ES2443537T3

ES2443537T3 - Micropartículas que comprenden PCL y usos de las mismas

Info

Publication number: ES2443537T3
Application number: ES08779052.3T
Authority: ES
Inventors: Henderikus SUPÈR; Paul Willem Mijnen; Pieter Gerard Zijlstra; Dirk Wybe Grijpma
Original assignee: Aqtis IP BV
Current assignee: Aqtis IP BV
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-23
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2028-07-23
Also published as: AU2008279879A2; AU2008279879B2; US20220105038A1; CN101842084A; CA2694852C; PL2170287T3; MX2010000953A; IL233562A0; KR20100065309A; SI2170287T1; UA97988C2; CA2694852A1; WO2009014441A2; KR101517256B1; JP2015110595A; BRPI0814319A2; NZ582813A; US20150004206A1; US8795694B2; JP5965472B2

Abstract

Proceso para preparar micropartícu las que comprenden policaprolactona (PCL) donde el proceso comprende lossiguientes pasos: al) solu bilización de un polímero de PCL en un solvente, y mezcla del polímero de PCL solubilizado con un líquido quecomprende un surfactante. dicho surfactante es metilcelu losa, que está presente en una concentración de entreaproximadamente 1 y aproximadamente 5 % p/p, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entreaproximadamente 1 y aproximadamente 400 OOOcP, b) formación de micropartfculas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en al ).

Description

Micropartículas que comprenden PCL y usos de las mismas

Campo de la invención

10001) La invención se refiere a un proceso para preparar micropartículas que comprende poli(f;-caprolactona) o policaprolactona PCL, a las micropartfculas, a un gel inyectable biodegradable y a más usos del gel.

Antecedentes de la invención

10002J Con el aumento de la edad y/o como consecuencia de ciertas enfermedades, los tejidos blandos del cuerpo, incluyendo músculos y grasas pueden disminuir, afectando la apariencia y/o disminuyendo la función. Por ejemplo, los músculos de esfínter que controlan muchas de las funciones autonómicas del cuerpo tal como el control de la función de la vejiga y el reflujo gástrico disminuyen con la edad o enfermedad. Diferentes productos de relleno médico han sido ya desarrollados tal como colágeno de bovino inyectable. Este relleno tiene diferentes inconvenientes en relación principalmente al riesgo de alergia, y la amenaza se eleva por la enfermedad de Kreutzfeld Jacob. Como una alternativa al colágeno de bovino inyectable, otros productos de relleno han sido desarrollados tal como un implante que comprende una suspensión de partfculas o emulsión de partículas de un polímero que comprende ácido láctico y/o unidades de repetición de ácido glicólico (US 2003/093157 o WO 98/56431).

10003J No obstante, el relleno como se describe en cada una de estas solicitudes de patente tiene diferentes inconvenientes: la mezcla y propiedades de fluido (es decir, inyectabilidad de flujO) de un gel que comprende tal relleno no son óptimos debido a la constitución del producto final.

10000J Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de reabsorber lentamente implantes médicos biodegradables o cosméticos que no causarán ninguna reacción no deseada en el cuerpo humano y que tendrán propiedades superiores tales como propiedades de fluido debidas a microesferas esencialmente esféricas que evitan agregación, obstrucción de agujas, y formación de nódulos cuando se inyectan.

Descripción de la invención

10005J Sorprendentemente, los inventores han encontrado que microesferas con propiedades superiores, tales como propiedades de fluido, se pueden obtener en un proceso rápido y eficaz donde se utiliza una mezcla inicial con una viscosidad relativamente de alta y que comprende PCL solubilizada y un tensioactivo. Cada característica de este proceso está extensivamente detallada aquí.

Proceso

10006J En un primer aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar micropartículas que comprenden poli(t caprolactona) (PCL) donde el proceso comprende los siguientes pasos:

a1) solubilización de un polímero de PCL, posteriolTTlente mezcla del polímero de PCL solubilizado con un líquido que comprende un surfactante. dicho surfactante es metilcelulosa, que está presente en una concentración de entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 5 % p/p, dicho líquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP,

b) formación de micropartículas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en a1).

10007J También está descrito un proceso para preparar micropartículas que contienen policaprolactona (PCL) donde el proceso comprende los siguientes pasos:

a2) solubilización de un polímero de PCL en diclorometano (DCM) y/o en Tween sustancialmente puro,

b) formación de micropartículas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en a2).

10008J En una forma de realización, un proceso se engloba por la invención donde en el paso a) un polímero de PCL se solubiliza en DCM y en Tween sustancialmente puro, dicho polímero de PCL solubilizado es posteriolTTlente mezclado con un liquido que comprende un surfactante, dicho surfactante es metilcelulosa, que está presente en una concentración de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 % plp, dicho líquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP. PosteriolTTlente como paso b) micropartículas que comprenden PCL son formadas a partir de la solución obtenida en a).

Pasos a)

[0009) Un primer paso a) de un proceso descrito comprende o consiste en o es un paso de solubilización.

Paso a2)

¡0010) Un primer paso de un proceso descrito consiste en o es un paso de solubilización: un polímero de PCL se solubiliza en diclorometano (DCM) y/o en Tween sustallcialmente puro. Por consiguiente, dependiendo de la aplicación destinada para un gel que comprende micropartículas como más tarde se define aquí, los inventores encontraron que el uso de Tween sustancialmente puro es particularmente atractivo cuando se prepara una micropartícula con un peso molecular de bajo a intermedio, y debido a la ausencia de un solvente orgánico. Preferiblemente, peso molecular de bajo a intermedio significa un peso molecular que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 50 000 Mn (peso molecular del promedio en número), más preferiblemente entre aproximadamente 1000 Y aproximadamente 40 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 5 000 Y aproximadamente 40 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 1000 y aproximadamente 30 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 10000 Y aproximadamente 30 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 20 000 Y aproximadamente 30 000 Mn y de la forma más preferible entre aproximadamente 1 000 Y aproximadamente 30 000 Mn. Por lo tanto, hay descritos tres procesos preferidos: uno con el uso de DCM, que es adecuado para suministrar microparticulas con peso molecular de bajo a intermedio o peso molecular de intermedio a alto. Preferiblemente, peso molecular de intermedio a alto significa un peso molecular que se encuentra en el rango de entre aproximadamente 30 000 Y aproximadamente 500 000 Mn, más preferiblemente entre aproximadamente 40 000 Y aproximadamente 150000 Mn, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 40 000 y aproximadamente 100 000 Mn. Otro proceso preferida usa Tween sustancialmente puro, dicho proceso es adecuado para obtener microparticulas con un peso molecular de bajo a intermedio. Finalmente, un tercer proceso usa una combinación de DCM y Tween susbtantiamente puro. Tween sustancialmente puro preferiblemente significa al menos 80% de Tween, o al menos 90% de Tween o aproximadamente 100% de Tween. Tween es una familia de suñactantes que son ésteres de polioxietileno sorbitano. Tween 20, 40, 60 u 80 puede ser utilizado. Cuando se utiliza Tween sustancialmente puro en el paso a2), este paso de solubilización es preferiblemente realizado cerca o sobre la temperatura de fusión de PCL. La temperatura es aproximadamente la temperatura de fusión de PCL. Preferiblemente, la temperatura se encuentra en el rango de enlre aproximadamente 50 y aproximadamente 90 ·C, o entre aproximadamente 60 y aproximadamente 90 ·C. Más preferiblemente, esta temperatura es de aproximadamente 60 " C o aproximadamente 80"C. Si DCM ha sido usado en paso a2), la solución obtenida en a2) es posteriormente añadida a un liquido que comprende un tensioactivo para obtener un liquido que comprende microparticulas. Un surfactante o agente tensioactivo es una sustancia quimica que reduce la tensión superficial en una solución, que permite que se formen particulas pequeñas estables. Un surfactante estabilizará las microparticulas durante su formación. Surfactantes adecuados incluyen, pero de forma no límitativa, metilcelulosa (MC), polivinilalcohol (PVA), polisorbatos, tales como polioxietileno sorbitanos, o Pluronics TM , preferiblemente monooleato de polioxietileno sorbitano, trioleato de políoxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano, tristearato de polioxietileno sorbitán, monopalmitato de polioxietileno sorbitano, o monolaurato de polioxietilenosorbitano, con monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80(TM)), monOéstearato de polioxietileno sorbitano (Tween 60(TM)), y monolaurato de polioxietileno sorbitano (Tween 20(TM» es preferido, y monooleato de polioxietileno sorbitano (Tween 80(TM)), es incluso más preferido. En una divulgación preferida, un surfactante no es un surfactante con biocompatibilidad limitada tal como polivinilalcohol (PVA) que está descrito en EP 1 872 803 o en US 2oo3f0157187. Un surfactante más preferida es MC entre otros debido a su biocompatibilidad . Por lo tanto, un proceso que utiliza DCM y posteriormente MC como surfactante se espera que sea más eficaz que un proceso que utiliza DCM y posteriormente PVA como surfactante: debido a su biocompatibilidad, no hay necesidad de lavar intensivamente las microparticulas formadas para librarse del surfactante al final del proceso. Un liquido, preferiblemente un liquido o liquido tipo gel que comprende un surfactante es preferiblemente definido como un líquido con una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP, o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100000 cP, o entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 000 cP, o entre aproximadamente 75 y aproximadamente 50 000 cP, o entre aproximadamente 100 y aproximadamente 50 000 cP o entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1 000 cP o entre aproximadamente 75 y aproximadamente 1 000 cP. Más preferiblemente, la viscosidad está enlre aproximadamente 75 y aproximadamente 300 cP. La viscosidad es preferiblemente medida a temperatura ambiente o a la temperatura en que la PCL está solubilizada. En una forma de realización preferida, una concentración de un surfactante, más preferiblemente MC de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5,0 % p/p se añade, más preferiblemente MC de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2,5 % p/p se añade, y de la forma más preferible aproximadamente 1,0 % p/p de MC se anadeo Diferentes tipos de MC están disponibles comercialmente teniendo pesos moleculares diferentes: Mn=14000. Mn=41000 o Mn=880oo). Preferiblemente, MC con un peso molecular de Mn=63OO0 es usado. En una forma de realización preferida, preferiblemente aproximadamente 1,0 % p/p de MC (Mn=63000) se usa. Usar tal alta concentración de MC es atractivo para la eficiencia del proceso y para las características de las micropartículas formadas: la viscosidad de la solución inicial de MC es alta (100-120 cP). Sorprendentemente encontramos que la adición de un volumen grande de una solución concentrada de PCL en DCM a la solución viscosa de MC puede hacerse bastante rapidamente (menos de un minuto) y como consecuencia la viscosidad de la mezcla obtenida es también bastante alla. La viscosidad de la mezcla obtenida es aproximadamente la misma que la de la solución de MC. Agitación vigorosa conduce a la formación de microparticulas que son sustancialmente esféricas como más tarde se identifica aquf. La concentración de PCL en DCM es posteriormente definida aquí. Además, la eliminación por evaporación de DCM puede ocurrir más rápidamente (en 1 a 3 horas) que en los procesos de evaporación de extracción convencionales los cuales utilizan bastante menos MC (Iooss P et al, (2001), 22: 2785-2794).

