente (\rho_{s}) (1,4832 g/cm^{3}) para
cloroformo) y poli(TMC) (\rho= 1,31 g/cm^{3})
usando
(5)q = 1 +
\rho * [(m_{s}/(m_{d}*
\rho_{s}))-(1/\rho_{s})]
Después de la irradiación se obtuvieron
estructuras de poli(TMC) con un grado de hinchamiento y una
fracción de gel como se muestra en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 3 muestra el grado de hinchamiento y la
fracción de gel de poli(TMC) después de la irradiación gamma
a 25 kGy a vacío, con nitrógeno y con aire.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó una mejora significativa con respecto
a la deformación permanente durante la deformación cíclica hasta el
50% de deformación de las muestras irradiadas. Comparado con las
muestras sin tratar, las muestras irradiadas mostraron una mejor
recuperación 2 horas después de 20 ciclos de deformación sucesiva
(la deformación permanente fue 4,6% para las muestras sin tratar y
3% para las muestras irradiadas, véase figura 2), y una resistencia
a la fluencia mucho más alta (Tabla 4). Las tensiones aplicadas de
0,1 MPa, 0,2 MPa, 0,4 MPa y 0,6 MPa en la Tabla 4 corresponden a
5%, 10%, 20% y 30% del límite de fluencia de
poli(TMC)_{3}, respectivamente.
La irradiación gamma de poli(TMC) da como
resultado reticulación y escisión de cadena simultáneas. La relación
entre la velocidad de escisión de cadena y la velocidad de
reticulación es 0,78 por unidad de dosis de irradiación. Después de
la irradiación de la estructura polimérica se forma una red no
soluble con la formación de más reticulaciones cuando se incrementa
la dosis de irradiación. Las propiedades (mecánicas) de las
estructuras poliméricas irradiadas se mejoran enormemente después
de la irradiación, particularmente con respecto a la resistencia a
la fluencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El siguiente ejemplo ilustra la preparación y
caracterización de estructuras elastómeras biodegradables
conformadas según la invención basadas en un copolímero de
carbonato de 1,3-trimetileno (TMC).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo polímero de grado de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) de Boehringer Ingelheim,
Alemania. Se purificó \varepsilon-caprolactona
(CL) (Acros Organics, Bélgica) secándolo sobre CaH_{2} (Acros
Organics, Bélgica) y por destilación a presión reducida de argón.
Se usó octoato estannoso (SnOct_{2})
(2-etilhexanoato de estaño) tal como se recibe de
Sigma, USA. Los disolventes fueron de grado analítico (Biosolve,
Países Bajos).
\vskip1.000000\baselineskip
Los copolímeros de TMC y
\varepsilon-caprolactona,
poli(TMC-CL), se sintetizaron por
polimerización por abertura del anillo en ampollas de vidrio
evacuadas y selladas usando SnOct_{2} como catalizador. Todas las
polimerizaciones se llevaron a cabo durante un período de 3 días a
130ºC\pm2ºC. Los polímeros obtenidos se purificaron por
disolución en cloroformo y precipitación subsecuente en un volumen
diez veces mayor de isopropanol. Los polímeros precipitados se
recuperaron, se lavaron con isopropanol de nueva aportación y se
secaron a presión reducida a temperatura ambiente hasta peso
constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los polímeros se caracterizaron con respecto a
la composición química por resonancia magnética nuclear (RMN). Se
registraron espectros de ^{1}H-RMN a 300 MHz
(Varian Inova 300 MHz) usando disoluciones de polímero en
CDCl_{3} (Sigma, USA). Se determinaron los pesos moleculares
promedio en peso M_{w} y numérico M_{n}, el índice de
polidispersidad (PDI) y la viscosidad intrínseca ([\eta]) por
cromatografía de permeación de gel (GPC) usando una bomba Waters
modelo 510 (USA), un muestreador automático HP
Ti-Series 1050 (USA), un refractómetro diferencial
Waters modelo 410 y un detector Viscotek H502 Viscometer (USA) con
columnas Waters Styragel
HR5-HR4-HR2-HR1
colocadas en serie. Se usó cloroformo como eluyente con un caudal de
1,5 ml/min. Se usaron estándares estrechos de poliestireno para
calibración. Se usaron concentraciones de muestra de aproximadamente
0,5% peso/vol y volúmenes de inyección de 30 \mul. Todas las
determinaciones se realizaron a 25ºC.
