KR20030077386A - 생분해성 중합체 미립구의 신규 치료용도 - Google Patents

생분해성 중합체 미립구의 신규 치료용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산/글리콜산(PLGA) 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(글리콜리드-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체, 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 공중합체 미립구의 신규 치료용도에 관한 것이다.
상기 생분해성 중합체 미립구는 비뇨기과적 주사요법에 적합한 충전제 및 외과수술용 색전제로 사용될 수 있다. 생체적합한 생분해성 재료로 만든 중합체 미립구 충전제는 종래 충전제의 염증반응, 이물반응, 충전제 부피감소에 따른 재시술의 필요성, 다른 장기로의 충전제 입자이동에 따른 부작용 등의 문제점을 해결할 수 있다.

Description

생분해성 중합체 미립구의 신규 치료용도{NOVEL USE OF BIODEGRADABLE POLYMER MICROSPHERES}
[산업상 이용분야]
본 발명은 생분해성 중합체 미립구의 신규 치료용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 비뇨기과적 주사요법에 적합한 충전제 또는 외과수술용 색전제로 사용될 수 있는 생분해성 중합체 미립구에 관한 것이다.
[종래기술]
요실금은 자신의 의지와는 관계없이 요도를 통하여 소변이 나오는 증상을 일컫는다. 주된 원인은 배뇨를 제어하는 괄약근이 느슨해져서인데 기침을 하거나 크게 웃거나 재채기를 하거나 혹은 체력운동을 하는 경우 복부 압력이 증가되면서 소변이 배출된다. 방광요관역류는 방광 접합부의 요관의 점막하 종근층이 선천적으로 결핍되어 방광에 저장된 뇨가 요관을 통하여 신장으로 역류하는 증상으로서, 이를 제대로 치료하지 않으면 신장기능의 저하 및 신우신염 등을 가져온다.
현재 요실금 질환의 주된 치료술은 테이프(Tension-free Vaginal Tape) 수술 이다. 이 방법은 배꼽 밑에 조그마한 구멍을 두 개 뚫고 복강경으로 길이 20㎝, 두께 1㎝의 테이프를 밀어 넣은 다음 이 테이프로 요도를 걸어 잡아당기고 테이프 끝은 배안에 붙여 고정시키는 방법이다. 하지만, 이 방법으로 인한 부작용(요도 침식(urethral erosion), 요도 막힘(outlet obstruction))이 보고되고 있다(Sweat SD, et al., (2002), Polypropylene mesh tape for stress urinary incontinence: complications of urethral erosion and outlet obstruction.J. Urol.168: 144-146) 또한, 이 테이프의 재질은 생분해성이 아닌 고분자 재료인 폴리프로필렌(polypropylene)이어서 이물질의 장기적 체내 유지로 인한 염증반응이 일어날 수 있다.
또한 방광요관역류 질환에 대한 치료는 항생제 요법과 수술적 치료법으로 개복 수술을 시행하는 것이 일반적이다. 수술법은 성공률(약 90%)은 높지만 개복에 따른 수술 후 통증, 합병증(요관천공, 요관절단, 요관 폐색 등), 장기입원 등의 단점이 있다.
최근 내시경의 발달로 요실금 치료, 방광요관역류 치료 등의비뇨기과적(urologic)으로 시술되고 있는 치료법의 한 가지는 충전제(bulking agent)를 이용한 주사요법(injection therapy)이다. 예를 들어, 요실금의 경우 도 1에 도시된 바와 같이 방광(bladder) 경부와 근위부 요도(urethra)의 점막하 조직에 내시경을 이용하여 충전제를 주사함으로써 근위요도의 저항을 증가시켜 치료하고 있다. 방광요관역류의 경우에는, 요관-방광 접합부 위에 충전제를 주사로 주입하여 요관입구의 저항을 증가시켜 역류를 방지하여 치료한다.