Paso al )

10011) Un primer paso de un proceso de la invención comprende un paso de solubilización. Un paso de solubilización presente en paso al) es preferiblemente realizado como se describe en el paso a2). No obstante, otros liquidos, solventes o surfactantes se pueden utilizar para solubilizar un Polimero de PCL. Ejemplos incluyen compuestos alifáticos, compuestos aromáticos, compuestos que contienen halógenos, cloroformo, compuestos que no contienen halógenos, acetona, THF, acetato de etilo de tolueno o lactato etilo, etc. Posteriormente, un polimero de PCL solubilizado se mezcla con un líquido que comprende un surfactante, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100000 cP. l a viscosidad se encuentra preferiblemente en el rango de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 30000 Cp, o preferiblemente en el rango de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 20 000 cP, más preferiblemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 10000 cP, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 40 y aproximadamente 5 000 cP, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 2000 cP, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 75 y aproximadamente 2000 cP, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 75 y aproximadamente 1000 cP, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1000 cP, incluso más preferiblemente entre aproximadamente 75 y aproximadamente 500 cP, o incluso más preferiblemente entre aproximadamente 75 y aproximadamente 400 cP y de la forma más preferible aproximadamente 75 y aproximadamente 300 cP. La viscosidad es preferiblemente medida a temperatura ambiente o a la temperatura en que PCL está solubilizada. Un surfactante usado en paso al) es preferiblemente el mismo que en el paso a2). Tales surfactantes han sido anteriormente identificados aqui. Un surfactante preferida incluye MC entre otros debido a su biocompatibilidad. Concentraciones preferidas y tipos de MC han sido anteriormente definidos aqu r. Más preferiblemente se usa aproximadamente un 1,0 % p/p de MC (Mn=63000 cP). La utilización de tal alla concentración de MC da una solución viscosa que es atractiva para la eficiencia del proceso y para las características de las microparlículas formadas como más tarde se define aquf. Preferiblemente, sin pretender estar ligados por cualquier teoria, los inventores creen que lo que importa es la viscosidad delllquido usado en el paso al) y/o de la solución formada al final del paso al). Cualquiera o ambas de estas viscosidades son preferiblemente suficientemente alias para facilitar paso b) y para permitir la formación a altos rendimientos de micropartfculas altamente homogéneas como más tarde se define aqui. Como se ejemplifica en los ejemplos, un rendimiento de aproximadamente 60-80% de partfculas con un diámetro en un rango entre aproximadamente 38 y 75 IJm se pueden obtener lo cual es bastante ventajoso. Un rendimiento de aproximadamente 70-80% de partfculas con tal diámetro puede incluso ser obtenido. l as viscosidades preferidas de un líquido y de la solución obtenida son ambas definidas aquí.

Paso b)

10012) Posteriormente, microparticulas que comprenden PCL son formadas a partir de la solución o mezcla obtenida en al). Dependiendo entre otras cosas de la identidad del solvente usado en paso al), diferentes pasos se realizan como se explica a continuación. Si se ha usado DCM en el paso al), el DCM es extrafdo de las micropartfculas con PCL dispersas en el líquido viscoso por extracción evaporación. El proceso de extracción evaporación es también conocido como proceso de evaporación extracción y es bien conocido por el experto en la materia y ha sido descrito por ejemplo en Journal of Controlled Release (Preparation of biodegradable microsheres and microcapsules, Joumal of Controlled Release, (1991), volume 17:1-22 ). Debido a la alta viscosidad de la mezcla tal y como se define aquí, uno puede tener que agitar enérgicamente (aproximadamente 1000 r.p.m. como se ilustra en los ejemplos). Sin estar ligado a ninguna teoria, esperamos que debido a la agitación vigorosa, se incorpore aire en la mezcla permitiendo que se produzca espuma, que se cree que facilita el proceso de extracción/evaporación. Además, el proceso de evaporación/extracción se facilita por el hecho de que cantidades relativamente bajas de DCM (es decir, una proporción alta PCUDCM tal y como se define más tarde aquí) se deben extraer/evaporar. Dicho proceso tiene una duración de aproximadamente 3 horas, mientras que procesos de extracción/evaporación tradicionales que utilizan una mezcla con una viscosidad muy inferior (ver ejemplos) se espera que tengan una duración mucho más larga, superior a 14 horas. Durante la evaporación extracción, una parte sustancial hasta la mayor parte del contenido DCM en el micropartículas que comprenden PCL es extraida en el agua y evaporada a la superficie.

10013) Al final de un proceso de la invención, se obtienen micropartículas que están sustancialmente libres de DCM y/o Tween sustancialmente puro. Sustancialmente libre preferiblemente significa que menos del 70 % en peso del DCM inicial o Tween sustancialmente puro sigue estando presente, más preferiblemente menos del 60 % en peso, 50 % en peso, 40 % en peso, 30 % en peso, 20 % en peso, 10 % en peso, 5 % en peso, 2 % en peso, 1 % en peso, 0,5 % en peso, 0,3 % en peso, 0,2 % en peso o incluso menos que 0,1 % en peso. En una forma de realización, DCM y/o Tween no son detectables en las micropartículas foonadas. DCM o Tween se puede detectar mediante cromatografía de gases (GC). Las micropartículas comprenden o consisten en un pollmero de PCl. Opcionalmente, al final del proceso, las micropartfculas se pueden lavar en agua una o varias veces para librarse de OCM y/o Tween sustancialmente puro. Si DCM y Tween se combinan como un solvente en el proceso de la invención, el proceso es preferiblemente el mismo como cuando DCM está presente como único solvente.

10014) En el contexto de la invención, un pollmero PCL significa un polímero que comprende poli-t-caprolacton o una policaprolactona. PCL es un polímero sintético biodegradable, immunológicamente inactivo, biocompatible y bioabsorbible. Un polimero de PCL para uso en la presente invención se puede obtener comercialmente o ser producido por métodos bien conocidos por el experto en la materia. Preferiblemente, un polimero de PCL purificadO adecuado para uso en aplicaciones biomédicas o cosméticas es empleado. Los polímeros son moléculas compuestas por unidades de repetición de bajo peso molecular llamadas monómeros. El proceso de unir monómeros para producir polímeros se denomina polimerización. En el contexto de la invención, un polimero puede tener todos los significados posibles conocidos por el experto en la materia tales como incluyendo un polímero lineal, un copolímero, un copolímero en bloque, un terpolímero o una mezcla de diferentes tipos de homo-, CO-, bloque ca-o terpolímeros. En otro proceso preferido, un copolimero de e-caprolactona (CL) se usa en el paso a1) o a2). Copolímeros preferidos de CL son: copolimeros de CL con como mínimo un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: L-Iactida, O-Iactida, DLlactida, TMC (carbonato de trimetileno, PEO (óxido de polietileno), glicólido y DO (dioxanona). Cuando un copolímero de CL (un copolimero, un copolimero en bloque) se usa en un proceso donde Tween sustancialmente puro se usa como único solvente en el paso a2), la temperatura de fusión de PCL pretende significar la temperatura a la que el copolímero de eL se funde.