Las propiedades térmicas de los polímeros
purificados se evaluaron por calorimetría diferencial de barrido
(DSC). Las muestras (5-15 mg) colocadas en bandejas
de aluminio se analizaron con un Perkin Elmer Pyris1 (USA) a una
velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Todas las muestras se
calentaron hasta 40ºC por encima de su temperatura de fusión
(cuando existe) o temperatura de transición vítrea. Las muestras se
enfriaron rápidamente a continuación (300ºC/min) hasta 40ºC por
debajo de su temperatura de transición vítrea y después de 5 minutos
se registró un segundo barrido. Se tomó la temperatura de
transición vítrea (T_{g}) como punto medio del cambio de
capacidad calorífica y el pico de temperatura de fusión (T_{m}) se
determinó de la endoterma de fusión. Se usaron ciclohexano, indio,
galio y estaño como estándares para la calibración de
temperatura.
La composición molar, pesos moleculares y
propiedades térmicas de los copolímeros preparados se recopilan en
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó moldeo por compresión de polímeros
purificados en una prensa de laboratorio Fontijne THB008 (Países
Bajos) en moldes de acero inoxidable de 600 \mum de grosor. Las
películas se prensaron en fundido a 140ºC y se enfriaron
subsecuentemente a 15ºC a presión.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron ensayos de tracción en películas
moldeadas por compresión con dimensiones según las especificaciones
del ASTM estándar D882-91 (100x5x0,6 mm^{3}). Los
ensayos mecánicos se llevaron a cabo en una máquina de ensayo de
tracción universal Zwick Z020 (Alemania) a temperatura ambiente
(18-20ºC). Los ensayos de tracción se llevaron a
cabo en la máquina de ensayo de tracción equipada con una celda de
carga de 500 N, que funciona a una velocidad de la cruceta de 50
mm/min. La deformación de la muestra se derivó de la separación
entre sujeciones, siendo la separación inicial entre sujeciones 50
mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron muestras en bolsas de
polietileno/poliamida y se sellaron después de la evacuación. Las
muestras se expusieron a 15, 25 y 50 kGy de irradiación gamma de
una fuente de ^{60}Co (Gammamaster, Ede, Países Bajos). Se
llevaron a cabo experimentos de hinchamiento en equilibrio a
temperatura ambiente usando cloroformo. Las muestras se hincharon
durante una semana para llegar al equilibrio y subsecuentemente los
geles extraídos se secaron a vacío a temperatura ambiente durante
dos semanas hasta peso constante. Las fracciones de gel y sol de
las muestras irradiadas se calcularon según la ecuación 3 y 4,
respectivamente.
(3)fracción de
gel =
m_{d}/m_{i}
(4)fracción de
sol =
1-(m_{d}/m_{i})
en las que m_{d} es la masa de
los geles extraídos y secos y m_{i} es la masa de las muestras
antes del hinchamiento y extracción. El grado de hinchamiento (q)
se calculó de la relación del peso de las muestras hinchadas y
extraídas (m_{s}) y los geles secos (m_{d}) y las densidades
específicas del disolvente (\rho_{s}) (1,4832 g/cm^{3} para
cloroformo) y poli(TMC-CL) (\rho= 1,31
g/cm^{3})
usando:
(5)q = 1 +
\rho * [(m_{s}/(m_{d}*
\rho_{s}))-(1/\rho_{s})]
El efecto de la irradiación gamma a diferentes
dosis en la solubilidad de copolímeros de
poli(TMC-TL) moldeados por compresión se
presenta la tabla 2.
Se puede ver que la irradiación de los
copolímeros de TMC y TL a dosis de irradiación más altas de 25 kGy
da como resultado la formación de una red insoluble. A una baja
dosis de radiación de 15 kGy el copolímero era soluble, aunque el
incremento de la relación de M_{w} a M_{n} indica la formación
de una estructura ramificada.
El efecto de la irradiación gamma en las
propiedades de tracción de los copolímeros de
poli(TMC-CL) se presenta en la Tabla 3. La
tabla muestra que con la irradiación gamma de 50 kGy se incrementan
los valores del módulo E y del límite de fluencia. Esto indica que
se ha formado un material más duro y más elástico.