이러한 충전제 주사요법은 기존의 수술치료법(open surgery)과 비교하여 덜 침해적이고(minimally invasive), 시술이 간편하며, 시술시간이 짧으며, 환자의 통증이 없을 뿐 아니라, 시술비용이 작으며, 입원할 필요가 없어 수술 당일 퇴원할 수 있으며, 시술결과가 우수하다. 이 치료법은 합병증이 거의 없는 안전한 시술법으로 유럽 및 대양주 그리고 일본 등에서 광범위하게 시술되고 있다.
현재 이러한 주사요법에 사용되고 있는 충전제로는 테플론(Teflon) 페이스트, 액체 실리콘, 콜라젠 등이 있다. 그러나, 이들 충전제들는 다른 장기로의 충전제 입자이동에 따른 부작용, 염증반응, 이물반응, 충전제 부피감소에 따른 재시술의 필요성 등과 같은 부작용과 불편함을 유발하는 등 많은 문제점을 가지고 있다. 테플론 페이스트의 경우, 시술 후 허파, 뇌 등의 장기로 테플론 입자가 이동하여 부작용을 일으킨다(Aaronson et al., (1993), Endoscopic treatment of reflux: migration of Teflon to the lungs and brain,Eur. Urol. 23:394-399; Malizia et al., (1984), Migration and granulomatous reaction after periurethral injection of polytef (Teflon),JAMA251: 3277-3281). 액체실리콘의 경우, 장기적으로 염증반응과 이물반응을 발생시키는 경우가 많다(Achauer, (1983), A serious complication following medical-grade silicone injection of the face,Plast. Reconstr. Surg. 71: 251-254; Pearl et al., (1978), Complications following silicone injections for augmentation of the contours of the face.Plast. Reconstr. Surg.61: 888-891). 콜라젠의 경우, 시술 후 시간이 지남에 따라 주사된 콜라젠의 부피가 줄어들어 일정 기간마다 재시술해야 하는 번거로움이 있다(Frey et al., (1995), Endoscopic subureteral collagen injection for the treatment of vesicoureteral reflux in infants and children,J. Urol.154(2 part 2):804-807). 따라서 이러한 부작용을 야기시키지 않는 비뇨기과적 주사요법에 적합한 충전제에 대한 개발이 시급히 요청되고 있다.
색전물질(embolic material)은 외과 수술로는 치료할 수 없는 부분에 존재하는 병변의 혈관속에 특정 물질을 주입하여 혈류를 차단함으로써 병변을 치료하거나, 과혈류에 의한 증상의 완화 및 수술시 출혈의 방지 등을 위한 치료기법으로 혈관분포가 많은 과혈관성(hypervascular) 종양, 동정맥기형(arteriovenous malformation (AVM)) 등 혈관병변, 외상성 또는 결핵과 같은 염증성 출혈의 치료에 이용되고 있는 물질을 의미한다.
색전술은 색전재료를 이용하여 암세포로의 혈액 공급을 차단하는 종양 치료방법으로 기존의 색전재료로는 금속 코일(metallic coil), 액체형 생체 접착제(liquid tissue adhesive), 바륨을 함유하는 구형 실라스틱(barium impregnated silastic balls), 메타크릴레이트, 스테인레스 스틸 및 입자상 물질등이 있고, 1970년대 이후부터 폴리비닐알코올이 많이 이용되고 있다. 이상적인 색전재료는 치료부위의 조직 반응 때문에 생체적합성(biocompatibility)이 우수한 물질로 제조해야 하고, 우수한 치료효과 및 치료효과 예측이 가능하도록 병변의 목표 부위에 효과적으로 도달해야 하며, 보편적인 임상이용을 위해서 취급 및 주입이 용이해야 하고, 영구적인 색전효과 및 균일한 크기분포를 나타내야 하며, 취급이 용이하도록 비이온성 조형제 내에서 균일한 현탁액(suspension)을 형성해야 한다.