10015) En un proceso preferido, un terpolímero de PCL se usa en el paso a1) o a2). Terpolímeros preferidos de PCL son: copolímero de CL con un compuesto seleccionado de la lista que consiste en: L-Iactida, O-Iaclida, OL-Iaclida, TMC, PEO, glicólido y DO. Cuando un terpolímero de PCL se usa en un proceso donde Tween sustancialmente puro se usa como único solvente en el paso a2), la temperatura de fusión de PCL se destina a significar la temperatura en la que el termopolimero de PC L se funde.

10016) Alternativamente, un terpolímero de PCL es un polímero de PCL con dos compuestos seleccionados del grupo que consiste en: L-Iactida, D-Iactida, OL-Iactida, TMC, PEO, glic6lido y DO. Además de las mezclas anteriores con homofco, bloque/ co-Iter-polimers con componentes seleccionados del grupo que consiste en: L-Iactida, D-Iactida, DL-Iactida, mesolactida, TMC, PEO, glicólido y DO. Otros co-polimeros CL o mezclas pueden comprender Poliésteres, poliéteres, policarbonatos, copolioxalatos, poli(orto carbonatos), poli(acetales), polianhidridos, copolimeros pbUpeo (PolyActive 1M) y polifosfazinas.

10017) En otro proceso preferido, un homopolímero PCL es usado. Un homopolimero PCL es ventajoso al estar semicristalino. Como tal, es foona estable. Además, es hidrófobo y por lo tanto, puede tener un tiempo de resorción más largo cuando se usa como un relleno deonal que el tiempo de resorción correspondiente de un polimero bioreabsorbible no semicristalino. Más preferiblemente un polimero de PCL es usado que no comprende un segundo monómero que es seleccionado del grupo que consiste en glic6lido, dioxanona, carbonato de trimetileno y las lactidas y combinaciones de las mismas.

10018) Además, como otra forma de realización preferida de la invención, un polímero de PCL como se utiliza en este caso se sustituye por otro polímero. Tal otro polímero puede ser un polímero basado en L-Iactida, O-Iactida, DL-Iactida, mesolactida, TMC, glic6lido o dioxanona.

10019) Las propiedades del polímero, de las micropartículas obtenidas, y del gel obtenido todas descritas aquí varian mucho dependiendo de la aplicación destinada y son Upicamente no criticas. Para aplicaciones inyectables, las microparticulas que contienen PCL deberían ser adecuadas para inyección a través de una jeringa dimensionada adecuadamente. En una forma de realización preferida, un polímero de PCL se añade y se disolverá en DCM a una concentración que es hasta aproximadamente un 10% de DCM (como único solvente o combinado con Tween), hasta aproximadamente un 30% de DCM (como único solvente o combinado con Tween) en base al peso. Más preferiblemente, un polímero de PCL se añade y se disolverá en DCM a una concentración que es hasta aproximadamente 25%, o hasta 25%. Este porcentaje depende en gran medida del peso molecular del PCL usado.

10020J En una forma de realización más preferida, la viscosidad de una solución de PCL OCM puede estar aproximadamente en el rango entre 5 y 5000 cp (medida a temperatura ambiente). Esta viscosidad depende en gran medida del peso molecular del PCL y de las concentraciones de PCL y OCM usadas. La proporción PCUDCM (pfp) puede estar aproximadamente en el rango entre 10 g de PCL en 100 g de DCM y 20 g de PCL en l00g de PCL. Esta proporción es calificada de alta en comparación con la proporción previamente usada en el estado de la técnica. El uso de una proporción alta PCUDCM tal y como se define aquí es ventajoso ya que el mínimo DCM posible está presente. Por lo tanto, el proceso de evaporación de DCM para obtener las micropartículas de la invención se espera que sea más rápido que en procesos tradicionales que utilizan más DCM que en la presente invención.

10021J Es posible que el tamaño de partícula y la distribución estén influidos por la identidad del surfactante usada (MC es preferida), el polfmero de PCL (homopolimero es preferida), la proporción PCUsolvente (DCM y/o Tween susbtancialmente puro) (proporciones preferidas son dadas) y por las condiciones del proceso.

Micropartículas

10022J En otro aspecto, la invención proporciona una micropartícula obtenible por un proceso del primer aspecto como se perfila en la sección precedente y donde la metilcelulosa tiene un Mn 63000. Estas micropartículas no son per se obtenidas utilizando un proceso como se ha descrito anteriormente cuanto estas tienen las características deseadas como se presenta a continuación. Un proceso de la invención es un proceso preferido para obtener estas micropartículas. Las micropartículas de la invención tienen al menos las siguientes características:

i) una distribución de diámetro que se encuentra en el rango entre 5 y 200 ~m, más preferiblemente entre 20 y 150 ~m, incluso más preferiblemente entre 30 y 90 ~m, incluso más preferiblemente entre 25 y 75 ~m, incluso más preferiblemente entre 38 y 75 ~m, incluso más preferiblemente entre 25 y 50 ~m.

ii) densidad, forma y contenido homogéneos (ver Figura 1 como un ejemplo): forma esférica y suavidad de superficie

iii) microesferas esencialmente esféricas,

iv) superficies lisas.

Las características homogéneas (aspectos i), ii) y/o iii)) de las micropartículas de la invención son muy atractivas ya que conferirán óptimas propiedades de fluido a un gel derivado a partir de ahf (como se presenta en la siguiente sección): nosotros esperamos que no haya ninguna agregación en una jeringa, ninguna obstrucción de aguja cuando se inyecta con una jeringa. Esta característica homogénea representa una mejora sobre geles conocidos usados como implante. Por ejemplo, las micropartículas de la invención tienen más propiedades atractivas que las descritas en EP 1 872803 o en US 2oo3f0157187 preferiblemente debido al uso de un liquido que comprende un surfactante, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP en el paso al), y/o preferiblemente debido al uso de MC como surfactante, más preferiblemente 1% de MC, incluso más preferiblemente 1% de MC (Mn=63OO0), yfo preferiblemente debido al uso de una proporción más alta de PCUDCM tal y como se define aquf, yfo preferiblemente debido al modo en que la extracción evaporación ha sido realizada. Como otro ejemplo, las micropartículas de la invención tienen más propiedades atractivas que las descritas en looss (Iooss P et al, (2001), 22: 2785-2794) preferiblemente debido al uso de un líquido que comprende un surfactante, dicho líquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100000 cP en el paso al), y/o preferiblemente debido al uso de una proporción más alta de PCUDCM tal y como se define aquf, yfo preferiblemente debido al uso de un tipo y concentración especfficos de MC como surfactante, más preferiblemente debido al uso de un 1% de MC, incluso preferiblemente un 1% de MC (Mn=63000) yfo preferiblemente debido a que la vía la evaporación extracción ha sido realizada. Las micropartfculas son tan homogéneas que estas también pueden ser llamadas microesferas. La homogeneidad de las microparticulas (forma esférica y suavidad de superficie y cualquiera de los aspectos ya definidos como i), ii) e iii» es debida entre otros a un proceso especffico de la invención, preferiblemente debido al uso de un liquido que comprende un surfactante, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP en el paso al), y/o preferiblemente debido a una proporción óptima PCUDCM tal y como se define aquí, y/o preferiblemente debido a un surfactante que está siendo usado, más preferiblemente un 1 % MC de (Mn= 63000) ylo preferiblemente debido al modo en que el proceso de extracción/evaporación ha sido realizado. Un diámetro preferida de las micropartfculas (microesferas) se encuentra en el rango entre 20 y 150 ~m. Un diámetro más grande que 20 ~m es preferido ya que este minimiza la fagocitosis directa por macrófagos. Un diámetro menor de 150 ~m se prefiere ya que se espera que tenga propiedades de fluido aún mejores en caso de existir en un gel. Alternativamente, un diámetro preferido se encuentra en el rango entre 25 y 50~m. Sorprendentemente, los inventores encontraron que las micropartículas que comprenden PCL de peso molecular relativamente bajo a intermedio como se ha definido en la presente anteriormente son altamente adecuadas para ser usadas en la presente invención. Estas micropartículas que comprenden PCL de peso molecular bajo a intermedio en caso de existir en un gel de la invención muestran un tiempo de resorción relativamente más corto que el de un gel que comprende micropartículas con PCL de peso molecular de intermedio a alto tal y como se define más tarde aquí. Las microparticulas se pueden almacenar en este estado seco como criodesecadas, liofilizadas o en polvo libre y conservadas durante años bajo condiciones apropiadas. La liofilización es ventajosa ya que facilita la esterilización y almacenamiento. El peso molecular del polímero y las propiedades físicas inherentes (entre otras, forma esférica y suavidad de superficie, véase al menos una de las características tal y como se define anterionnente aquí como i), ii) y/o iii)) de las micropartículas determinan al menos parcialmente su comportamiento de degradación in vivo en caso de existir en un gel y en inyección in vivo.