Los copolímeros de
poli(TMC-CL) se pueden reticular por
irradiación gamma. Las redes formadas son insolubles en disolventes
orgánicos y tienen un alto contenido de gel. Las propiedades
(mecánicas) mejoran con la irradiación gamma, dando como resultado
materiales más duros y más elásticos. Con la irradiación a más bajas
dosis, se obtiene una estructura polimérica ramificada.
Claims (16)
1. Un método para proporcionar una estructura
elastómera biodegradable conformada que comprende dar a
homopolímeros y/o copolímeros de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) una forma deseada e irradiar
dicha forma deseada con radiación actínica en una atmósfera inerte
para reticulación, en el que el copolímero de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que
consiste en (co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno con poli(óxido de etileno) (PEO),
polietilenglicol (PEG) y \varepsilon-caprolactona
(CL).
2. Un método según la reivindicación 1, en el
que el homopolímero y/o copolímero de carbonato de
1,3-trimetileno está(n) caracterizado(s) por
un peso molecular promedio numérico (M_{n}) mayor de 10.000,
preferentemente entre 10.000 y 300.000, y más preferentemente entre
50.000 y 200.000.
3. Un método según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el copolímero de carbonato de
1,3-trimetileno (TMC) se escoge del grupo que
consiste en un copolímero estadístico, un copolímero al azar, un
copolímero alterno, un polímero de bloque, un copolímero dibloque,
un copolímero tribloque, un copolímero multibloque, un copolímero
de bloque en forma de estrella, y un copolímero de bloque
injertado.
4. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que el copolímero de
carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) se escoge del
grupo que consiste en (co)polímeros de carbonato de
1,3-trimetileno con
\delta-valerolactona,
1,5-dioxepan-2-ona,
y \varepsilon-caprolactona.
5. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el copolímero de
carbonato de 1,3-trimetileno (TMC) es
poli(carbonato de
1,3-trimetileno-co-\varepsilon-caprolactona)
(poli(TMC-CL)).
6. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que la radiación
actínica se escoge del grupo que consiste en radiación gamma,
radiación de UV de alta energía y radiación de electrones,
preferentemente radiación gamma.
7. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que la radiación
actínica es radiación gamma y la dosis de irradiación es
5-100 kGy, preferentemente 10-45
kGy.
8. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que la atmósfera inerte
se obtiene por medio de una presión reducida de menos de 1x10^{4}
Pa.
9. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que la atmósfera inerte
se obtiene por medio de un gas inerte, preferentemente
nitrógeno.
10. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, caracterizado por una
velocidad de fluencia de la estructura elastómera biodegradable
conformada proporcionada de menos de 10% del límite de fluencia como
se mide en películas moldeadas por compresión con dimensiones según
las especificaciones de la ASTM estándar D882-91
(100x5x0,6 mm^{3}) y llevado a cabo en una máquina de ensayo de
tracción universal Zwick Z020 a temperatura ambiente
(18-20ºC) equipada con una celda de carga de 500 N,
que funciona a una velocidad de la cruceta de 50 mm/min y
obteniendo la deformación de la muestra de la separación entre las
sujeciones, siendo la separación inicial entre las sujeciones 50
mm.
11. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, caracterizado por un
grado de hinchamiento (q) de la estructura elastómera biodegradable
conformada proporcionada de menos de 400% en cloroformo, en el que
el grado de hinchamiento se calcula por
q = 1 + \rho
* [(m_{s}/(m_{d}*
\rho_{s}))-(1/\rho_{s})]
en la que m_{s} es el peso de las
muestras extraídas e hinchadas, m_{d} es el peso de los geles
secos, \rho_{s} es la densidad del disolvente y \rho es la
densidad del
polímero.
12. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, caracterizado por una
fracción de gel de la estructura elastómera biodegradable
conformada proporcionada de más de 10% en peso, en el que la
fracción de gel se calcula por:
fracción de gel
=
m_{d}/m_{i}
en la que m_{d} es la masa de los
geles extraídos y secos y m_{i} es la masa de las muestras antes
del hinchamiento y
extracción.
13. Un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, que comprende la
esterilización de la estructura elastómera biodegradable conformada
proporcionada, preferentemente en un autoclave.
14. Una estructura elastómera biodegradable
conformada obtenible por un método según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13.
15. El uso de una estructura elastómera
biodegradable conformada según la reivindicación 14 en o como un
implante y/o una matriz y/o un dispositivo de soporte.
16. Un implante médico y/o matriz y/o
dispositivo de soporte que comprende una estructura elastómera
biodegradable conformada según la reivindicación 14.
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