상기와 같은 조건을 만족시키는 물질로 가장 적합한 것으로 폴리비닐알코올색전제가 시판되고 있으나, 입자의 크기에 대한 균일도가 매우 낮고 표면 상태도 매우 거칠고 날카롭다는 문제가 있다. 또한 폴리비닐알코올 색전제는 생분해되지 않기 때문에 한번 막은 혈관은 지혈 또는 암치료의 목적을 달성하고 난 후 다시 개통될 수 없고 장기적인 측면에서는 이물반응의 문제점이 발생할 수 있다. 따라서 입자크기가 균일하고 입자의 표면이 완전 구형을 이루는 생분해성 색전물질이 절실히 요청되고 있다.
상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 비뇨기과적 주사요법에 적합한 충전제로 사용될 수 있는 중합체 미립구를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 암치료 등 부분적으로 혈관을 막기 위한 색전제로 사용될 수 있는 중합체 미립구를 제공하기 위한 것이다.
도 1은 충전제 주사요법을 이용한 요실금 치료법의 모식도이다.
도 2는 폴리락트산/글리콜산(poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA) 공중합체 미립구 충전제의 주사 전자 현미경 사진(SEM)이다.
도 3은 토끼 방광 점막하 근육층에 PLGA 공중합체 미립구를 주사한 뒤 5주 경과 후 방광근육층에 새로 형성된 생체조직(화살표)의 사진이다.
도 4는 토끼 방광 점막하 근육층에 PLGA 공중합체 미립구를 주사한 뒤 5주 경과 후 방광근육층으로부터 분리해 낸, 새로 형성된 생체조직의 사진이다.
도 5는 토끼 방광 점막하 근육층에 PLGA 공중합체 미립구(P)를 주사한 뒤 5주 경과 후 방광근육층에 새로 형성된 조직 절편(section)의 헤마톡실린과 에오신의 염색 결과를 보인 사진이다.
도 6은 토끼 방광 점막하 근육층에 PLGA 공중합체 미립구를 주사한 뒤 7주 동안 방광근육층에 새로 형성된 조직의 부피변화 결과를 보인 그래프이다.
도 7은 토끼 방광 점막하 근육층에 폴리락트산(polylactic acid, PLA) 중합체 미립구를 주사한 뒤 7주 경과 후 방광근육층에 새로 형성된 생체조직(화살표)의 사진이다.
도 8은 토끼 방광 점막하 근육층에 PLA 중합체 미립구를 주사한 뒤 7주 경과 후 방광근육층으로부터 분리해 낸, 새로 형성된 생체조직의 사진이다.
도 9는 토끼 방광 점막하 근육층에 PLA 중합체 미립구(P)를 주사한 뒤 7주 경과 후 방광근육층에 새로 형성된 조직 절편의 헤마톡실린과 에오신의 염색 결과를 보인 사진이다.
도 10은 토끼 음경에 PLGA 공중합체 미립구를 주사한 뒤 5주 경과 후 새로 형성된 생체조직(화살표)의 사진이다.
도 11은 토끼 음경에 PLGA 공중합체 미립구를 주사한 뒤 5주 경과 후 음경으로부터 분리해 낸, 새로 형성된 생체조직의 사진이다.
도 12는 토끼 음경에 PLGA 공중합체 미립구(P)를 주사한 뒤 5주 경과 후 음경에 새로 형성된 조직 절편의 헤마톡실린과 에오신의 염색 결과를 보인 사진이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비뇨기과적 주사요법에 사용되는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산/글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid; PLGA) 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(글리콜리드-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체, 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 중합체 미립구를 포함하는 충전제를 제공한다.