10023) En otro aspecto, la invención se refiere a un gel inyectable biodegradable que comprende una micropartícula tal y como se define en la sección precedente y un portador. Un portador puede comprender un intensificador de viscosidad, un intensificador de densidad, y/o un intensificador de humidificación de tonicidad. Un intensificador de viscosidad se puede seleccionar del grupo que consiste en: celulosa de sodiocarboxilmetilo (CMC), polivinilpirrolidona (PVP), metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). No obstante, otros intensificadores de viscosidad pueden ser utilizados, como seria fácilmente aparente para uno de habilidad en la técnica. CMC es preferido como un intensificador de la viscosidad. Un intensificador de densidad se puede seleccionar del grupo que consiste en: sorbitol, manitol y fructosa. Aunque otros agentes de densidad adecuados pueden ser usados. Un agente humectante de tonicidad puede ser un polisorbato (Tween 20, 40, 60, o 80). Otros agentes humectantes de tonicidad también pueden ser usados. Un gel descrito aquí puede incluir cantidades variables de un intensificador de viscosidad, un intensificador de densidad y/o un intensificador de humidificación de tonicidad. En una forma de realización preferida, un gel comprende: entre aproximadamente un O y 8 % en peso de un intensificador de viscosidad, y/o entre aproximadamente un O y aproximadamente un 50 % en peso de un intensificador de densidad, y/o entre aproximadamente un O y aproximadamente 5,0 % en peso de un agente humectante de tonicidad. Más preferiblemente, un gel comprende: entre aproximadamente un 0,1 Y 8 % en peso de un intensificador de viscosidad, y/o entre aproximadamente un O y aproximadamente 50 % en peso de un intensificador de densidad, y/o entre aproximadamente un °y aproximadamente 5,0 % en peso de un agente humectante de tonicidad.

[0024) Un gel descrito aquí puede incluir cantidades variables de micropartículas y pueden típicamente incluir de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de microparticulas, de aproximadamente 15 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, de aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 45 % en peso, de aproximadamente 35 % en peso a aproximadamente 45 % en peso microparticulas. La cantidad de portador es tlpicamente elegida para obtener una suspensión con las propiedades de fluido deseado, es decir, de viscosidad apropiada. El experto en la materia sabe que dependiendo del tipo de aplicación prevista para un gel de la invención, una aguja con caracteristicas especificas puede ser utilizada. Para cada tipo de aguja utilizada, la viscosidad del gel puede tener que ser optimizada para obtener las propiedades de fluido deseadas. Como un ejemplo que es también una fonna de realización preferida, utilizar una aguja de calibre 26-30, y CMC, una viscosidad comprendida en el rango entre aproximadamente 20 000 Y 200 000 cp es apropiada. En una forma de realización preferida, el portador es un portador farmacéuticamente o cosméticamente aceptable y/o un portador biológicamente médicamente aceptable. Biodegradable es sinónimo de bioreabsorbible. La bioreabsortabilidad deseada del gel puede variar dependiendo entre otros del tipo de polímero PCL usado, el uso/aplicación prevista. En una forma de realización preferida, el gel de la invención es bioreabsorbible en un plazo de 10 años o menos de 10 años después de la inyección o en un plazo de 5 años o menos de 5 años después de la inyección o en un plazo de 2 años o menos de 2 años después de la inyección o en un plazo de 1 año o menos de 1 año después de la inyección.

10025) El gel obtenido comprende una suspensión de microparticulas como se define anterionnente y es más atractivo que otros geles conocidos: el gel de la invención comprende micropartículas que son esencialmente esféricas con una superficie regular (que tienen al menos una de las siguientes caracteristicas como se ha definido en la presente anterionnente i), ii) yfo iii)) y por lo tanto las propiedades de fluido del gel son mejoradas. Sorprendentemente, los inventores encontraron que un gel que comprende micropartículas con un peso molecular bajo a intermedio pueden ventajosamente ser usadas. Un gel de la invención comprende un polímero que es más estable cuando se inyecta in vivo (la cinética de degradación es más lenta que para otros polímeros). Un gel comprende micropartículas y un portador. Un portador es normalmente degradado, disuelto o reabsobido en un plazo de 3 a 4 meses después de la inyección. El tiempo de resorción de las microparticulas depende del peso molecular inicial del PCL usada. Por ejemplo, se espera que las microparticulas que comprenden un polímero de PCL con un peso molecular bajo a intennedio como se ha definido en la presente anteriormente tengan un tiempo de degradación o de resorción que se encuentra en el rango entre aproximadamente 6 meses y 2 años. Como un ejemplo, un gel que comprende micropartículas que comprenden un polímero de PCL con un peso molecular de aproximadamente 10 000 Mn se prevee que tendrá un tiempo de resorción de aproximadamente entre 6 a 15 o 12 a 15 meses dependiendo de dónde este haya sido inyectado y de otras características de las micropartículas. Como otro ejemplo, un gel que comprende micropartículas que comprende un polímero de PCL con un peso molecular de aproximadamente 40 000 Mn se prevee que tenga un tiempo de resorción de aproximadamente 18 a 24 o 20 a aproximadamente 24 meses dependiendo de dónde este haya sido inyectado y de otras características de las microparticulas. Este gel se puede utilizar en diferentes tipos de aplicaciones tal y como se define a continuación . Un gel se puede almacenar en un contenedor en forma de una suspensión estéril. Preferiblemente, un contenedor es una jeringa precargada lista para el uso. Una jeringa también se puede proporcionar como una jeringa precargada de dos compartimentos, una contiene las micropartículas (criodesecadas) y el otro un portador farmacéuticamente aceptable. Si se reconstituye de manera extemporánea por ejemplo, a través de agua o agua doblemente destilada, para preparaciones inyectables, un gel (suspensión) puede luego ser aplicado por inyección subcutánea o intradérmica. Alternativamente, un contenedor puede ser un frasco. Aquí también en cuanto a una jeringa, un frasco puede contener un gel de la invención listo para ser usado. Alternativamente, un frasco puede contener en un compartimento microparticulas (criodesecadas) yen otro compartimento un portador farmacéuticamente aceptable. El agua usada para reconstruir de manera extemporánea el gel en una jeringa o en un frasco es preferiblemente agua destilada, más preferiblemente agua doblemente destilada, incluso más preferiblemente agua esterilizada. Más preferiblemente, PBS (suero salino tamponado con fosfato) se usa. Un portador puede comprender además un componente seleccionado del grupo que consiste en un crioprotector y un agente de tampón. Un agente crioprotector es una sustancia quimica que inhibe o reduce la formación de cristales de hielo perjudiciales en tejidos biológicos durante el enfriamiento. Agentes crioprotectores adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, azúcares y carbohidratos, tales como O-manitol, lactosa, sacarosa, fruClosa, sorbitol y dextrano, con d-manitol siendo preferido. La concentración de un crioprotector en el portador del gel puede variar dependiendo de la aplicación destinada, la micropartícula y la identidad del crioprotector elegido. Un gel puede tipicamente comprender entre aproximadamente un O y aproximadamente un 45% en peso de un agente crioproteClor, o entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 40%.

[0026) Un agente tamponador es un compuesto químico que es o compuestos que son ai'iadidos a la solución para permitir que la solución resista cambios de pH como resultado de bien diluciones o adiciones pequeñas de ácidos o bases. Sistemas tamponadores eficaces emplean soluciones que contienen concentraciones grandes y aproximadamente iguales de un par ácido-base conjugado (o agentes tamponadores). Un agente tamponador empleado aqui puede ser cualquier tal compuesto(s) químico(s) que sea farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no limitando a sales (ácidos y/o bases conjugados) de fosfatos y citratos. El gel puede típicamente comprender entre aproximadamente un O y aproximadamente un 0,2 % en peso de un agente tamponador, o entre aproximadamente un 0,1% y aproximadamente un 0,15%. Un agente tamponador preferido es PBS.

[0027) En otra forma de realización preferida, un gel que comprende una microparticula es de uso como un medicamento. Un gel mismo sin ninguna sustancia activa, o preferiblemente sin ningún medicamento comprendido aqui se puede ver él mismo como un medicamento. En este primer caso, un gel es preferiblemente usado como un relleno o un implante para aumentar tejido blando en un mamífero en una variedad de tratamientos incluyendo tratar una anomalía cutánea o desfiguración, controlar la fu nción de la vejiga (tratamiento de deficiencia de esfinter miccional) y/o controlar reflujo gástrico (tratamiento de deficiencia de esfinter pilórico), deficiencia de las cuerdas vocales, anomalías congénitas, rellenar gomas para tratamiento dental. En todos estos usos, un mamifero es preferiblemente un ser humano. En todos estos usos, un gel es típicamente introducido en el sitio del tejido a ser tratado o medicado trpicamente por inyección de jeringa subcutánea o intradérmica. En una forma de realización preferida, un gel se usa como relleno y/o como un implante. En una forma de realización más preferida, un gel es un relleno dermal. El relleno dermal se puede utilizar para corregir anomalías cutáneas que suponen una amenaza para la salud de un sujeto tal como unas anomalías postoperatorias de la piel, o desfiguración como una Quemadura . Cuando un gel se usa como un medicamento y como un relleno dermal dependiendo de la aplicación como un relleno dermal, un polímero de PCL tiene preferiblemente un peso molecular bajo a intermedio o un peso molecular de intermedio a alto como se ha definido en la presente anteriormente en el paso al) o a2) de un proceso de la invención.

[0028J En otra forma de realización más preferida, un gel descrito aqui se usa como un implante o relleno para tratar varias deficiencias de esfinter tales como incontinencia urinaria (control de la función de la vejiga). La pérdida de control de vejiga se puede deber al estrés debido al movimiento fisico, (toser, estornudar, hacer ejercicio) y/o a necesidad o pérdida de cantidades grandes a tiempos inesperados, incluyendo durmiendo. Todos los tipos de incontinencias se pueden tratar utilizando un gel de la invención independientemente de la edad del paciente. La continencia depende de un depósito obediente y eficiencia de esfinter que tiene 2 componentes: (1) el músculo liso involuntario en el cuello de vejiga; y (2) el músculo esquelético voluntario del esfinter externo. Por lo tanto, un gel de la invención se puede adicionar para localizar una compresión en el músculo esfinteriano o uretra, así reduciendo el tamaño de lumen a través de una o más inyecciones del gel y así reducen sustancialmente o eliminan la incontinencia por estrés miccional. En estos casos un gel se puede insertar por inyección en el tejido periuretral o uretral. Así, un procedimiento típico implica inyección de un gel con la ayuda de un citoscopio en los tejidos alrededor del cuello de la vejiga creando un aumento del volumen de tejido, y adaptación posterior del lumen uretral. Un gel adiciona volumen y ayuda a cerrar la uretra para reducir la incontinencia por estrés. La inyección puede típicamente ser repetida periódicamente para resultados óptimos. En otra forma de realización más preferida, un gel se usa como un relleno o como un implante para control del reflujO gástrico (para tratar una deficiencia del esfrnter pilórico). La enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) implica la regurgitación de ácido gástrico del estómago y otros contenido en el esófago o diafragma. El 70% de episodios de reflujo ocurren durante relajaciones espontáneas del esfínter esofágico inferior, o debido a una relajación prolongada después de la deglución. El 30% ocurren durante periodos de baja presión de esfínter. El síntoma primario es acidez de estómago (30 a 60 minutos después de las comidas). Manifestaciones atrpicas de GERD incluyen: asma; tos crónica; laringitis; irritación de garganta; y dolor de pecho sin relación cardíaca. GERD es una enfermedad para toda la vida que requiere modificaciones del estilo de vida al igual que intervención médica. Por lo tanto, un gel de la invención se puede inyectar para añadir volumen y localizar la compresión al esfínter esofágico inferior. Así, un procedimiento típico implica la inyección de un gel con la ayuda de un endoscopio en los tejidos alrededor del esfínter esofágico inferior creando un aumento del volumen de tejido, y adaptación posterior, normalizando la presión de esfínter. Un gel añade volumen y ayuda a cerrar el esfínter para reducir el reflujo. La inyección se puede repetir anualmente para resultados óptimos. Un gel se puede inyectar utilizando anestesia local. Cuando un gel se usa como un medicamento para el control de la función de la vejiga y/o control del reflujo gástrico, un polimero de PCL usado tiene preferiblemente un peso molecular intermedio a alto como se ha definido en la presente anteriormente en el paso a 1) o a2) de un proceso de la invención. Esto es preferido ya que el gel usado por lo tanto permanecerá en el sitio inyectado mucho más tiempo (menor índice de degradación in vivo) y la intervención quirúrgica no deberá ser repetida frecuentemente.

10029) En otra forma de realización más preferida, un gel se usa como un relleno o como un implante para tratar la disfunción eréctil (ED) que puede afectar hombres de todas las edades. Un gel de la invención se puede utilizar para tratar ED. Un procedimiento típico implica inyección de un gel directamente a la aponeurosis profunda en toda la longitud de los cuerpos cavernosos.

10030J En otra forma de realización más preferida, un gel se usa como un relleno o como un implante para tratar las cuerdas vocales. Un gel de la invención se puede utilizar para inyecciones intracordales del generador de voz laringea cambiando la forma de esta masa de tejido blando.

[0031) Está también englobado por la presente invención que un gel mismo cuando se ve como un medicamento comprende además un ingrediente activo, que es también preferiblemente un medicamento. Como se utiliza en este caso, un "medicamento" puede ser cualquier composición bioactiva, medicamento, fármaco o compuesto que uno desee adminislrar al sitio de la inyección de un gel. En este caso, un medicamento añadido a un gel puede facilitar la función de un gel y puede comprender un anestésico para reducir el dolor o incomodidad asociada a la inyección de un gel o una composición que facilita la integración de un PCL o de una microparticula o reduce el traumatismo en el sitio de inyección. En una forma de realización preferida, un medicamento se añade al gel. Anestésicos ejemplares incluyen pero de forma no limitativa lidocafna, xilocaina, novocafna, benzocaina, prilocafna, ripivacaina, y propofo!. Otros medicamentos que se pueden emplear en un gel descrito aquf incluyen: un péptido, un agente de regeneración de tejido, un antibiótico, un esteroide, fibronectina, una citocina, un factor de crecimiento, un analgésico, un antiséptico, interferón alfa, beta, o gama, eritropoyetina, glucagón, calcitonina, heparina, interleuquina-1, interleuquina-2, filgrastim, ADNc, ADN, proteinas, péptidos, HGH, hormona luteinizante, factor natriurético atrial, Factor VIII, Factor IX, y hormona folículo estimulante. Un medicamento es frecuentemente añadido a un gel justo antes de la inyección durante la mezcla de activación con un portador como se ha definido en la presente anteriormente. Típicamente una sustancia activa o un medicamento está presente en las microesferas que se pueden introducir en un gel, dicho gel puede posteriormente ser inyectado.

10032) Alternativamente, en otra forma de realización preferida, un medicamento presente en un gel no está presente para facilitar la función de un gel. En este caso, un gel es visto como un sistema de entrega controlado para cualquier medicamento conocido o que debe ser descubierto.

10033J En otra forma de realización preferida, un gel es un gel cosmético. Un gel cosmético se puede utilizar como un relleno derma!. Dentro de esta forma de realización preferida, un gel con características óptimas se obtiene cuando se realiza un proceso de la invención cuando preferiblemente un líquido que comprende un surfactante, dicho líquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 000 cP se usa en el paso a1), y{o preferiblemente cuando una proporción alta de PCLlDCM tal y como se define aquf se usa, y/o preferiblemente cuando MC se usa como un surfactante, más preferiblemente aproximadamente 1% de MC, incluso más preferiblemente aproximadamente 1% de MC Mn = 63000 y/o preferiblemente cuando la extracción evaporación ha sido preferiblemente realizada como se ha definido en la presente anteriormente. Dentro de esta forma de realización preferida, un polímero de PCL es preferiblemente un homopolímero de PCL . Dentro de esta forma de realización preferida, un gel no comprende cualquier sustancia activa o medicamento. Cuando un gel se usa como un gel cosmético como un relleno dermal, un polimero de PCL tiene preferiblemente un peso molecular bajo a intermedio como se ha definido en la presente anteriormente en el paso a2) de un proceso de la invención. Un gel se puede utilizar en el tratamiento cosmético de cicatrices, arrugas, y pérdida de grasa facial. Un gel de la presente invención se puede utilizar para llenar y regular defectos de tejido blando tales como marcas en la piel o cicatrices (tales como cicatrices de varicela o de acné, anomalías congénitas (tales comas labios quebrantados) y arrugas. Las cicatrices pueden ser de cualquier origen: enfermedad, postoperatorio, quemaduras. Un gel también se puede usar como agentes de carga para aumentar tejido facial o pérdida de grasa en el humano. El área anatómica para el uso eficaz de un gel puede ser la piel preferiblemente la piel de la región facial: epidermis y/o subcutánea. Dependiendo de la aplicación cosmética específica prevista, el sitio de inyección puede variar: sitios para tratar cicatrices de acné y lineas faciales finas, sitios más profundos para tratar arrugas, pliegues y modelar el perfil facial, y sitios más profundos para tratar lipodistrofia.

Uso del gel

10034) Otro aspecto de la invención se refiere a un uso de un gel de la invención para la preparación de un medicamento para tratar una anomalía cutánea o una desfiguración cutánea o para controlar la función de vejiga y/o para controlar el reflujo gástrico y/o para tratar la disfunción eréctil y/o para tratar las cuerdas vocales. Otro uso de un gel de la invención es un uso de un gel cosmético de la invención como se ha definido aquí anteriormente en aplicaciones cosméticas. Todas las características de estos usos han sido ya definidas en la sección anterior titulada "gel".

10035) En este documento y en sus reivindicaciones, el verbo ·comprender· y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitativo para significar que las unidades que siguen a la palabra están incluidas, pero unidades no específicamente mencionadas no están excluidas. Además la palabra ·consiste" se puede sustituir por "consiste esencialmente en" que significa que un producto O una composición o un gel o una microparticula tal y como se define aqui pueden comprender componente(s) adicional(es) a los específicamente identificados, dicho(s) componente(s) adicional(es) sin alterar la característica única de la invención. Además, la referencia a un elemento por el artículo indefinido ·un" o ·uno· no excluye la posibilidad que más de uno del elemento esté presente, a menos que el contexto requiera claramente que allí haya uno y sólo uno de los elementos. El artículo indefinido "un" o "uno" así normalmente significa "al menos uno". La palabra "aproximadamente" o "alrededor de" cuando se usa en asociación con un valor numérico (aproximadamente 10) preferiblemente significa que el valor puede ser el valor dado 10 más o menos un 1% del valor.