본 발명은 또한 외과 수술시 부분적으로 혈관을 막기 위해 이용되는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산/글리콜산 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(글리콜리드-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체, 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 중합체 미립구를 포함하는 색전제(embolic agent)를 제공한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 생분해성 고분자인 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산/글리콜산(PLGA) 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(글리콜리드-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체, 및 폴리디옥사논으로 이루어진 군에서 선택되는 중합체 미립구는 비뇨기과적 주사요법에 사용되는 충전제 또는 외과수술시 색전제로 사용될 수 있다. 상기 중합체들은 현재 수술실(suture), 인공 생피부용 재료, 약물전달 매개체, 뼈 고정용 나사못 등으로 전 세계에서 사용되고 있다. 또한 여러 가지 형태로 성형(molding)하여 인공골, 인공연골 등에 적용하고 있다. 이와같이 생체 적합성을 가지며 체내 이식 후 생분해되어 체외로 배출되므로 이물질의 장기적 체내 유지로 인한 염증반응을 유발하지 않는다.
도 2는 본 발명의 PLGA 공중합체 미립구 충전제의 주사 전자 현미경 사진이다. PLGA 공중합체 미립구 충전제는 미세입자로 주사요법에 의해 주입이 가능하고, 주사 후 다른 장기로 충전제 입자가 이동하는 부작용이 없다.
상기 중합체 미립구 충전제의 입자크기는 1-500㎛인 것이 바람직하고, 20-300 ㎛인 것이 더 바람직하고, 70-300㎛인 것이 보다 더 바람직하다. 충전제 입자 크기가 1 ㎛ 미만이면 주위 장기로 이동할 수 있어 바람직하지 않고, 500 ㎛를 초과하면 주사요법시 주사바늘이 잘 막혀 바람직하지 않다. 상기와 같은 입자 크기를 가지는 미립구는 주사와 같은 방법으로 내시경 시술이 가능하다. 중합체의 분자량은 20,000 내지 2,000,000이 바람직하다.
상기 중합체의 제조방법은 이 분야에서 통상의 기술이 사용될 수 있으며, 시판되고 있는 중합체를 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서 중합체 미립구는 유화 용매 증발법, 용매증발 추출법, 분무건조법, 분쇄법, 상분리법, 유화중합법 등으로 제조될 수 있으며, 이중 유화 용매 증발법이 바람직하게 사용될 수 있다. 유화 용매 증발법은 중합체 고분자를 유기용매에 녹인 다음, 유화제(계면활성제)가 들어 있는 수용액에 분산시킨 후 유기용매를증발시켜 고분자 미립구를 제조하는 방법이다. 예를 들어 폴리락트산을 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등의 유기용매에 녹인 후, 젤라틴, 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol) 등 유화제가 녹아 있는 수용액에 서서히 첨가하여 교반시킨다. 교반에 의해 형성된 폴리락트산 미립구를 증류수로 씻고 동결건조한 후 1-400 ㎛ 크기의 체로 걸러서 원하는 크기를 가진 중합체 미립구를 얻는다.
제조된 중합체 미립구는 요실금 치료, 방광요관역류 치료, 남성 음경 또는 귀두 확대, 조루 방지 등 비뇨기과적 주사요법에 사용되는 충전제 또는 외과수술시 색전제로 사용될 수 있다. 중합체 미립구를 충전제로 사용할 경우 투여 보조제와 혼합한 후 치료 목적의 부위에 주사하는 것이 바람직하다. 상기 투여 보조제로는 염수, 점도유지제, 계면활성제 또는 무통화제를 포함한다. 상기 점도조절제로는 카르복실메틸셀룰로즈, 히아론산(hyaluronic acid), 콜라젠, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidon) 등이 바람직하다. 주사용액에 점도가 없으면 고분자 미립구가 바닥에 가라앉아 주사가 용이하지 않다. 이것을 방지하기 위해 점도유지제를 사용하면 미립구의 현탁을 도와 효과적으로 주사할 수 있다. 계면활성제는 소수성인 미립구 충전제의 주사 수용액에 현탁을 원활하게 한다. 계면활성제로는 폴리소르베이트(polysorbate) 등이 사용된다. 미립구 충전제 주사시 통증을 경감시키기 위해 무통화제를 주사용액에 포함시킬 수 있다. 무통화제로는 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 디부카인(dibucaine), 벤조카인(benzocaine) 및 이들의 염이 바람직하다.
요실금 치료시의 주사부위로는 방광경부가 바람직하고, 방광요관역류의 경우에는 요관-방광 접합부가 바람직하다.
상기 중합체 미립구를 색전제로 사용할 경우에도 상기 충전제로 사용할 경우와 유사한 방법으로 이용될 수 있다. 중합체 미립구의 입자크기 및 분자량도 상기 충전제와 동일하게 조절하여 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 중합체 미립구는 균일한 크기를 가져 시술시 사용되는 카테타를 통한 이송을 용이하게 한다. 중합체 미립구 색전제는 악성간종양, 간동정맥기형, 대뇌동정맥기형 및 여러 부위의 혈관성 종양, 결핵과 같은 염증성 출혈 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 충전제로 사용되는 중합체 미립구는 염증반응과 이물반응이 없으며, 20여년 전에 미국 FDA의 허가를 받은 생체적합한 생분해성 재료이기도 하다. 또한, 비뇨기과적 치료 목적으로 사용시 공중합체 미립구 충전제가 서서히 생분해되는 동안 주위 조직으로부터 세포가 자라 들어와서 새로운 생체조직이 형성되므로 부피감소의 문제점이 없다.
중합체 미립구(도 2 참조)는 표면이 완전 구형을 이루고, 염증반응과 이물반응을 일으키지 않을 뿐만 아니라 입자크기도 분리체에 의하여 균일하게 얻을 수 있으므로 암치료나 지혈하기 위해 부분적으로 혈관을 막기 위한 색전제로 사용되기에 적합하다.
또한 중합체 미립구를 색전제로 사용할 경우 종래의 색전제들과는 달리 일정기간 후 생분해되기 때문에 한번 막은 혈관은 지혈 또는 암치료의 목적을 달성하고 난 후 다시 개통될 수 있고 장기적인 측면에서는 이물반응의 문제점이 없어 안전하게 사용될 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 제시한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시되는 것일 뿐 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: PLGA 공중합체 미립구 및 충전제의 제조
락트산과 글리콜산을 75:25의 비율로 고분자 중합하여 제조된 PLGA 공중합체(분자량: 120,000) 2.5 g을 실온에서 디클로로메탄 유기용매 50 ml에 녹인 후, 폴리비닐알콜이 0.1% 녹아있는 수용액 2000 ml에 서서히 첨가하여 1,500 rpm에서 교반하였다. 형성된 PLGA 공중합체 미립구를 증류수로 씻은 후 동결건조하였다. 70 ㎛와 100 ㎛의 크기의 체로 걸러서 원하는 크기를 가진 PLGA 공중합체 미립구를 제조하였다. 제조된 PLGA 공중합체 미립구 1.5 g을 0.27 g의 카르복실메틸셀룰로즈와 4.5mg의 폴리소르베이트가 섞인 주사용 생리식염수(0.9% 소금물) 4.5 ml에 첨가한 후 혼합하여 주사요법용 충전제를 제조하였다.
실시예 2: PLGA 공중합체 미립구 충전제의 토끼 방광 점막하 근육층에 주사
상기 실시예 1에서 제조된 PLGA 공중합체 미립구 충전제를 5마리 토끼(뉴질랜드 흰토끼 종, 수컷, 3kg)의 방광 점막하 근육층에 1 site당 0.2 ml 씩 24 게이지 크기의 주사바늘을 통하여 주사하였다. 5주 후 토끼를 도살한 다음 방광 점막하 근육층에 새로 형성된 조직을 찍은 사진을 도 3에 도시하였다. 도 3의 화실표는 방광근육층에 새로 형성된 생체조직을 표시한 것이다. 이 조직을 따로 분리하여 찍은 사진을 도 4에 도시하였다. 도 3과 도 4에서 방광 점막하 근육층에 새로운 조직이 형성되었음을 알 수 있다. 새로 형성된 조직을 4㎛의 두께로 얇게 잘라 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후 400배 현미경으로 관찰한 결과, 도 5에서 알 수 있듯이 새로운 생체조직이 형성되었음을 확인할 수 있었다. 도 5에서 "P"는 PLGA 공중합체 미립구를 나타내고, 나머지는 모두 새로 형성된 조직을 의미한다. 또한, 도 5의 사진에서 보는 바와 같이 본 발명의 동물실험에서 충전제 입자가 염증반응과 이물반응을 일으키지 않음을 알 수 있다. 이식된 PLGA 공중합체 미립구의 주변에 외래 조직 거대 세포(foreign body giant cell)나 대식세포(macrophage) 등이 없으므로 염증반응이나 이물반응이 없었다. PLGA 공중합체 미립구 충전제 주사로 인하여 새로 형성된 조직은 조직학적 구조를 변화시켜서 요실금과 방광요관역류 치료에 사용될 수 있다.