[0036) Toda patente y referencias bibliográficas citadas en la presente especificación están por la presente incorporadas por referencia en su integridad.

10037) Los siguientes ejemplos se ofrecen para uso ilustrativo sólo, y no se destinan a limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

Descrioción de las figuras

10038)

Figura 1. Fotografía microscópica de microesferas como se preparan en el ejemplo 2.

Figura 2. Microesferas de PCL preparadas utilizando una solución de PCL (Mn=10000 g/mol) en DCM y una solución de MC (Mn 63000 g/mol) en agua. [PCL) es 20g/100g DCM, {MC] es 1,1 % en peso, ver tabla 1. Imagen de microscopía óptica, ampliación 10x.

Figura 3. PCL microesferas preparadas utilizando una solución de PCL 10 % en DCM y una solución de PVA 1,0 % en peso en agua agitando enérgicamente a 1000 r.p.m. Véase Hunter, tabla 4. Imagen de microscopia óptica, ampliación 10x.

Figura 4. Microesferas de PCL preparadas utilizando una solución de PCL al 10 % en peso en DCM y una solución de PVA al 3,0 % en peso en agua agltando enérgicamente a 1000 r.p.m. Véase Emeta y Wu, tabla 4. Imagen de microscopia óptica, ampliación 10x.

Figura 5. Microesferas de PCL preparadas utilizando una solución de PCL al 10 % en peso en DCM y una solución de MC al 0,1 % en peso en agua agitando enérgicamente a 1000 r.p.m. Véase looss, tabla 4. Imagen de microscopia óptica, ampliación 10x.

Ejemplos

10039) Protocolo para la síntesis de las microesferaslmicropartículas y la suspenSión de estas partículas en un gel que comprende un portador que está preparado para el uso se describe a continuación.

1.: Las microesferas son preparadas utilizando una técnica de evaporación de solvente tradicional o por medio de una técnica de síntesis sin solvente para obtener las propiedades deseadas.

2.: El gel se prepara con una viscosidad requerida utilizando técnicas de preparación conocidas, después de lo cual las microesferas se suspenden en el gel mediante mezcla apropiada.

3.: Las jeringas son luego llenadas con la suspenSión de gel esterilizado en una atmósfera regulada.

10040) Los siguientes ejemplos pueden ser usados o combinados para obtener una suspenSión de micropartículas compuesta de polimeros o mezclas mencionadas antes en un preparado para aplicación de uso o (liofilizado) aplicación de frasco.

Ejemplo 1

[0041 J De 10 a 20 gramos de PCL Mn 10000 o Mn 42500 son disueltos en DCM (10 a 20 % P/p). Esta solución se dispersa en 1000 mi agua que contiene 0,1 -5% MC. Mediante agitación feroz (1000 r.p.m.) micropartículas con un diámetro medio de 40¡.¡m se obtienen por extracción de solvente como se describe en la publicaCión citada en la descripción. Las microesferas obtenidas son filtradas, secadas y lavadas. Posteriormente, de un 10 a un 50 % de las microesferas se dispersan en el CMC (0,1 aS %) o MC (0,1 aS %) gel por mezcla moderada y procesadas posteriormente.

Ejemplo 2

[0042] De lOa 20 gramos de PCL Mn 42500 son disueltos en DCM (10 a 20 % p/p ). Esta solución es dispersa en 1000 mi agua que contienen 0,8 % MC. Mediante agitación feroz (1000 r.p.m.) micropartículas con un diámetro medio de 60¡.¡m se obtienen por extracción de solvente como en el ejemplo 1. Las microesferas obtenidas son filtradas, secadas y lavadas. Posteriormente, de un 10 a un 50 % de las microesferas se dispersan en gel CMC (0,1 aS %) o MC (0,1 aS %) por mezcla moderada y procesadas posteriormente. Un fotegrafia microscópica de las microesferas preparadas en el ejemplo 2 se muestra en Figura 1.

Ejemplo de Referencia 3

10043J De 40 g a 80 gramos de PCL Mn 10000 son disueltos en Tween puro 20, 40, 60, o 80 mediante calefacción a 70 90 oC y agitación (600 -1000 r.p. m.) después de lo cual las microesferas son obtenidas debido a la separación de fases y enfriamiento controlado hacia 5 <1C en 30 min. Las microesferas obtenidas son filtradas, secadas y lavadas. Distribución media 45 um, rendimiento 75 % en la gama requerida. Posteriormente, de un 10 a un 50 % de las microesferas son dispersadas en el gel de CMC (0,1 aS %) o MC (0,1 aS %) por mezcla moderada y procesado posterior.

Ejemplos adicionales

10044] La invención se refiere a un proceso eficiente y eficaz para la preparación de microesferas biodegradables. Un asunto clave es el uso de soluciones de surfactante con concentraciones y viscosidades relativamente altas. las invenciones llevan a la formación de partículas homogéneas con superficies regulares en una gama de tamaño deseado de aproximadamente 38 a 75 ¡.¡m.

A) en un proceso de la invención como se ejemplifica extensivamente en el ejemplo 4, la solución viscosa de polimero es rápidamente añadida a una solución enérgicamente agitada de un surfactante en agua. Las partfculas se forman con agitación vigorosa de la mezcla y evaporación del solvente. Un solvente volátil tal como DCM es preferido. Esta rápida adición es posible debido a la alta viscosidad de la solución de surfactante enérgicamente agitado en el agua. la agitación vigorosa también permite tiempos de evaporación de solvente cortos antes de Que las partículas se puedan recoger y ser posteriormente procesadas. Como esto es eficaz, esto es deseado y ventajoso. Para ser capaces de recuperar las microesferas poliméricas, esencialmente todo (o al menos la mayoría) del solvente polimérico necesita a ser eliminado. Sólo entonces las partículas esféricas de polimero se endurecerán (yen el caso de partículas cristalizables, serán capaces de cristalizar) El tiempo requerido para vaporizar y eliminar el solvente se puede detenninar por diferentes vías:

-: la disperSión que se había enfriado debido a la evaporación del solvente se ha calentado nuevamente a temperaturas ambientales

-: la disperSión de microesferas de PCL se vuelve blanca en la cristalización del polímero

-: con surfactantes como Me, se forma una espuma en la superficie de la solución de surfactante cuando el DCM se vaporiza. Esta de espuma desaparece conforme esencialmente todo el DCM se ha evaporado -las microesferas no coagulan al dejarlas reposar

B) En otro proceso como se ejemplifica extensivamente en el ejemplo 7, el polímero de PCL es disuelto con calefacción en un surfactante relativamente viscoso (solución) tal como Tween. Aquí se foonan gotitas de polímero en la dispersión del

5 polimero fundido en la solución de surfactante debido a la agitación vigorosa de la mezcla. Se foonan particulas después de agitación continua y enfriamiento (controlado) de la mezcla hasta temperatura ambiente. Este proceso es muy eficaz, ya que no se requiere ningún solvente volátil.

Características de los procesos:

[0045[

-: Rango de tamaño de partfcula deseado: recogimos fracciones de 38-75 IJm.

15 -proceso eficiente: tiempos de evaporación cortos cuando se utiliza DCM y rendimientos altos en el rango de tamaño deseado

-: proceso eficaz: particulas de foona esencialmente esférica con superficies regulares, que conducen a una inyectabilidad buena de las partículas

[0046) Geles inyectables podrían fácilmente ser formados a partir microesferas preparadas según la invención mediante mezcla. Volúmenes de microesferas de hasta un 50 % podrian ser homogéneamente mezclados en los geles de carboximetilcelulosa (CMC, soluciones Aqulon de Hercules en agua o en suero salino tampanado con fosfato) por agitación lenta.

Ejemplo 4: Experimentos de la Invención

Preparación de microesferas utilizando soluciones de PCL en soluciones de DCM y MC en agua

30 [0047J Microesferas de poli(t-caprolactona) (PCL) fueron preparadas mezclando enérgicamente soluciones de PCL en diclorometano (DCM) en soluciones de metilcelulosa (MC) en agua, seguida de evaporación de DCM. Cantidades diferentes de PCL obtenidas de Sigma Aldrich con Mn=100oo glmol fueron disueltas en DCM. 100 g de estas soluciones se añadieron a 1000 g de soluciones de MC en agua en un vaso de precipitados de 2 litros en de 2 segundos durante agitación enérgica a 1000 r.p.m. MC obtenido de Colorean lid. de diferentes pesos moleculares (Mn=14OOO glmol, Mn=41 000 glmol y Mn=63ooo

35 g/mol) fue empleado. En tres horas de agitación enérgica y continua a temperatura ambiente, esencialmente todo el DCM se ha evaporada. la agitación fue interrumpida, y las microesferas que se han formado se dejaron depositar al fondo del vaso de precipitados. El sobrenadante fue separado y las microesferas fueron lavadas con agua. Utilizando tamices de acero inoxidable, las microesferas fueron tamizadas en el estado mojado y la fracción con diámetros entre 38 y 75 micrómetros fue recogida.