실시예 3: PLGA 공중합체 미립구 충전제의 부피감소 여부
실시예 2에서와 같이 토끼의 방광 점막하 근육층에 PLGA 공중합체 미립구 충전제를 주사한 후 새로 형성된 조직의 부피를 측정하였다. 도 5에서 주사된 미립구 충전제가 서서히 생분해되는 동안 주위 조직으로부터 세포가 자라 들어와서 새로 형성된 생체조직의 부피가 일정하게 유지되었음을 알 수 있다. 새로 형성된 조직의 부피를 측정한 결과 도 6에서 알 수 있듯이 부피는 초기부피와 비슷하게 일정하게 유지되었다. 즉 PLGA 공중합체 미립구 충전제는 서서히 생분해되고, 분해되어 줄어든 공간에 주위 세포들이 이동하여 새로운 생체조직을 형성하므로 충전제 부피 감소로 인한 재수술의 필요성이 없다.
실시예 4: PLGA 공중합체 미립구 충전제의 주위 장기로의 이동여부
상기 실시예 1에서 제조된 PLGA 공중합체 미립구 충전제를 토끼(뉴질랜드 흰토끼 종, 수컷, 3kg)의 방광 점막하 근육층에 1 site당 0.2 ml 씩 주사하였다. 7주 후 토끼를 도살한 다음 간, 뇌, 허파, 및 지라를 적출하여 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후 현미경으로 관찰하였다. 관찰 결과 이들 조직에서 PLGA 공중합체 미립구가 발견되지 않았으므로 방광 점막하 근육층에 주사된 PLGA 공중합체 미립구 충전제가 주위 장기로 이동하지 않았음을 확인할 수 있었다.
실시예 5: PLA 중합체 미립구 및 충전제의 제조
PLA 중합체(분자량 250,000) 2.5 g을 실온에서 디클로로메탄 유기용매 50 ml에 녹인 후, 폴리비닐알콜이 0.1% 녹아 있는 수용액 2000 ml에 서서히 첨가하여 1,500 rpm에서 교반하였다. 형성된 PLA 공중합체 미립구를 증류수로 씻은 후 동결건조하였다. 70 ㎛와 100 ㎛의 크기의 체로 걸러서 원하는 크기를 가진 PLA 중합체 미립구를 제조하였다. 제조된 PLA 중합체 미립구 1.5 g을 0.27 g의 카르복실메틸셀룰로즈와 4.5 mg의 폴리소르베이트가 섞인 주사용 생리식염수(0.9% 소금물) 4.5 ml에 첨가한 후 혼합하여 주사요법용 충전제를 제조하였다.
실시예 6: PLA 중합체 미립구 충전제의 토끼 방광 점막하 근육층에 주사
상기 실시예 5에서 제조된 PLA 중합체 미립구 충전제를 5마리 토끼(뉴질랜드흰토끼 종, 수컷, 3kg)의 방광 점막하 근육층에 1 site당 0.2 ml 씩 24 게이지 크기의 주사바늘을 통하여 주사하였다. 7주 후 토끼를 도살한 다음 방광 점막하 근육층에 새로 형성된 조직을 찍은 사진을 도 7에 도시하였다. 도 7의 화살표는 방광근육층에 새로 형성된 생체조직을 표시한 것이다. 이 조직을 따로 분리하여 찍은 사진을 도 8에 도시하였다. 미립구 충전제 주사에 의해 새로 형성된 조직을 4㎛의 두께로 얇게 잘라 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후 400배 현미경으로 관찰한 결과, 도 9에서 알 수 있듯이 새로운 생체조직이 형성되었음을 확인할 수 있었다. 도 9에서 "P"는 PLA 중합체 미립구를 나타내고, 나머지는 모두 새로 형성된 조직을 의미한다. 또한, 도 9의 사진에서 보는 바와 같이 본 발명의 동물실험에서 충전제 입자가 염증반응과 이물반응을 일으키지 않음을 알 수 있다. 이식된 PLA 중합체 미립구의 주변에 외래 조직 거대 세포나 대식세포 등이 없으므로 염증반응이나 이물반응이 없었음을 알 수 있다.
실시예 7: PLGA 공중합체 미립구 충전제의 토끼 음경 피하에 주사
상기 실시예 1에서 제조된 PLGA 공중합체 미립구 충전제를 5마리 토끼(뉴질랜드흰토끼 종, 수컷, 3kg)의 음경 피하에 1 site당 0.1 ml 씩 24 게이지 크기의 주사바늘을 통하여 주사하였다. 5주 후 토끼를 도살한 다음 방광 음경 피하에 새로 형성된 조직을 찍은 사진을 도 10에 도시하였다. 도 10의 화살표는 새로 형성된 조직을 표시한 것이다. 이 조직을 따로 분리하여 찍은 사진을 도 11에 도시하였다. 미립구 충전제 주사에 의해 새로 형성된 조직을 4㎛의 두께로 얇게 잘라 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후 400배 현미경으로 관찰한 결과, 도 12에서 알 수 있듯이 새로운 생체조직이 형성되었음을 확인할 수 있었다. 도 12에서 "P"는 PLGA 공중합체 미립구를 나타내고, 나머지는 모두 새로 형성된 조직을 의미한다. 또한, 도 12의 사진에서 보는 바와 같이 본 발명의 동물실험에서 충전제 입자가 염증반응과 이물반응을 일으키지 않음을 알 수 있다. 이식된 PLGA 공중합체 미립구의 주변에 외래 조직 거대 세포나 대식세포 등이 없으므로 염증반응이나 이물반응이 없었음을 알 수 있다. PLGA 공중합체 미립구 충전제 주사로 인하여 새로 형성된 조직은 조직학적 구조를 변화시켜서 음경 또는 귀두 확대에 사용될 수 있다.
실시예 8: 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체 미립구 및 충전제의 제조
건조된 500 ml 유리 앰플에 단량체인 L-락타이드 200 g(1.3889몰)을 넣고, 촉매로서 옥토산 주석 2.8007 g(0.0069몰)과 개시제로서 1.1 g(0.002몰)의 폴리에틸렌글리콜메틸에테르(분자량 550g/몰)를 첨가하였다. 테플론으로 코팅된 마그네틱 바를 앰플에 넣고 반응물이 담긴 앰플을 0.01 mmHg에서 5시간 진공 상태를 유지하여 수분을 제거하고 건조 질소를 주입하였으며, 이 과정을 5회 반복하고 진공하에서 앰플을 토치램프로 가열하여 봉합하였다.