40 las microesferas fueron secadas al vacio a temperatura ambiente, y el rendimiento fue determinado gravimétricamente. Microscopía óptica (ampliación 10x) fue empleada para analizar la morfología de las microesferas obtenidas. Una serie de experimentos, donde la concentración de la solución de PCl y las características de la solución de MC fueron variadas, fueron conducidos. los resultados se presentan en la tabla 1.

45 Tabla 1. Preparación de microesferas de PCL mediante mezcla de soluciones PCL en DCM en soluciones de MC en agua durante agitación enérgica.

PCl

[Me] \.

[PC~CMI

M(~/~o~C

partículSa~ee

solución ~~e

~~rtícula ~~e

recuperado

Me (cP)

como

PCl

partíc ulas de

38;~5~~o~%

;

rugo,o

;

10048J De la Tabla 1 se puede observar que cuando se usa una solución de viscosidad relativamente de alta de solución de MC, partículas esféricas regulares se pueden obtener eficazmente. Además, una concentración alta de la solución de PCL conduce a altos rendimientos de partículas de PCL de los tamaños de partícula deseados.

Ejemplo 5: experimentos de referencia

Preparación de microesferas utilizando soluciones de Pl lA en DCM y soluciones de MC en agua

10 10049) Microesferas de Poli(L-lactida) (Pl LA) fueron preparadas mezclando una solución de PlLA en diclorometano (DCM) en una solución de metilcelulosa (MC) en agua, seguida de evaporación de DCM. Una cantidad de 10g de PlLA obtenida de Purac Biochem (con viscosidad intrínseca en el cloroformo de 2,3 dUg) fue disuelta en 100g de DCM. 100 g de esta solución se añadieron a 1000 g de una solución de MC en agua en un vaso de precipitados de 2 litros en 2 segundos, mientras se agita enérgicamente a 1000 r.p.m. MC con Mn=63000 g/mol se obtuvo de Colorcon lid.

15 En tres horas de agitación enérgica y continua a temperatura ambiente, esencialmente todo el DCM se ha evaporado. l a agitación fue interrumpida, y las microesferas que se han formado se dejaron depositar al fondo del vaso de precipitados. El sobrenadante fue separado y las microesferas fueron lavadas con agua. Utilizando tamices de acero inoxidable, las microesferas fueron tamizadas en el estado mojado y la fracción con diámetros entre 38 y 75 micrómetros fue recogida. l as microesferas fueron secadas a vacio a temperatura ambiente, y el rendimiento fue determinado gravimétricamente.

20 Microscopia óptica (ampliación 10x) fue empleada para analizar la morfologia de las microesferas obtenidas.

Tabla 2. Preparación de microesferas de PLLA mediante mezcla de una solución de PLLA en DCM en una solución de MC en agua durante agitación enérgica.

[PlLA] (g/1009 DCM): Mn de MC (g/mol ) [MC] (peso "lo ) Viscosidad de solució n de MC (cP) PllA recuperado como partículas de 38-75 tJmo~"Io en peso Formas de particula PLLA Superficie de particula PLLA

10: 63000 1,1 120 64,0 esférico re ular

25 10050) Esta Tabla 2 muestra que es posible también preparar microesferas de PLLA eficazmente. Cuando se usa una solucíón de alta víscosídad de Me, microesferas de PLLA esféricas regulares de los tamaños de partícula deseados pueden estar en rendimientos altos.

30 Ejemolo 6: experimentos comparativos

Preparación de microesferas utilizando soluciones de cooolímero de PCl y Cl en soluciones de surfactante y DCM en agua

I Datos típicos de la bibliografía:

35 10051 J la preparación de microesferas de copolimero de PCl y Cl ha sido descrita en la bibliografia cientrfica y de patentes. Por ejemplo en publicaciones por Hunter (US2oo3f0157187 A 1), Emeta y Wu (EP1872803A 1) Y loas et al. (Biomaterials 22 (2001) 2785-2794) se describe que la adición de soluciones de PCl en DCM a soluciones de alcohol polivinílico (PVA) o MC en agua puede llevar a la formación de microesferas de PCL.

40 Para prevenir la coagulación de la solución de PCl en el medio acuoso agitado, las condiciones empleadas implican la adición de las soluciones de PCl en DCM en periodos relativamente largos de tiempo, y tiempos de evaporación de DCM largos para permitir que las particulas dispersas de PCl endurezcan. Sólo entonces se forman microesferas de PCl esféricas suficientemente estables para ser recogidas. l as microesferas de PCl fueron preparadas utilizando varias disposiciones experimentales, y diferentes copolimeros de PCl y Cl y concentraciones de surfactante, indices de adición y

45 tiempos de evaporación de solvente.

Hunter (ejemplo 41 en US2003/0157187A1 ):

10052J PCl: Mn=25000-450oo g/mol; concentración de PCl en DCM: 9,5 % peso/vol; PVA: Mn=12000-18000 g/mol; 2 mi de

50 la solución polimérica fueron vertidos en 100 mi de la solución de surfactante acuoso a un indice de agitación de 1000 r.p.m.; tiempo de adición de solución polimérica: 120 min; las partículas fueron centrífugadas y lavadas con agua; microesferas con tamaños en el rango de 30-100 micrómetros fueron obtenidas. l as partículas fueron esféricas, pero tienen una morfología irregular o imperfecta.

Emeta y Wy (eiemplos en EP1872803Al ).

[0053) Copolímeros de CL semicristalinos: masas molares entre 5000 y 25000 g/mol; concentración polimérica en DCM: de

5 4 a 7,5 % peso/Vol, PVA: Mn no está indicado; aproximadamente 275 g de solución fueron vertidos en aproximadamente 1500 001de la solución de surfactante acuoso durante agitación a índices próximos a 250 r.p.m.; tiempos de adición de solución polimérica: hasta 19 min; tiempos de evaporación de DCM: 14 a 16 hrs; fracción de microesferas recuperadas con tamaños de 38-75 micrómetro es del orden del 71%; morfologfa de superncie no está indicada.

10 looss (8ioooaterials22(2001)2785-2794>:

10054) PCL: Mw=150000 MC: Metocel A15LV con Mn=14000; concentración de PCL en DCM: 6,7 a 9,1 % peso/vol; 15001 de solución se vierten en la solución acuosa de MC durante agitación a 400-600 r.p.m. durante 1 hora; DCM se elimina por extracción en gran volumen (1000 001) de agua; la fracción de recuperada de particulas de PCL con tamaños menores de 80

15 micrómetros varía entre aproximadamente un 1 y un 40%.

[0055) Una visión de conjunto de estos datos se presenta en tabla 3.

Tabla 3. Visión de conjunto de datos de la bibliografía en microesferas de copolímeros de PCL y CL preparadas mediante la 20 mezcla de soluciones poliméricas en DCM en las soluciones de surfactante agitado en agua.

[polímero) en DCM: [surfactante) en agua (% en peso) Tiempo de adición de solución polímérica (min) Tiempo de evaporación DCM (h) forma de partícula superficie de partícula

Hunter: 9.5% solvol PVA 1.0 120 2 esférico ru oso

Erneta Wu: 4a7.5 %enpeso PVA 3.0 12 a 19 14 a 16 - -

looss: 9.1 % so/vol MC,O.l 60 1 00 re ular

11 Preparación de microesferas utilizando soluciones de PCL en DCM y soluciones de surfactante en agua. El 25 pOlímero y concentraciones de surfactante son como se describe en la bibliografía.

10056J Una cantidad de 80 g de PCL (obtenida de Sigma Aldrich con Mn=10000 glmol) fue disuelta en 800 g DCM. De esta solución 100 g fueron adicionados a 1000 g de soluciones de surfactantes PVA o MC en agua en un vaso de precipitados de 2 litros en 2 segundos mientras se agita enérgicamente a 1000 r.p.m. En los experimentos PVA con Mn=9OOQ-l00oo g/mol

30 obtenidos de Sigma Aldrich y MC obtenidos de Colorcon lid. con Mn=14oo0 glmol fueron empleados.

10057] En tres a cuatro horas de agitación continua y enérgica a 1000 r.p.m. a temperatura ambiente, esencialmente todo el

DCM se ha evaporado. La agitación fue interrumpida, y las microesferas que se han formado se dejaron depositar al fondo

del vaso de precipitados. El sobrenadante fue separado y las microesferas fueron lavadas con agua. Utilizando tamices de

35 acero inoxidable, las microesferas fueron tamizadas en el estado mojado y la fracción con diámetros entre 38 y 75 micrómetros fue recogida. Las microesferas fueron secadas al vacío a temperatura ambiente, y el rendimiento fue determinado gravimétricamente. Microscopia óptica (ampliación 10x) fue empleada para analizar la morfologia de las microesferas obtenidas.

40 10058) Un experimento comparativo fue conducido como se describe en la bibliografía por Emeta y Wu (EP1872803Al). Aquí 270 g de una solución de PCL al 7,5 % en peso en DCM fue añadida durante un periodo de 12 minutos a 1500 001 de solución de PVA al 3,0 % en peso en agua durante agitación a 240 r.p.m. Antes de recoger las microesferas, el DCM fue dejado vaporizar bajo agitación continua durante 16 hrs.

45 [0059J Los resultados se compilan en la tabla 4.

Tabla 4. Preparación de microesferas de PCL mediante mezcla de soluciones de PCL en DCM en soluciones de MC en agua durante agitación. El polimero y concentraciones de surfactante son tipicas de aquellas usadas en expen·mentos descritos en bibliografia.

[PCL] en DCM: [surfactante] Viscosidad de Indice de PCl forma de superficie

(% peso): en agua (% la solución de agitación recuperado partícula de partícula

peso): surfactante (r,p,m,) como

(cP): partículas de

38-75¡.¡m (%

en pesoi

Hunler: 10 PVA,1,0 13 1000 44,0 irregular ru oso

Ernela Wu: 10 PVA 30 14 1000 232 irr ular ru oso

Erneta, Wu: 7,5 PVA,3,0 14 240 20,0 esférico regular

looss: 10 Me 01 15 1000 1 1 irre ular ru oso

a) ver imágenes de microscopía óptica presentadas en figuras 3.

b) ver imágenes de microscopia óptica presentadas en figuras 4.

cl ver imáQenes de microscopia óptica presentadas en fiQuras 5.

10060J De la Tabla 4 se deduce que utilizando el polimero tipico y concentraciones de surfactante descritas en bibliografia no es posible preparar eficazmente partículas con las características deseadas. A estas bajas viscosidades de las

5 soluciones de sutfactante, es aparentemente necesario añadir la solución polimérica durante periodos más largos de tiempo, para agitar a velocidades relativamente bajas y vaporizar el DCM durante periodos de tiempo más largos para preparar eficazmente partículas con las caracterlsticas deseadas.

111 Preparación de microesferas utilizando soluciones de PCL en soluciones de DCM y surfactante viscoso en agua.

10061J Microesferas de PCL fueron preparadas por mezcla enérgica de soluciones de PCL en diclorometano (DCM) en soluciones de surfactante en agua, seguida de evaporación del DCM. Cantidades diferentes de PCL obtenidas de Sigma Aldrich con Mn=10000 glmol fueron disueltas en DCM. De estas soluciones 100 g se añadieron a 1000 g de soluciones de MC en el agua en un vaso de precipitados de 2 litros en

15 2 segundos mientras se agita enérgicamente a 1000 r.p.m. PVA con Mn=9000-10000 glmol obtenido de Sigma Aldrich y MC con Mn=63000 glmol obtenido de Coloreen Ud. fueron empleados. En tres a cuatro horas de agitación continua y enérgica a 1000 r.p.m. a temperatura ambiente, esencialmente todo el DCM se ha evaporado. La agitación fue interrumpida, y las microesferas que se han formado se dejaron depositar al fondo del vaso de precipitados. El sobrenadante fue separado y las microesferas fueron lavadas con agua. Utilizando tamices de

20 acero inoxidable, las microesferas fueron tamizadas en el estado mojado y la fracción con diámetros entre 38 y 75 micrómetros fue recogida. Las microesferas fueron secadas al vacio a temperatura ambiente, y el rendimiento fue determinado gravimétricamente. Microscopia óptica (ampliación 10x) fue empleada para analizar la morfologia de las microesferas obtenidas. Una serie de experimentos, donde la naturaleza y la concentración de la solución de surfactante fueron variadas, fueron

25 conducidos. Los resultados se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. PreparaCión de microesferas de PCL mediante mezcla de soluciones de PCL en DCM en soluciones de surfactante viscoso en agua mientras se agita enérgicamente.

[PCL] (9f1 OOg surfactante DCM) 10 PVA 10 MC: [surfactante] Viscosidad de (% peso) solucíón de surfactante (cP) 14,7 90 11 120 PCl recupe rado como partículas de 38-75 IJmo~% en DeSO 1,1 516 forma de partícula PCL esférico esférico superficie de partícula PCL re ular re ular

20 MC a verima en de microsco la ó tica: 1,1 120 resentada en Fi ura 2. 74,0 esférico a á re ular a á

10062J La Tabla 5 indica que la utilización de PVA a concentraciones más altas produce soluciones viscosas en agua que pueden utilizarse para preparar microesferas de PCL mediante adición rápida de la solución de PCL a la solución de surfactante enérgicamente agitada. Partículas muy pequeñas son obtenidas, y aunque la morfología de las partículas es

35 adecuada, el rendimiento de partículas en el rango de tamaño deseado que podrían ser recuperadas es muy bajo. Cuando se usa MC como un sutfactante, la eficiencia del proceso es significativamente mejor.

Eiemp!o 7· Experimentos de referencia· diso!yción de pCL en mezclas de Tween a temperatyras elevadas segYida de formación de partículas con el enfriamiento

5 [0063) Con calefacción a aproximadamente 80 ·C y agitando continuamente a 500 (.p.m., 15 g de PCL con Mn=10000 glmol fueron dispersados en 100 mi de una mezcla SO/50 pesolpeso de Tween 60 yagua en un matraz de 250 mI. Tween 60 se obtiene de Sigma Aldrich. Las gotitas de polímero fundido se mantienen en este estado disperso por agitación durante otros 2 minutos. Mientras todavía se agita, la dispersión liquida es luego enfriada durante toda la noche a temperatura ambiente. En la solidificación de las gotitas de polimero disperso, se obtienen microesferas que se pueden recuperar por decantación.

10 Después del lavado con agua, las microesferas de PCL fueron tamizadas en el estado mojado utilizando tamices de acero inoxidable y la fracción con tamaños entre 38 y 75 micrómetros fue recogida. l as microesferas fueron luego secadas al vacío a temperatura ambiente y el rendimiento fue determinado gravimétricamente. Un total de 12,1 g de microesferas de PCL fue recogido.

15 Tabla 8. Preparación de microesferas de PCL por enfriamiento de soluciones de PCL en mezclas de Tween 80 yagua mientras se agita enérgicamente.

PCL (g): Ví scosidad de una mezcla 50/50 de Tween 60 yagua a 80 · C (eP) PCL recuperado como partículas de 38-75 ~m (% en pesoi Forma de partícula pel Superficies de partícula PCL

15: 125 807 esférico regu lar

20 10000J De esta tabla se puede observar que utilizando mezclas relativamente viscosas de Tween 60 yagua se pueden formar microesferas PCL a partir de soluciones agitadas del polímero a temperaturas elevadas por enfriamiento.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Proceso para preparar micropartículas que comprenden policaprolactona (PCL) donde el proceso comprende los siguientes pasos:

al) solubilización de un polímero de PCL en un solvente, y mezcla del polímero de PCL solubilizado con un líquido que comprende un surfactante. dicho surfactante es metilcelulosa, que está presente en una concentración de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 % p/p, dicho liquido tiene una viscosidad que se encuentra en el rango entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 OOOcP, b) formación de micropartfculas que comprenden PCL a partir de la solución obtenida en al ).
2.

Proceso según la reivindicación 1, donde el solvente es seleccionado de compuestos que contienen halógeno.
3.

Proceso según la reivindicación 2, donde el solvente es diclorometano.
4.

Proceso según la reivindicación 3, donde el paso b) comprende la formación de micropartículas que comprenden PCL por extracción del solvente de estas micropartículas que comprenden PCL dispersas en el líquido que comprende un surfactante por extracción evaporación.
5.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la metilcelulosa tiene un Mn 63000 y donde la metilcelulosa tiene preferiblemente una concentración de entre aproximadamente un 1 y aproximadamente un 2,5 % p/p.
6.

Proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polímero de PCL es un polímero lineal, un copolímero, un terpolimero o una mezcla de diferentes tipos de homo/coller-polimeros.
7.

Micropartículas de homopolímero de PCL obtenibles por el proceso según la reivindicación 5, que tienen al menos las siguientes características:

i) un diámetro que se encuentra entre 5 y 200 ¡..1m, ii) densidad, fonna y contenido homogéneos iii) microesferas esencialmente esféricas, iv) superfiCies regulares.
8.

Micropartfculas de homopolimero de PCL según la reivindicación 7, donde el diámetro se encuentra en el rango entre 25 Y 75 ¡..1m.
9.

Gel inyectable biodegradable que comprende microparticulas de homopolímero de PCL según la reivindicación 7 o 8 y un portador, opcionalmente donde además está presente una sustancia activa.
10.

Gel según la reivindicación 9, donde una sustancia activa está presente, esta sustancia activa es un anestésico.
11 . Gel según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, que es un implante o un relleno.
12.

Gel según cualquiera de las reivindicaciones 9 -11 para uso como un medicamento, preferiblemente para tratar una anomalia cutánea o desfiguración, y/o para el control de la función de la vejiga y/o control del reflujo gástrico y/o para tratar la disfunción eréctil y/o para tratar las cuerdas vocales.
13.

Gel según cualquiera de las reivindicaciones 9 -11 como gel cosmético.
14.

Uso del gel tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 para la preparaCión de un medicamento para tratar una anomalía cutánea o desfiguración, y/o para el control de la función de la vejiga y/o el control del reflujo gástrico y/o para tratar la disfunción eréctil y/o para tratar las cuerdas vocales.
15.

Uso del gel tal y como se define en la reivindicación 13 en una aplicación cosmética.

Fig 1

Fig 2

Fig 3

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Fig 5