봉합된 앰플을 130℃의 오일조에 넣고 교반하여 24시간 동안 중합을 진행하였다. 중합이 진행됨에 따라 중합계는 점도가 높아졌으며, 교반이 불가능하게 되었다. 반응을 종결한 후 앰플을 액체질소를 사용하여 냉각시킨 후 파괴하고 중합체를 회수하였다. 회수된 시료는 클로로포름에 용해 후 메탄올에 침전시켜 촉매와 미반응 단량체 및 저분자량의 중합체를 제거하였다. 수득한 시료를 상온에서 24시간 동안 진공건조시킨 후 얻어진 중합체는 198.0 g였다 (수율: 98.5％). 이 중합체를 진공 포장하여 -25℃에서 보관하였다. 이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피(Waters, USA)하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 95,000 및 1.40이었다. 시차 주사 열분석(TA Instruments, TA5000/DSC2950, USA)은 1 ㎖/min의 승온속도로 질소 분위기 하에서 측정한 결과, 용융온도 (Tm)는 178.32℃, 유리 전이 온도 (Tg)는 59.94℃이었다.
상기와 동일한 방법을 사용하여 개시제인 폴리에틸렌글리콜메틸에테르와 단량체인 락타이드의 몰비율을 조절하여 분자량이 1000 내지 500,000인 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체를 제조하였다. 개시제로 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체도 제조하였다.
폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체(분자량 100,000) 2.5 g을 실온에서 디클로로메탄 유기용매 50 ml에 녹인 후, 폴리비닐알콜이 0.1% 녹아 있는 수용액 2000 ml에 서서히 첨가하여 1,500 rpm에서 교반하였다. 형성된 공중합체 미립구를 증류수로 씻은 후 동결건조하였다. 70 ㎛와 100 ㎛의 크기의 체로 걸러서 원하는 크기를 가진 중합체 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체 미립구를 제조하였다. 제조된 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체 미립구 1.5 g을 0.27 g의 카르복실메틸셀룰로즈와 4.5 mg의 폴리소르베이트가 섞인 주사용 생리식염수(0.9% 소금물) 4.5 ml에 첨가한 후 혼합하여 주사요법용 충전제를 제조하였다.
본 발명의 생분해성 중합체 미립구는 종래의 충전제의 부작용인 다른 장기로의 충전제 입자이동, 염증반응, 이물반응, 충전제 부피감소의 문제점이 생기지 않는다. 상기 중합체 미립구는 요실금 치료, 방광요관역류 치료, 남성 음경 또는 귀두 확대, 조루 방지 등 충전제 주사요법으로 치료할 수 있는 질환의 치료를 위해 중합체 미립구를 새로운 충전제로 사용함으로써 종래의 충전제와 비교하여 부작용과 불편함을 크게 줄일 수 있다. 또한 상기 생분해성 중합체 미립구는 외과수술시 부분적으로 혈관을 막기 위해 색전제로 사용될 수도 있다.
본 발명의 단순한 변형 또는 변경은 모두 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (7)

  1. 비뇨기과적 주사요법에 사용되는 중합체 미립구로서, 상기 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산/글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid; PLGA) 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(글리콜리드-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체, 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 충전제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 충전제는 요실금 치료, 방광요관역류 치료, 남성 음경 또는 귀두 확대, 및 조루 방지로 이루어진 군에서 선택되는 비뇨기과적 주사요법에 사용되는 것인 충전제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 충전제는 염수, 점도유지제, 계면활성제 및 무통화제로 이루어진 군에서 선택되는 투여보조제를 더 포함하는 충전제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 중합체 미립구는 1-500㎛의 입자크기를 가지는 것인 충전제.
  5. 외과수술시 부분적으로 혈관을 막기 위해 이용되는 중합체 미립구로서, 상기 중합체는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산/글리콜산(Poly(lactic-co-glycolic acid; PLGA) 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리(글리콜리드-코-ε-카프로락톤), 폴리(락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜메틸에테르 블록 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리락트산 트리블록 공중합체, 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 색전제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 색전제는 악성간종양, 간동정맥기형, 대뇌동정맥기형, 혈관성 종양, 및 염증성 출혈로 이루어진 군에서 선택되는 질병의 치료에 사용되는 것인 색전제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 중합체 미립구는 1-500㎛의 입자크기를 가지는 것인 색전제.
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